diplomado en validación

1

Validación

Marzo 2008

2

Plan

• Validación– Propósito – Origen– Objetivos– Definiciones– Marco regulatorio

3

El Principal El Principal ObjetivoObjetivo de la de la ValidaciónValidación eses protegerproteger al al

PACIENTEPACIENTE

4

Pero hay otros beneficios

Un proceso validado es un proceso robusto y capaz, que incrementa la calidad, reduce desperdicios y en consecuencia reduce costos.

5

Origenes• Establecimiento de las cGMP´s (Actuales Practicas

de Fabricación) por parte de la FDA (1963)

• La aplicación de la validación en la industría farmacéutica inició a mediados de los 70´s

• No adquirió carácter obligatorio hasta principios de los 80´s

• Inició enfocada en los procesos más críticos (Parenterales) y fue extendiendose a todos los aspectos relativos a la calidad del producto (Software y certificación de proveedores)

6

Origenes

• En 1987 emite la “Guía de Principios Generales para la Validación de Procesos

• En 1998 la Secretaría de Salud emite la “NOM-059-SSA1-1993” Buenas prácticas de fabricación para establecimientos de la industria químico farmacéutica dedicados a la fabricación de medicamentos.

• En Octubre de 2005 se emite el Proyecto de Norma NOM-059-SSA1-2004, la cual establece (Sección 1.1) los requerimientos mínimos necesarios para el proceso de los medicamentos

7

Validación ¿vs? Calificación

8

Calificación• Definiciones:

– Calificación, a la evaluación de las características de los elementos del proceso.

– Calificación del diseño, la evidencia documentada de que el diseño propuesto de las instalaciones, sistemas y equipo es conveniente para el propósito proyectado

– Calificación de la instalación, la evidencia documentada de que las instalaciones, sistemas y equipo se han instalado de acuerdo a las especificaciones de diseñopreviamente establecidas

– Calificación operacional, la evidencia documentada de que el equipo, las instalaciones y los sistemas operan consistentemente de acuerdo a las especificaciones de diseño establecidas.

– Calificación de la ejecución o desempeño, la evidencia documentada de que las instalaciones, sistemas y equipo, se desempeñan cumpliendo los criterios de aceptación previamente establecidos

9

Validación (Definiciones):– VALIDACIÓN: Es la evidencia documentada que demuestra

que a través de un proceso específico se obtiene un producto que cumple consistentemente con las especificaciones de calidad establecidos. (NOM 059)

– Plan Maestro de Validación, documento que especifica la información para la validación de la compañía, donde se definen detalles y escalas de tiempo para cada trabajo de validación a realizar. Las responsabilidades relacionadas con dicho plan deben ser establecidas.

– Validación Retrospectiva: Aplica a sistemas que han sido utilizados por muchos años y que cuentan con gran cantidad de evidencia de que funcionan adecuadamente. Solo aplicable cuando el proceso ha sido robusto estadisticamente. DESCARTADA

10

Calificación vs Validación• Calificación

– Orientada a verificar y recabar evidencia documental de que un equipo funciona conforme a lo establecido

• Validación– Verifica y recaba evidencia de que un SISTEMA o

PROCESO funciona conforme a lo establecido

Calificación Validación

Pero no a la inversa

11

¿Que debe

validarse?

12

• Métodos Analíticos¿?

¿Que debe validarse?

–Sístemas de información¿?

13

–Sistemas Críticos¿?


• Limpiezas¿?

14

• Procesos¿?


–Instalaciones

¿?

15

–Equipo

¿?


–¿Personal?

16

¿Como validar /calificar todo?

• Plan• Unidades• Pruebas• Resultados• Revisión• Reporte.

17

Costos de Validación

• Por tiempo invertido en:– Documentación– Elaboración de protocolos– Elaboración de PNO´s– Trabajo en campo– Colección de datos– Análisis de la información– Etc.

18

Marco Regulatorio• Normas Oficales Mexicanas

– NOM-059-SSA1-1993, Buenas prácticas de fabricación para establecimientos de la industria químico farmacéutica dedicada a la fabricación de medicamentos.

– PROY-NOM-059-SSA1-2004. Buenas prácticas de fabricación para establecimientos de la industria químico farmacéutica dedicados a la fabricación de medicamentos

– NOM-164-SSA1-1998, Buenas prácticas de fabricación para fármacos

• Internacionales– Normas ISO– Agencias regulatorias nacionales (FDA, INVIMA,

ANVISA, etc.)– OMS

19

Validación de Procesos NO Asépticos

Marzo 2008

20

NOM 059-SSA1-2006

Validación3.82 Validación, a la evidencia documentada quedemuestra que a través de un proceso específico se obtiene un producto que cumple consistentementecon las especificaciones de calidad establecidas(NOM 059)

21

Procesos• Proceso: Método, sistema adoptado para llegar a

un determinado fin (Pequeño Larrouse Ilustrado)• Proceso NO Aséptico

– Aquel que no requiere de condiciones que involucren esterilidad, ejemplos:

• Sintesis de activos• Fabricación Tabletas• Fabricación Cápsulas• Fabricación Suspensiones y Jarabes• Fabricación Cremas y Tópicos• Acondicionamiento Primario• Acondicionamiento Secundario

22

Validación de procesos• Objetivo

– Cumplir expectativas del cliente• Cumplir marco regulatorio• Asegurar calidad de producto• Reducir costo

• Método– Controlar las fases del proceso que son

significativas para la calidad del producto o servicio

– Parte de un programa de calidad

23

• ¿Evidencia documentada?– Da un alto grado de aseguramiento

– La validación NO es absoluta, un proceso validado tiene cierta posibilidad de falla

– Hay que definir cual es el grado aceptable de certidumbre

NOM 059-SSA1-2006

24

NOM 059-SSA1-2006• Protocolos

– Calificación de Diseño (DQ)– Calificación de Instalación (IQ)– Calificación de Operación (OQ)– Calificación de Funcionamiento (PQ)– Validación de Procesos

• Aspectos a considerar al elaborar protocolo:– Personal– Áreas– Materias primas– Equipo– Sistemas generales

25

CALIFICACIÓN DE FUNCIONAMIENTO

CALIFICACIÓN DE OPERACIÓN

CALIFICACIÓN DE INSTALACIÓN

CALIFICACIÓN DE DISEÑO

CONSTRUCCIÓN DEL SISTEMA

ESPECIFICACIONES DE REQUERIMIENTOS DE USUARIO

ESPECIFICACIONES FUNCIONALES

ESPECIFICACIONES DE DISEÑO

INGENIERÍA BÁSICA/ DETALLE

Relacionado con

Relacionado con

Relacionado con

Relacionadocon

26

Especificaciones de Requerimientos de Usuario

• Tips para elaborarlos– Cada requerimiento enunciado, deberá ser únicamente

referenciado y no más largo de 250 palabras. – Los requerimientos no deberán repetirse o contradecirse– Las ERU deberán expresar requerimientos y no soluciones de

diseño– Cada requerimiento deberá ser susceptible de probarse. – Deberá distinguirse entre requerimientos

mandatorios/regulatorios y características deseadas. – Revisión conjunta entre proveedor y usuario para verificar la

correcta interpretación de los requerimientos

27

Epecificaciones de Requerimientos de Usuario• Tips para elaborarlos

– Evite ambigüedades o lenguaje coloquial. – No deben repetirse o contradecirse– Las ERU deberán expresar requerimientos y

no soluciones de diseño– Cada requerimiento deberá ser susceptible de

probarse.

28

Protocolos

• Objetivo• Alcance• Antecedentes• Documentos de referencia• Procedimiento• Criterio de aceptación.• Responsabilidades• Planeación de la validación• Anexos

29

Protocolo de Validación• Se basa en un conocimiento claro y

profundo del proceso a validar

• Debe indicar un número suficiente de lotes o corridas para demostrar la reproducibilidad

• Se debe cubrir un análisis de riesgo que permita afrontar los retos reales al sistema o proceso

30

Planeación y análisis del proceso de la validación

• Entrada - Proceso - Salida (EPS)• Plan de validación.

31

Calificación de diseño

Objetivo• Asegurar que existe evidencia documental que se

cubre con los criterios de calidad en el diseño del equipo o sistema

• Establecer que sea apropiado para lograr losresultados requeridos de forma segura, confiabley robusta

• Adicionalmente es una forma de registrar losconocimientos adquiridos por el equipo de proyecto y el usuario final

• Debe contar con la revisión del equipo definidoen el PMV

32


• Esta calificación se aplicará en equipos/ sistemas/ procesos nuevos o modificados y consistirá en contrastar el documento de ingeniería básica o las especificaciones técnicas del equipo/ sistema /proceso contra dos aspectos:– Requerimientos de usuarios– Métodos de cálculo– BPX´s y códigos de observancia para cada

empresa

33

Calificación de diseño• Requerimientos • Cualquier necesidad o expectación de un sistema

debe estar detallados y reflejar como se usará el sistema y donde estará localizado

• Punto de partida tanto para la validación, como para la verificación.

• Los requerimientos reflejan las necesidades establecidas o implícitas del cliente.

• Tipos de requerimientos: de diseño, funcionales, de implementación, de desempeño o físicos

34

Calificación de diseño• El desarrollo de los requerimientos incluye la

identificación, análisis, y documentación de la información acerca del dispositivo y su uso propuesto.

• Considerar: distribución de las funciones del sistema, condiciones de operación, características del usuario, riesgos potenciales, y tareas anticipadas.

• Especificar lo siguiente: • Todas el rango de entradas al proceso• Todas los requerimientos de salidas del sistema• Todas las funciones que el sistema desarrollará.

35

Calificación de diseño• Ingeniería básica• Documentación proveniente del proveedor

/diseñador en la fase de ingeniería de detalle paradescribir los detalles de cosntrucción y funcionalidadde la maquina

• Aspectos que deben presentarse en el documento:– Descripción Funcional – Requerimientos de Servicio – Diagramas de Proceso e Instrumentación – Plano general de ubicación – Clave de identificación del equipo– Especificación de componentes Mecánicos– Lista de los lubricantes con posibilidad de contacto

incidental

36

Calificación de diseño• Ingeniería básica• Aspectos que deben presentarse en el documento

(cont.):– Planos eléctricos y neumáticos – Planos de localización de instrumentos – Sistemas de cómputo validados – Especificaciones funcionales de diseño– Especificaciones de diseño de sistemas de cómputo

(Hardware /Software) – Lista preliminar de partes de repuesto

37

Calificación de diseño• Aspectos que deben revisarse en la CD:

– Sistemas de seguridad• Protección de energía elcéctrica almacenada que

provoque accidentes• Protección de superficies calientes• Dispositivos de Bloqueo• Alarmas• Válvulas de alivio

– Aspectos de BPM• De fácil limpieza• Retención de residuos con filtros• Acabados sanitarios sin zonas donde el producto

pueda retenerse

38


– Estándares de construcción• Soldadura• Arreglos• Servicios• Accesos• Materiales de construcción• Acabados

– Requerimientos de usuario• Capacidad• Temperatura• Presión• Volumen • Visibilidad• Cualquier requerimiento adicional

39


• Aspectos que deben revisarse en la CD:– Instrumentos críticos

• Listado de instrumentos críticos con su incertidumbre, tolerancia y rango de operación consistente

– Sistema eléctrico• Diagrama de cableado• Distribución de potencia• Motores• Relevadores

40


– Sistema de control• Cotrolador• Sensores de Instrumentación

– Interfase Hombre-Maquina• Pantallas de programación (Displays)• Niveles de acceso• Alarmas

– Aspectos de mantenimiento• Partes de repuesto• Diagnóstico de fallas• Programa sugerido de mantenimiento

– Documentación de soporte• Manuales

41

Calificación de Instalación• Verificará que todos los criterios de diseño e

instalación hallan sido concluidossatisfactoriamente

• El procedimiento consiste por regla general por un chequeo inicial de la maquina porparte del fabricante (en presencia del validador) bajo sus propios esquemas de revisión y posteriormente se ejecutan laspruebas requeridas en el protocolo del site

42

Calificación de Instalación

• Cada prueba a realizar debe cumplir con un criterio de aceptación

• En caso de sistemas que se construyan en la planta deberá realizarse auditorías aplicando los PNO´s del constructor para verificar la correcta construcción

43

Calificación de Instalación• Deberán asimismo verificarse:

– Características del material de construcción con certificados de análisis

– Calibración vigente y en rango de operación– Sistemas instalados conforme a planos y diagramas– Pasivación

• Toda prueba que no obtenga calificación aprobatoria (No Conformidad) debe documentarse y la calificación no se considerará concluida hasta que se corrija o se justifique que no afectará la calidad del proceso

44

EjemploPruebaNo.

Nombre de la Prueba

Método de Prueba Criterio deAceptación

Aceptado No Aceptado

Iniciales Fecha

1.1

ConexionesEléctricas

Verificar la tensión en conexión, la frequencia, el númerode fase presencia de neutral y tierra en la maquina

Los datos de conexióneléctrica correspondencon los definidos en las especificaciones, en la placa eléctrica de la máquina y con el manual del sistemaeléctrico suministradoManual del SistemaTension 415 V; Frequencia 50 Hz; Fases: 3; Neutral (Si/No) Si; Tierra(Si/No) Si.

RMP 22/Oct//06

45

Calificación de Operación• Debe describir el propósito, método y

criterios de aceptación en detalle de cadaprueba a realizar durante la fase de Calificación de operación

• Incluye:– Pruebas de funcionamiento de operación– Pruebas de paros de emergencia– Sistemas de seguridad– Panel de control– Parámetros vs especificaciones– Pruebas de falta de energía (paro y

rearranque)

46

Calificación de Operación• Estos sistemas se retaran conforme al criterio de

peor de los casos (what if?)• Adicionalmente deberán obtenerse las

condiciones de trabajo normal* (parámetros de operación) sobre las que se redactarán los PNO´s, incluyendo mantenimiento preventivo y limpiezas.

• Otro aspecto a retar son las capacidades máximas y mínimas del equipo

• La capacitación de los futuros operadores del equipo se realiza en esta etapa

* De ser posible se deberían realizar las pruebas con el De ser posible se deberían realizar las pruebas con el productoproducto

47

Calificación de Funcionamiento / Validación de Proceso• Se realiza con operación normal• Tres lotes (o ciclos de operación) como mínimo• Requiere una definición de las variables de

proceso críticas • Establecer intervalos de operación de variables

de control• Realizar con muestreo de nivel alto del producto

que permita definir muestreo requerido para contar con Control estadístico de procesos (CEP) apropiado

48

¿ Qué causa variación ?

Manufac. Tabletas

Entradas –Variables de Operación

Entradas –Variables de Operación

Salidas - medidasde desempeño

Salidas - medidasde desempeño

ProcesoProceso

• Todo puede ser visto como el producto de un proceso.•Los factores que afectan el proceso causan variaciones en el producto de dicho proceso.

Ruido (Causascomunes de Variación)

Ruido (Causascomunes de Variación)

Variables no controlables(Causas especialesde Variación)

Variables no controlables(Causas especialesde Variación)

49

Si no medimos,nunca podremos

mejorar

50

Entendiendo las VariacionesInterpretación de Histogramas

Cambio en el Proceso2 fuentes afectan el proceso

51

• CAUSAS COMUNES– Variación natural, inherente (causada por el diseño del sistema)– Histograma - Muestra una distribución Normal– Run Chart - No hay tendencias - No hay patrones– Un proceso que solo tiene causas comunes de variación se lo

denomina ESTABLE o en control estadístico, es PREDECIBLE

Existen dos causas de variaciones distintas

Histogram

0

2

4

6

8

10

7.3 to <=7.625

7.625 to<= 7.95

7.95 to <=8.275

8.275 to<= 8.6

8.6 to <=8.925

8.925 to<= 9.25

9.25 to <=9.575

9.575 to<= 9.9

Class

# O

bser

vatio

ns

Normal Distribution Mean = 8.5539Std Dev = 0.6469KS Test p-value = .6950

Run Chart

6

6.5

7

7.5

8

8.5

9

9.5

10

10.5

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40

X Axis

Y A

xis

52

• CAUSAS ESPECIALES DE VARIACION– Variación Anormal –Histograma - Muestra una distribución No-normal–Run Chart - Patrones, espinas , tendencias, variaciones / cambiosabruptos–Un proceso bajo la influencia de Causas Especiales de variación se denomina INESTABLE, fuera de control estadístico, IMPREDECIBLE

Existen dos causas de variaciones distintas

Histogram

0

2

4

6

8

10

12

14

16

7.3 to <=8.025

8.025 to<= 8.75

8.75 to <=9.475

9.475 to<= 10.2

10.2 to <=10.925

10.925 to<= 11.65

11.65 to<= 12.375

12.375 to<= 13.1

Class

# O

bser

vatio

ns


Run Chart

6

7

8

9

10

11

12

13

14

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46

X Axis

Y A

xis

53

Centro del Proceso:

2σ=σ

130 140 150 160 170

Distribución normal

n)yy(n

1i

2

i2∑=

−=σ

ny

y i

n

1i=Σ

=

Varianza del proceso:

Nro de veces que se presentó

Desviación standard del proceso:

54

Distribución NormalAncho natural del proceso otolerancias naturales: + 3 sigma

1 sigma 68 %2 sigmas 95 %3 sigmas 99.73 %

¿Por qué medir la calidad en sigmas?

55

Capacidad de un proceso

• La habilidad del proceso de generar productos que se encuentran dentro de los límites de especificación

56

Indice de capacidad del procesoLa relación entre el ancho natural del proceso y las especificaciones del cliente

pueden expresarse en forma numeral llamada “Indice de Capacidad de Proceso”

(Cp). Este índice puede calcularse de la siguiente manera:

Cp =Medida de EspecificaciónMedida del Proceso

Cp = LS - LI6 σ ’

Donde:LS = Límite superiorLI = Límite inferiorσ ’ = Desviación estándarde los puntos individualesdel proceso 10 14 16 18 20 22 24 26 30

Rango del Proceso

Especific. Cliente

LI LS-3 σ’ +3 σ’

Cp = LS - LI6 σ ’

Cp = 30 - 106 (2)

Cp = 2012

Cp = 1,667

57

Indice de capacidad del proceso20 40

Cp = 2025

= 0,8

20 40

Cp = 2010

= 2,00

¿Qué es seis sigma?¿Qué es seis sigma?

58

Histogram

0

2

4

6

8

10

7.3 to <=7.625

7.625 to<= 7.95

7.95 to <=8.275

8.275 to<= 8.6

8.6 to <=8.925

8.925 to<= 9.25

9.25 to <=9.575

9.575 to<= 9.9

Class

# O

bser

vatio

ns


Histogram

0

2

4

6

8

10

7.3 to <=7.625

7.625 to<= 7.95

7.95 to <=8.275

8.275 to<= 8.6

8.6 to <=8.925

8.925 to<= 9.25

9.25 to <=9.575

9.575 to<= 9.9

Class

# O

bserv

ati

on

s


Histogram

0

2

4

6

8

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12

14

16

7.3 to <=8.025

8.025 to<= 8.75

8.75 to <=9.475

9.475 to<= 10.2

10.2 to <=10.925

10.925 to<= 11.65

11.65 to<= 12.375

12.375 to<= 13.1

Class

# O

bser

vatio

ns


Histogram

0

2

4

6

8

10

12

14

16

7.3 to <=8.025

8.025 to<= 8.75

8.75 to <=9.475

9.475 to<= 10.2

10.2 to <=10.925

10.925 to<= 11.65

11.65 to<= 12.375

12.375 to<= 13.1

Class

# O

bserv

ati

on

s


ESTA

BLE

INES

TAB

LE

Buena capacidadMala capacidad

Capacidad vs. Estabilidad (En control estadístico)

59

Validación de Formas Sólidas

Marzo 2008

60

Prerrequisitos• Primero que nada las instalaciones y equipos deben estar

calificados , de modo que aseguremos que todo el equipo y los sistemas de control estan propiamente instalados y funcionan conforme al diseño para soportar cualquier proceso a validar

• Una vez cubierto este aspecto, cada proceso a desarrollar en esa instalación deberá validarse para asegurar que manufactura entregará producto consistentemente

• Finalmente es necesario realizar , especialmente en este caso donde se presentan dificultades adicionales, una validación de la limpieza y sanitización que permita asegurar la eliminación de trazas de activo

61

Aspectos a cubrir en instalacionesServicios Requerimiento

Aire comprimido Sistema validado con al menos la misma calidad y con los mismos requerimientos que el aire del cuarto. Pruebas de integridad de filtros terminales

Agua Purificada Sistema validado con instrumentos calibrados, programa de monitoreo microbiológico /Fisicoqímico. Pruebas de integridad en flitros de venteo

Agua potable Con sistema de cloración y monitoreo microbiológico

Aire Acondicionado /Cuarto

Sistema validado y conforme a la clase E del proyecto NOM 059, programa de monitoreo microbiológico /Fisicoqímico. Pruebas de integridad de filtros terminales

62

Aspectos a cubrir en proceso

Aspecto RequerimientoDispensado Biombos instalados, balanzas calibradas/ verificadas, monitoreos

del área confrome al programa. Procedimientos de limpieza de áreas, accesorios y recipientes de almacenamiento. Condiciones y materiales de recipientes verificados.

Granulación líquida

Tamaño del lote, tipo de mezclador, incluyendo posición de cuchillas, mamparas y desmunuzador, velocidad de impulsor y granulador. Temperatura, cantidad forma y velocidad de adición de la solución aglutinante. Secuencia de carga de materias primas. Método de determinación de fin de granulación: Método de descarga, incluyendo el raspado. Verficación de homogeneidad

Secado Tamaño de lote, volumen, temperatura y humedad del aire a la entrada y en la salida. Temperatura final del producto, tiempo de secado, frecuencia de agitación y contenido de humedad del gránulo

63

Aspectos a cubrir en procesoAspecto RequerimientoCribado y molienda del gránulo

Tamaño de malla, tipo de molino, velocidad y dirección de la rotación, velocidad de alimentación. Sistema de transferencia almezclador. Determinación de la distribución del tamaño de partícula

Mezclador Tamaño del mezclador, forma, velocidad de rotación. Tamaño del lote, métodos de carga y descarga. Procedimiento de premezclado, cuando aplique. Verificación de uniformidad de contenido en varios puntos. Rendimiento

Compresión / Tableteadora

Verificar uniformidad de contenido, de peso, dureza, espesor, friabilidad y desintegración. Muestrear estratificadamente para detectar demezclado. Verificación de fase final de contenido de activos

Velocidad de la maquina, forma de alimentación, parámetros de precompresión y compresión. Punzones y matrices

Sistemas de rechazo con base en monitoreo de fuerzas compactación.

Detector de metales funcional

Rendimiento

64


Aspecto RequerimientoRecubrimiento Tamaño de lote, volumen, temperatura y humedad del aire a la

entrada y en la salida. Temperatura del producto en las diferentes etapas, velocidad de alimentación de las suspensión, presión de aire de atomización, tipo y números de las pistolas, verificación de estado de boquillas. Velocidad de rotación del bombo. Duración de las etapas. Verificación de apariencia, peso, desintegración y disolución

Blister Método y velocidad de alimentaciónVelocidad de la máquina, temperatura y presión de sellado.Integridad del empaque (hermeticidad).Detectores de código de barras, detección de fallas en llenado.Sensores de paro.Equipo para detección de pinholes

65

Validación de Formas Semisólidas

Marzo 2008

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Aspectos a cubrir en procesoAspecto RequerimientoDispensado Biombos instalados, balanzas calibradas/ verificadas, monitoreos

del área confrome al programa. Procedimientos de limpieza de áreas, accesorios y recipientes de almacenamiento. Condiciones y materiales de recipientes verificados. Manejo de parafina caliente (chaqueta de calentamiento verificada)

Recipientes Auxiliares de grasas

Materiales de manufactura, sellos, perfiles de calentamiento/ enfriamiento (con placebo), velocidad de agitador, tiempos definidos de fundido de grasas pesada y de las de bajo punto de fusión. Desempeño del motor. Procedimiento de Limpieza x

Tanque de proceso

Revisar, material de manufactura de tanque, agitador, sellos y raspadores. Perfiles de enfriamiento/ calentamiento, incluyendo temp. máximas y mínimas de operación. Revisión características de mezclador, parámetros de operación y rangos. Aforo del tanque (o calibrado de celdas de carga). Calibración de instrumentos: termómetros, manómetros, velocidad, consumo eléctrico. Materiales y operación deválvulas. Consumo eléctrico durante el proceso. Revisión de homogeneidad de la mezcla. Limpieza

67


Aspecto RequerimientoMolino coloidal / Mezclador de alta potencia

Material del equipo, revisión de homogeneidad de contenido, control de temperatura. Procedimiento de limpieza

Bahías de limpieza Pruebas de espreado, ciclos/ procesos de limpieza, verificación de trazas, monitoreo microbiológico, drenaje sanitario

Máquina llenadora Limpieza de tubos, consistencia de llenado, detectores de tubo vacio, lectores de código de barras, verificación de sellado, alineación de tubos. Calidad del aire en punto de llenado

Tiempo de almacenamiento

Condiciones de temperatura, almacenamiento y tiempos máximos en los cuales pueda estar el granel sin empacarse

68

Validación de Sistemas Críticos

Marzo 2008

69

¿Cuáles sistemas son críticos?

• Agua purificada• Agua para inyección• Vapor “puro”• Aire comprimido• Aire acondicionado

•• ProcedimientoProcedimiento–– Calificación de Diseño :Calificación de Diseño :

•• Bases de cálculo consistentes a lo requeridoBases de cálculo consistentes a lo requerido•• Especificaciones conforme a las guías de diseño Especificaciones conforme a las guías de diseño

que se establezcan como estandar (FDA, ISO, que se establezcan como estandar (FDA, ISO, ISPE)ISPE)

•• Manejo de Materiales, Códigos, estándares, Manejo de Materiales, Códigos, estándares, Procedimientos de operación y formatos para las Procedimientos de operación y formatos para las verificaciones del sistemaverificaciones del sistema

•• Fijar los instrumentos críticos y verificar sus Fijar los instrumentos críticos y verificar sus característicascaracterísticas

VALIDACIÓN DE SISTEMAS CRÍTICOS

••ProcedimientoProcedimiento–– Calificación de Instalación :Calificación de Instalación :

•• Planos finales del sistema y Manuales de instalaciónPlanos finales del sistema y Manuales de instalación•• Auditorias en el área con base en manuales y Auditorias en el área con base en manuales y

procedimientos con aval deprocedimientos con aval del área de Calidadl área de Calidad•• Verificación de estado final del sistema contra los planosVerificación de estado final del sistema contra los planos•• Realización y reporte de la prueba hidrostáticaRealización y reporte de la prueba hidrostática

VALIDACIÓN DE SISTEMAS CRÍTICOS

•• ProcedimientoProcedimiento–– Calificación de Operación :Calificación de Operación :

•• Verificación funcional del sistemaVerificación funcional del sistema•• Establecimiento de intervalos de operación y AlarmasEstablecimiento de intervalos de operación y Alarmas•• Procedimientos de operación del sistemaProcedimientos de operación del sistema•• Pruebas de Alarmas y ParosPruebas de Alarmas y Paros•• Filtros de venteoFiltros de venteo

VALIDACIÓN DE SISTEMAS CRÍTICOSVALIDACIÓN DE SISTEMAS CRÍTICOS

••ProcedimientoProcedimiento–– Calificación de Funcionamiento :Calificación de Funcionamiento :

•• Establecimiento niveles de controlEstablecimiento niveles de control•• Procedimientos de operación del sistemaProcedimientos de operación del sistema•• Parámetros a seguir por operadores (Bitácoras) y Aseguramiento Parámetros a seguir por operadores (Bitácoras) y Aseguramiento

(Programa de monitoreos)(Programa de monitoreos)

VALIDACIÓN DE SISTEMAS CRÍTICOSVALIDACIÓN DE SISTEMAS CRÍTICOS

Sistema de Agua Destilada

••Puntos a considerarPuntos a considerar–– Verificación de agua potable surtida a la plantaVerificación de agua potable surtida a la planta–– Pretratamiento de agua potable (clorado, suavizado)Pretratamiento de agua potable (clorado, suavizado)–– Filtros de venteo Filtros de venteo (tipo, procedimiento para instalación y (tipo, procedimiento para instalación y

esterilización)esterilización)–– Parámetros para la regeneración de sistemas de Parámetros para la regeneración de sistemas de

tratamiento (Columnas de intercambio iónico)tratamiento (Columnas de intercambio iónico)–– Contar con datos diferenciados del sistema de generación y Contar con datos diferenciados del sistema de generación y

del de distribucióndel de distribución–– Instrumentos calibradosInstrumentos calibrados (TOC y conductímetro (TOC y conductímetro

especialmente)especialmente)–– PNO´s consistentes con el reporte de ValidaciónPNO´s consistentes con el reporte de Validación–– Verificar la drenabilidad del sistemaVerificar la drenabilidad del sistema

VALIDACIÓN DE SISTEMAS DE AGUAVALIDACIÓN DE SISTEMAS DE AGUA

••Puntos a considerarPuntos a considerar–– Capacidad del compresorCapacidad del compresor–– Cuidar que el compresor sea libre de aceiteCuidar que el compresor sea libre de aceite–– Servicios requeridos (agua de enfriamiento)Servicios requeridos (agua de enfriamiento)–– Pruebas y periodos de cambio de filtrosPruebas y periodos de cambio de filtros–– Proceso de regeneración de los secadores de aireProceso de regeneración de los secadores de aire

VALIDACIÓN DE AIRE COMPRIMIDOVALIDACIÓN DE AIRE COMPRIMIDO

76

Monitoreos de condiciones ambientales22. Apéndice A. Zonas de fabricación farmacéutica

Clase

Ejemplos de Procesos

Partículas No Viables/m3 Partículas Viables Velocidad y Cambios de Aire

Retención de

partículas >0,5 µm

Presión Diferencial,

Flujo de Aire, Temperatura y

humedad

Vestimenta

Condiciones Estáticas/Dinámicas1

Frecuencia de

Monitoreo

(UFC’s) Frecuencia de monitoreo

(0,5 – 5 µm) > 5 µm A

Preparación y Llenados Asépticos Llenado de soluciones parenterales con esterilización terminal Pruebas de Esterilidad Muestreo, pesado y surtido de Materias Primas Estériles Llenado de productos o componentes biológicos

≤ 3 500/≤ 3 500

0 C/ 6 MESES

≤ 1/m3 y ≤ 1/placa# y≤ 1/huella##

Diaria/Turno

Flujo vertical laminar 0,3 m/s** Flujo horizontal

laminar 0,45 m/s + 20%

Filtros

terminales 99.997% eficiencia

≥15Pa con respecto a Zonas no Asépticas, aplicando un concepto de cascada 18 a 25C 30 a 65% HR

Uniforme paraArea AsépticaEstéril, cofia, Cubrebocas, Cubrezapatosguantes y gogles.

B

Entorno de clase A para productos que no llevan esterilización terminal Corredores asépticos Exclusas a cuartos de llenado Cuartos vestidores para áreas Clase A

≤ 3 500/ ≤350 000

0/2 000 C/ 6 MESES

≤10/m3 y≤5/placa#

≤5/huella##

Diaria/Turno n.a./ ≥20/h

Filtros terminales 99.997% eficiencia

≥15Pa con respecto a Zonas no Asépticas, aplicando un concepto de cascada 18 a 25C 30 a 65% HR

Igual que en zona A

C

Preparación de soluciones para filtración esterilizante y para esterilización terminal y componentes Entorno de clase A para productos que llevan esterilización terminal

≤ 350 000/

≤ 3 500 000

≤2 000 / ≤20 000

C/ 6 MESES

≤100/m3 y≤50/placa#

Semanalmente

n.a./ ≥20/h

Filtros terminales 99.997% eficiencia

≥ 10 Pa 18 a 25C 30 a 65% HR

Igual que en Zona A/B, no es necesario utilizar Gogles

D Almacenamiento de accesorios después del lavado pasillos a clase C Cuartos de acceso a las áreas de aisladores Preparación de componentes Cuartos incubadores

≤ 3 500 000/A definir2

20 000 / A

definir2

C/ 6 MESES

≤200/m3 o≤100/placa#

mensualmente

n.a. ≥10/h

95% ≥ 5 Uniforme de Planta limpio, cabello y barba/bigote cubierto

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Monitoreos de condiciones ambientalesClase

Ejemplos de Procesos

Partículas No Viables/m3 Partículas Viables Velocidad y

Cambios de Aire

Retención de partículas >0,5 µm

Presión Diferencial, Flujo

de Aire, Temperatura y

humedad

Vestimenta

(UFC’s) Frecuencia de monitoreo

E Preparación de formas farmacéuticas No Estériles. Envasado primario de formas orales Muestreo, Pesado y Surtido de materias primas no estériles Preparación y llenado de formas tópicas (rectales, vaginales) No Estériles

A definir2 ≤200/m3 o≤100/placa#

Mensualmente,

n.a. ≥10/h

95% eficiencia

Presión negativa donde se generan polvos contaminantes de activos con respecto a los cuartos adyacentes 18°C a 25°C, de acuerdo al producto procesado 30 a 60% HR

Uniforme de Planta limpio, cabello y barba/bigote cubierto, cubrebocas y guantes

F Empaque Secundario Areas Técnicas dentro de Producción

n.a. n.a. n.a. n.a. ≥10/h

85% eficiencia

Presión negativa donde se generan partículas con respecto a los cuartos adyacentes

Uniforme de Planta Limpio, cabello cubierto

G Almacén Laboratorio de Control de Calidad

n.a. n.a. n.a. n.a. ≥6/h

n.a.

n.a. Presión negativa respecto a las áreas de producción y empaque primario y Presión positiva respecto al medio ambiente externo

Ropa de seguridad

NOTAS: 1. El conteo de partículas puede ser realizado durante la operación, sin embargo, es recomendable realizarlo en condiciones

estáticas de acuerdo a la clasificación establecida en ISO 2. El requisito y límite dependerá de la naturaleza de las operaciones que se realicen en ella. * O menor cuando las características del producto lo requiera. ** O mayor cuando las características del producto, proceso o área lo requiera. # Placa de sedimentación, 90 mm/4 h o placa de contacto, 55 mm. ## Huella de 5 dedos a placa de contacto. n/a: No aplica.

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• Mantenimiento de la Validación• Programa de Acabados Sanitarios • Programa de Monitoreo Completo

P. DiferencialesConteo de Partículas viables y no viablesCambios por hora

• Pruebas especialesPruebas de integridad Pruebas de Unidireccionalidad C. de partículas en CNO en áreas estériles

Condiciones Ambientales y Calificación de áreas

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Monitoreos de condiciones ambientales

• Acabados Sanitarios– Piso

Sin grietas

– TechoSuperficie no descarapelada, sin grietas ni escamasSi separación con marcos de los gabinetes, filtros y rejillas

– LuminariasCon su respectiva micaMicas sin roturas y bien colocadasFuncionando correctamente

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• Conteo de partículas no viables– Condiciones de muestreo

Condiciones de descanso: sin personal pero con servicios funcionandoCondiciones de operación: con personal, equipos y servicios funcionando

Monitoreos de condiciones ambientales

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PLAN MAESTRO DE VALIDACIÓNMARZO 2008

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PLAN MAESTRO DE VALIDACIÓN• Documentos que incluye (14.2.2):

– Política de validación– Estuctura organizacional de las actividades de

Validación (Recursos humanos necesarios)– Resumen de instalaciones, sistemas, equipos y

procesos a validar– Formato a usarse para protocolos y reportes– Planeación y Programación – Control de cambios– Referencia a documentos existentes (políticas /

Normas / códigos a aplicar)

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Plan Maestro de Validación

• Debe indicar:

– Vigencia– Objetivo– Alcance– Mantenimiento del estado validado

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Plan Maestro de Validación

• Debe llevar:– Criterios de aceptación– Responsabilidades– Documentación– Programas de validación (crítico)– Autorizaciónes– Revisiones.

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PLAN MAESTRO DE VALIDACIÓN• Prioridad de validación *

– Parenterales de alto volumen– Parenterales de bajo volumen– Oftálmicos y biológicos– Sólidos Estériles– Sólidos orales de baja

dosificación y alta potencia– Restantes tabletas y cápsulas– Líquidos orales y tópicos

* * Validation of Aseptic Pharmaceutical Processes. F.J. Carleton & Validation of Aseptic Pharmaceutical Processes. F.J. Carleton & J.P. AgallocoJ.P. Agalloco

Procesos Asépticos

Procesos NO Asépticos

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Ciclo de Validación

• Planeación y análisis del proceso de validación

• Validación Inicial• Control de Cambios• Revisión de la Validación (Frecuencia de

la validación).

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Comité de Validación

• Multifuncional– Calidad– Ingeniería– Producción– Informática– Logística

• Revisa y aprueba PMV, protocolos y reportes

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Control de Cambios

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Control de Cambios

• Es un proceso para realizar cambios quetengan un potencial impacto en la calidadde los materiales o productos, con el fin de asegurar que:

– La calidad del producto, no se vea afectadaadversamente por el cambio

– Cumplimiento de los requerimientos legales y regulatorios

– Involucramiento de todas las áreas– Seguimiento de los cambios.

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Control de Cambios

–Con el objetivo de lograr losresultados y beneficiosesperados.

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Control de Cambios

– No deben realizarse cambiosque impacten la calidad sin teneruna revisión formal y aprobaciónpor medio del procedimiento de control de cambios.

92

Control de Cambios:

• Cambios en:– Procedimientos– Registros maestros– Formulaciones– Métodos de prueba– Especificaciones– Materiales (materia prima, materiales de

empaque)– Frecuencias de calibración.

93

Control de Cambios:

• Cambios en:– Sistemas de cómputo– Métodos de limpieza– Métodos analíticos– Areas de manufactura– Servicios críticos– O cualquier otra cosa que pueda afectar la calidad.

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Control de Cambios

• 1) Necesidad de un cambio• 2) Llenar formato de solicitud• 3) Envío al coordinador de control de

cambios• 4) Registra y envía al comité de control de

cambios• 5) Revisa y autoriza con acciones.

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Control de Cambios

• 6) Envío al líder del proyecto e involucrados

• 7) Realizar acciones, líder con grupo de trabajo (protocolo, pruebas, etc.).

• 8) Elabora reporte• 9) Aprobación de Aseguramiento y otras

áreas• 10) Realizar el cambio.

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Formato Control de Cambios

• Debe llevar:– Número de identificación– Tipo de cambio– Título– En que consiste– Situación actual– Justificación– Solicitado por.

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Buenas y Malas Prácticas de Validación

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Buenas prácticas de validación

1. Un proceso se considerará adulterado sino se siguen las Buenas Prácticas de Fabricación durante su proceso, sin importar la calidad final del mismo

2. La documentación completa, veraz, clara oportuna y rastreable es la única evidencia histórica que demuestra que el producto se fabricó conforme a las Buenas Prácticas de Fabricación

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• “Di lo que haces y haz lo que dices”

• “El trabajo no termina hasta que termina la documentación”

• “Si no esta documentado es solo un rumor”

100


3. Cada empresa establece sus propios procedimientos y controles de acuerdo a la naturaleza de sus productos

4. La calidad de los productos debe estar basada en programas que apoyen la operación de manufactura

101

Malas prácticas de validación

• No se da capacitación correcta y documentada al personal

• Investigaciones superficiales y no bien documentadas

• Servicios que no cumplen con los requerimientos operacionales del equipo

• Cableado sin identificar

102

Malas prácticas de validación• Equipos con capacidad insuficiente

• Documentación incompleta al momento de compra de equipos o servicios

• Falta de evaluación de las bases de diseño

• Establecer políticas de validación que no podemos cumplir

• Mala planeación de actividades. Solo realizar una actividad a la vez

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Malas prácticas de validación• Dar poca importancia a las desviaciones

• No documentar cambios

• Parámetros funcionales fuera de límites

• Alarmas que no funcionan

• Mala selección de tecnología

• Fallas en muestreo:– No hay toma de muestra

– Muestras insuficientes / dañadas

diplomado en validación

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