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DIAGNOSTICO Vol. 50(1) Enero - Marzo 2011 . Osteoporosis . Calderón Velasco, R.

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Rolando Calderón Velasco J

Introducción

La osteoporosis, junto con la hipertensión, la hipereco-lesterolemia y la diabetes mellitus son las enfermedadescrónicas más comunes. 50% de las mujeres blancas y 20% delos hombre blancos tendrán cuando menos una fractura comoconsecuencia de la osteoporosis.

La osteoporosis es un problema de Salud Pública. Elcosto del tratamiento de las fracturas es muy elevado y lamortalidad por esta causa es muy alta.

Con el incremento de la expectativa de vida, el proble-ma se ha agudizado. Cada vez es mayor el número de personasque sobrepasan los 80 años, grupo etáreo en el que las fracturasson muy frecuentes. Las mujeres postmenopáusicasconstituyen otro grupo de riesgo que utiliza terapiaantiosteoporosis. Últimamente se ha agregado el grupo depacientes con cáncer y metástasis óseas en los cuáles tambiénse utilizan terapias antireabsortivas.

Definición de osteoporosis

La Organización Mundial de la Salud define laosteoporosis de acuerdo a la densidad mineral del hueso, sintener en cuenta el factor "calidad" del hueso, es decir sufragilidad y su tendencia a romperse con un traumatismo, aveces mínimo.

Los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Uni-dos la definen como un desorden del esqueleto caracterizadopor el compromiso de la fortaleza del hueso que predispone auna persona a un riesgo aumentado de fracturas ósea5.

N o toma en cuenta la microestructura del hueso.

La osteoporosis se presenta tanto en hombres como enmujeres, aunque la frecuencia es mayor en mujeres.

Composición del hueso

El hueso está compuesto de colágeno tipo 1endurecidopor cristales de hidroxiapatita de calcio. El hueso humano estámineralizado en un 60%. El hueso cortical se encuentraprincipalmente en los huesos largos. Los huesos largos sonpalancas necesarias para soportar una carga y para moverse, larigidez favorecida frente a la flexibilidad. Los huesos largos notienen el mismo diámetro y grosor, como si fuera un tubo, perotienen epífisis más anchas para adaptarse a la carga.

El hueso de las vértebras, que es más poroso funcionamás como un resorte que una palanca. Se favorece laflexibilidad sobre la resistencia.

Los principales mecanismos para el proceso deadaptación son el modelado (construcción) y el remodelado(reconstrucción).

Hueso normal Osteoporosis

J Profesor Emérito de la Universidad Peruana Cayetano Heredia (UPCH). Académico de Número de la AcademiaNacional de Medicina.

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El modelado produce cambios en el tamaño y fonna delhueso cuando se deposita nuevo hueso sin resorción previa. Enel remodelado la resorción por los osteoclatos precede a lafonnación de hueso por los osteoblastos. Los osteocitos son lascélulas más numerosas y las que viven más en el hueso. Sonosteoblastos que han sido enterrados en la matriz ósea(osteoide). Los osteocitos se conectan entre si y probablementedetectan la fonnación del hueso y señalan la necesidad de unremodelado del hueso.

La muerte de los osteocitos se produce en la deficienciade estrógenos, la terapia con corticoides y la edad avanzada.

El primer paso en el remodelado no es la resorción ósea,los osteoclastos deben recibir señales, probablemente, de lososteoblastos que conducen al aumento de flujo sanguíneo,factores de crecimiento vascular, precursores de lososteoclatos, macrófagos y células T activadas.

Evaluación del paciente con sospechade osteoporosis

El paciente con sospecha de osteoporosis debe sersometido a una cuidadosa historia clínica, examen fisico yrecién entonces pedir los exámenes auxiliares. Este punto loampliaremos cuando abordemos el FRAX.

El examen que se solicita con más frecuencia es ladesintometría ósea que mide la cantidad de masa porcentímetro cuadrado utilizando la Dual energy X-rayabsorption (DEXA).

Los resultados se expresan en T score que compara consujetos de 30 años y el score T que tiene en cuenta la edad,género y raza. Lo nonnal en el score T es 1.0, de -1.0 a -2.5 seconsidera osteopenia y más de 2.5 osteoporosis.

Sin embargo no hay que poner toda la confianza en ladesintometría ya que nos dice muy poco sobre las dospropiedades que determinan la fuerza del hueso: sucomposición material y su diseño estructural (1).

Herramientas para calcular el riesgode fracturas (FRAX) (2)

Desarrollada por la Organización Mundial de la Saludcalcula la contribución de los factores clínicos y dedesintometría ósea en el riesgo de fracturas (vertebrales,cadera, antebrazo y húmero).

Los datos que considera el FRAX y que todo médicodebe considerar al evaluar un paciente con sospecha deosteoporosis son:

.Edad.Género

.Índice de Masa Corporal

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.Historia de fracturas después de los 45 años.Padre o madre con fracturas de cadera.Fumador actual

.Ingesta de alcohol mayor de dos unidades diarias.Uso de glucocorticoides.Artritis reumatoidea

Otras causas de osteoporosis secundaria:

.Hipogonadismo no tratado.Anorexia nerviosa

.Quimioterapia por cáncer de mama.Cáncer de próstata.Hipopituitarismo.Enfennedad inflamatoria de los intestinos

.Inmovilización prolongada.Enfennedad de Parkinson.Accidente cerebrovascular.Distrofia muscular

.Espondilitis anquilosante.Trasplante de órganos.Diabetes tipo I.Hipertiroidismo.Hipotiroidismo

No incluido: Nivel de vitamina "D".

Actualmente se recomienda incluir los Marcadores defonnación ósea (será tratado más adelante).

Marcadores del metabolismo óseo

No son recomendados para el diagnóstico deosteoporosis. Parecen ser útiles para monitorizar pacientes entratamiento con agentes de antireabsorción.

Marcadores de formación ósea

.Fosfatasa alcalina total

.Fosfatasa alcalina específica del hueso.Osteocalcina

.Procolágeno tipo 1 (C-tenninal/N-tenninal)

Marcadores de reabsorción ósea

.Hidroxiprolina en orina.Piridinolina total en orina

.Deoxipiridinolina libre en orina.Colágeno tipo 1 [cross links N telopeptido (NTX)].Colágeno urinario sérico tipo 1[cross links N telopeptido (CTX)].Sialoproteina del hueso.FosfatasA ácida resistente al tartrato

La combinación de desintometría ósea con losmarcadores de formación y reabsorción pennitirá tener mejorevaluación del riesgo de fractura.


Fosfatasa alcalina

Fosfatasa alcalina total y fosfatasa alcalina específicadel hueso. La fosfatasa alcalina sérica se origina en variostejidos: hígado, hueso, intestinos, bazo, riñón y la placenta. Ensujetos normales 50% proviene del hígado y 50% de loshuesos. Con anticuerpos monoclonales se puede medir la FAprocedente del hueso. Valores normales: Total 20-140 DI I L.Específica del hueso 10-62 DI I L

Osteocalcina sérica

Proteína pequeña (49 aminoácidos) sintetizada, por lososteoblastos maduros. Es rápidamente degradado en el suero,lo que limita su uso. Varía con el ciclo menstruaI. Valoresmayores en la fase luteaI. Valores normales: 4.6 - 10.2 ng I mI.

Procolágeno péptidos Tipo 1 derivadosde la formación de nuevo colágeno

El procolágeno tipo 1 contiene extenciones terminalesN y C que son removidas durante la conversión de procolágenoa colágeno. Las extensiones son los péptidos de los terminalesC y P CPNCP y PINPI parece que es el marcador más sensitivode formación. Valores normales: Telopéptido N (orina):Mujeres postmenopáusicas 26-124 nmol.Premenopáusicas 17-94 Hombres 21-53Telopéptido P (suero) 74-550 pg/ml.

Los valores normales pueden variar según ellaborartorio.

Marcadores de la reabsorción ósea

Los más útiles marcadores de reabsorción son losproductos derivados de la degradación del colágeno tipo 1 querepresenta el 90% de la proteína del hueso.

Hidroxiprolina

Es un componente del colágeno óseo. Durante ladegradación del hueso pasa el suero y luego la orina. Seconsidera no específico porque puede proceder de otros tejidosaparte del hueso. Valores normales: Mayor de 40 en relacióncon creatinina de la muestra.

Determinación de "cross links"

PYD YDPD son segregados durante la maduración delcolágeno. El DPD se encuentra solo en el hueso y la dentina.Hay anticuerpo s específicos para péptidos que contienen"cross links" como el c-telopéptido de tipo 1y el terminal N delcolágeno tipo l. Se miden indirectamente con los telopéptidosya mencionados.

El diagnóstico de la osteoporosis no se basa en laevaluación de los marcadores óseos y la desintometría es elcriterio extendido para la evaluación y diagnóstico.

Sin embargo, los valores medios son los más altos enlos pacientes con osteoporosis.

Vitamina "D"

400 ID diariamente no es suficiente. La ingestión diariade 800 - 1500 ID diariamente en adultos sanos incrementará elnivel en el suero a más de 75 nmol/L en la mitad de lapoblación. Otros sugieren 1000 -1200 IDI diario para alcanzarniveles de 80nmol/L(32 ng/ML).

Se ha indicado 1000 - 1200 miligramos de calciodiario.

Sin embargo un estudio publicado el 2008,suplementos de 1000mg diarios en mujeres postmenopáusicassanas, y hombres sanos con una ingesta de base de 800mg/diario estuvieron asociados con un aumento en el riesgo deeventos cardiovasculares, incluyendo infarto del miocardio.

El hipogonadismo que resulta del tratamiento delcáncer de próstata o de mama es un problema clínicoemergente.

La terapia con inhibidores de la aromatasa o con ladeprivación de andrógenos son factores de riesgo que puedenser mitigados por los bifosfanatos.

Otros factores de riesgo

.Anticovulsivantes

.Hiperparatiroidismo.Insuficiencia renal.Gastrectomía

.Síndrome de Cushing.Demencia

.Enfermedadhepática.Inmovilidad prolongada.Falta de ejercicio

.N o recibir fisioterapia.N o prevenir las caídas.N o usar protectores de cadera

Avancesen la farmacoterapia

Estrógenos

Tienen efecto directo sobre la masa ósea a través dereceptores en los osteoclastos (3). La reducción de fracturasoscila entre 25% - 70%.

El estudio WHI (Women's Health Initiative) en 16.000mujeres postmenopáusicas confirmó una significativareducción del riesgo en las fracturas de cadera y también en lasque utilizaron estrógenos solos. El Estudio WHI incluía dos

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grupos, uno con estrágenos y progestágenos y otros conestrógenos solos (4).

Una serie de estudios observacionales, incluyendo elEstudio de la Salud de las Enfermeras han reportado unareducción de entre e135% al 80% en eventos cardiovasculares.Sin embargo los resultados del WHI y otros estudios refutanesta conclusión. Además de la enfermedad crónica hay tressignificativas preocupaciones con los estrógenos: el aumentoen el riesgo de eventos tromboembólico, hiperplasia delendometrio y aumento en el riesgo de cáncer de mama.

La decisión de dar estrógenos debe ser individualizaday basada en una evaluación del riesgo, entre el médico y lapaciente. La recomendación actual es restringir el uso deestrógeno s al periodo perimenopáusico y no con el objetivoprimario de disminuir fracturas. Hay otras alternativas.

Moduladores selectivos de los receptoresde estrógeno s

Los moduladores selectivos de los receptores deestrógenos (SERMS) son compuestos sintéticos no esteroidesque tienen propiedades similares a los estrógenos en el hueso yen el sistema cardiovascular pero son antagonistas de losestrógeno s en la mama y en algunos casos en el endometrio.

El primer SERM, raloxifeno tiene licencia en muchospaíses,para el tratamiento de la osteoporosis (5).En el estudioMORE, un estudio multicéntrico de 7,7000 mujerespostmenopáusicas con cuando menos una fractura vertebral oosteoporosis (score T -2.5 ó menor) 60mg diarios de raloxifenoredujeron las fracturas vertebrales en 30% (6).El riesgo decáncer de mama invasivo disminuyó 72%. Hay aumento en eledema de miembros inferiores y también de trombosis venosaprofunda.

Hay otros SERMS en estudio bazedoxifeno ylasofoxifeno.

Calcitonina

Ensayos randomizados de la forma inyectable eintrasenal en la osteoporosis postmenopáusica han demostradoestabilización de la BMD (bone mass densitometry) en lasvertebras. No se han reportado efectos sobre la BMD en lacadera (7).Hay disminución en las medidas bioquímicas dereabsorción ósea. Los pacientes presentan a veces rinitis,cefalea, bochornos, náusea y diarrea. Actualmente su uso hadisminuido.

Bifosfonatos

Son potentes inhibidores de la reabsorción ósea y por lotanto, disminuyen el número de fracturas. Se unen fuertemente

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a los cristales de hidroxiapatita del hueso. Tienen una largaretención en el esqueleto. Los biofosfonatos que contienehidrógeno (alendronato, risedronato y zolendronato)funcionan como agentes antireabsortivos impidiendo elmetabolismo del colesterol en el osteoclasto y favoreciendo lamuerte prematura de los osteoclastos por la vía de la apoptosis.Pueden dar lugar a la intolerancia gastrointestinal (gastritis,esofagitis) (8).

En las mujeres postmenopáusicas que recibieron 10mgdiarios de alendronato mostraron aumento en 7-9% en ladesintometria lumbar. Menores cifras en el cuello femoral y entrocanter.

Este hallazgo es importante de destacar. No todos lossegmentos óseos responden en igual forma a los bifosfonatos.Por lo que hay que observar la respuesta en la zona que nosinteresa prevenir la fractura, por ejemplo, el cuello femoral enlos ancianos.

En el estudio FIT (Fracture Intervention Trial) en 2,027mujeres ancianas con una fractura vertebral previa, BMD bajaen el cuello femoral, hubo una reducción del 47% y del 51% enlas fracturas de vértebras y de cadera. Los estudios deevaluación, se hacen generalmente, a los 5 y 10 años.

La decisión de cuando interrumpir la terapia dependede la evolución de cada caso.

Los resultados con risedronato son similares (9).

Hay la posibilidad de combinar alendronato orisendronato con estrógeno s o SERMS y los resultadosmejoran ligeramente, por lo que no han tenido mayoraceptación.

El ibandronato oral (diario o mensual) o intravenoso,también reduce los marcadores del metabolimo óseo y tienereducción de fracturas en porcentajes similares. En vértebraspor ejemplo, 52%.

El ácido zolendrónico (zolendronato) se administra eninfusión endovenosa, una vez al año, reduce las fracturasvertebrales en un 70% y las de la cadera en 41%. Algunospacientes, en las primeras dosis, pueden presentar mialgias ysíntomas de resfrio. Los pacientes que reciben ácido zolendró-nico endevenoso deben tener una función renal adecuada(depuración de creatinina mayor de 30ml/ minuto) (10).

Se han descrito casos de osteonecrosis de la mandíbulay en algunos casos fracturas femorales atípicas en pacientestratados largo tiempo con bifosfonatos o en pacientes de cánceren que se usan bifosfonatos para mejorar la aparición o lossíntomas de las matástasis. Esto ha llevado a pensar si no seríanecesario introducir periodos de descanso en la terapia conbifosfonatos.


Hormona paratiroidea

Cuando el hueso es expuesto a niveles elevados dehormona paratiroidea (HPT) en forma contínua, por ejemplo,en el hiperparatiroidismo, se produce al inicio osteoporosis, ysi la enfermedad no es tratada aparece la osteitis fibroquística.Sin embargo la dosis pequeña estimula el remodelamientoesquelético y aumenta la BMD (11).Los residuos 1-34 de lahormona, obtenidos sintéticamente disminuyen el riesgo defracturas vertebrales hasta en un 65%. Aumenta la BMD en lacolumna dorsal en hombres hasta en un 6%. La dosis usual son20 microgramos diarios. Es un medicamento que hay que usarcon cuidado.

En experimentos en ratas se presentaron osteosarco-mas. Puede producir hipercalcemia, náuseas, mareos y cefalea.Se recomienda usarlo solo por 24 meses.

Ranelato de estroncio

Esta sal de estroncio activa el receptor de calcio,suprime la paratohormona. Estimula la formación y reduce laabsorción del hueso teniendo un número atómico mayor que elde! calcio, aumenta la densidad por lo que hay que observar concuidado las radiografias y la densitometría. Puede provocardefectos de mineralización (12).A la dosis de 2 gr. diarios, a lostres años, la BMD aumenta en 6.8% y hay una reducción defracturas de 40-50%. En mujeres mayores de 74 años con bajade BMD en el cuello femoral reduce el riesgo de fracturas decadera.

Nuevos tratamientos

Denosumab

Para entender e! mecanismo de esta nueva droga (unanticuerpo monoclonal) hay que recordar lo que es el sistemaRANK (Receptor activactor ofthe nuclear factor. Kappa beta)y RANK-L(que es su ligando).

La osteoprotegerina es un "falso" ligando que impide laaccióndelRANK-L.

Los tres son miembros de la super familia del "tumornecrosis factor" (TNF). El RANK está en la superficie de lososteoclastos.

El RANK-L es esencial para la formación y activaciónde los osteoclastos. Es producido por los por los osteoblastos.El denosumab que se liga al RANK-L impide la reabsorciónósea y aumenta la BMD en mujeres postmenopáusicas (13).Seha reportado reducción de fracturas vertebrales en un 68%,fracturas de caderas de 40% y de fracturas no vertebrales del20%.

Desde que el sistema RANK-RANK-L yosteoprotegerina actúan sobre el sistema inmunológico ysobre la calcificación arterial habrá que observar con cuidadoestos parámetros.

Inhibidores de la Catepsina-KE

Es un sistema proteasa expresada en los osteoclastos yes necesaria para la degradación de la matriz ósea, lo que esimportante para la reabsorción del hueso. Se han desarrolladoinhibidores que representan una nueva clase de tratamientospara la osteoporosis y las enfermedades con reabsorción óseaaumentada.

Anticuerpos contra la esclerostina

Estudios pre-clínicos han demostrado que laesclerostina, tiene un rol importante con un regulador negativode la formación de hueso. Su bloqueo podría ser un tratamientopara la osteoporosis.

Investigaciones recientes

La importancia del tejido adiposo en modelar elintercambio óseo. La leptina, producida en el tejido adiposo,actuaría en el cerebro activando e! sistema simpático. Hayfuerte evidencia que existen receptores beta adrenérgicos enlos osteoblastos y que los aumentos en la actividad simpáticaactivan estos receptores y suprimen la formación del hueso.Además se ha demostrado la presencia de neurotransmisoresen los osteoblastos (canabinoides, neuropéptido Y). Hay unacélula madre (stem cell) que puede diferenciarse en adipocitosu osteoblastos. La osteoporosis e produciría cuandopredominanlos adipocitos(14).

¿Podría tener la masa de grasa efectos benéficossobre el hueso?

Algunos estudios lo confirman, otros lo niegan (15).

Otro aspecto interesante de la investigación loconstituye e! efecto de las thiazolidinedionas (rosiglitazona ypioglitazona) que se usan para tratar la diabetes y que producenosteoporosis y por ende aumento en el número de fracturas(16,17)

El efecto, como lo ha señalado Mabilleau (18)sería através de la inducción de la apoptosis de los osteocitos, y porun aumento en la expresión de la esclerostina, producida por e!gen SOST en los osteocitos, que es un antagonista de laformación del hueso.

Finalmente mencionaremos el interés que ha creado e!reporte que la serotonina, producida en el intestino, cuandoestá elevada, como es el caso de los pacientes que toman

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antidepresivos que inhiben la captación de serotonina y por lotanto aumentan su nivel en sangre, aumenta la pérdida ósea. Seha encontrado receptores para la serotonina en el cerebro y enel hueso tanto en osteoblastos como en osteoclastos (19).

Por supuesto ya están desarrollando drogas pararomper esta cadena y tratar así la osteoporosis.

Conclusión

Conforme aumenta el promedio de vida, la osteoporosis iráaumentando y será un grave problema de salud pública.

Por eso, cualquier esfuerzo que se haga para disminuir suincidencia es bienvenido.

Referencias bibliográficas

l.Seeman E, Delmas, PD. Bone quality. The material andstructural basis of bone strength and fragility. N Engl J Med2006;354:2250-2261.

2.FRAX. WHO Fracture risk assesment tool. Cita de la web:www.shef.ac.uklFRAX.

3.Manson JE, Martin KA. Post menopause hormone-replacementtherapy. N Engl J Med 2001;345:34-40.

4.Rossow JE, Anderson GL, Prentice RL, et al. Risks andbenefits of estrogen plus progestin in healthy post-menopausalwomen (WHI trial). JAMA2002;288:321-332.

5.Ettinger B, Black DM, Mitlak BH, et al. Reduction ofvertebral fracture risk in menopausal women with osteoporosistreated withraloxifeno. JAMA 1999;130:431-439.

6.Ettinger B, Blaek DM, Mitlak BH, et al. Reduction ofvertebral fracture risk in post-menopausal women withosteoporosis treated with raloxifeno (MORE trial). JAMA1999;282:637-645.

7.Chestnut CH, Silvermann S,Andriano K. Arandomized trialof nasal spray salmon calcitonin in post menopausal womenwith established osteoporosis. Am J Med 2000; 109:267-276.

8.Blaek DM, Schwartz AV,Ensrud KE. Effects of continuin orstopping alendronato after five years of treatment. JAMA2006;296:2927-2938.

9.Mc Clung MR, Geviana P,MiIler PA. Effect of riserdronate onthe risk of hip fractures in elderly women. N Engl J Med20m ;344:332-340.

10.Blaek DM, Delmas PD, Eastell R, et al. Once-year zoledronic

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acid for treatment ofpost-menopausal osteoporosis. N Engl JMed2007;356: 1809-1822.

11. Body JJ, Gaieh GA, Seheele W. A randomized double blindtrial to compare the efficacy of teriparatide with alendronato inpost menopausal women with osteoporosis. J Clin EndocrinalMetab 2002;87:4528-4538.

12.Meunier PJ, Roux C, Seeman E, et al. The effects ofstrontium ranelate on the risk of vertebral fracture in women

with post menopausal osteoporosis. N Engl J Med2004;350:459-468.

13. Me Clung MR, Lewieek EM, Cohen SA, et al. Denosumab inpost menopausal women with low bone mineral density. N EngJMed2006;354:821-831.

14. Harada S. Control of osteoblast funetion and regulation ofbone mass. Nature 2003;423:349-355.

15.Zhao LJ. Relation ship of obesity with osteoporosis. J ClinEndocrinal Metab 2007; 921 :1640-1646.

16.Dormuth CR. Thiazolidinediones and fractures in men andwomen. Arch Intem Med 2009; 168: 1395-1402.

17. Sehwartz AV. Thiazolidinediones: New evidence ofbone loss.

J Clin Endocrinal Metab 2007;92: 1231-1234.18. Mabilleau C. Thiazolidinediones induce osteocyte apoptosis

and increase sclerostin expression. Diabetic Medicine. Posted22-VII-201O.

19. Rosen CF. Serotonin raising- The bone~brain-bowelconnection. New Engl J Medicine 2009;360:957-959.

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