DETECCIÓN DE HETEROZIGOTES EN ENFERMEDADESGENÉTICAS QUE CURSAN CON RETRASO MENTAL

Dres. JUAN SABATER y MONTSERRAT LLUCII

Instituto de Bioquimica Clínica«Fundación Juan March»

de la Diputación Provincial

Barcelona

INTRODUCCIÓN

La mayor parte de las cromosomopatías y un gran número de en-fermedades metabólicas congénitas cursan con retraso mental. Las posi-bilidades terapéuticas son en la actualidad muy limitadas y únicamenteun número muy escaso de síndromes pueden beneficiarse de un trata-miento de cierta efectividad. La fenilcetonuria, galactosemia, homocis-tinuria, histinemia, enfermedad del jarabe de Arce y agammaglobuli-nemias (determinados tipos) son prácticamente las únicas en las que hayuna pauta terapéutica de cierta efectividad y en general podemos re-sumir diciendo que en las cromosomopatías no hay terapéutica eficaz.

Dentro de la patología de este grupo de -enfermedades, la Medici-na se encuentra en un estado similar a la Medicina general de hace unoscincuenta años; es decir, se pueden hacer diagnósticos muy finos, perono hay un "nihilismo terapéutico - decepcionante a la hora de plantearla eficacia de la ciencia frente a la enfermedad. De ahí que la profilaxises, en la mayoría de los casos, lo único que, a efectos prácticos, el gene-tista puede ofrecer a las familias afectadas por una determinada taragenética. •

El llamado consejo genético comporta poder realizar un diagnósti-co preciso de la enfermedad para poder establecer su forma de trans-misión y, partiendo de este nivel, informar a los padres de un enfermosobre el riesgo que tienen de futuros hijos afectos de la tara y ademásen muchos casos, como comentaremos más adelante, será interesante rea-lizar un estudio de los familiares próximos con el fin de poder detectarlos que son heterozigotes portadores y en potencia transmisores de laenfermedad. Esto, que puede decirse en pocas palabras y que a simple

DETECCIÓN ;DE FIETERIZIGOTÉS 359 •

vista se intuye, es de una gran lógica .operativa, es muy difícil de poderrealizar de forma más o menos sistemática, por las grandes dificultadestécnicas que comporta. En nuestra exposición vamos a ser muy concre-tos, ciñéndonos a comentar la problemática general de las posibilidadesdiagnósticas actuales, remitiendo a cuadros esquemáticos en los que he-mos pretendido resumir lo que hasta la fecha se ha realizado dentro deeste contexto.

INTERÉS CIENTÍFICO Y SOCIAL DE LA DETECCIÓN DE HETEROZIGOTES

1. Establecer la incidencia de metabolopatías difíciles de detectaren grandes masas de población.

El primer dato que lógicamente interesa conocer es la frecuenciade aparición de las enfermedades genéticas dentro de la población ge-neral. Del valor de su ineidencia puede deducirse : la frecuencia de losheterozigotes. Hemos revisado la literatura sobre programas de diagnós-tico precoz de la fenileetonuria en diversos países y hemos podido eón--cluir que en 3.500.628 tests realizados se han encontrado 196 casos defenilcetonuria típica; es decir, una frecuencia de 1:11.826. De esta cifrade incidencia de enfermos, 'puede calcularse fácilmente la frecuencia deheterozigotes, sabiendo que la forma de transmisión de dicha enferme-dad es autosómica recesiva. El valor encontrado es de un portador cada55 habitantes.

Sin embargo, este cálculo posible de realizar en una metabolopatíaque puede ser diagnosticada fácilmente en grandes masas de población,es irrealizable en la mayoría de enfermedades cuyas pruebas diagnósti-cas son complejas e imposibles de adaptar de forma sistemática a gran-des masas. De ahí que en tales Casos será mucho menos costoso llegara la incidencia de enfermos a través del cálculo de la frecuencia deheterozigotes portadores dentro de la población general. Las técnicas,aunque difíciles, pueden ser aplicadas a grupos de 1.000-2.000 indivi-duos, lo que en muchos casos podrá ser suficiente para obtener un cri-terio de frecuencia de heterozigotes y, al mismo tiempo, de la incidenciade la enfermedad.

Esta detección de heterozigotes es particularmente interesante enel caso de metabolopatías que cursan con una mortalidad muy precozde los enfermos y que, por lo tanto, los diagnósticos que puedan reali-zarse en población de subnormales no serán a efectos estadísticos re-presentativos de la frecuencia. La detección de heterozigotes tiene unaimportancia central en la genética de poblaciones y sobre todo en estegrupo de enfermedades que plantean a la sociedad la necesidad de pla-nificar la construcción de centros especiales de asistencia a los enfermosy, por consiguiente, al problema humano se suma un indudable problemaeconómico que hay que prever.

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2. Realizar la detección de portadores en núcleos concretos depoblación con alto riesgo para una determinada metabolopatia.

Es imposible, desde diversos puntos de vista —económico, social,científico—, realizar a toda la población tests diagnósticos para ver sison heterozigotes para "enfermedades metabólicas"; sin embargo, cree-mos que puede ser indicado, casi nos atreveríamos a decir de formasistemática, cuando la incidencia de una determinada enfermedad gra-ve es muy alta en núcleos concretos de población, lo que puede darseen pequeñas comunidades de raza con un elevado número de matri-monios en "núcleo cerrado" o en determinadas zonas geográficas en lasque hay, desde siglos, una población muy poco cambiante.

CUADRO I

ENFERMEDAD DE TAY-SACHS

(Autosömica recesiva)

Población General Judfos Ashkenazis

Frecuencia de Enfermos 1 500. 000 1 : 900

Frecuencia de fieterozrgotes 1 354 1 : 15

Riesgo si se casan primoshermanos 1: 11. 328 1 480

Riesgo de hijos enfermosde un portador

id. un portador y un

1: 1.4 16 1 : 60

Primo hermano

i d. un portador y unportador

1: 32 1 :

1:

311

4

Creemos que podemos explicar mejor nuestro punto de vista conel ejemplo del cuadro 1. Nos referimos a la gangliosidosis GM2 o enfer-medad de Tay-Sachs. La incidencia estimada en población general esde un enfermo cada medio millón de habitantes, lo que da una frecuenciade heterozigotes de 1:354. Sin embargo, en los judíos ashquenazis, laincidencia de esta terrible enfermedad es de un caso cada 9(X) naci-mientos, lo que comporta una frecuencia de portadoras de 1 por cada15 personas. A la vista de estos datos creemos que, en este caso con-creto, estaría socialmente indicado el realizar sistemáticamente, a estegrupo de población, la detección de la actividad de fructosa-1-fosfatoaldolasa, que se ha demostrado está disminuida en los portadores (obien otra prueba que pueda plantearse), abundando en dicha necesidad

DETECCIÓN DE IIETERIZIGOTES 361

Ja frecuencia de matrimonios entre miembros de la misma comunidad.Este mismo concepto podría aplicarse a la tirosinosis en la comarca deSaint lean du Lac (Canadá.) y para otros casos concretos que puedandefinirse con esta particularidad.

3. Detección de hembras portadoras en los casos de herencia re-.cesiva ligada al cromosoma X.

Las enfermedades ligadas al cromosoma X, compartan la apariciónde la tara en el 50 por ciento de los hijos varones. En las familias afec-tas reviste un gran interés estudiar a todas las hembras de la familia—concretamente hermanas de la madre del enfermo, así como las her-manas de éste— para poder diagnosticar a las portadoras y, por lo tanto,posibles transmisoras de la enfermedad a la mitad de sus hijos varones.Nos encontrarnos ante un problema concreto en núcleo determinado depoblación y con un riesgo elevadísimo en comparación con el existent e .en el caso de . anomalías recesivas de transmisión autosämica.

A efectos numéricos el riesgo de hijos afectos entre una portadora.de una anomalía ligada al cromosoma X y un varón normal es igual aun matrimonio entre dos heterozigotes para una enfermedad antosómicarecesiva; es decir, un riesgo de im hijo enfermo de cada cuatro. La sal-.vedad es que en el caso de los síndromes ligados al cromosoma X los .enfermos serán siempre varones y en el otro caso afectará tanto a hem-bras como a varones. Hemos supuesto, para realizar el aserto anterior,.que la frecuencia de sexo es del 50 por ciento.

CUADRO II

DETECCIÓN DE HEi.'EBOZIGOTES

Enfermedades recesivas ligadas al cromosoma XPosible detección de Heterozigotes

(Hembras portadoras)

Enfermedad: Se analiza: Se puede encontrar anormalt

Favisrno Eritrocitos, Leucocitos, Descenso de actividad de G-6-PDHFibroblastos "Cloning" (4) Y (-)

Sind. de Hunter Fibroblastos Metacrornasia Cloning (4) y (-)

Enf. de Fabry Biopsia Intestinal Niveles bajos de Ceramida Trihexosido

Distrofia muscular Suero Niveles altos de CPK y anormalidad en Isoenzimas LOH(Tipo Duchenne) Biopsia Muscular "Cloning" de dos tipos de células

Nefrogenica Orina Osrnolaridad baja. Test de concentraci6n-diluci6nDiabetes instpida

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En el cuadro II resumimos las enfermedades de transmisión ligadaal cromosoma X, en las que se ha ensayado un método diagnóstico apli-cado a la detección de hembras portadoras. Nos hemos ceñido a aque-llas que cursan con problemas neurológicos, aunque de paso apunta-mos el gran interés que los diagnósticos a este nivel pueden tener en otrasenfermedades ligadas al cromosoma X no ligadas a retraso mental, en-tre las que podemos citar como ejemplo representativo a la hemofilia.

4. En familias de alto riesgo en el caso de matrimonios cansan-guineos.

Entendemos por familia de alto riesgo aquella entre cuyos miem-bros existe un afecto de una enfermedad grave cuya etiología sea detransmisión genética. En los casos de matrimonios entre primos herma-nos (principalmente) creemos prudente, de ser posible, realizar un es-tudio con el fin de poder establecer si los dos son heterozigotes para laenfermedad en cuestión, única forma de poder realizar una profilaxisde tipo consciente.

ASPECTOS TÉCNICOS DE LA DETECCIÓN DE HETEROZIGOTES

El primer problema que se plantea al hablar en genérico de la de-tección de heterozigotes, es la variedad y complejidad técnica de losmétodos que se precisan para su estudio. Entedemos que es dificil con-cebir un "centro de detección de heterozigotes" polifuncional No sepuede pretender hacerlo todo indiscriminadamente, pero, como en tan-tos aspectos de la Medicina, lo que hay que procurar es hacerlo todoentre todos. Ejemplo que apoya nuestra opinión es que el InternationalDirectory of Genetic Services (EE.UU) realiza con formatos especialesuna encuesta en todos los centros de genética del mundo, sobre las téc-nicas de detección de heterozigotes que realizan y con estos datos con-fecciona un anuario en donde se tiene información de cuál es el centromás "a mano" para cada caso concreto. Lo importante en este campotan especializado es la coordinación, pues el número reducido de casosa estudiar desde un enfoque exclusivamente social-asistencial, se justi-fica el que demasiados centros en todo el inundo tengan permanente-mente montadas técnicas tan costosas de reactivos y que requieren unagran especialización del personal técnico que las realiza. .

Considerarnos por completo ineficaz y fuera de toda lógica el quese pusieran a punto, en un determinado centro, pruebas de detección deheterozigotes -por "orden alfabético". Lo racional es definir las líneasde trabajo de cada centro y dentro de ellas cubrir todas las necesida-des diagnósticas entre las que se incluye la detección de heterozigotes.Es indudable que habrá centros que, por su especialización dentro deun determinado campo, podrán realizar más número de tests que otros,pero en estos niveles de la ciencia el problema no hay que centrado en

DETECCIÓN DE HETERIZIGOTES 363

la cantidad, sino en la calidad; es decir, no hay que tener preocupaciónpor el número de cosas que se hacen, sino a qué nivel se hacen.

1. Enfoque técnico del problema.Desde un punto de vista bioquímico, la mayoría de las enfermeda-

des metabólicas congénitas que cursan con retraso mental deben suorigen a una mutación genética. En un determinado momento de laduplicación del DNA puede producirse una alteración en su secuenciade bases púricas o pirimidínicas.

Se podrá producir en el código genético normal una transición, quecomportará la sustitución de una base púrica o pirimidínica por otra,una transversión en la que una base pírica será sustituida por una piri-midínica o viceversa, una inserción; es decir, la inclusión de una baseadicional en la secuencia del código y finalmente una deleción o pér-dida de una base. Las transiciones y transversiones son relativamentebenignas o asintomáticas desde el punto de vista de sus consecuenciaspatológicas, pues únicamente originan el cambio de un aminoácido enla cadena de un determinado polipéptido, y solamente las que afectena alguno de los aminoácidos del centro activo o alostérico podrán ori-ginar la aparición de una alteración de la actividad enzimática en elcaso de una proteína-enzima.

Las inserciones y deleciones tienen va en potencia consecuenciaspatológicas, pues condicionan una "escritura" equivocada del códigoa partir del punto en donde ha tenido lugar la mutación. A nivel degen de estructura las consecuencias serán la síntesis de una proteína•de estructura anómala, que de tratarse de un enzima podrá presentaruna disminución o anulación de su actividad catalítica. Si la mutaciónafecta a genes reguladores podrá presentarse la ausencia de síntesis deuno o más enzimas (o proteínas de tipo estructural) o bien su síntesisincon trolada.

• En última instancia vemos que el problema vendrá reflejado en elenfermo por una disminución de la tasa de una determinada proteínao por el descenso de una actividad enzimatica y es de suponer que enel heterozigote encontremos valores disminuidos teóricamente, cerca-nos al 50 por ciento en el caso de que la enfermedad se manifestara enel homozigote con una ausencia total de la proteína por anomalía delgen estructural (en el caso de genes reguladores el problema no es tansimple.) Las técnicas de laboratorio encaminadas a la detección de he-.terozigotes podrán, por lo tanto, consistir en la dosificación de la con-centración de una proteína estructural (gamma-globulina en las agam-maglobulinemias, .ceruloplasmina en . 1a enfermedad de Wilson, etc.) obien establecer la actividad enzimática que con su déficit produce un blo-queo metabólico que origina la patología de la enfermedad.

364 JUAN SABATER Y MONTSERRAT LLUCH

Como en todo, esta situación del 50 por ciento de nivel de proteínaen los heterözigotcs no es regla y la detección de heterozigotes encuen-tra indudables dificultades a la hora de la interpretación de resultados.

2. Pruebars de sobrecarga oral.Cuando la ausencia de una actividad enzimatica produce un blo-

queo metabólico que condiciona la acumulación de un determinado me-tabolito —pongamos por ejemplo el aumento de la fenilalanina en lafenilcetonuria—, es posible que en condiciones basales los valores en-contrados en el heterozigote sean normales; sin embargo, puede ocu-rrir que en dicha condición se responda de forma anormal ante elstress metabólico que supone una prueba de sobrecarga oral, es algo asícomo la glucemia basal o un perfil glucemico tras una sobrecarga, enlos estados prediabeticos.

Partiendo de hipótesis HSIA y cols. 1 en el ario 1956 ya establecieronla posibilidad, en algunos casos, de detectar heterozigotes para la fenil-cetonuria, por medio de dosificación de fenilalanina en sangre en dife-rentes intervalos de tiempo, tras una sobrecarga oral de fenilalanina.Otros muchos autores se han ocupado de este problema concreto y re-cientemente jAcKsoN y cols. 2 han publicado un trabajo muy completo

CUADRO

DETECCIÓN DE HETElioziourEsTest de sobrecarga oral

Enfermedad: Sobrecarga oral de: Aparece anormal en relación a controles:

Feni Icelonuria Feni lalanina Perfil de Fenilalanina en sangre

Tirosinemia Fenilalanina Excreción urinaria anormal de Metabolitos de la Tirosina

I-lomocistinuria Metionina Niveles de Metionina en sangre

Sind, de Wilson64

Cu Cu64(46 h.) / Cu 64 (1-2 h.)

Cistationuriia Metionina Aumento Cistationina en Orina

Hipersarcosinernia Sarcosina ll Sarcosina en Orina

Cretinismo Familiar Diiodotirosina I 131 Eliminación de la misma sus, en orina

Sind. Crigler-Najjar Salicilatos Descenso del Ac. Glucurónico conjugado en orina

Hidroxikinureninuria Triptótano Aumento eliminación urinaria de Ac. Xanturénico

Hiperglicinernia Glicina ll Glicina en suero

Hiperoxaluria Glioxalato-C14(carbo I) Descenso en orina de Material marcado

DETECCIÓN . DE IIETERIZIGOTES ' • .365

realizado en 112 heterozigotes, viéndose la importancia del cociente fe-nilalanina/tirosina tras sobrecarga oral, que tiene un gran valor diag-nóstico en algunos casos de • resultados dudosos. Hay cierta frecuenciade superposición . de resultados entre heterozigotes y normales, lo queindiscutiblemente limita las posibilidades de la prueba que, como enotros tantos casos en biología, no tiene una certeza del 100 por ciento.

Este procedimiento de sobrecarga oral se ha ensayado con éxito,aunque con las limitaciones ya señaladas de superposición de valores,en algunos casos con los obtenidos en población normal, para otrasmetabolopatías y en conjunto las hemos resumido en el cuadro III, in-dicando la sustancia con la que se realiza la sobrecarga y el metabobtoque se dosifica y en donde se determina.

Las pruebas de sobrecarga oral presentan la ventaja de su simpli-cidad técnica, ya que en realidad no requieren una metodología par-ticular en un centro especializado en el estudio de enfermedades me-tabólicas, ya que la misma técnica cuantitativa, ya sea de valores deaminoácidos, azúcares u otros metabolitos, que se utiliza para el diag-nóstico de homozigotes enfermos, es aplicable a las dosificaciones trasuna prueba de sobrecarga; es decir, a la detección de heterozigotes. Esimprescindible, sin embargo, tener los patrones de normalidad para cadacaso, así como experiencia con heterozigotes obligados (padres de en-fermos) antes de poder dar una opinión sobre una prueba de sobrecargaencaminada a establecer un diagnóstico de heterozigotes en un portadorpotencial (hermano o familiar colateral de un afecto).

3. Metacromasia en cultivo de fil2roblastos.•

Se ha visto que fibroblastos cultivados de enfermos de ciertas me-tabolopatías, tienen la propiedad de presentar metacromasia cuando setiñen con colorantes del tipo del azul de toluidina, azul de alcian, etc.Asimismo se ha confirmado la presencia de metacromasia en los libro-blastos cultivados provenientes de heterozigotes. Han sido DANES yBEMIN los autores que más datos han aportado en este campo y hanestablecido la presencia de metacromasia en fibroblastos cultivados enheterozigotes para la fibrosis quística de páncreas ", síndrome de Che-diak-Higashi , síndrome de Batten-Spialmeyer-Vogt y en mucopolisaca-ridosis 4 , así como en variantes de mucopolisacaridosis demostrado porLEBOY y cols." y por MATALON y cols. 1".

El estudio de la metacromasia celular, como puede evidenciarse, esuna prueba inespecífica, pues se manifiesta en varias enfermedades y,como acabamos de indicar, se presenta en homozigotes y heterozigotes,motivo por el que el estudio de metacromasia en células de líquido cul-tivadas no es un procedimiento aceptable para establecer el diagnósticoantenatal de dichas metabolopatías; sin embargo, en familias afectasde uno de estos síndromes concretos, aunque con las reservas propias de

o [Fosfatasa AlcalinaA FosfoetanolaminaHipofosfates.ia

366. JUAN SABATER Y MONTSERRAT LLUCH

cada caso, la metacromasia puede ser un procedimiento sencillo y útilpara descartar heterozigotes; es decir, tiene bastante validez en los ca-sos de negatividad, y en los casos de positividad es muy orientativo conciertas reservas y por lo menos justificará el realizar investigaciones másconcretas si son posibles.

4. Determinaciones enzimaticas.En última instancia la mayoría de metabolopatías vienen definidas

por la ausencia de actividad de un determinado enzima que condicionaun bloqueo metabólico. El heterozigote tendrá unos valores intermediosentre los del individuo normal y los del homozigote enfermo y, por lotanto, en los síndromes caracterizados por la ausencia de una determi-nada actividad enzimática, el heterozigote tendrá en líneas generales un50 por ciento de la actividad, en relación con la media norunal, suficienteprácticamente en todos los casos para el normal funcionamiento rneta-

CUADRO IV

DETECCIÓN DE HETEROZIGOTES

Determinaciones bioquímicas directas

Enfermedad:

Jarabe Arce

Cetonuria "branched chalo"intermitente

Arg ininosuccinicoaciduria

Homocistinuria

Cistationinuria

Histidinernia

Def. Galactokinasa

Galactosernia

Suero Hem. Leuc. Fil. Orina Hig. Piel A norma I i dad en

Leucina-I-C14-*C140,Coc i

ente Isovalérico-1-2 4.--.0 1 02o

O [ArgininosuccinasaA Ac. Argininosuccinico

O Cistationin-Sintetasa

A Cistationina

O Histidasa

O Galactokinasa

O O o Gal-1-P- Llridil. Trans.

Aciduria Orbtica

Cistinuria Tipo II

CistinosisTay Sacho

HurlerG I ucogenosis Tipo II (Pompe)

Glucogenosis Tipo 111(Descant )

Orotidilil-Pirofosfosi tasa-O Descarboxi tasa

A Arginina

A A contenido Cistina

O Fructosa-l-Fosfato AldolasaMetacromasi a

O •.4 -Glucosidasa

O Amito -1, 6-Glucosidasa

, DETECCIÓN DE HETERIZIGOTES 367

bólica, por lo que, a efectos sintomáticos, será un individuo "norman.La determinación de la actividad del enzima afectado, es la forma

más académica de realizar un diagnóstico, tanto en los enfermos cornoen los heterozigotes. Ello no está exento de dificultades técnicas, motivopor el que, como hemos citado antes muchas veces, los diagnósticos sebasan en pruebas de tipo indirecto.

Otra dificultad es que en la. mayoría de ocasiones, la actividad en-,zimática no será posible detectarla en suero, sino que habrá que recu-rrir a su dosificación a nivel tisular y, a las dificultades técnicas de la-boratorio, se suman las inherentes a tener que realizar una biopsia, quesi afortunadamente cada día es más asequible en enfermos, es todavíamuy difícil de conseguir en heterozigotes "normales" desde su puntode vista y que, por lo tanto, reciben con muy poco agrado la noticia deque para ver si son transmisores hay que realizarles una biopsia; lo más.frecuente en la actualidad y en nuestro país es que no acceden al estu-dio. De ahí el esfuerzo que se está realizando en la mayoría de labo-ratorios para poder poner a punto técnicas que empleen leucocitos corno

CUADRO V

DETECCIÓN DE HETEROZIGOTES

No hay todavía posibilidades de detección

Hiperglicinemia con hipoxaluria Leucodistrofia Metacromgtica

Hiperprolinernia Tipo I Diversas formas de Cretinismo

Hiperprolinernia Tipo II Acidernia Isovalgrica

Hidroxiprolinemia Hipervalinemia

Xantinuria Hiperarnoniernia

Síndrome de Lowe Intolerancia a la Lisina

Fructosernia esencial Citrulinuria

Int. hereditaria a la Fructosa Glucogenosis Tipo IV

Int, a la Lactosa Glucogenosis Tipo V

Glu, Gal. Malabsorcibn Sind. Dubin-Johnson

Sind. Nyhan

Hartnup Niernann-Pick

Cistinuria Tipo I Refsum

Diabetes insípida hipoftsaria Sind. Adrenogenital (diversos tipos)

muestra a analizar o, a lo sumo fibroblastos, y aunque en general parael laboratorio es más fácil la metodología si se dispone de una muestra.del tejido idóneo, el camino para peder obtener resultados prácticos, a

•368 JUAN SABATER Y MONTSEBRAT LLUCH

efectos clínicos, es indudablemente el emplear leucocitos o hematíespara realizar la detección de heterozigotes.

El hematíe, por ser un elemento sin núcleo, tiene muy pocos enzi-mas, prácticamente sólo los de las vías metabólicas de la glucolisis, porlo que es muy poco útil para estos fines diagnósticos, solamente en lagalactosemia, favismo y en general déficits enzimaticos de las vías me-tabólicas de los hidratos de carbono podrán ser de utilidad determina-ciones realizadas en hematíes. El leucocito es ya una célula y, por lotanto, mucho más rica en actividades enzimáticas. Los fibroblastos cul-tivados son también un "tejido" analizable y en ellos se han podido.detectar un gran número de actividades enzimáticas relacionables conenfermedades metabólicas.

En el cuadro IV se resumen las enfermedades metabólicas cuyosheterozigotes pueden detectarse por medición de actividades enzimáti-.cas en suero, hematíes, leucocitos, fibroblastos, orina, biopsia hepática

biopsia de piel.En el cuadro V resumimos algunas de las enfermedades más clási-

cas dentro de este grupo, para las que no hay todavía ningún caminoque se vislumbre eficaz para la detección de heterozigotes. No dudamosque paulatinamente se irán descubriendo nuevos métodos que haránposible una reducción progresiva de la lista anterior.

Hemos intentado resumir, con un enfoque de tipo conceptual, elinterés de la detección de heterozigotes, dando unas ideas generalessobre el estado actual de las posibilidades técnicas en este campo. Nohemos pretendido realizar un trabajo de simple revisión bibliográfica,que no hubiera sido difícil para nosotros en este momento, sino quehemos considerado más interesante, desde un punto de vista didáctico,sentar unas bases de criterio en un campo de la Medicina muy especia-lizado y en general poco conocido. Nuestra exposición ha ido dedicadaprincipalmente a pediatras y, por lo tanto, hemos intentado serles úti-les antes que prolijos en una enumeración de biblografía que, a lo másque hubiera conducido, es a mostrar lo más o menos actualizado queestá nuestro fichero.

RESUMEN

Se revisa, desde un punto de vista conceptual, el interés social ycientífico que tiene la detección de heterozigotes transmisores de enfer-medades metabólicas congénitas que cursan con retraso mental. Se cen-tra su interés en establecer la incidencia de metabolopatías difíciles de-diagnosticar en grandes masas, en su realización sistemática en núcleos

DETECCIÓN DE HETERIZIGOTES 369

concretos de población con alto riesgo para una determinada enferme-dad, en la detección de hembras portadoras en los casos de herenciarecesiva ligada al cromosoma X, y en familias de alto riesgo en el casode matrimonios consanguíneos.

Se comentan algunos aspectos de las dificultades técnicas que todoello comporta, resumiendo por grupos las enfermedades cuyos hetero-zigotes pueden detectarse con pruebas de sobrecarga oral, por estudiode metacromasia en fibroblastos cultivados y en determinaciones enzimá-ticas en elementos formes sanguíneos, fibroblastos cultivados o biopsias.

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