dialnet-profarmacos-3300616

2010 Real Sociedad Espaola de Qumicawww.rseq.orgAn. Qum. 2010, 106(3), 207214

Profrmacos: pasado, presente y futuroSilvia Cabrera, Alberto Dez-Torrubia

Resumen: El diseo y preparacin de profrmacos se ha establecido como una herramienta muy importante en la mejora de propiedades farma-ceticas, farmacocinticas y farmacodinmicas deficientes en compuestos con actividad biolgica. Estas propiedades desfavorables son una de las principales causas que limita el desarrollo de dichos compuestos en frmacos comerciales. En este artculo se recogen las principales estrategias utilizadas en el diseo de profrmacos haciendo nfasis en las ms empleadas en la actualidad as como ejemplos muy conocidos y relevantes.

Palabras clave: Profrmaco, biodisponibilidad, activacin, diseo, solubilidad.

Abstract: The design and preparation of prodrugs has become an important tool for improving deficient physicochemical, biopharmaceutical or pharmacokinetic properties of bioactive compounds. These unfavourable properties are one of the main drawbacks of the development of drug candidates into commercial drugs. In this article, the main strategies used in produg design are described, with emphasis on the most recent ones, by recourse to well-known and relevant examples.

Keywords: Prodrug, bioavailability, activation, design, solubility.

Investigacin Qumica

IntroduccinEl descubrimiento y desarrollo de un nuevo frmaco

es un proceso largo, complejo y costoso que requiere entre 12 y 24 aos desde que se inicia el proyecto hasta que se logra poner el frmaco en el mercado.[1] Adems, muchos de estos proyectos fracasan completamente a la hora de producir un fr-maco comercializable. Como puede observarse en el grfico de la Figura 1, una de las causas principales por las que un poten-cial frmaco no llega al mercado es el presentar propiedades farmacocinticas desfavorables, tales como una mala absorcin, distribucin, metabolismo o excrecin (propiedades ADME).[2]

Con el fin de superar estas propiedades no deseadas que presentan algunas molculas y que limitan su desarrollo hacia un frmaco comercial se pueden llevar a cabo variaciones en la formulacin del frmaco, la sntesis de anlogos del compuesto o el desarrollo de profrmacos. La diferencia entre el desarrollo de un anlogo del frmaco y la preparacin de profrmacos fue ilustrada por Ferres[3] en 1983 tal como se describe en la Figura 2. En algunas ocasiones la molcula presenta elementos estructurales tan restringidos que no se pueden preparar an-logos, mediante modificaciones habitualmente empleadas en qumica mdica, sin comprometer su afinidad por el receptor o diana. Es en estos casos donde el diseo de profrmacos cobra una gran importancia, ya que permite modificar propiedades del candidato clnico de forma temporal.

Frmaco Anlogo Profrmaco

hidrlisis qumica o enzimtica

receptorno actividad

receptorno afinidad

receptoractividad

BARRERA

A A

A

A

pro

pro

B

B

Figura 2. Comparacin entre anlogos y profrmacos.

S. Cabrera A. Dez-Torrubia

Instituto de Qumica Mdica General. CSIC.C/ Juan de la Cierva n 3, 28006, Madrid.C-e: [email protected]

Recibido: 13/05/2010. Aceptado 08/06/2010

Razones del fracaso en el desarrollo de un frmaco

Propiedades farmacocinticas Falta de eficaciaToxicidad animal Efectos adversos en humanosRazones de mercado Miscelneos

Figura 1. Razones del fracaso en el desarrollo de un nuevo frmaco.

208 Silvia Cabrera et al.

2010 Real Sociedad Espaola de Qumica www.rseq.org An. Qum. 2010, 106(3), 207214

Los primeros profrmacos surgieron por serendipia, es decir, de manera fortuita en el siglo XIX. As por ejemplo, la acetanilida, utilizada en 1886 como calmante, debe su activi-dad biolgica a su transformacin metablica en paracetamol; o el prontosil, sintetizado originalmente como un colorante, result ser un antibacteriano de amplio espectro que se meta-bolizaba en el organismo en sulfanilamida, que es el frmaco activo (Esquema 1).[4]

NH

O

Acetanilida(inactivo)

Profrmaco Frmaco

NH

O

Paracetamol(activo)

HO

NN

NH2

Prontosil(inactivo)

SO2NH2

Sulfanilamida(activo)

H2N

SO2NH2

H2N

Esquema 1. Profrmacos encontrados por serendipia.

Sin embargo, no es hasta 1958 cuando Adrian Albert introduce el concepto de profrmaco (o proagente) para des-cribir compuestos que necesitan una biotransformacin (qu-mica o enzimtica) para ejercer su efecto farmacolgico.[5] Segn esta definicin y la aceptada por la IUPAC, los pro-frmacos son agentes teraputicos inactivos per se que son transformados in vivo en uno o ms metabolitos activos (Figura 3). Desde un punto de vista no riguroso, los profr-macos se pueden entender como compuestos que contienen grupos transitorios y no-txicos que modifican o eliminan propiedades no deseadas de la molcula patrn (frmaco).


BARRERA

frmaco

frmaco

profrmaco profrmaco

Figura 3. Concepto esquemtico de un profrmaco.

El inters creciente por los profrmacos, tanto por parte de la industria farmacutica como del mbito acadmico, hace que sean hoy en da una parte integral del proceso de descu-brimiento de frmacos en el caso en el que no sea posible la preparacin de anlogos. As, de los 41 nuevos principios activos autorizados en Espaa entre 2008 y 2009 (ms infor-macin en http://www.msc.es/ profesionales/farmacia/informaMedicamentos/), se encuentran 31 molculas pequeas, 6 de las cuales son profrmacos, lo que equivale a casi un

20% de stas. Adems, podemos encontrar algunos profr-macos entre los compuestos comercializados ms vendidos, como por ejemplo el omeprazol (anticido), el valaciclovir (antiviral) o el enalapril (antihipertensivo). Sin embargo, tan slo se ha comenzado a explotar su gran potencial ya que el reciente descubrimiento y comprensin de diversos fen-menos biolgicos permitirn el diseo de profrmacos ms sofisticados, ms seguros y mejor dirigidos.[6]

Clasificacin de profrmacosEntre las diversas clasificaciones de profrmacos que se

encuentran en la bibliografa, una de las ms razonables sera aquella que divide a los profrmacos en dos tipos:[7]

(a) Profrmacos unidos a un transportadorResultan de la unin temporal de una molcula activa

a un transportador (generalmente de naturaleza lipfila) (Figura 4). En el diseo de este tipo de profrmacos se deben cumplir los siguientes requisitos:

La unin entre los fragmentos debe ser covalente.

El profrmaco debe ser inactivo o menos activo que el frmaco.

El enlace debe romperse in vivo.

El profrmaco y el transportador no deben ser txicos.

La bioactivacin del frmaco debe ser rpida en el lugar de accin para evitar el metabolismo alternativo.


(trans)portador frmaco+

frmaco(trans)portador

Figura 4. Concepto esquemtico de un profrmaco unido a un transportador.

(b) Profrmacos bioprecursores Aquellos que resultan de la modificacin de la estructura

molecular del frmaco y necesitan una activacin metablica en el organismo (ej. oxidacin, reduccin) para regenerar el principio activo.

Un ejemplo tpico de profrmaco bioprecursor es el ome-prazol, un potente inhibidor de la secrecin de cido del estmago (Esquema 2). El omeprazol es activado de forma selectiva en el medio cido de la mucosa del estmago dando lugar a una sulfenamida tras una serie de reacciones qumicas. Esta sulfenamida es la especie activa que presenta el efecto inhibidor en la bomba de protones.[8]

Otro de los criterios de clasificacin de profrmacos se basa en sus mecanismos de activacin, entre los que cabran destacar los mecanismos enzimticos frente a los no enzimti-cos. Ambos poseen ventajas e inconvenientes.[9] La activacin del profrmaco por va enzimtica va a depender de la velo-

209Profrmacos: pasado, presente y futuro


cidad con que la enzima sea capaz de hidrolizar el sustrato o de la cantidad de enzima presente en el tejido donde va a ser activado el profrmaco, lo que nos podra permitir modular la cantidad de frmaco liberado en cada caso. Un inconveniente sera la variabilidad en el contenido enzimtico que presentan las distintas especies animales, o que incluso se dan dentro de una misma especie (polimorfismo gentico).

Por otro lado, si un profrmaco es activado por meca-nismos qumicos (p. ej. liberacin qumica espontnea a un determinado pH), los problemas derivados de variabilidad entre especies o polimorfismos genticos pueden evitarse. Sin embargo, pueden aparecer problemas de estabilidad qumica (insuficiente vida media) y de falta de activacin en un sitio definido. Es interesante destacar que existen muy pocos ejem-plos en la bibliografa de profrmacos diseados para ser acti-vados exclusivamente mediante mecanismos no enzimticos, probablemente debido a lo difcil que resulta descartar una participacin enzimtica en la activacin de los mismos.[9]

Diseo de profrmacosComo hemos sealado anteriormente, el diseo de profr-

macos obedece a un intento de superar las barreras que impi-den el desarrollo de una molcula como un frmaco efectivo. Estas barreras pueden ser de tres tipos:[10]

Farmacuticas : problemas de formulacin derivados de una baja solubilidad, estabilidad qumica insuficiente, propiedades organolpticas desagradables (tales como mal sabor u olor) o producir irritacin o dolor.

Farmacocinticas : deficiente biodisponibilidad oral (bajos niveles de frmaco en sangre tras la ingestin oral). Otros objetivos tambin son aumentar la duracin de accin del frmaco y conseguir el transporte selectivo a un rgano o tejido determinado.

Farmacodinmicas : toxicidad que afecta a algn rgano y su funcin (toxicidad sistmica).

Adems, muchas de las propiedades desfavorables men-cionadas estn interrelacionadas, con lo que modificando una se pueden variar otras, lo que le confiere una mayor compleji-dad al proceso de diseo de un profrmaco. As, por ejemplo, el aumento de la solubilidad acuosa de una molcula puede

facilitar su absorcin oral, mientras que mejorar la estabilidad qumica de un agente activo puede permitir su transporte selectivo a un rgano o tejido. En la Figura 5 se ilustra la interrelacin existente entre los objetivos que se persiguen en el desarrollo de profrmacos.[10]

Objetivos Farmacuticos (PH)mejorar la solubilidad mejorar la estabilidad qumica mejorar el sabor y el olor reducir la irritacin y el dolor incorporar a nuevas formulaciones farmacuticas

Objetivos Farmacocinticos (PK)mejorar la absorcin oral reducir el metabolismo presistmico mejorar la absorcin por rutas no orales variar el tiempo de accin del frmaco transporte selectivo del agente activo al rgano o tejido deseado

Objetivos Farmacodinmicos (PD)reducir la toxicidad - mejorar el ndice teraputico activacin a un agente reactivo co-drugs (una nica entidad qumica que combina dos frmacos)

Figura 5. Interrelacin entre los objetivos buscados en el desarrollo de un profrmaco.

Cabe destacar que la mayora de los profrmacos comer-cializados, o que se encuentran en fase de desarrollo clni-co, han sido diseados principalmente con dos objetivos: mejorar su biodisponibilidad (es decir, aumentar los niveles de frmaco en la sangre) y conseguir su accin en lugares especficos como rganos o tejidos.[9,11] A continuacin, se ilustran algunos ejemplos de profrmacos diseados con estos fines, destacando principalmente ejemplos del campo de los antivirales en el que nuestro grupo de investigacin tiene una gran experiencia.

Estrategias profrmaco para la mejora de la biodisponibilidad de un frmaco

Con el fin de aumentar la biodisponibilidad de un frma-co existen diversas posibilidades de actuacin. As p. ej., se puede intentar (a) mejorar su solubilidad en agua, (b) mejorar su absorcin intestinal pasiva o mediada por transportadores o (c) reducir su rpido metabolismo.

(a) Mejora de la solubilidad en agua de un frmacoUna solubilidad en agua inadecuada es un factor muy

importante que condiciona el tipo de administracin del frmaco (en forma de comprimidos, jarabe, inyeccin,). La estrategia general consiste en unir a este tipo de frma-cos poco solubles grupos ionizables (p. ej. grupo fosfatos, formar steres de aminocidos, hemisuccinatos, dimetila-mino acetatos) o macromolculas neutras como el polieti-lenglicol (PEG).[12]

Un ejemplo es el antirretroviral fosamprenavir, un profr-maco resultante de la unin de un grupo fosfato al amprenavir (Esquema 3) y que es un inhibidor de la proteasa del virus de inmunodeficiencia humana (VIH). Amprenavir se formulaba originalmente en cpsulas de 150 mg y requera que los pacien-tes tomaran 8 cpsulas dos veces al da, lo que constitua una desventaja comparado con otros antirretrovirales. El profrmaco fosamprenavir presenta una solubilidad en agua 10 veces supe-rior (0,31 mg/ml vs 0,04 mg/ml) con respecto al amprenavir por lo que se comercializa en comprimidos de 700 mg, reduciendo la dosis necesaria a dos comprimidos al da. El fosamprenavir

Omeprazol(profrmaco)

O

NH

NSO

N

O

H+O

NH

HN

O

S

N+

O

O

N

HN

O

N+

SOH

cido sulfnico

O

N

HN

ON+

S

sulfenamida(especie activa)

Esquema 2. Activacin de omeprazol en el medio cido del estmago.



experimenta una bioconversin a amprenavir por accin de una fosfatasa alcalina del tracto gastrointestinal.[13]

Fosamprenavir

hidrlisis

Amprenavir

NO

NH

PO

OH

OH

O

OO

fosfatasa alcalina

S O

O

NH2

NOH

NH

O

OO

S O

O

NH2

Esquema 3. Hidrlisis enzimtica de fosamprenavir a amprenavir.

La unin de aminocidos a frmacos insolubles en agua por medio de un enlace ster es otra estrategia bastante empleada. A pH fisiolgico, el aminocido presente en el profrmaco se encuentra ionizado, aumentando la solubilidad en agua de la molcula. Este tipo de estrategia presenta la ventaja de que, una vez activado el frmaco in vivo, el transportador liberado (un aminocido o un oligopptido) no presenta toxicidad en el organismo, requisito imprescindible en un profrmaco. Entre los numerosos ejemplos de frmacos que mejoran su solu-bilidad acuosa por unin de aminocidos est el CAM 4451 (Esquema 4). Este compuesto activo es un antagonista selecti-vo del receptor de neuroquinina NK1 muy lipfilo (logP = 4,4) cuyo dimetilaminoacetato (CAM 4562) presenta una mayor solubilidad en agua (100 ng/ml vs 2 ng/ml) y una mayor biodis-ponibilidad oral (39% vs 3,6%). Este profrmaco es hidrolizado al frmaco patrn (CAM 4451) por accin de aminopeptidasas presentes en la membrana del tracto gastrointestinal.[14]

CAM 4562

hidrlisis

CAM 4451

O

O NH

OHN

O

Ph

OO

N

NH

aminopeptidasas

O

O NH

OHN

O

Ph

OH

NH

100 g/ml 2 g/ml

Esquema 4. Hidrlisis de CAM 4562 a su frmaco patrn CAM 4451.

En general, la unin de aminocidos y (oligo)pptidos a frmacos se realiza a travs de un enlace ster, ya que los pro-frmacos con este tipo de unin son activados enzimticamente, in vivo, por distintos tipos de esterasas (p. ej. carboxilesterasas, acetilcolinesterasas, butirilcolinesterasas) ampliamente distri-buidas en el organismo.[15] Sin embargo, los frmacos unidos a aminocidos o pptidos a travs de enlaces amida son una aproximacin mucho menos utilizada debido a la gran estabili-dad metablica del enlace amida. En estos casos, las velocida-des de hidrlisis de los profrmacos suelen ser bajas y no tiene lugar la liberacin in vivo de niveles suficientes del frmaco, a menos que exista una enzima especfica que reconozca dicho enlace amida.[16] Este es el caso de la enzima endgena dipep-tidil peptidasa tipo IV (DPP-IV/CD26), que ha permitido el desarrollo de una aproximacin profrmaco en la que secuencias oligopeptdicas reconocidas especficamente por dicha enzima

han sido unidas, mediante un enlace amida, a frmacos que presentan propiedades farmacocinticas deficientes,[17] como p. ej. la vidarabina. As, la vidarabina, un antiviral de amplio espectro, presenta una solubilidad acuosa muy baja (0,47 mg/ml). Sin embargo, el profrmaco resultante de la unin de un frag-mento tetrapeptdico al frmaco ha mostrado una excelente solubilidad en agua (34,74 mg/ml) (Esquema 5).[18]

[Val-Pro-Val-Pro]-[vidarabina]

ON

ONH

ON

ONH2

DPP-IV/CD26

Vidarabina

34.74 mg/ml 0.47 mg/ml

N

NN

N

O

OH

HOHO

NH

N

NN

N

O

OH

HOHO

NH2

Esquema 5. Liberacin del antiviral vidarabina y mejora de su so-lubilidad acuosa.

(b) Mejora de la absorcin intestinal pasiva o mediada por transportadores de un frmaco

Para que un frmaco administrado por va oral llegue al torrente sanguneo tiene que atravesar la membrana del tracto intestinal.[4,19] En la Figura 6 se muestra de manera esquem-tica la barrera mucosa intestinal y las diferentes vas por las que un frmaco puede atravesarla.

Va TranscelularCara Apical

Cara BasolateralVa Paracelular

Transportador Basolateral

Transportador Apical

Efflux pump A

A

B

B

C

C

C

D

D

A C

Figura 6. La barrera mucosa intestinal y las distintas vas de transporte de frmacos.

La capacidad de un frmaco para atravesar la membrana del tracto intestinal por difusin pasiva (va A, Figura 6) est di-rectamente relacionada con la lipofilia de la molcula. Por ello, aumentar la lipofilia de un frmaco es una estrategia empleada frecuentemente para mejorar el transporte pasivo en el intestino en casos de frmacos portadores de grupos ionizables (cidos carboxlicos, fosfonatos) o de derivados nucleosdicos. En estos casos se disean profrmacos que enmascaran los grupos polares ionizables del frmaco. Sin embargo, es crucial tener en cuenta el balance entre el aumento de lipofilia necesario para la



absorcin transcelular del profrmaco y la solubilidad en agua necesaria para su disolucin en el tracto gastrointestinal.[9]

Existen numerosos ejemplos de profrmacos diseados mediante esta estrategia.[20] Por ejemplo, un gran nmero de frmacos nucleosdicos presentan una alta polaridad que limita su absorcin pasiva a travs del intestino. Ese es el caso del antiviral penciclovir, que presenta una biodisponibili-dad del 4% cuando es administrado por va oral en humanos. Sin embargo, su profrmaco famciclovir, en el que los dos gru-pos hidroxilo primarios se han acetilado y el grupo carbonilo de la posicin 6 de la base se ha eliminado, muestra un gran aumento en su biodisponibilidad oral (75%).[21] El profrmaco famciclovir es activado en el organismo mediante dos desace-tilaciones secuenciales mediadas por esterasas, seguido de una oxidacin del carbono 6 de la base para dar lugar al frmaco patrn penciclovir (Esquema 6).[22]

in vivo

Penciclovir

NH

NN

N

O

NH2

Famciclovir

N

NN

N

NH2

HO

HO

O

O

O

O

Esquema 6. Liberacin in vivo de penciclovir a partir de su profr-maco famciclovir.

Un buen ejemplo de las ventajas competitivas a nivel indus-trial que puede proporcionar una aproximacin profrmaco es el de los inhibidores selectivos de la neuraminidasa de los virus influenza tipo A y tipo B (comnmente conocida como gripe aviar o gripe A) oseltamivir y zanamivir. As, el oseltamivir, comercializado como Tamiflu por Roche (Figura 7), es un profrmaco de administracin oral en forma de ster etlico que se absorbe bien y rpidamente en el intestino, dando lugar a un aumento de la biodisponibilidad oral del 5% al 80% respecto al frmaco patrn RO-64-0802. Oseltamivir es hidrolizado por accin de la carboxilesterasa 1 humana liberando altos niveles del frmaco en el plasma.[23] Por el contrario, el zanamivir, comercializado como Relenza por GlaxoSmithKline, presenta una elevada polaridad que imposibilita su absorcin en el intes-tino y por tanto su administracin va oral. Por este motivo, zanamivir slo se comercializa en forma de inhalador.

Zanamivir, Relenza

(GlaxoSmithKline)Oseltamivir, Tamiflu

(Roche)

HNHN

COOH

NH2

NH

HO

OHH

O

OHO

O

NH2

HN

O

O

Figura 7. Estructuras qumicas de oseltamivir y zanamivir.

De forma alternativa al transporte pasivo, tambin se puede mejorar la absorcin intestinal mediada por transporta-dores (va C, Figura 6) mediante el diseo de profrmacos. Los avances en biologa molecular han permitido la identificacin y clonacin de distintos transportadores de nutrientes y la elu-cidacin de sus caractersticas funcionales y estructurales.[24]

El intestino delgado es el principal lugar de absorcin de la mayora de los frmacos administrados por va oral, por lo que los transportadores de aminocidos y de oligopptidos, de monosacridos o de nuclesidos localizados en dicho intestino se consideran dianas estratgicas para controlar la absorcin oral de un frmaco.[25]

En los ltimos aos, el sistema de transportadores peptdicos intestinal se ha convertido en un objetivo clave en el desarrollo de aproximaciones profrmaco. Uno de los que mejores resultados ha proporcionado es el empleo de profrmacos con afinidad por el transportador di/tripeptdico hPEPT-1, que se expresa en la membrana del intestino delgado.[26] As p. ej., los valil steres de los frmacos aciclovir (empleado en el tratamiento de infecciones producidas por el virus herpes humano como el herpes bucal, herpes zster o varicela) y ganciclovir (empleado para el tratamiento de infecciones cau-sadas por citomegalovirus en pacientes inmunodeprimidos) (Figura 8) muestran una permeabilidad intestinal entre 3 y 10 veces mayor que sus frmacos patrones debido a su afini-dad por dicho transportador di/tripeptdico hPEPT-1.[27]

Valaciclovir

HN

N N

N

O

O

H2N

Valganciclovir

O

OH2N

HN

N N

N

O

O

H2N

O

OH2N

HO

Figura 8. Estructuras qumicas de los profrmacos valaciclovir y valganciclovir.

El valaciclovir (ster de valina del aciclovir), tras ser transportado del tracto gastrointestinal al torrente sangu-neo por parte del transportador hPEPT-1, libera el frmaco patrn por accin de la enzima valaciclovirasa humana (hVACVasa), lo que se traduce en un aumento de la biodis-ponibilidad oral (12-20% aciclovir vs 54% valaciclovir).[28] De forma anloga, el valganciclovir (ster de valina del gan-ciclovir) experimenta una bioconversin al frmaco patrn (ganciclovir) por accin de esterasas hepticas e intestinales mejorando la biodisponibilidad oral con respecto al ganci-clovir (6% ganciclovir vs 61% valganciclovir).[29]

Existen otros muchos ejemplos en la bibliografa de este tipo de profrmacos. Entre ellos destacan los valil steres de los inhibidores del virus de la hepatitis C (HCV) levovirina y 2-C-metilcitidina, aumentando su biodisponibilidad oral en 8 y 4 veces, respectivamente, gracias a su reconocimiento por el transportador hPEPT-1 (Figura 9).[30]

Valinato de levovirina Valopicitabina

O

HO OH

OH2N O

NN

N

H2N O

O NHO

O OHCH3

OH2N

N

O

NH2

Figura 9. Estructuras qumicas de los profrmacos valinato de levo-virina y valopicitabina.



(c) Desaceleracin del metabolismo de un frmacoAlgunos frmacos son metabolizados en el organismo

de forma demasiado rpida, lo que impide que parte del frmaco ejerza su accin ya que es eliminado. Por ello, la modificacin de un frmaco para protegerlo contra un rpido metabolismo es otro concepto validado en el diseo de profrmacos para mejorar la biodisponibilidad. As, un elemento farmacofrico esencial, es decir, un tomo o grupos de tomos imprescindibles para que el compuesto presente actividad, pero metablicamente lbil, es enmascarado para evitar su rpido metabolismo.

El bambuterol, profrmaco del broncodilatador terbuta-lina, presenta sus grupos fenlicos enmascarados en forma de carbamatos. Con la administracin de una nica dosis diaria del profrmaco se consigue el mismo efecto que con la administracin de tres dosis de terbutalina. El profrmaco es hidrolizado a terbutalina por accin de colinesterasas no especficas (Esquema 7).[31]

Bambuterol

colinesterasasno especficas

Terbutalina

OO NMe2

OO

Me2N

HONH

OHHO

HONH

Esquema 7. Hidrlisis del profrmaco bambuterol.

Estrategias profrmaco diseadas para realizar su accin en lugares especficos

El transporte selectivo de un frmaco a sus clulas o teji-dos diana fue definido por Paul Ehrlich con la metfora de la bala mgica a principios del siglo XX.[32] Ehrlich se refera a compuestos que actuaran especficamente sobre la causa de la enfermedad sin daar al resto del organismo; lo que cons-tituye el objetivo ideal en el desarrollo de un frmaco, ya que permite obtener un beneficio teraputico ptimo minimizando efectos secundarios no deseados. El diseo racional de pro-frmacos dirigidos a lugares especficos es, probablemente, el desafo ms apasionante de una estrategia profrmaco, y cobra especial inters en el caso de frmacos muy txicos, tales como los agentes antitumorales.[4]

El transporte selectivo puede abordarse mediante cuatro vas diferentes: (a) enriquecimiento del frmaco en el tejido diana de forma pasiva, (b) transporte mediado por transpor-tadores especficos localizados en las clulas o tejidos diana, (c) transporte mediado por enzimas especficas de clulas o tejidos y (d) transporte dirigido a antgenos de la superficie celular.[9] Las dianas ms comunes a las que van dirigidos este tipo de profrmacos son el sistema nervioso central, los tumores y el hgado.[4]

El sistema nervioso central (SNC) es uno de los ms complicados a los que dirigir un frmaco debido a la presen-cia de la barrera hemato-enceflica, encargada de impedir el paso de agentes externos desde el torrente sanguneo al cerebro. Sin embargo, el conocimiento de los mecanismos de transporte y de la actividad enzimtica en dicha barrera puede permitir elevar los niveles de un frmaco en el SNC empleando una aproximacin profrmaco adecuada.[33] Esta estrategia se ha utilizado con la dopamina, frmaco empleado

en pacientes con la enfermedad de Parkinson, que no atravie-sa la barrera hemato-enceflica. El profrmaco de dopamina, denominado levodopa, s que atraviesa la barrera hemato-enceflica debido a que es sustrato del transportador de ami-nocidos neutros LAT1 expresado en dicha barrera. Una vez en el tejido cerebral, levodopa es descarboxilada a dopamina (frmaco activo), donde ejerce su accin (Esquema 8).[34]

Levodopa Dopamina

CO2

HO

HOOH

O

NH2 HO

HO NH2

dopa descarboxilasa

Esquema 8. Conversin de levodopa a dopamina en el tejido cerebral.

Por otra parte, en la actualidad, el principal reto en la quimioterapia del cncer es el transporte selectivo de fr-macos a las clulas tumorales sin afectar a las clulas sanas. Las clulas tumorales presentan ciertas diferencias respecto a las clulas sanas, ya que su proliferacin alta y su actividad biorreductora hacen que ciertas enzimas estn sobreexpresa-das y puedan ser empleadas para la activacin selectiva de profrmacos en dichas clulas tumorales.[35] Un buen ejemplo de profrmaco activado por enzimas especficas de tumores es la capecitabina, comercializado bajo el nombre de Xeloda y que se administra por va oral a pacientes con cncer de mama y colorrectal metastsico (Esquema 9). La capecitabina es un profrmaco del 5-fluorouracilo (5-FU) que tras su absorcin oral experimenta tres pasos de activacin, dando lugar a altas concentraciones de 5-fluorouracilo en el tumor. Las tres eta-pas de activacin son: (a) hidrlisis en el hgado por accin de carboxilesterasas, (b) desaminacin en el hgado y en clulas tumorales mediada por la citidina desaminasa y (c) liberacin especfica de 5-fluorouracilo en las clulas tumorales por accin de la enzima timidina fosforilasa (sobreexpresada en dichas clulas).[36]

Capecitabina

carboxilesterasaN

O

OH

CH3

OH

N

HNF

O

O

O

heptica

N

O

OH

CH3

OH

N

HNF

O

OH

O

CO2

N

O

OH

CH3

OH

N

NH2F

O

5'-dFCyd

citidinadesaminasa

hgadoy tumor

N

O

OH

CH3

OH

NH

OF

O

5'-dFUrd

timidinafosforilasa

tumorNH

NH

OF

O

(a)

(b)

(c)

5-FU

Esquema 9. Bioconversin de capecitabina a 5-FU.

Asimismo, se han desarrollado profrmacos de agentes antitumorales que se activan por el pH reductor de las clulas tumorales, profrmacos activados por hipoxia debido a los



bajos niveles de oxgeno presentes en los tejidos tumorales o profrmacos activados por la enzima b-glucuronidasa. Tambin se ha llevado a cabo la sntesis de profrmacos portadores de pptidos que son activados especficamente por peptidasas asociadas a tumores tales como aminopeptidasas, metaloproteasas o la enzima plasmina.[4]

Finalmente, el hgado es el rgano de mayor potencial para el transporte dirigido de frmacos porque, como rgano metabolizador, posee numerosas enzimas especficas capaces de activar un profrmaco.[37] As, han surgido los denomina-dos profrmacos HepDirectTM, una nueva clase de profrma-cos activados por el citocromo P450 (CYP) del hgado.[38]

Un ejemplo de profrmaco HepDirectTM es el pradefovir (profrmaco del antiviral adefovir), diseado para reducir la nefrotoxicidad y mejorar la actividad frente al virus de la hepatitis B (HBV). En el hgado, pradefovir libera adefo-vir por accin de la isoenzima CYP3A4 (citocromo P450) mediante un mecanismo de apertura y b-eliminacin[39] (Esquema 10). En la actualidad, el pradefovir se encuentra en fase clnica II para el tratamiento de la hepatitis B con resul-tados prometedores.

Pradefovir

CYP3A

-eliminacin

Adefovir ClO

N

NN

N

NH2

OP

O

OO

Cl

N

NN

N

NH2

OP

O

OHO OCl

N

NN

N

NH2

OP

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Esquema 10. Activacin de pradefovir por accin del citocromo P450.

Consideraciones estratgicasA la hora de emplear una estrategia profrmaco hay que

tener en cuenta que se aumenta la complejidad en el proceso de desarrollo de frmacos. Es decir, al esfuerzo sinttico adi-cional necesario para preparar el profrmaco hay que aadir la necesidad de estudios ms complejos de metabolismo, pro-piedades farmacocinticas y perfil analtico, tanto del frmaco como del profrmaco. Adems, hay que determinar y estudiar tanto la toxicidad del frmaco y del profrmaco como de los transportadores liberados y de los productos secundarios.

Por ello, el desarrollo de una estrategia profrmaco debe considerarse de forma paralela a la sntesis de anlogos del producto con actividad tan pronto empiezan a aparecer problemas. En general, una aproximacin profrmaco debe ser explorada cuando el desarrollo de un agente teraputico innovador y muy prometedor es descartado por deficiencias farmacocinticas o farmacuticas.

En el tipo de estrategia profrmaco a emplear es crucial la identificacin inequvoca de la barrera que se pretende superar,

ya que una mala definicin del problema a solventar condu-cir a la preparacin de profrmacos inadecuados. Adems, igualmente hay que decidir si se disearn profrmacos que se activen de forma qumica o de forma enzimtica, profrmacos bioprecursores o profrmacos unidos a transportadores, y en este segundo caso, elegir el punto de anclaje del transportador al frmaco y el tipo de transportador a emplear, que definir la estabilidad qumica y metablica del profrmaco. Asimismo, si se decide emplear profrmacos activados por va enzimti-ca hay que prestar atencin a las diferencias metablicas entre distintas especies animales. As, las ratas presentan una acti-vidad de hidrlisis mediada por esterasas bastante superior a la de humanos,[40] lo que podra sobreestimar la liberacin del principio activo en estudios farmacocinticos en dichos modelos animales.

Por ltimo, cabe resaltar que las estrategias profrmaco no deben ser entendidas y malinterpretadas como una solucin universal para todas las barreras con las que se encuentra un frmaco en su desarrollo.

Conclusiones El frmaco ideal es aquel que es activo, fcil de formular,

bien absorbido por va oral, con un perfil farmacocintico adecuado, que es eliminado renalmente o transformado en 1-2 metabolitos no txicos y excretado rpidamente. Sin embargo, no siempre se obtiene un compuesto activo ideal que cumpla todos estos requisitos, y es en estos casos en los que el diseo de profrmacos desempea un papel fun-damental para solventar dichos inconvenientes. En este sen-tido, se han desarrollado distintas estrategias en funcin del tipo de profrmaco deseado y de la propiedad (farmacutica, farmacocintica o farmacodinmica) que se quiera mejorar.

El mayor conocimiento tanto a nivel biolgico como a nivel molecular de las enfermedades y de los sistemas enzi-mticos implicados en las mismas est motivando que, en la actualidad, se estn desarrollando profrmacos dirigidos a lugares especficos del organismo aumentando la selectividad del frmaco, a la vez que se reduce la toxicidad del mismo.

Agradecimientos Los autores quisieran agradecer a las Dras. Mara Jos

Camarasa y Sonsoles Velzquez del Instituto de Qumica Mdica del CSIC su apoyo, sus enseanzas y toda la ayuda recibida en la elaboracin de este artculo. Tambin agrade-cen al Ministerio de Ciencia e Innovacin (programa Juan de la Cieva) y al CSIC (proyectos Intramurales de Frontera) por la financiacin de sus contratos.

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