DEFECTOS EN LA PERMEABILIDAD DE LA MEMBRANA

• Perdida de la permeabilidad selectiva de la membrana

• Las lesiones afectan las funciones y la integridad de las membranas celulares

MECANISMOS DE LA LESION DE LA MEMBRANA

MECANISMOS BIOQUÍMICOS• Especies reactivas del

oxígenoRadicales libres mediante peroxidación lipídica

• Reducción de la síntesis de fosfolípidosReducen la producción de ATP, afecta actividad de enzimas

• Aumento de la degradación de fosfolípidosAumenta de entrada de Ca que activa las fosfolipasas

• Alteraciones del citoesqueletoActivación de proteasas, activadas por el incremento de Ca

CONSECUENCIAS DE LAS LESIONES DE LA MEMBRANA

• Lesiones de las membranas mitocondriales– Apertura de poros, reducen la

producción de ATP y determina la liberación de proteínas que desencadenan la apoptosis

• Lesiones de la membrana plasmática– Pérdida del equilibrio osmótico

con entrada de líquidos e iones a la célula y pérdida del contenido celular

• Lesiones de las membranas lisosómicas– Salida de enzimas con activación

de hidrolasas, que permiten la digestión enzimáticas de las proteínas, ARN, ADN y glucólisis, muere por necrosis.

LESIONES DEL ADN Y PROTEÍNAS• Dos fenómenos que caracterizan la irreversibilidad:

– La incapacidad de revertir la disfunción mitocondrial, incluso tras la resolución de la lesión inicial

– Profundas alteraciones en la función de la membrana• La fuga de las proteínas intracelulares a la circulación es un método para

detectar las lesiones celulares específicas y la necrosis

CORRELACIONES CLÍNICO-PATOLÓGICAS: EJEMPLOS SELECCIONADOS DE LESIÓN

CELULAR Y NECROSIS

LESIÓN ISQUÉMICA E HIPÓXICA

• Son el tipo mas frecuente de lesión

• Durante la hipoxia se puede mantener la producción de energía mediante glucólisis anaerobia, en la isquemia se afecta el aporte de sustratos para la glucólisis

• La isquemia suele provocar lesiones celulares y tisulares mas rápidas y graves que la hipoxia no asociada a isquemia

MECANISMOS DE LAS LESIONES CELULARES POR ISQUEMIA

• Se reduce la tensión de O2– Se pierde la fosforilación oxidativa y disminuye la

producción de ATP• La disminución de ATP, produce un fallo en la bomba

de Na = Edema Celular– Se pierde K, y entra Na y agua

• Entrada de Ca+• Pérdida de glucógeno y disminuye la síntesis de

proteínas• Se dispersa el citoesqueleto, se forman bullas en la

superficie celular y se generan figuras de mielina• Las mitocondrias están edematosas, el RE dilatado• Si se recupera el O2, es reversible, si la isquemia

persiste, se producen lesiones irreversibles y necrosis• Se produce una salida de las enzimas celulares, con

entrada de macromoléculas extracelulares• Las células muertas se sustituyen por masas de

fosfolípidos, en forma de figuras de mielina, son fagocitadas por los leucocitos o degradados a ácidos grasos

Respuestas de protección frente al estrés por la hipoxia

• La inducción del factor inducible de la hipoxia 1– Que induce la formación de neovasos y fomenta la

glucólisis anaerobia

LESIÓN POR ISQUEMIA-REPERFUSIÓN• Los tejidos reperfundidos

pueden sufrir una perdida adicional de células, además de las que sufrieron lesiones irreversibles al final de la isquemia.

• Se producen por que se activan nuevos procesos lesivos durante la reperfusión, que provocan la muerte de células que se podrían haber recuperado.

MECANISMOS DE LA ISQUEMIA-REPERFUSIÓN

• Pueden iniciarse lesiones nuevas durante la reoxigenación por el aumento en la producción de especies reactivas del oxigeno y el nitrogeno en las células parenquimatosas y endoteliales y los leucocitos que infiltran la zona

• La lesión isquémica se asocia a inflamacion por la producción de citocinas y el aumento de expresión de las moléculas de adhesión por parte de las células parenquimatosas y endoteliales hipóxicas, que reclutan a los neutrófilos circulantes hacia los tejidos reperfundidos

• La activación del sistema del complemento, algunos anticuerpos IgM muestran tendencia a depositarse en los tejidos isquémicos por motivos desconocidos y, cuando se reinicia el flujo, las proteínas del complemento se ligan a los anticuerpos depositados, se activan y provocan más lesiones celulares e inflamación

LESIONES POR SUSTANCIAS QUÍMICAS (TÓXICOS)

Las sustancias químicas inducen daño celular por uno de dos mecanismos generales:

• Algunas sustancias químicas lesionan las células deforma directa, combinándose con componentes moleculares esenciales.

• Fármacos quimioterápicos antineoplásicos y antibióticos también causan lesiones celulares mediante un efecto citotóxico directo

• Las sustancias químicas se convierten en metabolitos tóxicos reactivos, esta modificación se suele realizar mediante las oxidasas de función mixta del citocromo P-450 del RE liso hepático y de otros órganos