Obesidad Infantil, ¿antesala a la diabetes tipo 2? (Genes candidatos)

Margarita Terán-García M.D., Ph.D. Laboratorio de Geonómica Humana

Pennington Biomedical Research Center Lousiana State University System

La salud pública mundial se encuentra comprometida ante las epidemias de

obesidad y diabetes. La obesidad afecta mil millones de adultos en el mundo y de

manera paralela la incidencia de diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) se ha incrementado.

Tristemente, la DMT2 ya no es una enfermedad exclusiva del adulto y desde hace

una década alcanza proporciones epidémicas en la población infantil y juvenil. En los

Estados Unidos la DMT2 infantil representa de un 8 al 45% de los nuevos casos de

DM(1). Este aumento en los índices de diabetes infantil es un reflejo, al menos parcial,

del incremento de la prevalencia de obesidad en este grupo etario. Países

latinoamericanos, europeos, asiáticos e inclusive africanos, no escapan a esta tendencia.

La DMT2 se hace manifiesta cuando la resistencia a la acción periférica de la insulina se

acompaña de la falla de las células beta para producir esta hormona y es la forma más

común de diabetes (95% de los casos)(2).

En la DMT2 hay alteraciones en la acción y secreción de insulina, la eficacia con la

que se utiliza la glucosa en los tejidos periféricos, en la tolerancia a la glucosa, así como

otras anormalidades metabólicas. Los estudios epidemiológicos que han mostrado la

relación entre diabetes y obesidad consideran que los factores nutricionales y del estilo

de vida juegan un papel determinante. Sin embargo, aún nos falta por entender

plenamente cuales son las bases moleculares y fisiológicas de la relación entre obesidad

y diabetes.

La obesidad infantil es un serio factor de riesgo para el desarrollo de enfermedades

crónicas, casi el 95% de los niños con DMT2 son obesos (1). Entre los factores de riesgo

reconocidos para la presentación temprana de DMT2 se encuentran: peso al nacer (alto o

bajo peso para la edad gestacional), historia familiar, historia de diabetes gestacional,

aparición temprana del llamado “rebote de adiposidad” e inadecuada alimentación (3). Es

frecuente encontrar hiperinsulinemia y menor sensibilidad a la insulina en tejidos

periféricos en niños obesos no-diabéticos. Factores genéticos y ambientales se combinan

para que la resistencia a la insulina que se presenta normalmente en la pubertad

evolucione progresivamente hasta establecer el diagnóstico de DMT2.

Diversas estrategias de investigación se han utilizado para elucidar la contribución

genética para la respuesta a estímulos ambientales. El estudio de familias HERITAGE es

un buen ejemplo de cómo investigar la interacción de los factores genéticos y

ambientales y puede ser un modelo a utilizar en otras poblaciones. Este estudio

multicéntrico de familias ha investigado la herencia, los factores de riesgo y la respuesta

cardiovascular y metabólica a 20 semanas de entrenamiento físico supervisado (4). En

este estudio, que incluyó mas de 180 familias blancas y negras, investigamos diversos

fenotipos relacionados con la respuesta al entrenamiento físico en variables obtenidas de

la prueba intravenosa de tolerancia a la glucosa (5) y con las variables obtenidas

utilizando el MINMOD (6). Reciente reportamos estos resultados de mapeos geonómicos

dirigidos a identificar regiones cromosómicas relacionadas con la respuesta de fenotipos

pre-diabéticos al entrenamiento físico en individuos no-diabéticos (5). Con esta

estrategia logramos identificar genes candidatos para estos fenotipos que podrían ser

candidatos para estudios de asociación en el futuro.

La predisposición genética para el desarrollo obesidad y DMT2 es muy variable y

probablemente específica para ciertos grupos poblacionales, esto ofrece un amplio campo

de investigación. La DMT2 es una enfermedad poligénica y si bien se conocen varios

genes implicados en la fisiopatología de la enfermedad, aún nos faltan muchos por

conocer. Entre otros factores genéticos que predisponen al desarrollo de DMT2 se

incluyen variaciones individuales en varios genes (por ejemplo: IR, IRS, HNF1-4, PPAR’s,

CAPN10, KCNJ11) y presentaré reciente documentación de algunos de ellos (7).

Recientemente se reportó que hay una región en el cromosoma 6 que predispone

a obesidad infantil, en esta región se encuentra el gen ENPP1 (ectonucleótido

pirofosfatasa/phosphodiesterasa 1)(8). Este gen es un inhibidor del receptor de la

insulina que sobre-expresado en el hígado de ratones transgénicos resulta en falta de

sensibilidad a los efectos de la insulina y a la diabetes. El estudio, basado en 6,000

individuos europeos, muestra que la presencia simultanea de 3 mutaciones en el gen

ENPP1 aumenta por un 50 a 70% el riesgo de desarrollar obesidad en la infancia y

evoluciona hasta obesidad masiva en la etapa adulta y, con el mismo riesgo, la

posibilidad de presentar DMT2. Este es el primer determinante genético que se presenta

en la obesidad infantil, obesidad mórbida adulta y DMT2 y se le ha llamado gen de

“diabesidad” (8).

La prevención tiene un gran impacto para combatir la propagación de las

epidemias mundiales de obesidad y diabetes (2). Las medidas preventivas que influyen

para disminuir la contribución de los factores ambientales consisten principalmente en

incrementar niveles de actividad física y promover una adecuada alimentación que

promueva una mejor “sensibilidad a la insulina”. Nuestra labor consiste en integrar el

conocimiento de los factores genéticos que predisponen a la enfermedad con las

intervenciones preventivas más adecuadas para nuestra población y así ofrecer un mejor

escenario para el futuro de nuestros niños.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

1. Hannon TS, Rao G, Arslanian SA: Childhood obesity and type 2 diabetes mellitus. Pediatrics 116:473-480, 2005

2. Lobstein T, Baur L, Uauy R: Obesity in children and young people: a crisis in public health. Obes Rev 5 Suppl 1:4-104, 2004

3. Bhargava SK, Sachdev HS, Fall CH, Osmond C, Lakshmy R, Barker DJ, Biswas SK, Ramji S, Prabhakaran D, Reddy KS: Relation of serial changes in childhood body-mass index to impaired glucose tolerance in young adulthood. N Engl J Med 350:865-875, 2004

4. Bouchard C, Leon AS, Rao DC, Skinner JS, Wilmore JH, Gagnon J: The HERITAGE family study. Aims, design, and measurement protocol. Med Sci Sports Exerc 27:721-729, 1995

5. An P, Teran-Garcia M, Rice T, Rankinen T, Weisnagel SJ, Bergman RN, Boston RC, Mandel S, Stefanovski D, Leon AS, Skinner JS, Rao DC, Bouchard C: Genome-wide linkage scans for prediabetes phenotypes in response to 20 weeks of endurance exercise training in non-diabetic whites and blacks: the HERITAGE Family Study. Diabetologia, 2005

6. Boston RC, Stefanovski D, Moate PJ, Sumner AE, Watanabe RM, Bergman RN: MINMOD Millennium: a computer program to calculate glucose effectiveness and insulin sensitivity from the frequently sampled intravenous glucose tolerance test. Diabetes Technol Ther 5:1003-1015, 2003

7. O'Rahilly S, Barroso I, Wareham NJ: Genetic factors in type 2 diabetes: the end of the beginning? Science 307:370-373, 2005

8. Meyre D, Bouatia-Naji N, Tounian A, Samson C, Lecoeur C, Vatin V, Ghoussaini M, Wachter C, Hercberg S, Charpentier G, Patsch W, Pattou F, Charles MA, Tounian P, Clement K, Jouret B, Weill J, Maddux BA, Goldfine ID, Walley A, Boutin P, Dina C, Froguel P: Variants of ENPP1 are associated with childhood and adult obesity and increase the risk of glucose intolerance and type 2 diabetes. Nat Genet 37:863-867, 2005