deterioro cognitivo inducido por los tratamientos ... · estudio realiza la evaluación...

Correspondencia:

Beatriz RubioUnidad de Psico-oncología. Hospital Universitari Sant Joan de ReusC/ Sant Joan s/n, 43201 ReusE-mail: [email protected]

DETERIORO COGNITIVO INDUCIDO POR LOS TRATAMIENTOS ONCOLÓGICOS SISTÉMICOS EN EL CÁNCER DE MAMA NO METASTÁTICO: REVISIÓN DE ESTUDIOS

Beatriz Rubio*, Agustina Sirgo*, Eva Forcadell**, Mireia Mele*** y Josep Guma***

* Unidad de Psico-oncología. Hospital Universitari Sant Joan de Reus ** Servicio de Neurología. Hospital Verge de la Cinta Tortosa * Unidad de Psico-oncología. Hospital Universitari Sant Joan de Reus ** Servicio de Neurología. Hospital Verge de la Cinta Tortosa * Unidad de Psico-oncología. Hospital Universitari Sant Joan de Reus

*** Área de Oncología. Hospital Universitari Sant Joan de Reus ** Servicio de Neurología. Hospital Verge de la Cinta Tortosa*** Área de Oncología. Hospital Universitari Sant Joan de Reus ** Servicio de Neurología. Hospital Verge de la Cinta Tortosa

Abstract

Breast cancer women complain of cognitive problems after systemic oncological treatments. This has lead to study the effect of these treatments on the cognitive functioning of these patients. Aims and Method: To expose the conclusions obtained about cognitive impairment induced by systemic oncological treatments in breast cancer after reviewing available literature. Results: 24 studies on cognitive impairment associated to chemotherapy and 5 studies on the cognitive impairment associated to hormone therapy have been found. Chemotherapy studies fi nd a subtle and specifi c cognitive impairment in a variable percentage of patients. Hormone therapy studies do not agree about its negative or neuroproctetive effect. Conclusions: 1) New studies that overcome the methodological limitations of previous studies are needed, and also more variables need to be assessed; 2) Importance to introduce neuroimaging techniques; 3) Importance of the cognitive complaints verbalized by patients; 4) Development of cognitive rehabilitation programmes to alleviate the cognitive defi cits.

Key words: Cognitive impairment, breast cancer, adjuvant chemotherapy, cognition, tamoxifen, hormone therapy, chemobrain and chemofog.

Resumen

Las mujeres con cáncer de mama se quejan de problemas cognitivos tras los tratamientos oncológicos sistémicos. Ésto conduce a estu-de problemas cognitivos tras los tratamientos oncológicos sistémicos. Ésto conduce a estu-de problemas cognitivos tras los tratamientos

diar el efecto de estos tratamientos sobre la cognición. Objetivo y Método: Revisar los es-tudios disponibles sobre el deterioro cognitivo inducido por los tratamientos oncológicos sis-témicos en cáncer de mama y extraer conclu-siones. Resultados: Se han encontrado 24 estu-dios sobre el deterioro cognitivo asociado a la quimioterapia y 5 sobre el deterioro asociado a la hormonoterapia. Los estudios de quimio-terapia encuentran deterioro cognitivo sutil y específi co en un porcentaje variable de pacien-tes. Los estudios de hormonoterapia no coinci-den en su efecto perjudicial o neuroprotector. Conclusiones: 1) Se necesitan nuevos estudios que superen las limitaciones metodológicas de los anteriores y evalúen más variables; 2) Importancia de introducir pruebas de neuro-imagen; 3) Relevancia de las quejas cognitivas verbalizadas por las pacientes; 4) Desarrollo de programas de rehabilitación cognitiva para compensar estos défi cits.

Palabras clave: Cognitive impairment, breast cancer, adjuvant chemotherapy, cognition,tamoxifen, hormone therapy, chemobrain y chemofog.

PSICOONCOLOGÍA. Vol. 6, Núm. 1, 2009, pp. 83-120

84 Beatriz Rubio et al.Beatriz Rubio et al.Beatriz Rubio

PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA

La quimioterapia se considera un tra-tamiento oncológico sistémico aplicado a la enfermedad oncológica y tiene un papel muy importante, junto con la ciru-gía, la radioterapia, la hormonoterapia, los tratamientos biológicos y los avan-ces tecnológicos, en el aumento de la supervivencia alcanzado en las últimas décadas. Sabemos que la quimioterapia genera una serie de efectos secundarios, como son náuseas y vómitos, alopecia, anemia, inmunodepresión, alteración del gusto, diarrea, estreñimiento, muco-sitis, disminución del deseo sexual, pér-dida de sensibilidad, etc. Estos efectos en la actualidad se contrarrestan a través de medicación complementaria, con el fi n de preservar al máximo la calidad de vida de los pacientes.

A su vez, algunas personas que re-ciben tratamiento con quimioterapia se quejan, durante y tras su fi nalización, de défi cit cognitivos, siendo este el objeto de nuestro interés. Hasta hace relativa-mente poco, no se tenían en cuenta las quejas cognitivas de las pacientes, ya que se descartaba que los agentes citos-táticos utilizados en los tratamientos de quimioterapia tuvieran poder neurotóxi-co. Las quejas de difi cultades de concen-tración y/o memoria de los pacientes se atribuían a su estado emocional. Con el incremento en el porcentaje de super-vivencia para algunos tipos de cáncer y el mayor interés en la calidad de vida de los supervivientes de cáncer se co-menzó a prestar una mayor atención a estas quejas cognitivas verbalizadas por los pacientes, así aparecen los primeros estudios sobre el tema.

Los estudios más tempranos surgen en 1974, en ellos se demuestra la ca-pacidad neurotóxica de algunos de los agentes citostáticos utilizados(1). En los siguientes 25 años se publicaron diver-

sos trabajos que evaluaban el funciona-miento cognitivo tras la quimioterapia en muestras de pacientes oncólógicos de tamaño reducido y muy heterogéneas(2-3). Estos estudios eran muy rudimentarios en su diseño y presentaban muchas li-mitaciones metodológicas, por lo que de ellos no se pueden extraer conclusio-nes defi nitivas, pero sirvieron para que se tomara conciencia de la existencia de un deterioro cognitivo asociado a la qui-mioterapia, despertando el interés de los investigadores y motivando la reali-zación de nuevas investigaciones sobre el tema. A este deterioro inducido por los tratamientos oncológicos se ha de-nominado ”mild cognitive impairment (MCI)” “chemobrain” y/o “chemofog” en la terminología inglesa. Estos términos comienzan a ser empleados en nuestro contexto castellano parlante. A partir del siglo XXI se empiezan a publicar nu-merosos estudios de revisión y de meta-análisis, junto con otros con un mayor tamaño muestral y un mejor diseño que los publicados hasta entonces con la fi -nalidad de clarifi car el efecto que estos tratamientos, la quimioterapia y hormo-noterapia, tienen sobre la cognición, así como el papel que puedan jugar otras variables adicionales. A su vez, también en la actualidad se realizan trabajos que introducen pruebas de neuroimagen, tratando de descubrir los mecanismos funcionales y/o estructurales subyacen-tes a los cambios observados. Un buen número de los trabajos sobre el tema se realizan con mujeres con cáncer de mama no metastático. En la actualidad, no se dispone de estudios publicados en población española.

Los objetivos de este artículo son:

1.- Realizar una revisión crítica de los estudios referentes al deterioro cognitivo inducido por la quimio-terapia y los tratamientos hormo-

Deterioro cognitivo inducido por los tratamientos oncológicos sistémicos en el cáncer de mama ... 85

nales en mujeres con cáncer de mama en estadios I, II o III, que no tienen metástasis a distancia en el momento del diagnóstico.

2.- Poner de manifi esto las limitacio-nes metodológicas de estos es-tudios y esclarecer el papel que pueden jugar otras muchas varia-bles sobre el deterioro observado tras los tratamientos en algunas de las mujeres evaluadas.

3.- Sugerir unos criterios que sería importante tener en cuenta en futuros trabajos, considerando las limitaciones de estudios previos.

4.- Exponer nuevas líneas de investi-gación: a.- Estudios de neuroima-gen para establecer los mecanis-mos subyacentes al deterioro cog-nitivo; b.- Desarrollo de programas de rehabilitación cognitiva.

DESARROLLO DEL TEMA

La revisión de estudios sobre el efec-to de los tratamientos oncológicos sis-témicos (quimioterapia y/o tratamien-to hormonal) sobre el funcionamiento cognitivo de mujeres con cáncer de mama se ha realizado a través de la base de datos PubMed. Se han considerado todos los trabajos publicados en inglés desde el año 1990 hasta fi nales de Febre-ro del 2009, a excepción de los estudios de caso, de revisión y de meta-análisis. La lectura de estos artículos y la revisión de sus referencias bibliográfi cas han permitido encontrar nuevos estudios adicionales a los obtenidos a través de la base de datos.

Las palabras claves utilizadas para realizar la búsqueda de artículos a tra-vés de la base de datos PubMed han sido: cognitive impairment, breast can-cer, adjuvant chemotherapy, cognition, tamoxifen, hormone therapy, tamoxifen, hormone therapy, tamoxifen, hormone therapy chemobra-in y chemofog.

El número total de estudios conside-rados ha sido veintinueve. De estos es-tudios, veinticuatro evalúan el deterioro cognitivo asociado a la quimioterapia y cinco el deterioro asociado al tratamien-to hormonal. A continuación se expo-nen en tablas los trabajos revisados y los resultados obtenidos.

Estudios sobre el deterioro cognitivo asociado a la quimioterapia

La primera referencia precursora de los estudios sobre el deterioro cogni-tivo inducido por la quimioterapia en cáncer de mama fue publicado en 1991 por Berglund et al(4). En este estudio se evaluaron los efectos tardíos de la qui-mioterapia versus la radioterapia sobre la calidad de vida y percepción subje-tiva del funcionamiento cognitivo en mujeres con cáncer de mama, después de un intervalo largo de tiempo (2-10 años). Desde entonces la publicación de trabajos sobre el tema ha sufrido un crecimiento exponencial. Sin embar-go, ha sido durante los últimos 5 años cuando ha despertado un mayor interés entre los investigadores. En la Tabla 1 se recogen los estudios publicados más relevantes, cuyo objetivo principal es estudiar el deterioro cognitivo inducido por la quimioterapia.

La primera columna ordena los tra-bajos por su fecha de publicación y tipo de diseño.

En la segunda columna se realiza una descripción de la muestra evaluada, el tipo de tratamiento oncológico recibido y el estado de menopausia en el mo-mento del diagnóstico.

En la tercera columna se describen los distintos regímenes de quimioterapia re-cibidos por las pacientes, especifi cando, si se proporcionan datos en el estudio, la proporción de mujeres expuestas a cada uno de ellos. También en esta ter-


cera columna se recoge la proporción de mujeres expuestas a hormonoterapia del grupo de pacientes y del grupo control. Aquí se puede observar que la mayoría de estudios, aún teniendo como objetivo principal estudiar el efecto de la quimio-terapia sobre la cognición, recoge mues-tras en las que un porcentaje variable de las pacientes reciben hormonoterapia de forma adicional a la quimioterapia, de modo que no son estudios puros de qui-mioterapia. Este es un problema de difí-cil solución, debido a que el tratamiento está determinado por cuestiones médi-cas, siendo frecuente la necesidad de un tratamiento combinado.

En la siguiente columna, se recogen los tiempos de evaluación para cada gru-po y las variables evaluadas a través de tests o cuestionarios de autoinforme.

La quinta columna se refi ere a los criterios utilizados en cada estudio para determinar la presencia de deterioro cognitivo. Estos datos son importantes porque existen una gran diversidad de defi niciones y criterios para establecer la presencia de deterioro cognitivo. En esta columna aparece el concepto el Reliable Change Index (RCI). Se trata de un méto-Change Index (RCI). Se trata de un méto-Change Indexdo, ideado por Jacobson y Truax (1991)(5), aplicable en estudios longitudinales que permite identifi car cambios cogni-tivos signifi cativos a nivel individual en un dominio cognitivo específi co o en el rendimiento cognitivo global entre un pre y un post, al tiempo que corrige el efecto de la práctica repetida. Este méto-do permite identifi car a un subgrupo de pacientes que presentan cambios cog-nitivos (mejoría, estabilidad o declive) a través del tiempo, no sesgados por el efecto de la práctica y que, en ocasiones, no se detectan cuando se comparan las medias grupales con los datos normati-vos o con un grupo control.

En la sexta columna aparecen los resultados más destacables de cada es-

tudio referentes a la presencia o no de deterioro cognitivo, evolución del de-terioro, diferencias entre grupos y co-rrelaciones entre las distintas variables evaluadas.

Por último en la séptima columna se recogen las principales limitaciones me-todológicas de cada estudio.

Diseño del estudio y número de variables consideradas

Los primeros estudios siguen un di-seño transversal y retrospectivo(6-8). Cada estudio realiza la evaluación neuropsi-cológica y de restantes variables en un momento temporal distinto pero siem-pre durante(9-10) o tras la fi nalización de la quimioterapia. Por ejemplo, Wienike y Dienst(6) realizan la evaluación 6 meses postquimioterapia, Van Dam et al(7) a los 2 años y Ahles et al(11) transcurridos una media de 10 años desde la quimiotera-pia. En cambio los estudios publicados en los últimos años siguen un diseño longitudinal y prospectivo(12-15), inclu-yendo en su mayoría una evaluación pretratamiento, lo que nos permite es-tudiar con mayor exactitud los cambios cognitivos que son atribuibles a la qui-mioterapia y la evolución de los mismos (transitorios o permanentes). Disponer de una evaluación del funcionamiento cognitivo premórbido, ayuda a evitar la infravaloración o sobrevaloración de los défi cits cognitivos observados tras el tratamiento. A su vez, un estudio lon-gitudinal permite prescindir del grupo control.

Del mismo modo, se observa que conforme avanzan el interés y los cono-cimientos sobre el tema se consideran un mayor número de variables en la eva-luación. Entre estas variables tenemos el estado de menopausia, la fatiga, el estado emocional, tratamientos médicos adicio-nales, nivel de inteligencia, edad, etc. Se

Deterioro cognitivo inducido por los tratamientos oncológicos sistémicos en el cáncer de mama ... 87Ta

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40%

del

gr

up

o B

.

Gru

po

AG

rup

o A

: Du

ran

te la

re

aliz

ació

n Q

MT.

Gru

po

BG

rup

o B

: 2 a

ño

s p

ost

-Q

MT.

• Fu

nci

on

amie

nto

co

gnit

ivo

(H

SCS)

• M

ales

tar

emo

cio

nal

HSC

S e

stab

lece

u

na

clas

ifi ca

ció

n d

e d

eter

ioro

co

gnit

ivo

en

: no

rmal

, lev

e,

mo

der

ado

, sev

ero

.

• D

eter

ioro

co

gnit

ivo

mo

der

ado

o

sev

ero

:

48%

G

rup

o A

.

50%

G

rup

o B

.

11%

G

. Co

ntr

ol

• R

esp

ecto

a G

. Co

ntr

ol:

Gru

po

A

may

or

det

erio

ro e

n

mem

ori

a y

len

guaj

e.

Gru

po

B

may

or

det

erio

ro e

n

len

guaj

e y

hab

ilid

ades

mo

tora

s.•

No

co

rrel

ació

n e

ntr

e d

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ioro

co

gnit

ivo

y m

ales

tar

emo

cio

nal

. •

No

dif

eren

cias

en

tre

CM

F y

FEC

.

• D

iseñ

o t

ran

sver

sal.

• R

edu

cid

o

tam

año

mu

estr

al

par

a es

tab

lece

r co

mp

arac

ion

es e

ntr

e su

bgr

up

os.

• Fa

lta

de

ido

nei

dad

G

. Co

ntr

ol (

mu

jere

s sa

nas

).

Deterioro cognitivo inducido por los tratamientos oncológicos sistémicos en el cáncer de mama ... 89A

utor

es y

año

Dis

eño

estu

dio

Des

crip

ción

mue

stra

Trat

amie

nto

onco

lógi

cosi

stém

ico

Tiem

pos

de e

valu

ació

n y

vari

able

s ev

alua

das

Defi

nic

ión

dete

rior

o co

gnit

ivo

Res

ulta

dos

Lim

itac

ione

s

Ah

les

et a

l. (2

002)

(11)

Tran

sver

sal

G. P

acie

nte

s(N

=71

): p

acie

nte

s co

n C

M o

lin

fom

a co

n Q

MT.

C

M

n=

35;

49,3

%

Ed

ad M

edia

: 59,

1

G. C

on

tro

l (N

=57

): p

acie

nte

s co

n C

M

o li

nfo

ma

qu

e só

lo

real

izan

ttº

loca

l.

CM

n

=35

; 61

,4%

E

dad

Med

ia: 6

0,6

(G. P

acie

nte

s co

n C

M)

Qu

imio

tera

pia

Qu

imio

tera

pia

:Q

MT

a d

osi

s es

tán

dar

:

CM

F 4

0%

CA

F 4

0%

AC

8

,6%

O

tro

s 8

,6%

Entr

e 1

y 17

cic

los

(6

cicl

os

de

med

ia)

Ho

rmo

no

tera

pia

Ho

rmo

no

tera

pia

: T

amo

xife

no

37,1

%

(n=

13)

(Gru

po

Co

ntr

ol c

on

C

M)

Ho

rmo

no

tera

pia

Ho

rmo

no

tera

pia

: Ta

mo

xife

no

1

4,3%

(n

=5)

Tiem

po

med

io: 1

0 añ

os

po

st-Q

MT

• Fu

nci

on

amie

nto

co

gnit

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• Pe

rcep

ció

n s

ub

jeti

va

de

det

erio

ro•

An

sied

ad y

dep

resi

ón

• Fa

tiga

Det

erio

ro c

ogn

itiv

o

clín

icam

ente

si

gnifi

cati

vo

≥4/9

d

om

inio

s p

or

deb

ajo

d

el q

uar

til m

ás b

ajo

.

• N

o d

ifer

enci

as s

ign

ifi ca

tiva

s en

tre

CM

y li

nfo

ma.

•

Det

erio

ro c

ogn

itiv

o e

n C

M:

3

9%

G. P

acie

nte

s.

14%

G

. Co

ntr

ol.

• D

eter

ioro

co

gnit

ivo

: Mem

ori

a ve

rbal

y f

un

cio

nam

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to m

oto

r.•

Det

erio

ro s

uti

l. Pu

ntu

acio

nes

d

entr

o n

orm

alid

ad.

• N

o c

orr

elac

ión

en

tre

med

idas

o

bje

tiva

s y

sub

jeti

vas.

•

Tam

oxi

fen

o n

o t

ien

e u

n e

fect

o

per

jud

icia

l so

bre

co

gnic

ión

.•

Más

cic

los

de

QM

T p

eor

ren

dim

ien

to c

ogn

itiv

o.

• D

iseñ

o t

ran

sver

sal.

• R

edu

cid

o

tam

año

mu

estr

al

y h

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ego

nei

dad

d

e ré

gim

enes

de

QM

T en

fu

nci

ón

del

d

iagn

óst

ico

(C

M v

s lin

fom

a)

Sch

agen

et

al.

(200

2)(2

4)

Tran

sver

sal

[lo

ngi

tud

inal

p

or

ser

la

con

tin

uac

ión

d

e V

an D

am

et a

l. (1

998)

y

Sch

agen

et

al.

(199

9)]

G. P

acie

nte

s (N

=76

)Ed

ad M

edia

: 49,

2

G. C

on

tro

l (N

=27

): m

uje

res

con

CM

q

ue

sólo

re

aliz

an

trat

amie

nto

loca

l.Ed

ad M

edia

: 48,

1

Qu

imio

tera

pia

Qu

imio

tera

pia

: G

rup

o A

(n

=22

): Q

MT

a al

tas

do

sis

(FEC

+C

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G

rup

o B

(n

=23

): Q

MT

está

nd

ar (

FEC

).

Gru

po

C (

n=

31):

QM

T es

tán

dar

(C

MF)

Ho

rmo

no

tera

pia

Ho

rmo

no

tera

pia

: Ta

mo

xife

no

8

5,5%

T1: 2

añ

os

po

st-Q

MT

[Van

Dam

et

al. (

1998

)(7)

y Sc

hag

en e

t al

. (1

999)

(8) ]

T2: 4

añ

os

po

st-

QM

T. y

2 a

ño

s d

esd

e T1

(est

ud

ios

pre

vio

s)

• Fu

nci

on

amie

nto

co

gnit

ivo

• Pe

rcep

ció

n s

ub

jeti

va

de

det

erio

ro•

Cal

idad

de

Vid

a•

An

sied

ad y

dep

resi

ón

Det

erio

ro e

n 1

tes

t: ≥2

SD b

ajo

med

ia g

rup

o

con

tro

l en

1 t

est.

Det

erio

ro c

ogn

itiv

o

glo

bal

: ≥3

test

s d

eter

iora

do

s.

• G

. Pac

ien

tes

Po

rcen

taje

s d

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ioro

co

gnit

ivo

infe

rio

res

a T1

(es

tud

ios

pre

vio

s):

G

rup

o A

: 14%

en

T2

vs 2

3%

en T

1.

Gru

po

B: 9

% e

n T

2 vs

13%

en

T1

.

Gru

po

C:

13%

en

T2

vs 2

6% e

n

T1.

• D

eter

ioro

po

stQ

MT

es

tran

sito

rio

.•

G. C

on

tro

l M

ayo

r d

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ioro

co

gnit

ivo

res

pec

to a

T1

(11%

en

T2

vs

4% e

n T

1).

• N

o c

orr

elac

ión

en

tre

med

idas

o

bje

tiva

s y

sub

jeti

vas.

• Ta

mo

xife

no

no

tie

ne

un

efe

cto

p

erju

dic

ial s

ob

re c

ogn

ició

n.

• N

o h

ay d

ifer

enci

as s

ign

ifi ca

tiva

s en

tre

regí

men

es d

e Q

MT.

• R

edu

cid

o t

amañ

o

de

la m

ues

tra

par

a es

tab

lece

r d

ifer

enci

as

entr

e gr

up

os.

• Pé

rdid

a d

e p

acie

nte

s re

spec

to a

T1

en lo

s d

iver

sos

sub

gru

po

s.•

Posi

ble

efe

cto

de

la

prá

ctic

a en

el T

2.


utor

es y

año

Dis

eño

estu

dio

Des

crip

ción

mue

stra

Trat

amie

nto

onco

lógi

cosi

stém

ico

Tiem

pos

de e

valu

ació

n y

vari

able

s ev

alua

das

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nic

ión

dete

rior

o co

gnit

ivo

Res

ulta

dos

Lim

itac

ione

s

Tch

en e

t al

. (2

003)

(10)

Tran

sver

sal

G. P

acie

nte

s(N

=10

0):

Edad

Med

ia: 4

8 Pr

emen

op

ausi

a:

62%

Peri

men

op

ausi

a:

7% Post

men

op

ausi

a:

31%

G. C

on

tro

l (N

=10

0):

mu

jere

s sa

nas

. Ed

ad M

edia

: 47

Prem

eno

pau

sia:

64

%Pe

rim

eno

pau

sia:

5%

31%

Post

men

op

ausi

a

Qu

imio

tera

pia

Qu

imio

tera

pia

:FE

C

64%

CM

F 1

1%A

C

17%

Otr

os

8%

Ho

rmo

no

tera

pia

:H

orm

on

ote

rap

ia:

Tam

oxi

fen

o

5%

Du

ran

te Q

MT.

Tra

s re

aliz

ar u

n m

ínim

o d

e 3

cicl

os.

• Fu

nci

on

amie

nto

co

gnit

ivo

(H

SCS)

.•

Cal

idad

de

vid

a.•

Fati

ga.

• Sí

nto

mas

en

do

crin

os.

HSC

S e

stab

lece

u

na

clas

ifi ca

ció

n d

e d

eter

ioro

co

gnit

ivo

en

: no

rmal

, lev

e,

mo

der

ado

, sev

ero

.

• M

ayo

r p

orc

enta

je d

e d

eter

ioro

co

gnit

ivo

mo

der

ado

o s

ever

o e

n

el G

. Pac

ien

tes

(16%

vs

4%).

• D

om

inio

s d

eter

iora

do

s:

len

guaj

e, a

ten

ció

n, a

uto

-re

gula

ció

n y

pla

nifi

caci

ón

.•

Co

rrel

ació

n e

ntr

e fa

tiga

, ca

lidad

de

vid

a y

sín

tom

as d

e m

eno

pau

sia.

• N

o r

elac

ión

en

tre

det

erio

ro

cogn

itiv

o y

fat

iga,

sín

tom

as

end

ocr

ino

s y

calid

ad d

e vi

da.

• N

o d

ifer

enci

as s

egú

n t

ipo

y

du

raci

ón

d

e la

QM

T.

• D

iseñ

o t

ran

sver

sal.

• A

use

nci

a d

e ev

alu

ació

n e

spec

ífi ca

d

e va

riab

les

psi

coló

gica

s (m

ales

tar

emo

cio

nal

, per

cep

ció

n

sub

jeti

va d

e d

eter

ioro

)

Cas

tello

n e

t al

. (2

004)

(23)

Tran

sver

sal

G. P

acie

nte

s(N

=53

):

Gru

po

A:

mu

jere

s co

n C

M

qu

e re

aliz

an t

tº

sist

émic

o (

n=

36)

Ed

ad M

edia

: 48

,3

Gru

po

B: m

uje

res

con

CM

qu

e re

aliz

an t

tº lo

cal

(n=

17)

Ed

ad M

edia

: 46

,8

G. C

on

tro

l (N

=19

): m

uje

res

san

as.

Edad

Med

ia: 4

9,2

Qu

imio

tera

pia

Qu

imio

tera

pia

: Só

lo

Gru

po

A.

CM

F 4

1%

AC

T 9

%

AC

só

lo o

co

n C

MF

38%

O

tro

s 1

2%

Ho

rmo

no

tera

pia

Ho

rmo

no

tera

pia

: Só

lo

Gru

po

A.

Tam

oxi

fen

o

50%

Entr

e 2

y 5

año

s d

esd

e d

iagn

óst

ico

.

• Fu

nci

on

amie

nto

co

gnit

ivo

• Pe

rcep

ció

n s

ub

jeti

va

de

det

erio

ro c

ogn

itiv

o•

An

sied

ad y

d

epre

sió

n.

• En

ergí

a / F

atig

a

Au

sen

cia

de

defi

nic

ión

.

Co

mp

arac

ión

en

tre

gru

po

s.

• G

rup

o A

rin

de

peo

r en

ap

ren

diz

aje

verb

al,

fun

cio

nam

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to v

isu

oes

pac

ial y

m

emo

ria

visu

al q

ue

gru

po

B.

• D

entr

o d

el G

rup

o A

, las

m

uje

res

qu

e re

cib

en Q

MT

y Ta

mo

xife

no

p

eor

ren

dim

ien

to.

• A

use

nci

a d

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ifer

enci

as

sign

ifi ca

tiva

s en

tre

G. P

acie

nte

s y

G. C

on

tro

l.•

QM

T e

fect

o n

egat

ivo

per

o

suti

l so

bre

fu

nci

on

amie

nto

co

gnit

ivo

.•

No

co

rrel

ació

n e

ntr

e fu

nci

on

amie

nto

co

gnit

ivo

o

bje

tivo

y s

ub

jeti

vo.

• C

orr

elac

ión

per

cep

ció

n

sub

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va d

e d

eter

ioro

, mal

esta

r em

oci

on

al y

fat

iga.

• D

iseñ

o t

ran

sver

sal.

• R

edu

cid

o t

amañ

o d

e lo

s d

ifer

ente

s gr

up

os.


Aut

ores

y a

ñoD

iseñ

o es

tudi

oD

escr

ipci

ón m

uest

raTr

atam

ient

o on

coló

gico

sist

émic

oTi

empo

s de

eva

luac

ión

y va

riab

les

eval

uada

sD

efi n

ició

n de

teri

oro

cogn

itiv

oR

esul

tado

sLi

mit

acio

nes

Wef

el e

t al

. (2

004)

(12)

Lon

gitu

din

al

G. P

acie

nte

s(N

=18

):

Ed

ad m

edia

: 45,

4

Pre

men

op

ausi

a:

50%

P

erim

eno

pau

sia:

6%

Po

stm

eno

pau

sia:

n

atu

ral (

33%

) vs

ar

tifi

cial

(11

%)

Qu

imio

tera

pia

Qu

imio

tera

pia

:FA

Cx6

66,

7% (

n=

12)

FAC

x6 +

Met

rote

xate

o

Vin

bla

stin

a x4

cic

los

33.3

%

Ho

rmo

no

tera

pia

Ho

rmo

no

tera

pia

: No

se

pro

po

rcio

nan

dat

os.

Tiem

po

s m

edio

s d

e ev

alu

ació

n:

T1 -

An

tes

de

inic

io

QM

T.T2

– 6

mes

es d

esd

e T1

T3 –

18 m

eses

des

de

T1

• Fu

nci

on

amie

nto

co

gnit

ivo

.•

Cal

idad

de

vid

a•

An

sied

ad y

dep

resi

ón

Det

erio

ro c

ogn

itiv

o:

> 1

tes

t c

on

z

≤-

1,5

o 1

tes

t co

n z

≤-2

.

Relia

ble

Ch

ange

In

dex

• D

eter

ioro

co

gnit

ivo

glo

bal

:

E

n T

1 e

l 33%

.

E

n T

2 e

l 61%

.•

En T

3 4

5% m

ejo

ra

ren

dim

ien

to c

ogn

itiv

o r

esp

ecto

a

T2, 4

5% p

erm

anec

e es

tab

le

y 10

% t

ien

e u

n p

atró

n m

ixto

de

resu

ltad

os.

• D

om

inio

s d

eter

iora

do

s en

T2:

at

enci

ón

, ap

ren

diz

aje

y ve

loci

dad

d

e p

roce

sam

ien

to.

• N

o c

orr

elac

ión

en

tre

det

erio

ro

cogn

itiv

o y

m

ales

tar

emo

cio

nal

o

calid

ad d

e vi

da.

• R

edu

cid

o t

amañ

o

mu

estr

al.

• Po

sib

le e

fect

o d

e la

p

ráct

ica

rep

etid

a.

Ben

der

et

al.

(200

6)(1

4)

Lon

gitu

din

al

N=

46. E

dad

Med

ia:

42,6

G. P

acie

nte

s (n

=34

):

Gru

po

A

Gru

po

A (

n=

19):

mu

jere

s co

n C

M

qu

e re

aliz

an Q

MT.

Ed

ad M

edia

: 40,

11

Gru

po

BG

rup

o B

(n

=15

): m

uje

res

con

CM

q

ue

real

izan

QM

T +

Tam

oxi

fen

o.

E

dad

Med

ia: 4

4,13

G. C

on

tro

l (n

=12

): m

uje

res

con

C

M in

sit

u q

ue

sólo

rea

lizan

tr

atam

ien

to lo

cal

(CIR

o R

DT)

.

Edad

Med

ia: 4

4,50

En T

2 se

per

dió

un

22

%.

En T

3 se

per

dió

un

30

%.

Qu

imio

tera

pia

Qu

imio

tera

pia

a d

osi

s es

tán

dar

:G

rup

o A

Gru

po

A:

CM

F 2

0%

CA

o C

A+

un

tax

ano

80%

Gru

po

B:

Gru

po

B:

CA

o C

A+

un

tax

ano

75

%

Ad

riam

icin

a +

do

ceta

xel

25%

Ho

rmo

no

tera

pia

Ho

rmo

no

tera

pia

: G

rup

o B

Tam

oxi

fen

o: 1

00%

Tiem

po

s m

edio

s d

e ev

alu

ació

n:

T1: P

ost

-CIR

y

pre

-Q

MT.

T2: ≈

6 m

eses

tra

s T1

.T3

: 12

mes

es t

ras

T2.

• Fu

nci

on

amie

nto

co

gnit

ivo

.•

Perc

epci

ón

su

bje

tiva

d

e d

eter

ioro

.•

An

sied

ad y

dep

resi

ón

• Fa

tiga

Au

sen

cia

de

defi

nic

ión

. In

form

a d

e ca

mb

ios

resp

ecto

a la

lín

ea b

ase

(T1)

• G

rup

o B

mu

estr

a d

eter

ioro

en

m

emo

ria

visu

al y

en

mem

ori

a d

e tr

abaj

o v

erb

al e

n T

2 y

en T

3.•

Gru

po

A m

ues

tra

det

erio

ro s

ólo

en

mem

ori

a ve

rbal

en

T2

y T

3.

• Q

MT

det

erio

ro e

spec

ífi co

(m

emo

ria

verb

al)

y p

ersi

sten

te 1

8 m

eses

po

st-Q

MT.

•

QM

T +

Ta

mo

xife

no

m

ayo

res

défi

cit

s d

e m

emo

ria.

• G

. Co

ntr

ol

ren

dim

ien

to

cogn

itiv

o s

ign

ifi ca

tiva

men

te

mej

or

en T

2 y

T3 (

efec

to p

ráct

ica)

.•

No

co

rrel

ació

n e

ntr

e fu

nci

on

amie

nto

co

gnit

ivo

o

bje

tivo

y s

ub

jeti

vo.

• R

edu

cid

o t

amañ

o

mu

estr

al y

dif

eren

tes

tip

os

de

QM

T.•

Gru

po

s n

o

ran

do

miz

ado

s.•

Pérd

ida

de

un

im

po

rtan

te n

úm

ero

de

pac

ien

tes

en T

2 y

T3.

• Ef

ecto

de

la p

ráct

ica

rep

etid

a.


utor

es y

año

Dis

eño

estu

dio

Des

crip

ción

mue

stra

Trat

amie

nto

onco

lógi

cosi

stém

ico

Tiem

pos

de e

valu

ació

n y

vari

able

s ev

alua

das

Defi

nic

ión

dete

rior

o co

gnit

ivo

Res

ulta

dos

Lim

itac

ione

s

Do

no

van

et

al.

(200

5)(6

9)

Tran

sver

sal

N=

143

Edad

Med

ia:

55,4

G. P

acie

nte

s (n

=60

): M

uje

res

con

CM

q

ue

real

izan

QM

T +

RD

T.Ed

ad M

edia

: 52,

33Pr

e/p

erim

eno

pau

sia:

44

,8%

Post

men

op

ausi

a:

55,2

%

G. C

on

tro

l (l (n

=83

): m

uje

res

co

n C

M

qu

e re

aliz

an s

ólo

R

DT.

Edad

Med

ia: 5

7,65

Pre/

per

imen

op

ausi

a:

26,3

%Po

stm

eno

pau

sia:

73

,8%

(Gru

po

Pac

ien

tes)

Qu

imio

tera

pia

Qu

imio

tera

pia

: -

AC

5

6,7%

-

TA

C

10%

- FA

C

16,

7%-

CM

F 1

3.3%

- A

T 3

,3%

Ho

rmo

no

tera

pia

Ho

rmo

no

tera

pia

: 51,

7%

(Gru

po

Co

ntr

ol)

Ho

rmo

no

tera

pia

Ho

rmo

no

tera

pia

: 78,

3%

Tiem

po

med

io:

6 m

eses

po

st-

trat

amie

nto

.

• Fu

nci

on

amie

nto

co

gnit

ivo

.•

Perc

epci

ón

su

bje

tiva

del

fu

nci

on

amie

nto

co

gnit

ivo

.•

Fati

ga.

• D

epre

sió

n.

Det

erio

ro c

ogn

itiv

o:

ren

dim

ien

to 2

SD o

más

p

or

deb

ajo

de

los

dat

os

no

rmat

ivo

s.

Pun

tuac

ión

n

euro

psi

coló

gica

to

tal:

pu

ntu

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edia

de

tod

as la

s p

rueb

as.

• Pr

eval

enci

a d

e d

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ioro

co

gnit

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baj

a y

sim

ilar

en a

mb

os

gru

po

s.•

No

dif

eren

cias

en

tre

gru

po

s en

el f

un

cio

nam

ien

to c

ogn

itiv

o

glo

bal

y e

n lo

s d

om

inio

s co

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s es

pec

ífi co

s.•

No

co

rrel

ació

n e

ntr

e fu

nci

on

amie

nto

co

gnit

ivo

o

bje

tivo

y s

ub

jeti

vo.

• D

iseñ

o t

ran

sver

sal.

Mar

Fan

et

al.

(200

5)(2

5)

Tran

sver

sal

(co

nti

nu

ació

n

estu

dio

de

Tch

en e

t al

. 20

03)

G. P

acie

nte

s (n

=10

4): m

uje

res

con

CM

qu

e re

aliz

an Q

MT

adyu

van

te o

N

eoad

yuva

nte

.Ed

ad M

edia

: 48

G. C

on

tro

l (n

=10

2):

mu

jere

s sa

nas

Ed

ad M

edia

: 47

En T

2, s

e p

erd

iero

n

91 p

acie

nte

s y

81

con

tro

les.

En T

3, s

e p

erd

iero

n

83 p

acie

nte

s y

81

con

tro

les.

Qu

imio

tera

pia

: Q

uim

iote

rap

ia:

Reg

ímen

es m

ás

frec

uen

tes:

CEF

6

3%A

C

19%

Ho

rmo

no

tera

pia

:H

orm

on

ote

rap

ia:

T2 (

52,6

%)

T3 (

66,7

%)

T1: P

re-Q

MT

(Tch

en e

t al

. 200

3)(1

0)

T2:

1 añ

o d

esd

e T1

T3: 2

añ

os

des

de

T2

• Fu

nci

on

amie

nto

co

gnit

ivo

(H

SCS)

.•

Cal

idad

de

vid

a.•

Fati

ga.

• Sí

nto

mas

en

do

crin

os.

HSC

S e

stab

lece

u

na

clas

ifi ca

ció

n d

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ioro

co

gnit

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en

: no

rmal

, lev

e,

mo

der

ado

, sev

ero

.

• D

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ioro

co

gnit

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mo

der

ado

-se

vero

:

G. P

acie

nte

s : T

1 (1

6%);

T2

(4,4

%)

y T3

(3,8

%).

G

. Co

ntr

ol:

T1

(5%

), T2

(3,

6%)

y T3

(0%

).•

El r

end

imie

nto

co

gnit

ivo

de

los

pac

ien

tes

mej

ora

en

T2

y T3

.•

Tam

oxi

fen

o n

o t

ien

e u

n e

fect

o

per

jud

icia

l so

bre

co

gnic

ión

.

• Po

sib

le e

fect

o d

e p

ráct

ica.


utor

es y

año

Dis

eño

estu

dio

Des

crip

ción

mue

stra

Trat

amie

nto

onco

lógi

cosi

stém

ico

Tiem

pos

de e

valu

ació

n y

vari

able

s ev

alua

das

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nic

ión

dete

rior

o co

gnit

ivo

Res

ulta

dos

Lim

itac

ione

s

Shill

ing

et a

l. (2

005)

(13)

Lon

gitu

din

al

G. P

acie

nte

s (n

=50

): Ed

ad M

edia

: 51,

10Pr

emen

op

ausi

a:

52%

Peri

/p

ost

men

op

ausi

a:

48%

G. C

on

tro

l (n

=43

): m

uje

res

san

as.

Edad

Med

ia: 5

2,30

Prem

eno

pau

sia:

25

,6%

Peri

/p

ost

men

op

ausi

a:

74,4

%

Qu

imio

tera

pia

Qu

imio

tera

pia

:-

FEC

x6

78%

- FE

Cx8

6

%-

CM

F 2

%-

AC

2

%-

FEC

x4 +

do

ceta

xel x

4 1

2%

T1: P

re-Q

MT

T2: 1

mes

des

pu

és d

e fi

nal

izar

la Q

MT.

Un

os

6 m

eses

des

pu

és d

e T1

p

ara

G. C

on

tro

l.

• Fu

nci

on

amie

nto

co

gnit

ivo

.•

Perc

epci

ón

su

bje

tiva

d

e d

eter

ioro

.•

Mo

rbili

dad

p

sico

lógi

ca.

• C

alid

ad d

e vi

da.

• Fa

tiga

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ínto

mas

en

do

crin

os.

Relia

ble

ch

ange

ind

ex(R

CI)

Det

erio

ro c

ogn

itiv

o

tota

l res

pec

to a

T1:

d

ism

inu

ció

n r

eal e

n ≥

2 d

e lo

s 14

tes

ts.

• G

. Pac

ien

tes

may

or

det

erio

ro

cogn

itiv

o e

n T

2 q

ue

G. C

on

tro

l tr

as c

on

tro

lar

efec

to p

ráct

ica.

Un

34

% v

s u

n 1

8,6%

ten

ían

un

men

or

ren

dim

ien

to a

l men

os

en 2

/14

test

s.•

G. P

acie

nte

s te

nía

2,2

5 m

ás

pro

bab

ilid

ades

qu

e G

. Co

ntr

ol

de

det

erio

ro c

ogn

itiv

o e

n T

2.•

Mem

ori

a d

e tr

abaj

o y

mem

ori

a ve

rbal

so

n p

arti

cula

rmen

te

sen

sib

les

a la

QM

T.•

Ren

dim

ien

to c

ogn

itiv

o n

o

corr

elac

ion

a co

n m

orb

ilid

ad

psi

coló

gica

, cal

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de

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a,

per

cep

ció

n d

e p

rob

lem

as.

• D

ato

s ex

pu

esto

s so

n lo

s re

sult

ado

s p

relim

inar

es d

e u

n

estu

dio

co

n u

n m

ayo

r n

úm

ero

de

pac

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tes

y q

ue

incl

uye

un

T3.

• R

edu

cid

o t

amañ

o

de

la m

ues

tra

par

a co

mp

arar

reg

ímen

es

de

QM

T.

Sch

erw

ath

et

al.

(200

6)(2

0)

Tran

sver

sal

Sup

ervi

vien

tes

de

cán

cer

(5

año

s d

esp

ués

de

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ada

la Q

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Gru

po

AG

rup

o A

(n

=24

): al

ta d

osi

s (E

Cx4

+

CTC

x3 +

au

totr

ansp

lan

te).

Edad

Med

ia: 5

3,3

Gru

po

B

Gru

po

B (

n=

23):

do

sis

está

nd

ar

(EC

x4 +

CM

Fx3)

. Ed

ad M

edia

: 51,

8G

rup

o c

on

tro

lG

rup

o c

on

tro

l(n

=29

): só

lo t

tº

rad

ical

. Ed

ad M

edia

: 54,

6

Qu

imio

tera

pia

Qu

imio

tera

pia

:EC

x4 +

CM

F a

do

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está

nd

ar.

ECx4

+ C

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as d

osi

s +

au

totr

ansp

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te.

Ho

rmo

no

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pia

H

orm

on

ote

rap

ia

(act

ual

)(a

ctu

al):

Gru

po

A: 5

0%G

rup

o B

43,

5%G

rup

o C

: 20,

7%

Tiem

po

med

io

eval

uac

ión

: 63

mes

es

(≈5

año

s) d

esd

e fi

n d

el

trat

amie

nto

.

• Fu

nci

on

amie

nto

co

gnit

ivo

(at

enci

ón

, m

emo

ria

y fu

nci

ón

ej

ecu

tiva

).•

Fati

ga.

• A

nsi

edad

y

dep

resi

ón

.•

Cal

idad

de

Vid

a

Det

erio

ro c

ogn

itiv

o

en u

n t

est

o d

om

inio

: U

na

pu

ntu

ació

n z

≤-1

.4 b

ajo

la m

edia

en

u

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est

o e

spec

ífi co

d

om

inio

.

Det

erio

ro g

lob

al:

det

erio

ro c

ogn

itiv

o

en ≥

4.

• D

eter

ioro

co

gnit

ivo

glo

bal

:

Gru

po

A: 8

%

Gru

po

B: 1

3%

Gru

po

C: 3

%.

• G

rup

o B

tie

ne

un

ren

dim

ien

to

cogn

itiv

o in

feri

or

al g

rup

o A

, au

nq

ue

no

sig

nifi

cati

vo. A

use

nci

a d

e d

ifer

enci

as s

ign

ifi ca

tiva

s en

tre

los

3 gr

up

os.

• D

om

inio

más

vu

lner

able

: at

enci

ón

.•

Pap

el p

erju

dic

ial d

el

Met

rote

xate

so

bre

la c

ogn

ició

n.

• R

edu

cid

o t

amañ

o

mu

estr

al.

• Es

tud

io r

etro

spec

tivo

y

tran

sver

sal.


utor

es y

año

Dis

eño

estu

dio

Des

crip

ción

mue

stra

Trat

amie

nto

onco

lógi

cosi

stém

ico

Tiem

pos

de e

valu

ació

n y

vari

able

s ev

alua

das

Defi

nic

ión

dete

rior

o co

gnit

ivo

Res

ulta

dos

Lim

itac

ione

s

Jen

kin

s et

al.

(200

6)(1

6)

Lon

gitu

din

al

Gru

po

AG

rup

o A

(n

=85

):m

uje

res

con

C

M q

ue

real

izan

Q

MT

y e

l 71%

h

orm

on

ote

rap

ia.

Edad

Med

ia: 5

1,49

Post

men

opau

sia:

54%

Gru

po

BG

rup

o B

(n

=43

): m

uje

res

con

CM

q

ue

real

izan

RD

T y/

o h

orm

on

ote

rap

ia.

Edad

Med

ia: 5

8,93

Post

men

op

ausi

a:

84%

Gru

po

Co

ntr

ol

Gru

po

Co

ntr

ol

(n=

49):

mu

jere

s sa

nas

.Ed

ad M

edia

: 51,

90Po

stm

enop

ausi

a: 7

3%

Qu

imio

tera

pia

Qu

imio

tera

pia

:-

FEC

x6

60%

- FE

Cx8

9

,4%

- C

MFx

6 2

,3%

- A

Cx4

4

,7%

- EC

x6

10,

6%-

Otr

os

13%

Ho

rmo

no

tera

pia

Ho

rmo

no

tera

pia

: G

rup

o A

(n

=60

):

- Ta

mo

xife

no

7

6%

- A

nas

tro

zol

8%

-

Letr

ozo

l 1

5%G

rup

o B

(n

=40

)-

Tam

oxi

fen

o

90%

- A

nas

tro

zol

10%

T1: A

nte

s d

e in

icia

r Q

MT

(gru

po

A)

T2: P

ost

-QM

T o

6

mes

es d

esd

e T1

en

o

tro

s gr

up

os.

T3: A

los

18 m

eses

d

esd

e T1

.

• Ev

alu

ació

n

neu

rop

sico

lógi

ca.

• M

orb

ilid

ad

psi

coló

gica

• Pe

rcep

ció

n d

e fa

llos

cogn

itiv

os.

• C

alid

ad d

e vi

da.

• Fa

tiga

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ínto

mas

en

do

crin

os.

Relia

ble

ch

ange

ind

ex(R

CI)

Cam

bio

res

pec

to

a la

s p

un

tuac

ion

es

ob

ten

idas

en

T1.

• D

ecliv

e co

gnit

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so

bre

to

do

en

mem

ori

a y

con

cen

trac

ión

. •

Dec

live

(RC

I) e

n T

2:

Gru

po

A: 2

0%

Gru

po

B: 2

6%

G. C

on

tro

l: 18

%•

Dec

live

(RC

I) e

n T

3:

G

rup

o A

: 18%

G

rup

o B

: 14%

G

. Co

ntr

ol:

11%

• Ed

ad, i

nte

ligen

cia

y añ

os

de

edu

caci

ón

p

red

icto

res

del

re

nd

imie

nto

co

gnit

ivo

.•

Mu

jere

s co

n m

eno

pau

sia

ind

uci

da

po

r la

QM

T 2

.6 v

eces

m

ás r

iesg

o d

e d

ecliv

e en

T2.

• N

o r

elac

ión

en

tre

las

vari

able

s m

ales

tar

emo

cio

nal

, cal

idad

d

e vi

da,

qu

ejas

co

gnit

ivas

, uso

d

e h

orm

on

ote

rap

ia

y lo

s te

sts

cogn

itiv

os.

Sch

agen

et

al.

(200

6) (

17)

Lon

gitu

din

al

Gru

po

s p

roce

den

de

Vam

Dam

et

al.(1

998)

Gru

po

1G

rup

o 1

(n=

39):

FEC

Edad

Med

ia: 4

5,5

Post

men

opau

sia:

28%

Gru

po 2

Gru

po 2

(n=2

8): C

TCEd

ad M

edia

: 45,

2Po

stm

enop

ausi

a: 2

5%

Gru

po 3

Gru

po 3

(n=5

7):

muj

eres

con

CM

que

só

lo p

reci

san

RDT.

Edad

Med

ia: 5

0,5

Post

men

opau

sia:

56%

Gru

po 4

Gru

po 4

(n=6

0):

Gru

po 4

(n=6

0):

Gru

po 4

muj

eres

san

as.

Edad

Med

ia: 4

8,8

Post

men

opau

sia:

38%

De

los

grup

os 1

,2 y

3

en T

2 se

per

dier

on 1

7 su

jeto

s.D

el g

rupo

4

6

suje

tos

(Gru

po

1 y

2)

Qu

imio

tera

pia

Qu

imio

tera

pia

:

Gru

po

1: Q

MT

está

nd

ar

(FEC

x5)

.G

rup

o 2

: QM

T a

do

sis

alta

s (F

ECx4

+ C

TC)

Ho

rmo

no

tera

pia

Ho

rmo

no

tera

pia

: 100

%

T1: P

reQ

MT.

T2: 1

2 m

eses

des

de

T1 e

n g

rup

os

1, 2

y

3. G

rup

o 4

, 6 m

eses

d

esd

e T1

.

• Fu

nci

on

amie

nto

co

gnit

ivo

.•

Mal

esta

r Em

oci

on

al.

• Fa

tiga

Det

erio

ro e

n 1

tes

t: ≥2

SD b

ajo

med

ia g

rup

o

con

tro

l.

Det

erio

ro c

ogn

itiv

o

glo

bal

: ≥3

test

s d

eter

iora

do

s.

Rel

iab

le C

han

ge I

nd

ex

en T

2.

• En

T1

no

hay

dif

eren

cias

en

tre

4 gr

up

os

en r

end

imie

nto

co

gnit

ivo

. •

En T

2, s

ólo

el g

rup

o 2

mu

estr

a d

eter

ioro

sig

nifi

cati

vo r

esp

ecto

al

gru

po

4 (

con

tro

l).

• Q

MT

a al

tas

do

sis

pu

ede

pro

du

cir

det

erio

ro c

ogn

itiv

o

po

stQ

MT.

• N

o r

elac

ión

en

tre

pru

ebas

su

bje

tiva

s y

esta

do

d

e m

eno

pau

sia

con

el

fun

cio

nam

ien

to c

ogn

itiv

o.

• En

ren

dim

ien

to

cogn

itiv

o G

rup

o 1

y 2

pu

ede

hab

er in

fl u

ido

el

uso

de

tam

oxi

fen

o.

• Po

sib

le

infr

aest

imac

ión

d

eter

ioro

co

gnit

ivo

. C

orr

ecci

ón

par

a ef

ecto

pra

ctic

a se

gún

pu

ntu

acio

nes

o

bte

nid

as e

n T

2 d

el

gru

po

4 (

inte

rval

o d

e 6

mes

es).


utor

es y

año

Dis

eño

estu

dio

Des

crip

ción

mue

stra

Trat

amie

nto

onco

lógi

cosi

stém

ico

Tiem

pos

de e

valu

ació

n y

vari

able

s ev

alua

das

Defi

nic

ión

dete

rior

o co

gnit

ivo

Res

ulta

dos

Lim

itac

ione

s

Hu

rria

et

al.

(200

6) (2

2)

Lon

gitu

din

al

G.

Paci

ente

s(N

=28

):Ed

ad ≥

65 a

ño

s Ed

ad M

edia

: 71a

ño

s

Qu

imio

tera

pia

Qu

imio

tera

pia

:C

MFx

8 7

1%A

Cx4

7

%A

CTx

4 18

%A

CTx

4 +

Tra

stu

zum

ab

4%4%

Ho

rmo

no

tera

pia

Ho

rmo

no

tera

pia

: 89%

T1: A

nte

s Q

MT

T2: 6

mes

es p

ost

QM

T

• Fu

nci

on

amie

nto

co

gnit

ivo

.•

Dep

resi

ón

.•

Cal

idad

de

Vid

a.

Det

erio

ro c

ogn

itiv

o:

≥2 S

D b

ajo

no

rmas

p

ub

licad

as e

n ≥

2 t

ests

.

• Pr

esen

cia

de

det

erio

ro

cogn

itiv

o:

- T1

1

1%-

T2

29%

• D

om

inio

s co

gnit

ivo

s m

ás

afec

tad

os:

mem

ori

a vi

sual

, fu

nci

ón

esp

acia

l, fu

nci

ón

p

sico

mo

tora

y a

ten

ció

n.

• C

amb

ios

en e

l fu

nci

on

amie

nto

co

gnit

ivo

en

T2,

res

pec

to a

T1:

50%

a

use

nci

a d

e ca

mb

ios.

39%

d

ecliv

e. 1

1%

mej

orí

a.

• D

e la

s m

uje

res

qu

e m

ost

rab

an

un

dec

live

en T

2, 9

1% r

ecib

iero

n

CM

F.

• A

use

nci

a d

e u

n

gru

po

co

ntr

ol

par

a co

no

cer

qu

e gr

ado

de

det

erio

ro e

s at

rib

uib

le

al e

nve

jeci

mie

nto

n

orm

al.

• C

amb

ios

pu

eden

at

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uir

se a

otr

os

fact

ore

s ad

icio

nal

es.

• Ta

mañ

o r

edu

cid

o d

e la

mu

estr

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Car

acte

ríst

icas

so

cio

dem

ogr

áfi c

as n

o

gen

eral

izab

les.

Shill

ing

et a

l. (2

007)

(70

)

Lon

gitu

din

al

G. P

acie

nte

s (n

=93

):Ed

ad M

edia

: 51,

71

G.C

on

tro

l (n

=49

): m

uje

res

con

CM

q

ue

no

pre

cisa

n

QM

T.Ed

ad M

edia

: 59,

43

En T

3 só

lo s

e d

isp

on

en d

ato

s d

e 85

pac

ien

tes

y 41

co

ntr

ole

s.

Qu

imio

tera

pia

Qu

imio

tera

pia

:-

FEC

-

CM

F -

AC

-

FEC

x4 +

do

ceta

xel x

4

T1: P

re-t

rata

mie

nto

.T2

: 4 s

eman

as p

ost

-Q

MT

(6 m

eses

des

de

T1 e

n G

. Co

ntr

ol)

T3: 1

2 m

eses

des

de

T2

(18

mes

es d

esd

e T1

)

• Fu

nci

on

amie

nto

co

gnit

ivo

.•

Entr

evis

ta

estr

uct

ura

da

sob

re

pro

ble

mas

co

gnit

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s.•

Mo

rbili

dad

p

sico

lógi

ca•

Cal

idad

de

vid

a•

Fati

ga•

Sín

tom

as e

nd

ocr

ino

s

Rel

iab

le c

han

ge in

dex

Det

erio

ro c

ogn

itiv

o

tota

l res

pec

to a

T1:

d

ism

inu

ció

n r

eal e

n ≥

2 d

e lo

s 14

tes

ts.

• R

esu

ltad

os

entr

evis

ta:

- Pr

ob

lem

as d

e m

emo

ria:

71%

en

T2

y 6

0% e

n T

3.-

Pro

ble

mas

de

con

cen

trac

ión

: 64

% e

n T

2 y

42%

en

T3.

• D

isp

arid

ad e

ntr

e fu

nci

on

amie

nto

co

gnit

ivo

o

bje

tivo

y s

ub

jeti

vo (

30%

vs

71%

) en

T2.

No

rel

ació

n e

ntr

e fu

nci

on

amie

nto

co

gnit

ivo

o

bje

tivo

y s

ub

jeti

vo.

• G

. Pac

ien

tes

más

qu

ejas

de

mem

ori

a y

con

cen

trac

ión

qu

e G

. C

on

tro

l.•

Rel

ació

n e

ntr

e p

rueb

as

ob

jeti

vas

y la

s va

riab

les

psi

coló

gica

s.

• C

amb

ios

verb

aliz

ado

s p

or

las

mu

jere

s so

n m

uy

suti

les

(lap

sus

de

mem

ori

a).

• Fa

lta

de

sen

sib

ilid

ad d

e lo

s te

sts

neu

rop

sico

lógi

cos

par

a d

etec

tar

cam

bio

s su

tile

s.

• S

ob

rest

imac

ión

q

uej

as c

ogn

itiv

as p

or

el c

on

oci

mie

nto

del

te

ma

de

estu

dio

. •

Entr

evis

ta n

o s

e re

aliz

a en

T1.


utor

es y

año

Dis

eño

estu

dio

Des

crip

ción

mue

stra

Trat

amie

nto

onco

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cosi

stém

ico

Tiem

pos

de e

valu

ació

n y

vari

able

s ev

alua

das

Defi

nic

ión

dete

rior

o co

gnit

ivo

Res

ulta

dos

Lim

itac

ione

s

Her

mel

ink

et a

l. (2

007)

(19

)

Lon

gitu

din

al

G. P

acie

nte

s(N

=10

9): m

uje

res

con

CM

qu

e p

reci

san

QM

T N

eoad

yuva

nte

.

Edad

Med

ia: 4

8,6

Pr

emen

op

ausi

a:

52%

Pe

rim

eno

pau

sia:

9%

Post

men

op

ausi

a:

48%

En T

2 só

lo s

e d

isp

on

e d

e d

ato

s d

e 10

1 p

acie

nte

s

Qu

imio

tera

pia

Qu

imio

tera

pia

:-

EC-

Pacl

itax

el-

CM

F

T1: P

re-Q

MT

T2: P

ost

-QM

T (≈

5 m

eses

des

de

T1)

• Fu

nci

on

amie

nto

co

gnit

ivo

.•

Perc

epci

ón

su

bje

tiva

d

el f

un

cio

nam

ien

to

cogn

itiv

o.

• C

alid

ad d

e vi

da.

• A

nsi

edad

y

dep

resi

ón

.

Det

erio

ro c

ogn

itiv

o:

Leve

: ≥2

test

s co

n u

na

pu

ntu

ació

n ≤

1 SD

.M

od

erad

o: c

rite

rio

s d

eter

ioro

leve

+ ≥

1 te

st

con

un

a p

un

tuac

ión

≤

2 SD

.

Rel

iab

le c

han

ge in

dex

• 1/

3 d

e la

s p

acie

nte

s m

ues

tran

d

eter

ioro

co

gnit

ivo

en

T1:

L

eve:

56%

M

od

erad

o: 3

2%•

En T

2:

D

ecliv

e: 2

7%

M

ejo

ría:

28%

. •

No

rel

ació

n e

ntr

e fu

nci

on

amie

nto

co

gnit

ivo

o

bje

tivo

y s

ub

jeti

vo.

• R

elac

ión

en

tre

qu

ejas

co

gnit

ivas

y

mal

esta

r em

oci

on

al.

• Ed

ad, i

nte

ligen

cia,

men

op

ausi

a in

du

cid

a p

or

QM

T y

adm

inis

trac

ión

de

dar

bep

oet

in x

(e

ritr

op

oye

tin

a) n

o in

fl u

yen

so

bre

ca

mb

io c

ogn

itiv

o.

• Q

uie

nes

ten

ían

un

mej

or

ren

dim

ien

to e

n T

1, m

ás

pro

bab

ilid

ad d

e d

ecliv

e q

ue

de

mej

orí

a en

T2.

• A

use

nci

a d

e u

n

gru

po

co

ntr

ol.

Stew

art

et a

l. (2

008)

(21

)

Pro

spec

tivo

G. P

acie

nte

s(N

=61

): m

uje

res

con

CM

qu

e re

aliz

an Q

MT.

(20

%

- h

orm

on

ote

rap

ia)

Edad

Med

ia: 5

7,5

Post

men

opau

sia:

10

0%

G. C

on

tro

l (N

=51

): m

uje

res

con

C

M q

ue

real

izan

h

orm

on

ote

rap

ia.

Edad

Med

ia: 5

7,9

Post

men

op

ausi

a:

100%

En T

2 se

per

die

ron

u

n 7

,5%

de

suje

tos

po

r ca

da

gru

po

.

Qu

imio

tera

pia

Qu

imio

tera

pia

:

FEC

x6

50,

8%C

EFx6

8,2

%FA

Cx6

6,5

%A

Cx4

23%

Otr

os

11,

5%

Ho

rmo

no

tera

pia

Ho

rmo

no

tera

pia

: G.

Paci

ente

s (2

0%)

y G

. C

on

tro

l (10

0%)

G

.P

G

.CTa

mo

xife

no

83

,3

60.8

%A

rim

idex

8,3

2

9,4%

Letr

ozo

l

8,3

0%

Mix

to

0

9,8%

T1: A

nte

s d

e la

in

icia

ció

n d

e lo

s tt

ºs.

T2: 9

7% e

s ev

alu

ado

2

mes

es d

esp

ués

fi

nal

izac

ión

QM

T y

un

ti

emp

o e

qu

ival

ente

p

ara

G. C

on

tro

l.

• Fu

nci

on

amie

nto

co

gnit

ivo

.•

Mo

rbili

dad

p

sico

lógi

ca•

Fati

ga.

Dec

live

cogn

itiv

o t

ota

lD

ecliv

e co

gnit

ivo

to

tal

si p

un

tuac

ión

T2

es ≥

2 S

D b

ajo

su

p

un

tuac

ión

pre

dic

ha

en ≥

2 d

e lo

s te

sts

cogn

itiv

os.

Mej

or

Mej

orí

a co

gnit

iva

tota

la

cogn

itiv

a to

tal

si h

ay u

n c

amb

io

≥ 2

SD s

ob

re la

med

ia

en ≥

2 t

ests

co

gnit

ivo

s.

• In

fl uen

cia

nega

tiva

sutil

de

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QM

T so

bre

la fu

nció

n co

gniti

va e

n un

sub

grup

o de

pac

ient

es c

on C

M.

• Pu

ntu

acio

nes

den

tro

de

la

no

rmal

idad

en

T1

y T2

res

pec

to a

la

s p

un

tuac

ion

es n

orm

ativ

as.

• En

T2,

31

% d

el G

. Pac

ien

tes

y

12%

del

G. C

on

tro

l cu

mp

len

cr

iter

ios

de

dec

live

cogn

itiv

o.

• G

. Pac

ien

tes

tien

e 3,

3 ve

ces

más

ri

esgo

de

dec

live

cogn

itiv

o q

ue

G. C

on

tro

l. •

No

dif

eren

cias

en

tre

gru

po

s en

m

ejo

ría

cogn

itiv

a (5

% v

s 6%

).•

Mem

ori

a d

e tr

abaj

o y

mem

ori

a vi

sual

m

ás v

uln

erab

les

a lo

s ef

ecto

s d

e la

QM

T.

• En

G. P

acie

nte

s, d

epre

sió

n e

n

T1 y

un

a m

eno

r ed

uca

ció

n s

e as

oci

a a

dec

live.

• Fa

lta

de

ido

nei

dad

d

el g

rup

o

con

tro

l, d

ado

qu

e h

orm

on

ote

rap

ia y

R

DT

pu

eden

ten

er

un

efe

cto

neg

ativ

o

(in

frae

stim

ació

n

efec

tos

QM

T).

• Ta

mañ

o r

edu

cid

o d

e la

mu

estr

a.


utor

es y

año

Dis

eño

estu

dio

Des

crip

ción

mue

stra

Trat

amie

nto

onco

lógi

cosi

stém

ico

Tiem

pos

de e

valu

ació

n y

vari

able

s ev

alua

das

Defi

nic

ión

dete

rior

o co

gnit

ivo

Res

ulta

dos

Lim

itac

ione

s

Que

snel

et

al.

(200

8) (

29)

Long

itudi

nal

Gru

po A

Gru

po A

(n=

41):

muj

eres

con

CM

que

pr

ecis

an Q

MT.

El

92,7

% r

ecib

ía ta

mbi

én

RDT.

Edad

Med

ia: 5

0,3

Post

men

opau

sia:

61%

Gru

po B

Gru

po B

(n=4

0):

muj

eres

con

CM

qu

e re

aliz

an R

DT

(no

QM

T).

Edad

Med

ia: 5

7,7

Post

men

opau

sia:

87,

5G

. Con

trol

(n=4

5):

muj

eres

san

as.

Edad

Med

ia: 5

1,4

Post

men

opau

sia:

53,

3%En

T2:

A( n

=38)

y B

(n

=38)

. En

T3:

A (n

=33)

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piensa que estas variables, junto con la quimioterapia, pueden estar involucradas en los cambios cognitivos observados.

Cambios cognitivos tras la quimioterapia

Los estudios transversales muestran niveles elevados de deterioro cognitivo en las pacientes que reciben quimiote-rapia adyuvante, al comparar su rendi-miento en los tests con los datos norma-tivos y/o con pacientes que no precisan quimioterapia o personas sanas. Esto apoya la hipótesis de que el tratamiento sistémico adyuvante con quimioterapia produce défi cits cognitivos en una pro-porción importante de mujeres(6,8,10). Los porcentajes de deterioro oscilan en un rango entre un 16% y un 75%.

En cambio, los resultados obtenidos en los estudios longitudinales conducen a cuestionar dicha hipótesis, debido a que en ellos se observa que los cambios cognitivos mostrados por el grupo de mujeres que recibe quimioterapia no di-fi ere de los cambios obtenidos por otras mujeres con cáncer que no realizan qui-mioterapia o mujeres sanas(16-18,69).

Un estudio longitudinal reciente-mente publicado(18) compara el funcio-namiento cognitivo de un grupo de mujeres con cáncer de mama que reci-ben quimioterapia a dosis estándar, con un grupo de pacientes cardíacos y un grupo de pacientes sanos transcurridos unos 6 meses desde la primera evalua-ción. Los resultados no muestran dife-rencias a nivel cognitivo entre los tres grupos de pacientes en los dos tiem-pos de evaluación. A su vez, al realizar una aproximación individual, mediante la aplicación del reliable change index(RCI), se observan porcentajes simila-res de pacientes que sufren un declive o una mejoría de su rendimiento res-pecto a la línea base en los tres gru-

pos. De este modo, estos resultados no permiten apoyar la hipótesis de que la quimioterapia a dosis estándar tiene un efecto negativo sobre el funcionamien-to cognitivo. Los autores sugieren que los cambios cognitivos observados tras la quimioterapia pueden ser una varia-ción normal del rendimiento cognitivo a través del tiempo.

Otros trabajos previos(16,17,19) también estudian los cambios cognitivos a nivel individual a través del RCI, obteniendo resultados similares a los de Mehlsen et al(18). Se observa la presencia de declive en algunas mujeres, mientras que otras muestran una estabilidad o mejoría. Sin embargo, estos cambios cognitivos tam-bién se pueden observar en mujeres con cáncer de mama que no han preci-sado quimioterapia o en mujeres sanas y en algunos casos no se observan di-ferencias signifi cativas entre grupos(17). Por lo tanto, los estudios longitudinales no muestran un patrón consistente de declive, estabilidad o mejoría a través del tiempo y no siempre observan dife-rencias signifi cativas entre grupos.

Características del deterioro cognitivo

Los estudios sugieren que el deterio-ro cognitivo asociado a la quimioterapia no es un fenómeno global, sino espe-cífi co de ciertos dominios cognitivos. Aunque no hay un total acuerdo entre estudios, parece que los dominios más frecuentemente deteriorados son: la ca-pacidad de atención(6,8,10,20), la memoria verbal(11,13,14), la memoria de trabajo(13,14,21), la velocidad de procesamiento(6,8,12) y la función motora(6,8,9,11,22). En cambio, la función ejecutiva parece estar preserva-da(6,71). Además, el deterioro observado en estos dominios es de carácter sutil, es decir, no podemos hablar de un deterio-ro severo e incapacitante(21). En diversos estudios se observa que a pesar de que


las mujeres que realizan quimioterapia obtienen puntuaciones inferiores que las mujeres del grupo control, éstas se encuentran dentro de los límites norma-les(11,21). A pesar de ello, un grupo redu-cido de mujeres obtienen puntuaciones que cumplen criterios de deterioro lo que sugiere que el impacto negativo de la quimioterapia es sutil.

Si además de quimioterapia, la perso-na precisa un tratamiento adicional de hormonoterapia, entonces el perjuicio sobre el rendimiento cognitivo parece ser mayor, aunque tampoco hay un to-tal acuerdo entre estudios. Por ejemplo, Castellon et al(23) y Bender et al(14) obser-van un mayor perjuicio cognitivo en las mujeres que precisan tratamiento com-binado que en las mujeres que precisan tratamiento exclusivo con quimiotera-pia, sobre todo a nivel de la memoria. Sin embargo, en otros estudios(24,25) no se observan diferencias signifi cativas en-tre las mujeres que reciben tratamiento combinado o sólo quimioterapia.

A su vez, parece que la hormonote-rapia tiene un efecto específi co sobre ciertos dominios. En el estudio de Co-llins et al(26) se observa que el subgrupo de mujeres que recibe hormonoterapia tras la quimioterapia tiene un rendi-miento inferior en velocidad de proce-samiento y memoria verbal que las pa-cientes sometidas sólo a quimioterapia. Como se expondrá más adelante los estudios concluyen que la hormonote-rapia tiene un efecto perjudicial sobre el funcionamiento cognitivo, afectando concretamente a la velocidad de proce-samiento y la memoria verbal mientras que el resto de dominios permanecen intactos(27,28).

Evolución/ curso del deterioro cognitivo

No hay acuerdo respecto a la esta-bilidad o transitoriedad del deterioro

cognitivo. Los estudios transversales establecen que el deterioro cognitivo es permanente, persistiendo cinco(23) e incluso diez años después(11). En cam-bio, los longitudinales establecen que el deterioro es transitorio y reversible a través del tiempo, aún cuando cier-tos défi cits perduran a largo plazo(12,24-26). Por ejemplo, Schagen et al(24) observan que transcurridos 4 años desde la qui-mioterapia persiste deterioro cognitivo en un porcentaje de mujeres pero que este porcentaje es inferior al obtenido transcurridos 2 años desde la quimio-terapia. Del mismo modo, Collins et al(26) quisieron estudiar como evolucio-naban los défi cit cognitivos observados inmediatamente tras la quimioterapia. Compararon dos grupos (quimioterapia versus hormonoterapia) en 3 momentos temporales distintos (T1: línea base; T2: 5-6 meses; T2: 12 meses desde T2). Los resultados mostraron que en el T2, el grupo de quimioterapia presentó más declive que el grupo control (34% versus 13%) mientras que en T3 no se observan diferencias entre grupos. Estos investi-gadores concluyen que inmediatamente tras el tratamiento hay un impacto nega-tivo de la quimioterapia de carácter su-til, pero que transcurrido un año desde el tratamiento se resuelve.

Diferencias en deterioro cognitivo según régimen de quimioterapia, dosis o duración

Las mujeres evaluadas reciben di-ferentes regímenes de quimioterapia incluso dentro de un mismo estudio. Muchas muestras no tienen el sufi cien-te poder estadístico para establecer di-ferencias en función de los citostáticos empleados o su dosis.

Algunas investigaciones han com-parado el efecto de diferentes regíme-nes de quimioterapia sobre el funcio-


namiento cognitivo. Brezden et al(9) no encontraron diferencias entre el trata-miento con Ciclofosfamida, Metrotexa-te y Fluorouracilo (CMF) y el tratamiento con Fluorouracilo, Epirrubicina y Ciclo-fosfamida (FEC). Tchen et al(10) tampoco encontraron relación entre el régimen de quimioterapia con Fluorouracilo, Adriamicina y Ciclofosfamida (FAC), FEC y CMF u otros y el número de ciclos de quimioterapia y el funcionamiento cognitivo.

También se ha estudiado si el efecto de la quimioterapia sobre el funciona-miento cognitivo depende de la dosis de administración de la quimioterapia. Hasta hace unos años se consideraba que la quimioterapia administrada a dosis altas o durante períodos prolon-gados de tiempo producía un deterioro cognitivo más acusado que a dosis bajas o durantes cortos períodos de tiempo. Sin embargo, en la actualidad, los re-sultados de los diferentes trabajos son contradictorios. En el estudio de van Dam et al.(8) se concluye que altas dosis de quimioterapia conllevan un mayor riesgo de deterioro cognitivo trascu-rridos 2 años desde el tratamiento. En un estudio más reciente(17) se llega a la misma conclusión tras un año desde el tratamiento. Sin embargo, los resultados de un tercer estudio muestran un de-terioro cognitivo superior en el grupo de mujeres sometidas a quimioterapia a dosis estándar que en el grupo de qui-mioterapia a altas dosis transcurridos cinco años desde la fi nalización del tra-tamiento(20). De este modo parece que el deterioro cognitivo puede estar más asociado a un citostático específi co que no a la quimioterapia en sí misma o a su dosis.

Wieneke y Dienst(6) consideran que la única variable del tratamiento con quimioterapia que se relaciona de for-ma signifi cativa con el deterioro cog-

nitivo es la duración del tratamiento y no encuentran relación en función del régimen de quimioterapia recibido (CMF vs FAC) ni en función del tiempo transcurrido desde la fi nalización del tratamiento.

Relación entre funcionamiento cognitivo objetivo y variables psicológicas

En los trabajos revisados se obser-va una falta de concordancia entre los resultados de las medidas objetivas de las funciones cognitivas (batería de tests neuropsicológicos) y las medidas sub-jetivas (cuestionarios de autoinforme) referentes a la percepción subjetiva de deterioro cognitivo, la presencia de ma-lestar emocional (sintomatología ansio-sa y depresiva), la fatiga y la calidad de vida. Las quejas cognitivas de las pacien-tes no se evidencian en el rendimiento cognitivo de los tests(7,8,23,69-71). En cambio, se observa que las medidas psicológicas (percepción subjetiva, malestar emocio-nal, calidad de vida y fatiga) mantienen correlación entre ellas. De forma, que aquellas mujeres que presentan niveles elevados de malestar emocional, verba-lizan más quejas cognitivas, tienen una calidad de vida más pobre e informan de mayores niveles de fatiga(7,8,11,19,23,24,70).

Diversidad de criterios y heterogeneidad de pruebas neuropsicológicas

Los criterios y defi niciones utilizados para establecer la presencia de dete-rioro cognitivo son muy diversos en-tre estudios, esto puede repercutir en los porcentajes de deterioro cognitivo observados. En algunos estudios ni si-quiera se establece una defi nición de deterioro cognitivo o criterios para de-terminar su presencia, y solo se realiza una comparación entre grupos o con su línea base(23,29). En aquellos trabajos que


si que parten de una defi nición y cri-terios de deterioro, vemos que no hay una uniformidad. Por ejemplo, mientras que unos autores consideran que hay deterioro cognitivo global cuando el paciente obtiene una puntuación igual o inferior a dos desviaciones estándar respecto de la media en tres o más tests neuropsicológicos(7,8,17), otros autores consideran que una puntuación inferior a 1,5 desviaciones estándar respecto de la media en más de un test es sufi cien-te para establecer su presencia(12). Sin embargo, otros autores establecen otra defi nición diferente. No se observa un acuerdo ni en cuanto al punto de corte ni en cuanto al número de tests reque-ridos con deterioro.

Algunos autores matizan más y tratan de establecer diferencias entre deterio-ro leve, moderado o severo (6,9,10).

Del mismo modo, las pruebas neu-ropsicológicas utilizadas para evaluar el funcionamiento cognitivo en general y sus diversos dominios específi cos, tal y como puede verse en la Tabla 2, son muy heterogéneas. Cada test puede va-riar en sensibilidad a la hora de detectar la presencia de deterioro cognitivo sutil. Algunos tests pueden carecer de dicha sensibilidad por haber sido desarrolla-dos para investigar défi cits cognitivos de mayor envergadura.

Estudios sobre el deterioro cognitivo asociado a la hormonoterapia

El número de estudios publicados respecto al efecto de la hormonotera-pia sobre el funcionamiento cognitivo en cáncer de mama es muy reducido, si lo comparamos con el número de estudios publicados sobre el efecto de la quimioterapia. Estos estudios son re-lativamente recientes y la mayoría de ellos se ciñen al tratamiento con anties-trógenos (Tamoxifeno). En los últimos

años han surgido nuevos tratamientos hormonales que presentan mecanismos de actuación diferentes, sin embargo se dispone de muy pocos estudios que permitan comparar los efectos de di-chos tratamientos (antiestrógenos ver-sus inhibidores de la aromatasa) sobre el rendimiento cognitivo. Estos trabajos se muestran en la Tabla 3. Esta tabla si-gue el mismo formato que la Tabla 1.

Al igual que sucedía con los estudios recogidos en la Tabla 1, en algunos traba-jos un subgrupo reducido de las mujeres evaluadas(30) o todas ellas(31) han precisa-do quimioterapia antes de comenzar el tratamiento hormonal. Esto difi culta la extracción de conclusiones, al no poder atribuir los resultados obtenidos exclusi-vamente al tratamiento hormonal.

En esta tabla se recogen únicamente cinco estudios(27,28,30-32), puesto que las res-tantes investigaciones relacionadas con el tema(33,34) se centran en el uso de pruebas de neuroimagen para determinar sus me-canismos de actuación sobre el cerebro, partiendo de la hipótesis de que estos tratamientos tienen un efecto similar so-bre el cerebro al de los estrógenos.

Diseño del estudio

Estos cinco estudios, incluidos en la tabla, tienen un diseño trasversal, hasta la fecha no existe ningún estudio lon-gitudinal publicado. Otra característica importante relativa al diseño es que las pacientes dentro de cada estudio pueden llevar tomando el tratamiento hormonal durante un tiempo muy va-riable. Por ejemplo, en el estudio de Paganini-Hill y Clark(30) la evaluación se realiza entre un año y nueve años tras el diagnóstico, de modo que la muestra se compone de mujeres que están reci-biendo hormonoterapia en el momento de la evaluación y de mujeres que ya han fi nalizado el tratamiento con hor-

Deterioro cognitivo inducido por los tratamientos oncológicos sistémicos en el cáncer de mama ... 103Ta

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monoterapia. En el estudio de Jenkins et al(28), las pacientes llevan tomando hor-monoterapia una media de 36 meses, pero oscilan entre 12 y 69.

Efecto perjudicial o protector de la hormonoterapia

Si se consideran los resultados de to-dos los estudios, incluidos los de neu-roimagen, no se pueden extraer conclu-siones defi nitivas ya que los resultados resultan contradictorios. Por un lado, parece que mayoritariamente se apoya la presencia de cierto grado de dete-rioro cognitivo como consecuencia de cambios en el metabolismo y funciona-miento cerebral(28,30,34), pero sin embargo en otros trabajos(33) se defi ende la acción neuroprotectora del tamoxifeno sobre el cerebro, sugiriendo que el tratamien-to hormonal ejerce un efecto similar al de los estrógenos.

Características del deterioro cognitivo y evolución del mismo

La hormonoterapia parece no afectar al funcionamiento cognitivo en general sino sólo a dominios específi cos, como son la memoria verbal inmediata y la ve-locidad de procesamiento(27,28) o la me-moria semántica(34).

Respecto al carácter permanente o transitorio de este deterioro cognitivo disponemos de poca información. Se necesita de futuros estudios longitudi-nales para poder aclarar su evolución. En el estudio de Paganini-Hill et al(30) se observa que las mujeres que están to-mando Tamoxifeno en el momento de la evaluación son mucho más proclives a padecer deterioro cognitivo que las mujeres que ya han dejado de tomarlo o las mujeres que nunca lo han tomado. De este modo, estos autores concluyen que durante la exposición al Tamoxife-

no puede haber una afectación de la función cognitiva que es reversible tras fi nalizar el tratamiento. Sin embargo, es-tos resultados deben interpretarse con precaución, dado que la decisión de un tratamiento con Tamoxifeno está basada en diversos factores médicos, como es el caso de los receptores hormonales po-sitivos, que podrían también estar afec-tando, en cierta medida, sobre el funcio-namiento cognitivo. En el caso particular de este trabajo, el 24% de las mujeres que recibía Tamoxifeno, a diferencia de un 17% en el otro grupo, había recibido quimioterapia, por tanto, los resultados pueden ser atribuidos a la interacción de ambos tratamientos. Como se decía en el anterior apartado, la quimiotera-pia puede inducir un deterioro cognitivo leve que permanece un tiempo después de fi nalizado este tratamiento; y es en las mujeres que están recibiendo Tamoxife-no tras la quimioterapia, en las que pue-de haber una mayor interacción entre los tratamientos recibidos, por haber transcurrido un menor tiempo desde la quimioterapia.

Efecto de diferentes modalidades dehormonoterapia

Los estudios de Shilling et al(27) y Jenkins et al(28) incluyen pacientes que realizan diversas modalidades de hor-monoterapia pero por razones meto-dológicas sus resultados no permiten establecer diferencias entre las distin-tas modalidades en relación a su efec-to sobre la cognición. Sin embargo, recientemente se han publicado dos estudios(31,32) en los que se intenta com-parar el efecto de dos modalidades de tratamiento hormonal distintos (anties-trógenos vs inhibidores de la aromata-sa) sobre el funcionamiento cognitivo, y se observa un patrón de afectación diferente.


Bender et al(32) evaluaron a un grupo de mujeres con cáncer de mama que to-maban un antiestrógeno (Tamoxifeno) o un inhibidor de la aromatasa (Anastro-zol) durante un tiempo mínimo de 3 me-ses. Sus resultados mostraban que las mujeres que recibían Anastrozol tenían un rendimiento más pobre en memo-ria y aprendizaje (verbal y visual) que el grupo que recibía Tamoxifeno. Una pro-porción de estas mujeres había recibi-do previamente quimioterapia, pero no había diferencias signifi cativas entre las dos modalidades de hormonoterapia.

Del mismo modo, Schilder et al(31)

evaluaron a un grupo de mujeres post-menopáusicas con cáncer de mama tras una media de dos años desde la fi naliza-ción de la quimioterapia (régimen AC) y que estaban tomando un antiestrógeno (Tamoxifeno) o un inhibidor de la aro-matasa (Exemestano). Este grupo era comparado con un grupo de mujeres sanas. Los resultados indicaban que el grupo de pacientes tenía un rendimien-to signifi cativamente peor en fl uencia verbal y velocidad de procesamiento de la información que el grupo control. A su vez, las diferencias entre grupo Ta-moxifeno y grupo Exemestano no eran signifi cativas, pero se observaba que el grupo de Tamoxifeno mostraba un peor funcionamiento verbal mientras que grupo Exemestano tenía un mayor enlentecimiento en velocidad motora manual.

DISCUSIÓN

Tras revisar los estudios disponibles sobre el deterioro cognitivo inducido por los tratamientos oncológicos sisté-micos, podemos concluir que sólo un porcentaje de mujeres con cáncer de mama sometidas a tratamiento con qui-mioterapia va a presentar deterioro cog-nitivo, siendo este deterioro específi co

de determinados dominios (atención, memoria visual, velocidad de procesa-miento y función motora) y de carácter sutil. A su vez, las mujeres que reciben un tratamiento adicional con hormono-terapia parecen tener un mayor riesgo de deterioro, sobre todo a nivel de la memoria verbal y velocidad de proce-samiento, aún cuando no hay un total acuerdo entre los estudios respecto al papel perjudicial o neuroprotector de la hormonoterapia.

Según los estudios longitudinales, este deterioro cognitivo observado tras la quimioterapia es más intenso duran-te e inmediatamente tras su fi nalización. Conforme transcurre el tiempo se ob-serva una mejoría en el rendimiento cognitivo(26) pero aún con ello, persiste cierto deterioro incluso transcurridos 5 años(20). Respecto a la evolución de los efectos de la hormonoterapia no dispo-nemos de datos, aún cuando el estudio de Paganini-Hill y Clark(30) sugiere que su efecto perjudicial se resuelve tras fi -nalizar el tratamiento.

En la actualidad, también se baraja la hipótesis de que los cambios cogniti-vos detectados está provocados por un citostático específi co (ej. Metrotexate) o por su dosis de administración, pero todavía no se disponen de datos conclu-yentes al respecto, ya que los resultados de los estudios son contradictorios.

Por otro lado, los mecanismos sub-yacentes al deterioro cognitivo obser-vado durante y tras la fi nalización del tratamiento todavía no están claros. Parece que algunas mujeres, no todas, experimentan difi cultades en ciertas ta-reas mentales, pero desconocemos que es lo que hace que unas mujeres sean más vulnerables al deterioro cognitivo que otras. En los estudios de Cimprich et al(35) y Jenkins et al(16) se considera que la edad, el nivel educativo y el estadio de menopausia en el momento del diag-


nóstico pueden actuar como factores de riesgo para presentar défi cits cognitivos tras los tratamientos.

Sin embargo, llama la atención que en los estudios longitudinales se obser-va que un porcentaje reducido de muje-res presenta défi cits cognitivos antes de iniciar la quimioterapia(12,22). En relación a esto, hay dos estudios que evalúan el funcionamiento cognitivo tras la ciru-gía y antes de iniciar el tratamiento on-cológico. En el estudio de Wefel et al(36)

se encontró que un 35% de la muestra presentaba deterioro cognitivo pre-tra-tamiento y en un trabajo más reciente, realizado por Ahles et al(37), el grupo de mujeres con cáncer de mama se dividió en 2 subgrupos (estadio 0 vs estadio I-III) y además se incluyó un grupo con-trol compuesto por mujeres sanas. Tras evaluar el funcionamiento cognitivo pretratamiento oncológico (quimiote-rapia, radioterapia y/o hormonoterapia) obtuvieron que ambos grupos de pa-cientes y los controles presentaban un funcionamiento cognitivo dentro de la normalidad. Sin embargo, atendiendo a los criterios de deterioro cognitivo que los autores establecieron, se observó que el subgrupo de mujeres en esta-dios I-III presentaba deterioro y que este era superior al resto (Estadios I, II y III: 22%; Estadio 0: 0% y Grupo Control: 4%). Estos investigadores concluyeron que los estadio I-III en cáncer de mama suponen un mayor riesgo de deterio-ro cognitivo pre-tratamiento y que este deterioro es de carácter leve. Los resul-tados de ambos trabajos muestran que un porcentaje importante de mujeres presentan deterioro cognitivo antes de iniciar el tratamiento. Esto les lleva a concluir que es necesario realizar estu-dios longitudinales y que incluyan una evaluación pre-tratamiento, si se quie-re evaluar de forma adecuada el efec-to que los tratamientos oncológicos

ejercen sobre la cognición(36,37), ya que estos datos indican que el deterioro cognitivo observado tras el tratamiento no puede atribuirse exclusivamente a la quimioterapia.

También en algunos de los trabajos revisados se observa, que los cambios cognitivos detectados en el grupo de mujeres sometidas a quimioterapia son similares a los descritos en los restantes pacientes o mujeres sanas, y a veces no se encuentran diferencias signifi cativas(18).

La presencia de deterioro cognitivo antes de la realización de la quimiotera-pia, así como la ausencia de diferencias signifi cativas entre grupos en relación a los cambios cognitivos observados entre un pre y un post, impide atribuir los défi cits cognitivos exclusivamente a la quimioterapia, y se deben conside-rar otras variables adicionales como la edad, la anestesia, el impacto emocional del diagnóstico y sus implicaciones, el estado de menopausia, la inteligencia y nivel educativo y determinadas variables médicas, entre otras muchas.

De este modo, aún cuando en los úl-timos años se ha despertado un impor-tante interés por el tema, todavía hoy no podemos establecer conclusiones defi nitivas sobre el fenómeno “chemo-brain” o brain” o brain” “chemofog”, puesto que los es-tudios tienen muchas limitaciones me-todológicas, como se ha podido ver en las tablas 1 y 3, y sus resultados a veces son contradictorios. Para un adecuado conocimiento del tema, se requiere de nuevas investigaciones, que traten de superar los problemas metodológicos y limitaciones de los estudios previos y que consideren un mayor número de variables en su evaluación.

Limitaciones metodológicas1) Diseño y método de estudio. La

principal limitación de muchos de los trabajos publicados es su diseño trans-versal(6-8). Mediante una única evalua-


ción del funcionamiento cognitivo es difícil establecer la verdadera magnitud del cambio experimentado en el funcio-namiento cognitivo por cada paciente, así como la estabilidad de dicho cambio o su mejoría a través del tiempo. De este modo, los estudios de corte longitudinal y prospectivos son los más adecuados para la evaluación del tema, debiendo incluir una evaluación pre-tratamiento, puesto que su ausencia puede conllevar a una infravaloración o sobrevaloración del deterioro cognitivo. Otra importante limitación relacionada con el diseño es la diversidad entre estudios, tanto trans-versales como longitudinales, en los tiempos de evaluación, lo que impide realizar comparaciones entre ellos. No es lo mismo evaluar el funcionamiento cognitivo durante el tratamiento, que hacerlo un año ó cinco años después. Del mismo modo, muchas de las mues-tras tienen un reducido tamaño, lo que conlleva un pobre poder estadístico. Muchos estudios tienen muestras in-feriores a 60 pacientes(6,12,23). También la edad media de las mujeres incluidas en los estudios disponibles hasta la fecha es una limitación. La media de edad de las pacientes es de 50 años aproxima-damente(10,12,24). Esto hace que la muestra sometida a estudio sea poco representa-tiva de la población oncológica afectada de cáncer de mama, ya que aproximada-mente la mitad de las mujeres diagnos-ticadas de cáncer de mama tienen más de 65 años, así que se necesitan estu-dios que recojan muestras con un rango más amplio de edad o que analicen el deterioro cognitivo en las mujeres ma-yores de 65 años. En esta línea se sitúa el trabajo de Hurria et al(22) recogido en la Tabla 1 y que analiza como infl uye la quimioterapia sobre el funcionamien-to cognitivo en mujeres con cáncer de mama de una edad superior a los 65 años. Rodin et al(38) también están lle-

vando a cabo un estudio similar al de Hurria et al(22) pero sus resultados toda-vía no han sido publicados. Una última limitación relacionada con el diseño es la ausencia de un grupo control adecua-do, especialmente en aquellos estudios en los que no se realiza una evaluación pretratamiento. Los distintos trabajos publicados consideran que los grupos control más idóneos son mujeres sanas sin historia oncológica o mujeres con cáncer de mama que sólo precisan tra-tamiento oncológico local (radioterapia y/o cirugía). A pesar de ello, un grupo control tiene ciertos inconvenientes, ya que las diferencias observadas pueden ser atribuidas no sólo al tratamiento re-cibido sino a otras cuestiones médicas, psicológicas, etc.

2) Tratamiento. La diversidad de regí-menes de quimioterapia utilizados tan-to dentro de una misma investigación como entre estudios, también su dosis, el número de ciclos o la duración del tratamiento. En algunos estudios no se especifi can los regímenes de quimio-terapia administrados ni la proporción de pacientes sometidos a cada uno de ellos. Todo ello, difi culta la extracción de resultados y las comparaciones. A di-ferencia de lo que inicialmente se pen-saba, ciertos agentes citostáticos han de-mostrado capacidad neurotóxica, sobre todo administrados a altas dosis y du-rante períodos prolongados de tiempo, por lo que es una variable importante a tener en cuenta. De los citostáticos uti-lizados para el tratamiento del cáncer de mama, el más neurotóxico es el Metro-texate (sobre todo administrado por vía intravenosa y a altas dosis), seguido del Fluorouracilo y del Paclitaxel. Partiendo de esto sería esperable que aquellas mujeres sometidas a un régimen de qui-mioterapia compuesto por algún agente neurotóxico sufran un mayor deterioro cognitivo que el resto. Otra limitación


relacionada con el tratamiento es la difi -cultad para establecer grupos claramen-te diferenciados en cuanto a la modali-dad de tratamiento oncológico recibido (quimioterapia sólo, tratamiento hormo-nal sólo o tratamiento combinado). Esto hace que sea difícil atribuir los défi cits cognitivos observados exclusivamente a la quimioterapia u hormonoterapia, pudiendo haber un efecto interactivo entre ambos.

Heterogeneidad de los criterios de deterioro cognitivo y de los tests neuropsicológicas

La falta de acuerdo respecto a la defi nición de deterioro cognitivo y los criterios utilizados para establecer la presencia o ausencia del mismo es una importante limitación. Cada trabajo re-visado establece sus propios criterios para determinar la presencia o ausencia de deterioro cognitivo, basándose en modelos teóricos diferentes. Hay estu-dios que no establecen criterio alguno. Esta limitación se pone claramente de manifi esto en los estudios de Shilling et al(39) y Desai et al(40). Desai et al(40) realiza-ron un estudio con mujeres con cáncer de mama en el que evaluaban su funcio-namiento cognitivo antes de comenzar el tratamiento con quimioterapia. Para analizar los resultados obtenidos consi-deraron tres defi niciones diferentes de deterioro cognitivo, y obtuvieron por-centajes diferentes (15,2% y un 26,1%) en función de la defi nición. Shilling et al(39) evaluaron a una muestra de muje-res con cáncer transcurridas 4 semanas desde la fi nalización del tratamiento, junto con un grupo de mujeres sanas (grupo control) y analizaron los resul-tados usando 7 métodos distintos. La proporción de deterioro variaba de en-tre un 12% a un 68,5% en el grupo de quimioterapia.

También la heterogeneidad de las pruebas neurocognitivas utilizadas puede ayudar a explicar la falta de con-sistencia observada en los resultados. Mientras que algunos muestran cambios signifi cativos en unas funciones cogniti-vas, otros no. Esto puede ser debido a una falta de sensibilidad de las pruebas utilizadas para evaluar una función con-creta. La misma heterogeneidad puede observarse en los cuestionarios de au-toinforme utilizados para evaluar las va-riables psicológicas.

Por último se debería considerar el efecto de la práctica repetida de algunos tests y la falta de sensibilidad de muchos tests para detectar cambios sutiles en la función cognitiva. En algunos estudios el efecto de la práctica repetida no es controlado ni mediante el uso de prue-bas paralelas ni mediante técnicas esta-dísticas como el Reliable Change Index.

4) Variables moderadoras. Muchos in-vestigadores han evaluado algunas varia-bles moderadoras como son el estado de menopausia, el nivel educativo, la fatiga, la presencia de malestar emocional, etc, pero no todos. Por ejemplo, en el estudio de Tchen et al. (10) las variables ansiedad y depresión no fueron consideradas. Del mismo modo, el nivel de fatiga es con-siderado en un número muy reducido de estudios hasta el año 2004(10,11,23). Con-cretamente, el estado de menopausia es una variable importante a tener en cuen-ta. Se sabe que los estrógenos y la tera-pia hormonal sustitutiva tienen un efec-to protector sobre la función cognitiva, concretamente sobre la memoria verbal, mientras que su defi ciencia se asocia a mayor riesgo de demencia vascular y en-fermedad de Alzheimer (41). Debido a que las mujeres tratadas con quimioterapia sufren mayoritariamente la menopausia, bien sea por causas naturales previas al diagnóstico de cáncer o debido al mis-mo tratamiento de quimioterapia, el de-


terioro observado en la memoria verbal no puede ser atribuido exclusivamente a la quimioterapia, y es necesario tener en cuenta la probable interacción de este tratamiento con el nivel de estrógenos o estado de menopausia sobre el fun-cionamiento cognitivo. A excepción de la memoria verbal, los restantes domi-nios cognitivos no parecen encontrarse afectados por el nivel de estrógenos. De este modo, tampoco podemos atribuir el deterioro cognitivo observado exclu-sivamente a la defi ciencia de estrógenos producto de la quimioterapia. Tager y McKinley(42) evaluaron el funcionamien-to cognitivo de mujeres con cáncer de mama postmenopaúsicas antes de co-menzar la quimioterapia y encontraron que un 40% presentaban défi cits simi-lares a los observados postratamiento. Atendiendo a estos resultados, estos autores sugirieron que las mujeres post-menopáusicas que mostraban défi cits cognitivos previos al tratamiento, podían ser más vulnerables a sufrir deterioro tras el mismo. Sin embargo, un estudio más reciente, concluye que las mujeres premenopáusicas en el momento del diagnóstico tienen hasta 2,6 veces más riesgo de deterioro cognitivo tras el tra-tamiento con quimioterapia respecto a la línea base(16). De modo que, a diferen-cia de Tager y McKinley(42), concluyeron que las mujeres premenopáusicas en el diagnóstico y que de forma prematura sufren una menopausia artifi cial induci-da por los tratamientos son más vulne-rables al deterioro postratamiento que las mujeres postmenopáusicas. De este modo, futuros estudiosos del tema de-berían realizar una evaluación del fun-cionamiento cognitivo antes de iniciar la quimioterapia y considerar la variable estado de menopausia en el momento del diagnóstico.

Del mismo modo, también es impor-tante considerar el nivel educativo de

las mujeres evaluadas. Diversos traba-jos(16,35) sugieren que el nivel de estudios puede desempeñar un papel protector, es decir, a mayor nivel de estudios me-nos efecto perjudicial de la quimiotera-pia sobre el rendimiento cognitivo.

Otra variable a tener en cuenta es el nivel de fatiga. La fatiga es un problema común en los pacientes oncológicos du-rante el tratamiento, afectando aproxi-madamente al 70% de los pacientes(43). La fatiga no sólo está presente durante los tratamientos sino que en una pro-porción importante de pacientes per-siste tiempo después de la fi nalización de los mismos. Como se muestra en diversos estudios transversales(44-46), los pacientes se quejan de fatiga incluso transcurridos 10 años desde la fi naliza-ción del tratamiento de forma exitosa. Muy pocos examinan como evoluciona la fatiga a través de largos períodos de tiempo(25,47), así como su relación con el funcionamiento neuropsicológico(7,48).

Van Dam et al (7) encontraron que los pacientes que muestran un mayor de-terioro en los tests neuropsicológicos informan también de mayor fatiga. Sin embargo, Servaes et al(48) únicamente encontraron que la fatiga correlacionaba signifi cativamente con el funcionamien-to neuropsicológico diario evaluado a través de pruebas de autoinforme.

A su vez, en pacientes oncológicos en tratamiento activo contra el cáncer es muy común el padecimiento de ane-mia como consecuencia de los cambios en la producción de eritropoyetina de-bidos al cáncer o a sus tratamientos. En ocasiones, los pacientes que sufren anemia secundaria a un défi cit de hierro exhiben défi cits cognitivos en atención, velocidad perceptivo-motora, memoria y fl uencia verbal(49) por lo que seria otra variable a considerar. Estos défi cits cog-nitivos van acompañados de un enlen-tecimiento de los potenciales auditivos


evocados(50). Tanto los défi cit cognitivos como los potenciales auditivos evocados mejoran tras resolver la anemia con eri-tropoyetina, atribuyéndole cierto efecto protector. Sin embargo, un reciente es-tudio(51) no permite defender el efecto protector de la administración de eritro-poyetina contra el desarrollo de un de-terioro cognitivo tras el tratamiento con quimioterapia.

Otra variable a tener en cuenta en los estudios es la presencia de malestar emocional. En un principio, se pensaba que la quimioterapia no tenía potencial neurotóxico, por lo que las difi cultades cognitivas referidas por los pacientes se atribuían al estrés emocional asociado al diagnóstico y tratamiento del cáncer, dado que estos aspectos generan un fuerte impacto emocional, apareciendo altos niveles de ansiedad y/o depresión en las pacientes. Se sabe que el estado anímico infl uye en la valoración que el sujeto hace de sus capacidades cogni-tivas. Los estados de ansiedad y depre-sión suelen ir acompañados de quejas de falta de concentración, despistes, fa-llos de memoria, etc. Sin embargo, estos problemas no son observados cuando se realiza una valoración objetiva me-diante tests neuropsicológicos. Los es-tudios referentes al tema muestran que las variables de ansiedad y depresión no mantienen relación signifi cativa con las pruebas neurocognitivas, mientras que sí mantienen una fuerte relación con las medidas subjetivas de deterioro cogni-tivo. Esto indica que hay pacientes que muestran cierto grado de malestar emo-cional pero que éste no permite explicar la presencia de deterioro cognitivo. Sólo en un estudio en el que la evaluación se realiza tras la cirugía pero antes de ini-ciar la quimioterapia(36) se observa una correlación signifi cativa entre la presen-cia de malestar emocional y el funciona-miento cognitivo, de modo que las mu-

jeres con mayores niveles de ansiedad y depresión tienen un peor rendimiento en las pruebas neuropsicológicas. Sin embargo, los resultados no permiten establecer una relación de causalidad. Depresión, ansiedad y disfunción cog-nitiva parecen mostrar comorbilidad en este estudio.

La percepción subjetiva del funcio-namiento cognitivo es otra variable moderadora que conviene evaluar. Los estudios disponibles revelan que el de-terioro cognitivo observado a través de pruebas neurocognitivas no mantiene relación con las quejas cognitivas refe-ridas por los pacientes durante la en-trevista o a través de instrumentos de autoinforme, tampoco con el estado emocional ni con la fatiga(11,23,28,48,52). En cambio, se observa una relación signifi -cativa entre las quejas cognitivas de los pacientes y estas últimas variables. Este patrón, que se repite en los diversos estudios, ya se ha observado en otros pacientes no oncológicos(53-55).

En un estudio relativamente reciente realizado con mujeres que se encuen-tran en tratamiento con quimioterapia en el momento de la evaluación(56) se compara el funcionamiento cognitivo objetivo con los problemas cognitivos revelados por las pacientes a través de una entrevista semiestructurada. En los resultados se observa que estas muje-res presentaban menos problemas en la evaluación objetiva que los informados durante la entrevista, existiendo corre-lación entre ambas medidas sólo en el dominio de memoria. De este estudio se concluye que los tests neuropsicoló-gicos pueden fracasar a la hora de de-tectar défi cits cognitivos sutiles.

Entre las posibles explicaciones a esta falta de concordancia entre los resultados obtenidos a través de prue-bas objetivas y los obtenidos mediante pruebas de autoinforme está la falta de


validez ecológica de los tests neuropsi-cológicos(57). A su vez, la mayoría de los instrumentos neurocognitivos utilizados son diseñados mayoritariamente para evaluar deterioro cognitivo acusado, y no son adecuados para detectar défi cits cognitivos sutiles. Es decir, otra posible explicación sería la falta de sensibilidad de las pruebas para detectar pequeños cambios cognitivos. Una última explica-ción de esta falta de concordancia po-dría deberse a que las medidas subjeti-vas y las baterías de evaluación neurop-sicológica pueden no estar midiendo un mismo constructo.

Por último, tendríamos el papel que puedan jugar otros tratamientos médi-cos adicionales a los propiamente on-cológicos, utilizados para el tratamiento del dolor, las infecciones, los efectos secundarios de los tratamientos oncoló-gicos, así como el papel de algunos fac-tores de riesgo genético. Ciertos poli-morfi smos de los genes que intervienen en la plasticidad y reparación neuronal, así como otros polimorfi smos asociados a una mayor exposición del cerebro a los citostáticos, pueden inducir cambios a nivel cognitivo. Por ejemplo, la Apoli-poproteína E (ApoE) o genotipo APOE parece ejercer una importante función en la reparación neuronal y plasticidad después de un daño cerebral(58). Ahles et al(59) realizaron un estudio en el que pre-tendían explorar la relación entre el ge-notipo APOE y el rendimiento cognitivo en supervivientes de cáncer de mama y de linfoma tratados con quimioterapia a dosis estándar. Sus resultados sugerían que los sujetos con al menos un alelo 4 obtenían puntuaciones signifi cativa-4 obtenían puntuaciones signifi cativa-

mente más bajas en memoria visual, ca-pacidad visoespacial y funcionamiento psicomotor que los sujetos portadores de un alelo distinto al 4 del APOE. De 4 del APOE. De este modo, estos resultados apoyan la hipótesis de que el APOE 4 puede ser 4 puede ser

un potencial marcador genético para incrementar la vulnerabilidad a padecer un deterioro cognitivo inducido por la quimioterapia.

Nuevas líneas de investigación

En los últimos años se puede ob-servar el surgimiento de nuevas líneas investigación en las que se incluyen técnicas avanzadas de neuroimagen. Mediante técnicas como la resonan-cia magnética (RM) y la tomografía por emisión de positrones (PET) se trata de estudiar los mecanismos subyacentes al deterioro cognitivo observado tras los tratamientos, es decir, se pretende de-fi nir cambios estructurales, funcionales y/o metabólicos en el cerebro asociados a los tratamientos oncológicos sistémi-cos. Entender estos cambios sobre el cerebro nos puede aportar importantes conocimientos para la modifi cación y mejora de los tratamientos, tratando de disminuir el riesgo de deterioro cogniti-vo. Los estudios publicados en relación a la quimioterapia y la hormonoterapia parecen indicar que las quejas cognitivas referidas por los pacientes se traducen en diversas anormalidades en el funcio-namiento o estructura cerebral pero los resultados disponibles son todavía con-fusos y a veces contradictorios(33,34,60-63). A su vez, también se están desarrollando modelos animales(64,65) cuyo objetivo es identifi car los mecanismos de actuación de los cambios cognitivos inducidos por estos tratamientos.

También es reciente el desarrollo de programas de rehabilitación cogni-tiva orientados a compensar los défi cits cognitivos observados. Hay diversos es-tudios en los que se evalúa la efi cacia de estos programas. Por ejemplo, Ferguson et al(66) diseñaron un tratamiento indivi-dual cognitivo-conductual, de duración breve, orientado a ayudar a las super-


vivientes con cáncer de mama a com-pensar los défi cits cognitivos inducidos por la quimioterapia adyuvante en su vida diaria. Tras el tratamiento cognitivo-conductual de 29 mujeres con cáncer de mama que habían fi nalizado tratamiento con quimioterapia hacia una media de 8 años y que se quejaban de problemas de atención y memoria, se observó una mejoría tanto en su percepción subje-tiva, como en su funcionamiento neu-ropsicológico objetivo y en su calidad de vida. Esta mejoría se mantiene inme-diatamente tras el tratamiento, a los 2 meses y 6 meses después.

Sin embargo, en un estudio más re-ciente sobre el tema los resultados no son tan positivos. Poppelreuter et al(67)

investigan el efecto diferencial de un tratamiento de rehabilitación cognitiva individual computerizado versus un tra-tamiento grupal en pacientes oncológi-cos sometidos a un transplante de mé-dula que presentan défi cits cognitivos tras el mismo y un grupo control que no recibe ningún tipo de tratamiento. Los resultados muestran una mejoría signifi cativa del rendimiento cognitivo en los tres grupos durante el tratamien-to, no encontrando diferencias relevan-tes entre ellos. Sin embargo, seis meses después del tratamiento un subgrupo de pacientes todavía mostraba défi cits cognitivos.

Recientemente se está investigando también la utilidad de la meditación para aliviar los défi cits cognitivos subjetivos y objetivos del paciente oncológico(68).

CONCLUSIONES

De esta revisión de estudios sobre el deterioro cognitivo inducido por los tra-tamientos sistémicos oncológicos pode-mos extraer las siguientes conclusiones:

1. La importancia de prestar atención y recoger las quejas cognitivas expre-

sadas por los pacientes tras los trata-mientos, ya que como hemos visto un porcentaje variable de mujeres presenta un deterioro cognitivo sutil, que puede perdurar a largo plazo.

2. La necesidad de proseguir reali-zando estudios que superen las limita-ciones metodológicas de los estudios precedentes, a la vez que incluyen la utilización de técnicas avanzadas de neuroimagen que nos permitan estudiar los mecanismos funcionales y/o estruc-turales subyacentes al deterioro.

3. La importancia de desarrollar pro-gramas de rehabilitación cognitiva desti-nados a los pacientes supervivientes de cáncer que muestran difi cultades cogni-tivas para entrenarles en estrategias que les ayuden a compensar sus défi cits.

De este modo, los nuevos estudios que se realicen sobre el tema deben te-ner un diseño longitudinal, que inclu-ya una evaluación pretratamiento, así como de sucesivas evaluaciones inme-diatamente tras la fi nalización del mis-mo y a largo plazo. También es impor-tante que las muestras sean de mayor tamaño, más homogéneas en cuanto al régimen de quimioterapia administra-do y de un rango más amplio de edad. Estos trabajos deben evaluar no sólo el funcionamiento cognitivo sino toda una serie de variables adicionales como son la fatiga, el malestar emocional, la cali-dad de vida y la percepción subjetiva de deterioro cognitivo. También deben re-coger de forma sistemática una serie de variables sociodemográfi cas (edad, nivel de estudios, estado de menopausia en el momento del diagnóstico, destreza manual) y médicas (estadio del cáncer, tratamiento recibido…).

Por último seria importante llegar a un consenso respecto a los criterios para determinar la presencia de dete-rioro cognitivo en la línea base y en los restantes tiempos de evaluación, distin-


guiendo entre deterioro cognitivo leve, moderado o severo y también en cuan-to a las pruebas neuropsicológicas más sensibles a la hora de detectar cambios cognitivos sutiles.

Quizá convendría diseñar una bate-ría breve de pruebas neuropsicológicas específi ca para la población oncológica que cumpla con las propiedades psico-métricas pertinentes y que tenga espe-cifi cidad y sensibilidad sufi ciente para detectar la presencia de un deterioro cognitivo sutil. Esta batería debería con-tar con formas paralelas para poder con-trolar el efecto de la práctica repetida.

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deterioro cognitivo inducido por los tratamientos ... · estudio realiza la evaluación...

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