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INTRODUCCIÓN

La dermatitis de contacto es una reacción inflamatoria de lapiel producida por el contacto directo con agentes externos. Enel caso de los medicamentos tópicos, la mayoría de las veces afectaen particular a pacientes con dermatitis eccematosa debida a otrascausas y a individuos con otras dermatosis (especialmente, der-matitis de estasis y úlceras en las piernas); más raramente, es unaenfermedad ocupacional en trabajadores del medio hospitalario,empleados de la industria farmacéutica o veterinarios(1-3).

Es un motivo de consulta muy frecuente, con una inciden-cia que varía considerablemente de un país a otro (cifras entreel 14-40%), dependiendo de los hábitos de prescripción loca-les, del número de fármacos incluidos en las series de diagnós-tico, las características clínicas de los pacientes probados y elinterés específico del investigador(1,4).

El tipo de fármacos implicados en estas reacciones ha variadoa lo largo del tiempo. Mientras que el papel de fármacos tópi-cos muy usados hace unos años (penicilinas, sulfonamidas, pre-parados de mercurio, prometazina, etc.) ha disminuido o inclusodesaparecido, ha ganado significación el de los AINE, corticoi-des o colirios(1,3).

FACTORES QUE FAVORECEN EL DESARROLLO DE LA DERMATITIS DE CONTACTO POR MEDICAMENTOS

Numerosos factores pueden contribuir, en diferente medida,en la sensibilización por contacto a fármacos tópicos:1. El potencial intrínseco de sensibilización que tenga el fár-

maco es uno de los más importantes (depende de su estruc-tura química, masa molecular, riqueza en cadenas laterales,anillos aromáticos, metabolitos, capacidad de unión a pro-teínas de superficie de las células epidérmicas...). Sin embargo,los sensibilizantes potentes pueden tener una incidenciade sensibilización baja a causa de su infrecuente uso (porejemplo, el mercurio), mientras que, por el contrario, los sen-sibilizantes más débiles pero muy empleados (por ejemplo,la neomicina) pueden asociarse a una sensibilización alta.Por otro lado, hay que tener en cuenta que en ocasiones el

alérgeno es un producto de degradación del principio activo,impurezas o contaminantes(1,5).

2. El empleo de principios activos a altas concentraciones o envehículos que aumentan la absorción percutánea y, así, laactividad terapéutica, eleva la probabilidad de inducir irri-tación o alergia de contacto al inducir cambios estructura-les o químicos en la capa barrera de la epidermis. Asimismo,los vendajes oclusivos, que aumentan la penetración del prin-cipio activo o los dispositivos transdérmicos, podrían tam-bién actuar en este sentido(1).

3. La alteración de la piel, con frecuencia asociada a derma-tosis preexistentes y, en particular, a situaciones en las quela barrera epidérmica está ausente, como en el caso de der-matitis erosivas, ulcerativas o traumáticas, es otro importantefactor favorecedor de la sensibilización(1).

4. La dermatitis de contacto inducida por fármacos se puededesarrollar en cualquier localización cutánea; sin embargo,ciertas áreas tienen mayor riesgo que otras. Esto se debe pro-bablemente a la existencia de lesiones cutáneas persistentesen esas zonas, lo que conlleva la aplicación más frecuentede fármacos en esas localizaciones, al grado de oclusión osemioclusión de la piel, en esas áreas específicas, y a facto-res físicos (presión, fricción, abrasión, humedad, calor...)(1,3):a) En la parte inferior de las piernas, el eccema crónico de

estasis o las úlceras de tipo arterial o mixto son una causabien conocida de sensibilización. La incidencia de der-matitis de contacto producida por preparaciones tópicasoscila entre el 40 y el 90% según las series (con una mediadel 60%). Los alérgenos responsables con mayor frecuen-cia son la lanolina, antibióticos y otros quimioterápicos(neomicina, bacitracina, polimixina B, cloranfenicol, nitro-furazona y clioquinol), corticoides, conservantes y anti-sépticos (parabenos, cloruro de benzalconio, cetrimida,povidona yodada y peróxido de benzoilo) y emolientes.En las últimas décadas, los vendajes con hidrocoloides,hidrogeles, alginatos o espumas de poliuretano han sidoimplicados ocasionalmente como causa de dermatitis decontacto o irritativa(1,6,7).

b) En las zonas perianal y perineal, los fármacos implicadoscon más frecuencia son los antibióticos (sobre todo, neo-

M.A. Gonzalo Garijo, M.T. Audícana Berasategui, J.L. García Abujeta

Dermatitis de contacto inducida por medicamentoscapítulo 60

micina), anestésicos locales, corticoides, antisépticos yconservantes. La sensibilización en estos casos oscila entreel 29-58%. Esta elevada vulnerabilidad se debe proba-blemente a la anatomía específica de la zona, la oclu-sión, alta humedad, el grosor de la capa submucosa y elfrotamiento mecánico. Por otro lado, hay que tener encuenta otros factores, como la facilidad con que se desa-rrollan lesiones erosivas en estas zonas, que facilitaríala absorción percutánea de los alérgenos(8).

c) En los párpados y zona periorbitaria, tanto los principiosactivos como los conservantes de colirios o pomadas hansido responsabilizados (betabloqueantes, midriáticos,antibióticos, antivirales, antihistamínicos, corticoides,anestésicos, AINE...)(1,9).

d) En las orejas, la existencia de una patología previa, comola otitis externa crónica, justifica el empleo de fármacostópicos, que pueden ser sensibilizantes, como los anti-bióticos (neomicina, framicetina y gentamicina) y los anes-tésicos locales del grupo de las caínas, que son los refe-ridos con mayor frecuencia en la literatura(10).

5. El papel que otras enfermedades dermatológicas crónicas,como la dermatitis atópica o la psoriasis, podrían desem-peñar en la dermatitis por medicamentos tópicos no estáclaro. Aunque algunos autores demuestran una menor sen-sibilización a fármacos en estos pacientes, otros encuentrancifras similares a la población general; sin embargo, sí pareceevidente que los pacientes con dermatitis atópica reaccio-nan de forma más intensa frente a los irritantes(1,11).

6. Factores genéticos, no bien identificados, podrían ser res-ponsables de que algunos individuos sean más suscepti-bles de sufrir dermatitis de contacto a una determinada sus-tancia química y no a otra(11).

FORMAS CLÍNICAS

La dermatitis de contacto alérgica es la presentación clínicamás frecuente de la dermatitis de contacto por fármacos. Sinembargo, pueden aparecer otros cuadros clínicos con patoge-nia variable que implican, tanto mecanismos inmunológicos,como no inmunológicos (agresión cutánea directa, efectos far-macológicos locales o sistémicos...)(1).

Dermatitis de contacto irritativaEs una reacción inflamatoria de la piel, no alérgica. Se pro-

duce con frecuencia por fármacos tópicos que lesionan directa-mente la piel en el lugar de contacto (Tabla I). La intensidad dela reacción depende de la concentración del agente, de la dura-ción de su acción, de sus propiedades químicas, de la suscepti-bilidad individual del sujeto expuesto y de factores endógenos,muchos de ellos desconocidos(1,12).

La clínica suele ser de tipo agudo. Las lesiones se desarro-llan tras la primera exposición, a las pocas horas o días del con-tacto (la piel aparece seca, eritematosa y descamativa, con sen-sación de prurito o quemazón limitada al área de exposición),

aunque también pueden aparecer después de días o mesesde exposición repetida (dermatitis de contacto irritativa crónica).En algunos casos, la aplicación de fármacos tópicos a eleva-das concentraciones, durante periodos prolongados o en áreasocluidas, puede ocasionar eritema, edema, vesículas o bullas,difícilmente diferenciables de la dermatitis de contacto alér-gica(1,12,13).

Dermatitis de contacto alérgicaSuele presentarse como una dermatitis aguda, con eritema,

edema, pápulas y vesículas, a veces con exudación y descama-ción, y siempre con intenso prurito. Se produce con más frecuen-cia como complicación de un eccema preexistente inducido porotros irritantes o sensibilizantes o como complicación de unadermatosis de diferente naturaleza. En tales casos, puede mani-festarse de varias formas, desde la exacerbación local conaumento del eritema y del prurito, hasta la diseminación a otraslocalizaciones (precedida, en la mayoría de los casos, por exa-cerbaciones locales)(1). Sin embargo, cuando la sensibilización esdebida a los corticoides tópicos o a un ingrediente de una pre-paración tópica de corticoides, estos síntomas pueden ser leveso ausentes debido a las propiedades antiinflamatorias de los cor-ticoides. En estos casos, si la dermatosis no mejora a pesar deun tratamiento correcto, se debe sospechar una dermatitis decontacto secundaria.

En los pacientes con dermatitis de estasis o úlceras en laspiernas o eccemas crónicos, puede producirse la diseminacióndel eccema de forma progresiva, con afectación incluso de todoel tegumento, dando lugar a un cuadro de eritrodermia. Sueleafectar a pacientes de edad avanzada. A veces, la sintomatolo-gía en la zona de aplicación es escasa y los primeros síntomasdel eccema se aprecian a distancia, una vez producida la dise-minación(1).

1170 Dermatitis de contacto inducida por medicamentos

Agentes oxidantesPeróxido de hidrógeno Peróxido de benzoilo CantaridinaHipoclorito Permanganato potásico BromoYodo libre Povidona yodada

Agentes desnaturalizantesFormaldehído Cloruro de mercurio

Fármacos queratolíticosÁcido salicílico Resorcinol Pirogalol

Solventes orgánicosAlcoholes Propilenglicol Éter etílicoCloroformo

Otros medicamentosAlquitrán Ditranol (antralina) TimerosalVioleta de genciana Hexaclorofeno CompuestosClorhexidina Cápsico mercurialesTretinoína Derivados del amonio AINE

cuaternario

TABLA I. Medicamentos tópicos que causan con frecuenciadermatitis de contacto irritativa

Dermatitis de contacto aerotransportada (airborne)Afecta de forma característica áreas expuestas, incluso pár-

pados superiores (y, con frecuencia, la conjuntiva), cuero ca-belludo, parte posterior del cuello y zonas inframentoniana yretroauricular (a diferencia de la dermatitis de contacto por foto-sensibilidad). Puede ser irritativa o alérgica(1,14).

Urticaria de contactoLos fármacos de uso tópico pueden producir una reacción

urticarial inmediata al ser aplicados en piel intacta, que puedeser localizada o generalizada, y a veces se asocia con manifes-taciones extracutáneas, como asma bronquial, rinoconjuntivitis,síntomas orolaríngeos y digestivos e incluso shock (síndrome deurticaria por contacto). Es posible que un mismo fármaco searesponsable de la reacción urticarial inicial y de una respuestatardía positiva(1,15,16). Los síntomas aparecen, habitualmente, alos 20-30 minutos del contacto, aunque también es posible que

aparezcan reacciones tardías horas más tarde, que desaparecenen unas horas(17).

La mayoría de los casos de urticaria de contacto por fárma-cos son de tipo no inmunológico, debidos probablemente a laliberación directa de histamina y otros mediadores y sustanciasvasoactivas (Tabla II). La frecuencia y la intensidad de las reaccio-nes dependen de la concentración de las sustancias químicas yde la composición del producto en el cual están incorporadas.Entre las más potentes se incluyen el aldehído cinámico, ácidocinámico, ácido benzoico, ácido sórbico y formaldehído(15,17).

La urticaria de contacto inmunológica parece ser menos fre-cuente, aunque se han comunicado numerosos casos con fár-macos tópicos (Tabla III). En estos casos, existe historia previa deexposición asintomática y no es infrecuente que la intensidadde la reacción se incremente con las sucesivas exposiciones. Elmecanismo inmunológico más común es el mediado por laIgE(15,17).

1171Alergia cutánea

AlcanforAlcoholesAlquitrán, extractosAzufreBálsamo del PerúBenjuí, tintura deBenzaldehídoBenzoato sódico

BenzocaínaBenzoico, ácidoCanela, aceite deCantáridaCapsaicinaCinámico, ácidoCinámico, aldehídoClorocresol

CloroformoDietil fumaratoDimetilsulfóxidoEugenolFenolFormaldehídoMonoetil fumaratoNicotínico, ésteres del ácido

ParabenosPropilenglicolResorcinolSalicilato de metiloSórbico, ácidoVerde de metiloYodo

TABLA II. Fármacos tópicos que causan urticaria de contacto no inmunológica

Aceite de semillas de alcaraveaAcetil salicílico, ácidoAcrílico, ácidoAlbendazolAlfatocoferolAlmidón de maízAmilo, alcoholAminofenazonaAminopirinaAmpicilinaAzufreAzul básico 99BacitracinaBálsamo del PerúBencílico, alcoholBenzocaínaBenzofenonaBenzoico, ácidoBuserelina, acetato deButilhidroxianisol (BHA)Butilhidroxitolueno (BHT)Butílico, alcoholCamomilaCefalosporinasCetílico, alcoholClioquinolClobetasol 17-propionato

CloraminaCloranfenicolClorhexidinaClorocresolClorproetazinaClorpromazinaColofoniaCromoglicato disódicoDenatonium, benzoato deDietil fumaratoDietil toluamidaDifenilciclopropenonaDinitroclorobencenoDipirona1,3-diyodo-2-hidroxipropanoEstearílico, alcoholEstreptomicinaEtofenamatoFenilmercurio, sales deFenotiazinasGelatinaGentamicinaHamamelisHexantriolIsopropil dibenzoilmetanoIsopropílico, alcoholLabetalol

Lanolina, alcoholLidocaínaLindanoMecloretamina, hidrocloruro deMentolMerbrominaMercurocromoMetamizolMetil etil cetonaMetotrimeprazinaMexiletina, hidrocloruro deMezlocilinaMirraMonoamilaminaNeomicinaNicotinaNicotinílico, alcoholNifurozimaNíquel, sulfato deNitroglicerinaOxifenbutazonaOrtofenilfenatoParaaminodifenilaminaParabenosParafenilendiamina, derivadosParahidroxibenzoico, ácidoPenicilinas

Pentamidina, isotionatoPeróxido de benzoiloPirazolonas, derivados de lasPiretrinaPolietilenglicolPolipropilenoPolisorbato 60Povidona yodadaPristinamicinaProcaína, hidrocloruro dePrometazina, hidrocloruro dePropilenglicolPropílico, alcoholPropiprocaína, hidrocloruro deProteínas, hidrolizados deRifamicinaSalicílico, ácidoSisomicinaSorbitán, laurato deSulfito sódicoTetraciclinasThimerosalTropicamidaVainillinaVioleta de gencianaVirginiamicina

TABLA III. Fármacos tópicos que causan urticaria de contacto inmunológica

La diferencia entre reacciones cutáneas de contacto de tipoirritativo y la propia urticaria de contacto puede ser muy difícil.Agentes químicos como el formol, el fenol o el ácido hidro-clórico pueden producir habones de forma inmediata tras elcontacto, pero que no son evanescentes y suelen evolucionarcon eritema, descamación o formación de costras. Algunas sus-tancias son sólo urticariantes por contacto, como los ésteres delácido nicotínico; otras sustancias que producen habones porcontacto son puros irritantes, como el laurilsulfato sódico, yotras tienen ambas propiedades, como el fenol y el dimetilsul-fóxido(18).

Algunos fármacos, como la clorpromazina, han ocasionadourticaria por fotocontacto(1).

Reacciones de contacto fototóxicas y fotoalérgicasOcurren como consecuencia de la aplicación tópica de un

fármaco seguida de irradiación. Aunque en comparación con ladermatitis de contacto estas reacciones son poco frecuentes,la lista de fármacos capaces de producirlas aumenta cada día(Tablas IV y V). Algunos fármacos pueden producir ambos tiposde reacciones(17,19-21).

Las reacciones fototóxicas no dependen de mecanismosinmunológicos y pueden ser provocadas en la mayor parte delos individuos desde la primera exposición a la sustancia químicasi la concentración de la misma y la cantidad y la calidad de laluz son adecuadas y suficientes. Clínicamente se manifiestan porlesiones en las áreas expuestas, con eritema, edema y vesicula-ción en forma de reacción inflamatoria actínica exagerada conlímites muy precisos. Excepcionalmente, el eritema dura mesesy se acompaña de hiperpigmentación más o menos acusada enla región afectada(19,20).

Las reacciones fotoalérgicas aparecen en un pequeño númerode individuos que han sido sensibilizados por exposiciones pre-vias a la sustancia que actúa como fotosensibilizante. El fenó-meno primordial es que la radiación lumínica da lugar a la trans-formación de una sustancia química en un alérgeno. Se traducepor una lesión de morfología eccematoide, capaz de diseminarse

por fuera de los límites de las zonas expuestas a la luz y quepuede persistir durante varias semanas a pesar de suprimir laexposición(19-21).

Dermatitis de contacto no eccematosasLas reacciones de contacto cutáneas se presentan, habitual-

mente, como erupciones eccematosas, pero algunas no lo son.Las diferentes reacciones de contacto no eccematosas se pue-den clasificar en los siguientes grupos(22):

Erupciones similares al eritema multiforme o erupciónde pápulas urticarianas y placas

Parecen ser una manifestación de una reacción alérgica detipo retardado. De forma característica, las lesiones suelenaparecer de 1 a 14 días después de un episodio de dermati-tis de contacto alérgica. La zona de contacto inicial puede sereccematosa, pero se hace urticarial en pocos días, con erup-ción de placas y/o pápulas urticarianas eritematosas y pruri-ginosas alrededor de la zona de contacto inicial y también,con frecuencia, a distancia. Las lesiones, algunas “en diana”,persisten habitualmente durante más tiempo que la lesióneccematosa inicial y pueden aparecer después de la mejoríade la dermatitis inicial. Las pruebas epicutáneas en parche conel fármaco sospechoso suelen ser positivas, con frecuencia detipo vesiculobulloso y, ocasionalmente, urticariales. El diag-nóstico diferencial con el eritema multiforme clásico suele sersencillo, ya que las lesiones del eritema multiforme suelentener distribución acral, aparecen en grupos, son casi siempre“en diana” y en la histología aparece necrosis epidérmica oinfiltración de la interfase.

Se han descrito numerosos medicamentos tópicos capacesde producir este cuadro: pirrolnitrina, sulfonamidas, prometa-zina, bálsamo del Perú, clioquinol, etilendiamina, mefenesina,proflavina, econazol, vitamina E, furazolidona, nifuroxina, esco-polamina, ketoprofeno, neomicina... Algunos de estos pacien-tes presentan lesiones vasculíticas o purpúricas e incluso reac-ciones generalizadas(1,22).


Alquitranes y derivadosAmilo dimetilo PABABálsamo del PerúBenoxaprofenoBenzofenona-3 (oxibenzona)BuclosamidaCadmio, sulfuro deCinoxato (2-etoxietil-p-metoxicinamato)ClorpromazinaColorantes: acriflavina, azul de metileno, eosina, eritrosina,fluoresceína, rosa de bengala...DesoximetasonaDibenzotiona (sulbentine)2-etoxietil-p-metoxicinamatoFenotiazinasFenticlor

FluorouraciloFormaldehídoFurocumarinasIsoamil-p-N, N’-dimetilaminobenzoatoIsopropil dibenzoilmetano8-metilpsoralen4-metilbenciledeno alcanforMusk ambretteSulfanilamidaSulfisoxazolSalicilanilidas halogenadas (bithionol, fenticlor, hexaclorofeno,diclorofeno, triclocarban)Tánico, ácido (trioleato de digallol)TribromsalanTriclosan

TABLA IV. Fármacos tópicos fototóxicos

Erupción purpúrica pigmentadaEs una manifestación poco frecuente de la dermatitis de con-

tacto. La erupción es habitualmente asintomática, de tipo ma-cular o purpúrica, con o sin prurito o eritema previo y adoptaposteriormente un tono marrón que va desapareciendo progre-sivamente. El mecanismo exacto de la reacción no se conoce.Entre los medicamentos tópicos relacionados se mencionan: bál-samo del Perú, proflavina, peróxido de benzoilo, lidocaína y pri-locaína(1,22).

Erupción liquenoide y tipo liquen planoAmbas son manifestaciones raras de la dermatitis de con-

tacto producida por algunos medicamentos tópicos, como losaminoglucósidos. Las erupciones aparecen como pápulas o pla-cas pruriginosas, oscuras o violáceas, en las zonas expuestas alalérgeno, aunque pueden aparecer también a distancia. En un

caso con neomicina las pruebas epicutáneas en parche fueronútiles para el diagnóstico(1,22).

Erupción bullosaSu aspecto es similar al pénfigo bulloso. Se ha descrito como

manifestación de la dermatitis de contacto por aldehído ciná-mico y alcohol cinámico. Los estudios de inmunofluorescenciadirecta son negativos y las pruebas epicutáneas en parche pue-den ser positivas. El mecanismo de esta reacción se desconoce(1,22).

Erupción granulomatosaLas reacciones de contacto por metales, sales metálicas

(zirconio, sílice, magnesio, berilio, mercurio, cromo, cobalto,aluminio, cadmio...) y colágeno pueden manifestarse comoerupciones granulomatosas. Algunas de estas reacciones sonalérgicas y otras no. Las pruebas epicutáneas en parche con


Aceites esenciales: bergamota, cedro, limón, lavanda, lima,madera de sándalo...6-acetoxi-2,4-dimetil-m-dioxanoAINE (ketoprofeno, ibuproxam, ácido tiaprofénico...)Alquitrán de hulla (derivados)BenzidaminaBenzocaínaBenzofenona-3 (oxibenzona)Benzofenona-4 (sulizobenzona)Benzofenona-10 (mexenona)BetacarotenoBithionol5-Bromo-4’-clorosalicilanilida (multifungin)Buclosamida (clorosalicilamida)Butilmetoxidibenzoilmetano (Parsol 1789)CarbimazolCinamatosCinámico, aldehídoCinoxato (2-etoxietil-p-metoxicinamato)ClorhexidinaClormercaptodicarboximidaCloro-2-fenilfenolClorpromazinaClorprotixenoCumarinas (derivados)DibenzotionaDibromsalanDibucaínaDiclorofenoDifenhidraminaDigalloil trioleatoDimetoxanoDimetoxidibenzoilmetanoEritromicinaEstilbenos2-Fenil-5-metilbenzoxazol (witisol)FenilbenzilimidazolFenofibratoFenotiazinas

FenticlorFormaldehídoFurocumarinasGliceril PABAHexaclorofenoHomosalato (homomentil salicilato)HidrocortisonaIsoamil-p-metoxicinamatoIsobutil PABA4-isopropil dibenzoilmetano (Eusolex 8020)KetoprofenoLaca rojo brillante6-metilcumarinaMicanodinMinoxidilMusk ambretteMusk moskeneMusk xyleneMusgo de encina (Oak moss )Octil dimetil PABA (Escalol 507)Octilmetoxicinamato (Parsol MCX)PABA y derivadosParafenilendiaminaPiroxicamProcaína, hidrocloruro dePrometazinaQuinina, sulfato deSulfanilamidaSuprofenTetraclorosalicilanilidaTiaprofénico, ácidoTiocolchicósidoTiourea, dimetiltioureaToluidina rojaTribromsalanTriclocarbanTriclosanCinc piritione

TABLA V. Fármacos tópicos fotoalérgicos

sales de zirconio, cloruro de aluminio y/o cámaras de alumi-nio Finn Chambers, son positivas en los pacientes sensibiliza-dos(1,22).

Erupción pustulosaLas reacciones pustulosas por contactantes se caracterizan

por la aparición de pústulas estériles y transitorias. Las causasmás frecuentes son las sales metálicas (cobre, níquel, arsénico,mercurio...) y entre los fármacos implicados se han descrito connitrofurazona, isoconazol y tricloroetileno(22,23). El significado deestas reacciones es especulativo. Para algunos autores represen-taría una reacción aumentada de la inflamación previa más queuna reacción irritativa o alérgica; otros creen que tales reaccio-nes son habitualmente irritativas, pero pueden ser también mani-festación de reacciones alérgicas. Los pacientes atópicos pare-cen más predispuestos para sufrirlas(22).

Dermatitis de contacto sistémicaOcurren en algunos pacientes sensibilizados tópicamente a

una sustancia cuando se administra esta sustancia u otra quími-camente similar por vía sistémica (oral, parenteral, rectal, vagi-nal, percutánea o por inhalación). Ello puede provocar el man-tenimiento de la dermatitis alérgica de contacto primaria, surecurrencia o diseminación. Entre los numerosos preparados res-ponsables, los fármacos están entre los implicados con más fre-cuencia(1,4,24-26).

La clínica de la reacción sistémica puede ofrecer diferentespresentaciones(1,26):• Eccema más o menos extenso, con lesiones eritematosas,

vesiculosas y descamativas.• Eccema dishidrótico de las manos, con o sin eritema, limi-

tado a las palmas y a las caras palmar y lateral de los dedos.• Erupción máculo-papular generalizada, que puede evolucio-

nar a eritrodermia.• Erupción de color de rosa a violeta oscuro en los glúteos,

genitales y cara interna de los muslos, con afectación oca-sional de las axilas (síndrome del baboon o del babuino). Seha descrito con la ampicilina, eritromicina y otros antibióti-cos, y con el mercurio(27).

• Reagudización de las pruebas epicutáneas en parche o delas localizaciones previas del eccema (flare-up)(24-26).

• Dermatitis en las flexuras de codos y rodillas.• Ocasionalmente, se han comunicado casos de dermatitis de

contacto generalizada tipo eritema multiforme, púrpura ovasculitis.

• En determinadas circunstancias se pueden asociar manifes-taciones sistémicas, como cefalea, fiebre, náuseas, vómitosy diarrea(1).El mecanismo patogénico de las reacciones sistémicas se des-

conoce. La provocación con el fármaco responsable reproducela reacción, habitualmente entre 6 y 12 horas después. Estehecho, junto con otras observaciones clínicas mencionadas ante-riormente, sugieren que estas reacciones podrían ser el resul-tado de la combinación de mecanismos inmunológicos humo-rales y celulares(1,24,26).

Habitualmente, la reacción sistémica ocurre en un sujeto pre-viamente sensibilizado por vía tópica, aunque el caso contrariotambién puede suceder.

Cualquier fármaco podría producir esta reacción. Lamentable-mente, no hay publicaciones recientes que aborden este tema deforma minuciosa y lo único que se encuentra al hacer la búsquedabibliográfica son casos aislados y no siempre bien documentados.Por otro lado, es imposible predecir la aparición de esta reacciónentre los pacientes sensibilizados y cuáles de los fármacos aparen-temente relacionados podrán desencadenarla(1,24-26). Así, se des-criben pacientes con dermatitis de contacto sistémica tras la admi-nistración de penicilinas, aminoglucósidos, cloranfenicol, anestésicoslocales, corticoides, derivados imidazólicos (como miconazol oeconazol), vitaminas, fenotiazinas, antivirales, difenhidramina, efe-drina y pseudoefedrina, entre otros(1,24-26,28).

En el caso de las sulfonamidas, se han observado reaccionessistémicas tras la administración de antidiabéticos orales deriva-dos de ellas (sulfonilureas) y con el sulfametoxazol. Por el con-trario, otros derivados (como la diaminodifenilsulfona o la sali-cilazosulfapiridina) son tolerados sin problemas(2). Algunosestudios recientes cuestionan si el grupo sulfonamida es el res-ponsable de tales reacciones o algunos metabolitos(29).

Algunos autores sugieren que a los pacientes con historia dedermatitis de contacto alérgica por AINE se les debe aconsejarque eviten la administración sistémica de los fármacos del mismogrupo al que están sensibilizados por vía tópica, salvo que sedemuestre su tolerancia mediante pruebas de administracióncontrolada con la adecuada supervisión médica(30). Por el con-trario, la sensibilización a los salicilatos tópicos (ácido salicílico,salicilamida, salicilato de glicol) no contraindica la administra-ción sistémica del ácido acetilsalicílico(25).

Actualmente, la etilendiamina es uno de los sensibilizantesmás comunes. Se emplea en varios procesos industriales comoestabilizador en preparaciones tópicas usadas como antifúngi-cos y antibióticos. También se incluye en la presentación inyec-table de la teofilina (aminofilina), que es una combinación deteofilina y etilendiamina, y algunas presentaciones orales de teo-filina también la incluyen. Los pacientes con dermatitis de con-tacto por etilendiamina pueden presentar reacciones sistémicastras su administración oral o parenteral(1,24,25); sin embargo, losantihistamínicos derivados de la etilendiamina, como tripele-namina, antazolina, metapirilene, hidroxizina y pirilamina, sue-len ser bien tolerados(31).

Los pacientes sensibilizados al timerosal pueden presentarreacciones tras la administración sistémica de piroxicam(25).

Las reacciones sistémicas por algunos fármacos pueden ocu-rrir también en pacientes con dermatitis alérgica de contacto porsustancias sin uso médico, pero químicamente relacionadas. Eslo que ocurre en pacientes con dermatitis alérgica de contactopor tetrametiltiuram disulfuro cuando son tratados con Anta-bus (disulfuro tetraetiltiuram) y en pacientes con dermatitis decontacto por parafenilendiamina tras la administración de colo-rantes del grupo azo o fármacos del grupo para(1,24).

Los pacientes con dermatitis alérgica de contacto inducidapor capsaicina (incluida en la composición de rubefacientes anti-


rreumáticos y emplastos analgésicos) tienen riesgo de desarro-llar reacciones generalizadas tras la ingestión de comidas concápsico (chile, cayena o guindilla)(1).

Algunos autores han realizado pruebas de administracióncontrolada con dosis terapéuticas de los fármacos que habíanocasionado sensibilización por contacto con resultados optimis-tas. De 14 pacientes sensibilizados al alprenolol, sólo 1 desarro-lló prurito y dermatitis generalizada; el mismo resultado se obtuvoentre 45 pacientes sensibilizados al thiomersal y entre 29 sensi-bilizados a la clonidina. Por el contrario, con el propilenglicol, 8de 10 individuos sensibilizados tuvieron una respuesta positiva ala provocación. La impresión de los autores es que las dosis tera-péuticas raramente producen dermatitis de contacto sistémi-cas. En cualquier caso, la administración controlada del fármacoes una alternativa para asegurar el diagnóstico(26). Serían necesa-rios estudios prospectivos con el fin de valorar satisfactoriamentela relación beneficio-riesgo de la administración en cada caso.

REACCIONES CRUZADAS

Las reacciones cruzadas suceden entre productos químicoscon estructuras similares. Ello supone que un individuo sensibi-lizado a una sustancia (alérgeno primario) presenta una reacciónparecida tras la exposición a otra sustancia (alérgeno secunda-rio) sin haber tenido contacto previo con ella(5,32). Sin embargo,la estructura química no es el único factor para que tal reacciónocurra; los receptores moleculares son muy sensibles al tamañoy volumen moleculares, por lo que las moléculas con geometríaespacial y tamaño similar pueden ser reconocidas por el mismoreceptor(5).

Existen varias posibilidades para que entre 2 sustancias quí-micas (A y B) se produzcan reacciones cruzadas: 1) ambas sonquímica y estructuralmente similares, 2) “A” es metabolizadaa un compuesto similar a “B”, 3) “B” es metabolizada a un com-puesto similar a “A” y 4) ambas son metabolizadas a compues-tos similares(5,31).

La identificación de las reacciones cruzadas no resulta fácil.Por un lado, es posible que se produzcan cosensibilizaciones osensibilizaciones múltiples y, por otro, el metabolismo de lasmoléculas en la piel es complejo y puede ocurrir que 2 molé-culas que a priori no tienen nada en común se transformen enderivados con estructura similar.

El conocimiento de las reacciones cruzadas es de gran impor-tancia en el caso de las dermatitis de contacto inducidas por fár-macos. Con ello se evitan, no sólo las recidivas, sino tambiénla extensión del eccema(1). Este fenómeno se ha descrito convarios grupos farmacológicos: derivados del p-aminofenol, ami-noglucósidos, fenotiazinas, penicilinas y derivados, etilendiaminay antihistamínicos relacionados, imidazoles, compuestos de amo-nio cuaternario, AINE, antivirales, corticosteroides, derivados dela hidroquinona, derivados de la piperazina y thiuram sulfuros(en escabicidas y desinfectantes)(1,25,31,33).

Las reacciones cruzadas no se reconocen a veces, debido ala amplia distribución de los alérgenos (no sólo en la composi-

ción de los fármacos) y a los numerosos sinónimos que seemplean para su denominación. En otros casos, las aparentesreacciones cruzadas no son tales. Esto ocurre cuando la sustan-cia que presumiblemente reacciona está incluida en una mezclaque contiene al sensibilizador. En este caso la reacción está diri-gida con mayor probabilidad al sensibilizador original(31,32).

Los patrones de reactividad cruzada en las dermatitis de con-tacto por fármacos no han sido bien establecidos. Una de lasrazones es que la población que se estudia es una poblaciónheterogénea con historias clínicas también heterogéneas y resultadifícil distinguir entre la existencia de cosensibilizaciones y reac-ciones cruzadas(5,33,34). Las publicaciones descritas en la literaturaa este respecto se comentarán en el apartado “Fármacos cau-santes de dermatitis de contacto”.

ALERGIA A LA MEZCLA (COMPOUND ALLERGY)

Con este término se define la dermatitis de contacto alér-gica producida por el preparado comercial probado mediantepruebas epicutáneas en parche, siendo negativas las pruebasepicutáneas de los ingredientes por separado. Este tipo de reac-ciones se identifican, sobre todo, en las reacciones por cosmé-ticos o preparaciones farmacéuticas(35).

Se han propuesto varias teorías para explicar los posiblesmecanismos implicados:1. Los ingredientes de la preparación podrían interaccionar

dando lugar a un producto alergénico(36). Se contemplan dosposibilidades: a) este producto sería el resultado inevitablede la interacción de los ingredientes incluidos en la mezclay b) la formación del nuevo alérgeno dependería de ciertascondiciones ambientales que son imprescindibles (exposicióndel producto al sol, a la luz o a elevadas temperaturas...). Enel primer caso, todos los usuarios del producto están expues-tos al nuevo alérgeno, aunque no es posible predecir cuán-tos se sensibilizarán. En el segundo caso, el paciente sensi-bilizado podría seguir utilizando el producto siempre y cuandoobserve las instrucciones de conservación.

2. Es posible que la reacción de interacción se produzca en lapiel (no en la preparación) como resultado de la unión a lasproteínas o a nivel celular, quizás como resultado de la alte-ración en el procesamiento del antígeno o de la respuestade las células T(35).

3. Errores en la técnica de las pruebas epicutáneas en parche.El vehículo utilizado en las pruebas epicutáneas no facilita-ría la adecuada liberación del alérgeno y la preparación enconjunto sería el mejor vehículo para garantizar la absorción.A este fenómeno se le ha denominado “alergia de contactodependiente del vehículo” y pseudocompound allergy. Porotra parte, la concentración del alérgeno en el parche debeser suficiente para penetrar en la piel y desencadenar la reac-ción alérgica(37,38).

4. Información incorrecta sobre los componentes. Para ellodependemos de la información suministrada por el fabri-cante, suponemos que veraz.


5. Es posible que se produzcan contaminaciones químicas, bac-terianas o fúngicas. Este aspecto ha sido descartado por algu-nos autores que han reproducido las fórmulas en sus pro-pios laboratorios con los mismos resultados que con elproducto original(35).

PATOGENIA DE LA DERMATITIS DE CONTACTOINDUCIDA POR FÁRMACOS

La dermatitis de contacto por fármacos puede ser clasificadaen dos grupos en función de los mecanismos implicados en losresultados clínicos:1. La dermatitis de contacto irritativa es, esencialmente, una

respuesta inflamatoria frente a la toxicidad directa del fár-maco sobre las células cutáneas(39). Aunque se descono-cen, por el momento, los mecanismos fisiopatológicos exac-tos responsables de este tipo de dermatitis, se ha observadoque los irritantes pueden actuar sobre la piel de varias for-mas: a bajas dosis afectan principalmente la capa córnea yproducen sequedad y descamación y a altas dosis disuel-ven las membranas de las células y los lisosomas. La aplica-ción repetida de pequeñas dosis produce signos de inflama-ción crónica con acantosis, aumento de la síntesis de ADN ycambios en el metabolismo celular. Otros mecanismos deacción de los irritantes son el ataque directo de los vasos san-guíneos, la quimiotaxis de los polimorfonucleares y la degra-nulación directa de los mastocitos(12).

2. La dermatitis de contacto alérgica es una respuesta inflama-toria retardada mediada por células T específicas de antí-geno(39). Los alérgenos de contacto son, habitualmente, sus-tancias de baja masa molecular (menor de 500 Da) que secomportan como alérgenos incompletos (haptenos) y paraser sensibilizantes deben unirse a proteínas(5).Numerosos fármacos son potenciales sensibilizantes por con-

tacto. Los principales implicados son antibióticos y antisépticos,AINE, corticoides, estrógenos y anestésicos locales(1,40,41). La sen-sibilización ocupacional por contacto puede también ocurrir conalgunos fármacos como: paracetamol, sulfonamidas, fenotiazi-nas, penicilinas y aminoglucósidos(2). Las porciones sensibilizan-tes de algunos de estos fármacos han sido estudiadas valorandolas reacciones cutáneas frente a compuestos estructuralmenterelacionados en pacientes sensibilizados o valorando las reaccio-nes cruzadas de clones de células T humanas específicas para elfármaco en estudio(40).

Así, se ha demostrado que en el timerosal hay 2 fracciones sen-sibilizantes, el grupo mercúrico y el grupo ácido tiosalicílico. Lospacientes sensibilizados no reaccionan frente a la molécula com-pleta de timerosal sino a sus componentes. El grupo mercúrico estáimplicado en las reacciones cruzadas con el cloruro de etilmercu-rio, mientras que el grupo ácido tiosalicílico es el responsable delas reacciones cruzadas con un fotoproducto del piroxicam(42).

Los derivados del ácido fíbrico, usados frecuentemente comoagentes antilipémicos, pueden causar fotosensibilidad y reaccio-nes cruzadas con el ketoprofeno. La comparación de las estruc-

turas químicas de ambos compuestos sugiere la hipótesis de queel grupo difenilcetona del ketoprofeno juega un papel en la sen-sibilización por contacto o fotocontacto. Esta hipótesis es refor-zada por la asociación entre la dermatitis de contacto por keto-profeno y la sensibilización a la benzofenona-3(43,44).

En el caso de los anestésicos locales, se ha sugerido que lacadena intermedia entre el grupo lipofílico y el grupo ionizablepodría jugar un papel en su capacidad sensibilizante(45).

Estudios realizados con clones de células T específicos parapenicilinas muestran que los epítopos reconocidos pueden variarde un clon de células T a otro, ya que algunos linfocitos T mues-tran reactividad cruzada con la penicilina G, penicilina V y ampi-cilina (difieren en su cadena lateral), mientras que otros clonesde linfocitos T reaccionan sólo frente a la penicilina G. Por otraparte, ningún linfocito T específico para la penicilina presentareactividad cruzada con el ácido 6-aminopenicilánico (carece decadena lateral) o con el cefaclor (cefalosporina con un anillo dihi-drotiazina en lugar del anillo tiazolidina, pero con una cadenalateral idéntica a la de la ampicilina). Estos datos, en conjunto,demuestran que, tanto la cadena lateral (especialmente, el grupofenil) como al anillo tiazolidina juegan un papel crítico en la acti-vación de las células T(46). En otros trabajos se ha demostradoque los linfocitos CD4+ humanos específicos frente a la penici-lina pueden ser activados por betalactámicos libres o conjuga-dos mientras que las células CD8+ sólo podrían ser activadas porlos fármacos en su forma libre(47).

En un estudio con 57 clones de células T específicos frente a lalidocaína, 48 eran CD4+, 7 eran CD8+ y 2 eran CD4-/CD8-; deellos, la mayoría eran CD4+ o CD8+ αβ+, aunque algunos eranCD4-/CD8-γδ+(39). Tanto los clones de células T CD4+ como CD8+específicos frente a la lidocaína produjeron IFN-γ, aunque los pri-meros produjeron, además, IL-4 e IL-5 y los segundos, sólo IFN-γ(48).

En conclusión, hay que subrayar que muchos fármacos dedistintos grupos farmacológicos están implicados en la derma-titis alérgica de contacto. Se han identificado algunas estructu-ras químicas involucradas en tales reacciones, aunque tambiénpodrían contribuir en estas reacciones inmunológicas factoresindividuales no identificados. En modelos experimentales múri-dos y humanos se ha evidenciado que una respuesta de tipo 1(Th1 o Tc1) específica frente al hapteno parece crucial para desen-cadenar la reacción cutánea inflamatoria. Sin embargo, todavíano se ha determinado con exactitud qué características particu-lares de las células T cutáneas específicas del fármaco daríanlugar a la dermatitis de contacto (expresión de receptores de qui-miocinas, moléculas de adhesión...)(39,40). La implicación y el papelque los linfocitos CD4+ y CD8+ desempeñan en la dermatitis decontacto alérgica sigue siendo controvertido(40).

FÁRMACOS CAUSANTES DE DERMATITIS DE CONTACTO

Aunque se asume que cualquier medicamento podría ser capazde inducir dermatitis de contacto por aplicación tópica, hoy en díasabemos que va a depender de algunos factores derivados delpropio fármaco y del paciente. La lista de las preparaciones tópi-


cas, habitualmente responsables de tal sensibilización, varía de unpaís a otro dependiendo de los hábitos de consumo y a lo largodel tiempo, dependiendo de los preparados que se van comercia-lizando por la industria farmacéutica. El reconocimiento del poten-cial sensibilizante de los fármacos tópicos ha ido creciendo pau-latinamente y se estudia generalmente en cobayas, con una buenacorrelación con la experiencia clínica(1,4). A continuación describi-mos los sensibilizantes más comunes, agrupados teniendo encuenta sus indicaciones y características funcionales.

AntibióticosEn estudios experimentales en animales se considera como

moderadamente sensibilizante a la neomicina, entre los sensibi-lizantes débiles a la gentamicina y cloranfenicol y sensibilizantesmuy débiles a la kanamicina, polimixina B, clioquinol, bacitra-cina, tetraciclina y ácido fusídico(49).

Los antibióticos de uso tópico comercializados en nuestro paísse recogen en la Tabla VI, así como las concentraciones y vehícu-los sugeridos para realizar las pruebas epicutáneas en parche.


Fármacos Indicaciones Concentración Vehículo

Penicilinas y otros ββ-lactámicosBencilpenicilina Oft 10.000 UI/g Vaselina

AminoglucósidosFramicetina Derm, ORL 20% VaselinaGentamicina Derm, Oft 20% VaselinaGramicidina Derm, Oft 20% VaselinaKanamicina Derm, Oft 20% VaselinaNeomicina Derm, Oft, ORL 20% VaselinaTobramicina Oft 20% Vaselina

MacrólidosEritromicina Derm, Oft 5% Vaselina

SulfamidasSulfacetamida Oft 5% VaselinaSulfadiazina, plata Derm 5% VaselinaSulfanilamida Derm, ORL 5% VaselinaSulfatiazol Derm 5% Vaselina

LincosamidasClindamicina Derm 1% Agua

QuinolonasCiprofloxacino Oft, ORLLomefloxacino OftNorfloxacino OftOfloxacino Oft

TetraciclinasClortetraciclina Derm, Oft 3% VaselinaMeclociclina DermOxitetraciclina Derm, Oft 10% Vaselina

Antibióticos polipeptídicosBacitracina Derm 20% VaselinaPolimixina b Derm, Oft, ORL 3% Vaselina

OtrosCloranfenicol Derm, Oft, ORL 1% Alcohol

5-10% VaselinaFusídico, ácido Derm, Oft 2% VaselinaMetronidazol Derm 1% VaselinaMupirocina Derm 1-10% VaselinaNitrofurazona (nitrofural) Derm 1% VaselinaRifamicina Oft 0,5% VaselinaTrimetoprim Oft, ORL

Derm: dermatología; Oft: oftalmología.

TABLA VI. Antibióticos tópicos comercializados en España: pruebas epicutáneas en parche

En general, es recomendable evitar el uso de antibióticos porvía tópica por el riesgo de sensibilización con estos fármacos(1,4).Además se deberían reservar, para uso tópico, aquellos que nose administren por vía sistémica para prevenir reacciones adver-sas a posteriori.

BetalactámicosLa penicilina y sus derivados son muy sensibilizantes por vía

tópica(1,4). En nuestro país sólo está comercializada la bencilpe-nicilina en colirio. En la actualidad, la dermatitis de contacto porestos fármacos ocurre sólo en aquellos países que los utilizanhabitualmente y, en el ámbito ocupacional, entre el personal sani-tario y los trabajadores de la industria farmacéutica(31). Segúnestudios recientes, los fármacos más implicados en dermatitisprofesionales en personal hospitalario son los betalactámicos(penicilinas y cefalosporinas) y el personal sanitario más afectadoes el de enfermería, con cifras muy similares a las que se encuen-tran entre los trabajadores de la industria farmacéutica(50).

AminoglucósidosLos aminoglucósidos son derivados policatiónicos. Están for-

mados por 2 o más aminoazúcares unidos a un anillo aminoci-clitol. Según este anillo, derivan 2 grupos fundamentales: elgrupo de la estreptidina, que incluye la estreptomicina y dihidro-estreptomicina, y el grupo de la 2-desoxiestreptamina(51). A suvez, en el segundo grupo, la posición de los enlaces de los ami-noazúcares da lugar a 2 subgrupos: 4-5 deoxiestreptamina (neo-micina, paromomicina y ribostamicina) y 4-6 deoxiestreptamina(amikacina, kanamicina, gentamicina, tobramicina y sisomi-cina)(32).

La estreptomicina se comporta como un potente sensibili-zante por vía tópica. Su empleo es actualmente escaso, peropuede afectar al personal que la fabrica o la maneja.

La neomicina es el antibiótico tópico más empleado, debidoa que no se absorbe por vía digestiva, siendo responsable delmayor número de dermatitis de contacto inducidas por antibió-ticos tópicos(1,4). La neomicina se incluye en la composición denumerosos productos tópicos (cremas, pomadas, polvos, coli-rios, gotas nasales y óticas), comprimidos antidiarreicos, pre-parados para limpieza intestinal en endoscopia o preoperato-rios, desodorantes, productos veterinarios e incluso cosméticos.Es frecuente su uso en combinación con otros fármacos antiin-fecciosos (bacitracina, polimixina B), antifúngicos y corticoides.La neomicina forma parte de la batería estándar, tanto europeacomo americana, de dermatitis de contacto y se utiliza al 20%en vaselina o a 0,23 mg/cm2 en metilcelulosa en el TRUE test®.La dermatitis de contacto por neomicina es más frecuente enpacientes con otitis externa. De igual modo que se atribuye alníquel como principal causa de dermatitis en de la parte externadel pabellón auricular, los antibióticos tópicos, concretamentela neomicina y polimixina B, son la principal causa en las otitisexternas(10,52).

Las pruebas epicutáneas en parche han resultado muy úti-les para el diagnóstico de la dermatitis de contacto por amino-glucósidos aunque, en algunos casos de dermatitis a nivel con-

juntival y/o periocular, se ha demostrado mayor rentabilidadde las pruebas intradérmicas con lectura tardía(53). Todos los ami-noglucósidos se prueban en parche al 20% en vaselina, exceptola estreptomicina al 10% en agua(8,12).

En cuanto a la reactividad cruzada, en 1977, Schorr detec-taba entre los pacientes con parches positivos a neomicina un65% de reactividad cruzada con tobramicina. Este autor reco-mendaba, previamente a la administración de tobramicina, unaprueba de parche a los alérgicos a neomicina(23). En general,en reacciones de tipo inmediato es frecuente la reactividad cru-zada entre los derivados de la desoxiestreptamina, pero no conlos derivados de la estreptidina(4,31,32,52,53).

SulfamidasLas sulfamidas son compuestos que contienen un grupo

(SO2-NH2) en su composición y, además, tienen unida una aminaaromática en posición 4 que les confiere propiedades antibac-terianas y las diferencia de otras sulfonamidas, como los diuré-ticos tiazídicos, sulfonilureas, dorzolamida, sumatriptán o cele-coxib.

Las sulfamidas antimicrobianas producen con frecuencia der-matitis de contacto, cuando se aplican de forma tópica(54). Fue-ron responsables en el pasado de muchas dermatitis de con-tacto, pero en la actualidad apenas se utilizan tópicamente(4). Lareactividad cruzada con otros componentes del grupo para-amino es muy variable y no parece muy llamativa e incluso, den-tro del grupo de las sulfamidas, se duda de su existencia(29,32-34).Se han descrito dermatitis de contacto con otros derivados tiposulfonamidas, como la dorzolamida(55), tanto en colirio como porvía sistémica, el sulfametoxazol o la dapsona(56).

MacrólidosLa eritromicina base es muy poco sensibilizante, a diferencia

de otras sales de eritromicina(4). Con la espiramicina se ha des-crito dermatitis de contacto ocupacional en trabajadores expues-tos(52).

OtrosEntre los restantes grupos de antibióticos merece especial

mención el cloranfenicol y la bacitracina. Se han descrito der-matitis de contacto por cloranfenicol contenido en preparadosoftálmicos, vaginales, nasales, óticos e incluso tras su adminis-tración sistémica(57-59). Se pueden obtener pruebas positivasmediante técnica de parche a 20 mg/mL en agua e inclusomediante pruebas intradérmicas con lectura tardía a 10 y 20mg/mL. Existen dos motivos que pueden explicar su capacidadde sensibilizar por contacto: el hecho de que se emplee prefe-rentemente en forma tópica y su potencial como antibiótico sen-sibilizante, siendo superado solamente por los aminoglucósidosen estudios experimentales llevados a cabo en cobayas(49). Recien-temente, Sachs y cols. han descrito dos casos en los cuales nose detecta reactividad cruzada entre el cloranfenicol y el tian-fenicol(59). En cuanto a la bacitracina, se utiliza de forma tópicaen tratamientos postquirúrgicos como alternativa a la neomi-cina. Sharon y cols. recomiendan incluirla en la serie estándar y


sustituirla en los tratamientos postquirúrgicos por vaselina queresulta más segura y económica(60).

Como causas menos frecuentes de dermatitis de contacto,se han descrito entre otros agentes a las tetraciclinas, ácido fusí-dico, bacitracina, polimixina B y nitrofurazona(1,49,52). Concreta-mente, la polimixina B comienza a ser uno de los principalesagentes sensibilizantes en otitis externas en Alemania, al susti-tuir en los últimos años a la neomicina para el tratamiento deesta entidad(52).

AntimicóticosEl potencial alergénico de los agentes antimicóticos es bien

conocido(1). Los disponibles en España para empleo tópico van enaumento y pertenecen a varios grupos farmacológicos: imidazó-licos, alilamidas, tiocarbamatos, poliénicos y piridinonas, entreotros. En general, se utilizan en parche a concentraciones entre el1 y el 5% en vaselina, metil etil cetona o alcohol de 70º(61-63).

Los imidazoles, desde su introducción en 1989 han sido, pro-bablemente, los antifúngicos más empleados en medicina, vete-rinaria e incluso en la protección de plantas, frutas y hortali-zas. Teniendo en cuenta su amplio uso y la posibilidad de quese almacenen en la piel, el escaso número de artículos publica-dos sobre su capacidad de sensibilizar por contacto sugeriría queson alérgenos débiles. Sin embargo Dooms-Goossens, tras revi-sar la literatura al respecto, concluye que los factores determi-nantes del riesgo de sensibilización son dos: el consumo –demodo que producen más dermatitis los que más se emplean(miconazol, econazol, tioconazol e isoconazol)– y la concen-tración a la que se usan(62).

En cuanto a la reactividad cruzada entre los derivados imi-dazólicos, hay que tener presente la posibilidad de que hayapacientes polisensibilizados, ya que es bastante común la utili-zación de varios de ellos, y la presencia de otras sustancias enlos preparados comerciales. Utilizando productos puros se haevidenciado un cierto grado de reactividad cruzada bastantecompleja, de modo que la estructura química en sí misma noresuelve todas las cuestiones a este respecto(62). Por lo tanto, noes de extrañar que haya discrepancias entre los diversos auto-res. Así, mientras algunos sugieren un patrón de reactividad cru-zada entre los imidazoles 2-4 diclorofeniletil, en función de lasustitución del anillo fenil al lado de la estructura imidazol(64),otros introducen el patrón de reactividad cruzada “orto-cloro”y establecen que la sustitución del cloro en posición orto en elotro anillo fenol conformaría el antígeno común(65). El micona-zol y el tioconazol parecen ser marcadores complementarios dela sensibilización a los imidazoles del grupo feniletil. Las reaccio-nes cruzadas con otros imidazoles en los pacientes sensibiliza-dos al clotrimazol, bifonazol o ketoconazol son muy improba-bles. En el caso del ketoconazol –a pesar de pertenecer al grupofenieltil-imidazol–, su anillo imidazol difícilmente puede ser reco-nocido debido a la longitud de su cadena lateral. Este hechoexplicaría que se recomiende como terapéutica alternativa enlos pacientes sensibilizados a los imidazoles del grupo feniletil.También se les puede aconsejar que usen clotrimazol, bifonazol,flutrimazol o cualquier antifúngico no imidazólico(62).

Fármacos antiviralesLa dermatitis de contacto asociada al uso de antivirales tópi-

cos es muy rara. La información sobre este asunto en la litera-tura médica es escasa y dispersa. Holdiness(66) revisa los datosdisponibles con los siguientes resultados: la mayoría de las reac-ciones cutáneas descritas son leves y transitorias; sin embargo,en casos raros son extremadamente graves. Las pruebas epicu-táneas en parche han demostrado sensibilización al principioactivo en pocas ocasiones y las reacciones cutáneas han sido atri-buidas a los componentes del vehículo. Sin embargo, es proba-ble que el número de dermatitis de contacto publicadas sea infe-rior al observado en la práctica clínica. Además, en muchos casosen los que se atribuye a los componentes del vehículo la respon-sabilidad de la reacción cutánea, se echan en falta estudios másdetallados sobre el potencial alergénico del principio activo, comopruebas con otros vehículos y a otras concentraciones, ROAT,etc. En pocos artículos se establece la posibilidad de reaccio-nes cruzadas; así, los pacientes sensibilizados a la idoxuridina ytromantadina podrían reaccionar con otros compuestos conestructura química similar. Finalmente, teniendo en cuenta elnúmero de personas en el mundo que reciben este tipo de fár-macos, existe potencial considerable para que ocurran casos dedermatitis de contacto(66).

Los casos documentados de dermatitis de contacto por aciclo-vir son raros. En la revisión de Holdiness sólo hay 10 estudios quecumplan estas características. En 2 de ellos se confirma la sensibi-lización mediante pruebas epicutáneas en parche con aciclovir al5% en agua(67,68); en otros se utiliza aciclovir al 1-5% en vaselinacon buenos resultados(69,70). Sin embargo, algunos autores desta-can la baja biodisponibilidad de este fármaco en vaselina en com-paración con otros vehículos como el propilenglicol, así como laposible sensibilización a los propios vehículos (propilenglicol o lau-rilsulfato sódico) que se emplean en los preparados comerciales,que siempre debe ser descartada(71). Rodríguez-Serna describe uncaso de dermatitis de contacto fotoalérgica por aciclovir crema(72).

El imiquimod se utiliza en forma tópica al 5%. Las reaccio-nes cutáneas locales afectan al 1,2% de los pacientes en trata-miento. Se han descrito eritema, erosiones, excoriaciones, des-camación y edema. Los pacientes tratados con este fármacotienen una tasa de reacciones adversas del 50% frente al 11%de los tratados sólo con el vehículo(73).

El podofilino es un compuesto que se extrae de una plantay se utiliza habitualmente a concentraciones del 10-25% en tin-tura de benjuí. No es una sustancia estandarizada y su potenciapuede variar en función de los lotes. Se han descrito reaccioneslocales, posiblemente irritativas(74).

El podofilox, también conocido como podofilotoxina, es lalignina biológicamente activa de la resina del podofilino. Se uti-liza al 0,5% en solución. Las reacciones cutáneas locales inclu-yen dolor, eritema, prurito y edema. Tras una semana de trata-miento, los efectos secundarios locales registrados fueroninflamación, quemazón, dolor, prurito y erosión, de intensidadleve o moderada, que disminuyen con el tiempo(75).

El alfainterferón se emplea para el tratamiento intralesio-nal de los condilomas acuminados. Las reacciones localizadas en


el lugar de la inyección ocurren en menos del 5% de los casose incluyen inflamación, dolor y prurito(66).

Pigatto y cols. describen un caso de dermatitis alérgica decontacto debida a la administración de un colirio que incluíabetainterferón en su composición. El paciente presentó edemafacial intenso, eritema y vesiculación. Las pruebas epicutáneasen parche demostraron positividad para los componentes delcolirio en conjunto, pero no para los excipientes ni el principioactivo, que se probaron por separado(34).

La aplicación de cidofovir en gel induce como efecto secun-dario reacciones locales –tipo quemazón, dolor o prurito– a con-centraciones del 0,3-1% en el 25% de los pacientes tratados(frente al 20% producidas por el placebo)(77). En otro trabajo, losautores aplicaron concentraciones crecientes de cidofovir en gel,al 1-5%, y observaron reacciones locales, dependientes de ladosis, hasta en el 22% de los pacientes consistentes en dolor,prurito, cambios cutáneos (decoloración o hipertrofia) y ulce-ración(78).

El penciclovir se emplea al 1% en gel. Como efectos localesse describen irritación, hipoestesia y parestesias en el 0,5% delos pacientes tratados(79).

La vidarabina se usa como ungüento oftálmico al 3%. En el10-15% de los pacientes tratados se observa lagrimeo, infec-ción conjuntival, quemazón, irritación, queratitis punctata super-ficial, dolor, fotofobia y oclusión lagrimal(66).

La idoxuridina es, probablemente, la causa mejor conocidade conjuntivitis crónica folicular inducida por agentes antivira-les. Hay al menos 7 estudios que documentan la dermatitis decontacto producida por este fármaco mediante pruebas epicu-táneas en parche (1% en vaselina)(66). Menos de 20 casos se hanconfirmado con pruebas epicutáneas en parche; el resto pare-cen debidos a los componentes del vehículo, sobre todo propi-lenglicol y dimetilsulfóxido(80). Curiosamente, se ha observadoreactividad cruzada entre este fármaco y otros análogos pirimi-dínicos clorados o bromados, pero no con los fluorados(66).

La reacción adversa más observada con la trifluridina o tri-fluorotimidina en solución oftálmica al 1% es la dermatocon-juntivitis de contacto. Se ha confirmando la sensibilizaciónmediante pruebas epicutáneas en parche (1% en vaselina)(81,82).

La tromantadina es un derivado de la amantadina. Se handescrito al menos 100 casos de dermatitis de contacto alérgicapor este fármaco. El porcentaje de pacientes sensibilizados oscilaentre el 5 y el 8,3%. Las pruebas epicutáneas en parche se rea-lizaron en vaselina al 1%(66). Mediante pruebas de parche seha demostrado reactividad cruzada entre la tromantadina y laamantadina(83).

Tan sólo en un artículo se comunica el caso de un indivi-duo que, tras 30 minutos de manipular lamivudina, presentóuna erupción pruriginosa en palmas y antebrazos que se con-firmó mediante pruebas epicutáneas en parche. Para las prue-bas epicutáneas en parche se empleó un comprimido de lami-vudina triturado y mezclado con vaselina a una diluciónaproximada de 1:4. Las lecturas fueron positivas a las 48 y 96horas. Se descartaron como responsables de la reacción los adi-tivos del comprimido(84).

El fomivirsen se administra mediante inyección intravítrea.En el 15% de los casos aparece una leve inflamación intraocu-lar y, en casos raros, toxicidad retiniana(66).

El foscarnet se emplea también mediante inyección intraví-trea. La reacción adversa más frecuente es la inflamación intra-ocular. Como crema, se ha utilizado al 1%; las reacciones en ellugar de la aplicación son raras (quemazón e irritación)(66).

El ganciclovir se utiliza en implantes intraoculares. En los luga-res de sutura se ha observado inflamación granulomatosa focaly, raramente, la colocación quirúrgica de los implantes intrao-culares produce hemorragia, desprendimiento de retina o endof-talmitis(66).

EctoparasiticidasPara el tratamiento de la sarna y de la parasitación humana

por piojos se pueden utilizar los siguientes fármacos:

PiretrinasSon productos naturales que se obtienen de las flores de la

planta Chrysanthemum cinerariae folium. La acción de las pire-trinas suele prolongarse mediante la adición de un inhibidor enzi-mático, el butóxido de piperonilo y el bucarpolato. El butóxidode piperonilo tiene, además, acción acaricida y cierta actividadinsecticida. Entre las piretrinas disponibles como parasiticidas seencuentran: fenotrina (o sumitrina), bioaletrina, tetrametrina (oneopinamín) y permetrina(85). Aunque pueden ser irritantes depiel y mucosas, también se han descrito algunas reacciones dehipersensibilidad(86).

Mesulfeno (2,7-dimetiltiantreno)Es una causa bien conocida de alergia de contacto, pero con

más frecuencia induce dermatitis de contacto irritativa debidoal uso prolongado e inapropiado por el paciente. Se utiliza enlos parches al 5% en vaselina(1).

LindanoEs el isómero γ del hexacloruro de benceno o hexacloroci-

clohexano. Irrita los ojos y las mucosas y puede producir derma-titis de contacto(86). Se utiliza en los parches al 1% en vaselina(17).

Crotamitón (N-etil-N-O-tolilcrotonamida)Puede producir dermatitis de contacto. Se utiliza en los par-

ches al 10% en agua(17).

Otros fármacosUtilizados también con esta finalidad, son el carbarilo (1-naf-

tilmetilcarbamato), el alcohol feniletílico y el bencilbenzoato.Este último parece tener un menor poder como irritante y sen-sibilizante. Se utiliza en los parches al 5% en vaselina(1).

AntihistamínicosEstos fármacos, todavía empleados por vía tópica en algunos

países, son potentes fotoalérgenos. Son alérgenos particular-mente activos los antihistamínicos derivados de la etilendiamina(antazolina, metapirilene, mepiramina, pirilamina, tripelenamina)


y las fenotiazinas (prometazina). Desde los años 1950 la pro-metazina tópica se utilizó ampliamente, dando lugar a reaccio-nes adversas que inicialmente se interpretaron como irritativaspero posteriormente se identificaron como dermatitis de con-tacto y, fundamentalmente, fotodermatitis(56). Hasta tal puntofueron frecuentes las reacciones adversas con prometazina tópicaque formó parte de las series estándar de contactantes y, actual-mente, se mantiene en las series de fotocontactantes. En nues-tro país se ha empleado de forma masiva, fundamentalmentepara aliviar las molestias producidas por picaduras de insectos,que se dan en zonas descubiertas, dando lugar a reacciones defotodermatitis muy intensas(87). Se aconseja evitar la aplicaciónde estos fármacos por vía tópica a causa de su elevado, y con fre-cuencia manifiesto, potencial sensibilizante. Por el contrario, suaplicación en mucosas, para el tratamiento de la rinoconjuntivi-tis alérgica, no comporta riesgos(88).

Hay algunos casos descritos de dermatitis de contacto indu-cidas por antihistamínicos de consumo oral, como la hidroxicina,cetirizina y clorfeniramina, con reacciones variables que van desdeeccema hasta el exantema morbiliforme o el liquen plano(89,90).Tanto la hidroxicina como la cetirizina y la levocetirizina, com-parten en su estructura la etilendiamina, que podría ser respon-sable de la reactividad cruzada(89). También hay descritos casosde dermatitis inducida por aminofilina, debido a su contenidoen etilendiamina(91).

Los antihistamínicos se suelen utilizar en los parches en vase-lina o agua a concentraciones del 1%, salvo la clorfeniramina,que se prueba a concentraciones de hasta el 2 ó 5%, aunqueen las últimas publicaciones ha resultado positiva al 0,1 y1%(17,89,90).

Anestésicos localesCon frecuencia, los anestésicos locales se incluyen en prepa-

raciones tópicas para el tratamiento de dolencias tan diversascomo las hemorroides o quemaduras y también forman partede muchos lubricantes urológicos y colirios(1,92). Más reciente-mente, se ha comercializado una mezcla de lidocaína y prilo-caína, en forma de crema, con usos diversos desde cirugía menor,pediatría (colocación de vías) e incluso en dermocosmética-esté-tica (depilación y otros tratamientos aplicados en la piel).

Los anestésicos locales se dividen en 2 grupos en funciónde su estructura química, amidas y esteres (Tabla VII). La der-matitis de contacto es más frecuente entre los anestésicos delgrupo éster o derivados de la parafenilendiamina (grupo PARA).A este grupo PARA añadió Mayer, hace más de 70 años, otrosfármacos que contienen en su estructura un grupo amino enposición para, postulándose en ese momento la posibilidadde reactividad cruzada. Se han incluido en este grupo sustan-cias tan diversas como las sulfonamidas (antiinfecciosas, diuré-ticas e hipoglucemiantes orales), aditivos (colorantes AZO, ani-linas y parabenos), filtros solares tipo PABA, fenotiazinas, PPDo parafenilendiamina (tintes, colorantes, acelerantes del cau-cho) o paracetamol(93).

Aunque, clásicamente, se ha advertido de la reactividad cru-zada entre los anestésicos del grupo ester, los estudios recien-

tes demuestran que tales reacciones no son tan frecuentes comose pensaba (la asociación entre sensibilización a tetracaína y ben-zocaína se detecta sólo en el 13,6% de los casos), así como tam-poco es previsible que los pacientes sensibilizados a estos fár-macos presenten reacciones cruzadas con otros derivados delácido p-aminobenzoico(32,94). Mientras algunos autores esta-blecían que un 25% de los pacientes sensibilizados a la benzo-caína lo estaban también a la PPD, sulfonamidas, diuréticos tia-zídicos y PABA, Sidhu y cols. sólo encuentran sensibilizaciónsimultánea a PPD y mezcla de caínas en el 14% de los casos,siendo la benzocaína el anestésico responsable en todos loscasos(94).

En el caso del grupo amida, se han comunicado casos aisla-dos de sensibilización a lidocaína con sensibilización concomi-tante a bupivacaína, mepivacaína y prilocaína, aunque no hayreglas claras en cuanto a la reactividad cruzada entre estos anes-tésicos. En casos de dermatitis de contacto por un anestésico deeste grupo, se aconseja realizar pruebas epicutáneas en par-che con tantos anestésicos del grupo como sea posible(45).

Se ha sugerido la posibilidad de que existan reacciones cru-zadas entre la cincocaína (perteneciente al grupo amida) y labenzocaína (perteneciente al grupo PARA o ester), ya que apa-recen sensibilizaciones a ambas en el 13% de los pacientes yentre la cincocaína y la tetracaína (afectan a un tercio de los sen-sibilizados a este último).

Para el diagnóstico de la dermatitis de contacto por estosfármacos, hay que tener en cuenta las siguientes observaciones:1. La mezcla de caínas facilitada por las casas comerciales para

las pruebas epicutáneas en parche puede ocasionar reaccio-nes irritativas hasta en el 50% de los pacientes probados.


Grupo I. Esteres del ácido paraaminobenzoico Grupo II. Amida

Benoxinato (oxibuprocaína) AmidricaínaBenzocaína (etilaminobenzoato) Articaína (carticaína)Butacaína BupivacaínaButetamina ButanilicaínaButilaminobenzoato CiclometicaínaCloroprocaína CocaínaIsobucaína Dibucaína (cincocaína)Larocaína DicloninaLeucinocaína DimetisoquinNaepaína Diperodon (diperocaína)Piperocaína EtidocaínaProcaína (alocaína, novocaína) EtocaínaProcainamida FenacaínaPropanocaína HexilcaínaPropoxicaína Lidocaína (xilocaína)Proximetacaína Mepivacaína (carbocaína)Tetracaína (ametocaína) Oxetazina

PirrocaínaPramoxinaPrilocaína

TABLA VII. Clasificación de los anestésicos locales

2. Siempre que sea posible, hay que establecer la relevancia clí-nica de tal sensibilización, para lo cual se sugiere la siguienteestrategia:a) Realizar pruebas epicutáneas en parche con los com-

ponentes de la mezcla caínas por separado.b) Relacionar la morfología de las pruebas epicutáneas en

parche positivas con las características químicas conoci-das del producto probado.

c) Valorar la reactividad de la piel del paciente.d) Obtener una historia clínica detallada con el fin de eva-

luar la posible exposición al fármaco y ver si coincide conla localización de la dermatitis y/o agravación de lamisma(94).

3. Las pruebas epicutáneas en parche comercializadas no detec-tan necesariamente la sensibilización a estos fármacos(45).

4. La selección de los anestésicos apropiados para las seriesestándar de las pruebas epicutáneas en parche debe teneren cuenta los hábitos de prescripción locales. Debido a labaja incidencia de reacciones cruzadas entre ellos, existe elriesgo de no detectar sensibilizaciones. Así, Sidhu y cols.demuestran que la benzocaína, considerada como el mar-cador recomendado en las series internacionales para detec-tar la sensibilización a caínas, resulta inadecuada en el ReinoUnido(94).En los últimos años se han ido describiendo varios casos de

dermatitis de contacto por lidocaína, tanto por contacto comopor administración subcutánea, en los cuales se proponen prue-bas intradérmicas con lecturas inmediata y tardía con objeto deaumentar la sensibilidad del diagnóstico basado exclusivamenteen los parches(96).

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE)A medida que el número de pacientes expuestos a los AINE

tópicos ha aumentado, también se han incrementado las publi-caciones que refieren casos de dermatitis de contacto por estosfármacos, especialmente en países donde estos preparados sonde uso muy común, como ocurre en Europa y, sobre todo, en elárea mediterránea. Sin embargo, en relación a su amplio uso, laincidencia publicada de sus efectos adversos parece mínima(30).

El cuadro clínico más habitual es la dermatitis alérgica decontacto y las reacciones fotoalérgicas de contacto, pero tam-bién se han descrito dermatitis de contacto irritativa, reaccionessimilares al eritema multiforme y fototoxicidad y urticaria de con-tacto. Teniendo en cuenta al amplio uso de estos fármacos porvía sistémica, la posibilidad de una dermatitis de contacto sisté-mica debe ser considerada(1).

Químicamente, los distintos grupos muestran una heteroge-neidad estructural considerable(30). Los AINE tópicos disponiblesen España y las concentraciones y vehículos empleados para pro-barlos se recogen en la Tabla VIII.

El mayor número de casos de dermatitis de contacto publi-cados hacen referencia a derivados del ácido propiónico, sobretodo el ketoprofeno y, en segundo lugar, el ibuproxam. De otrosgrupos, destacan el etofenamato y el bufexamaco. Este últimose emplea en los países del Norte de Europa y parece un fármaco

con elevado poder de sensibilización. La bencidamina actúa prin-cipalmente como fotoalérgeno. El piroxicam funciona habitual-mente como fotosensibilizador cuando se administra por vía sis-témica a pacientes alérgicos a la fracción ácido tiosalicílico delthiomersal, pero también puede producir dermatitis y fotoder-matitis por contacto. Las pirazolonas y la indometacina produ-cen dermatitis de contacto alérgica, fotoalérgica y fototóxica. Sehan comunicado algunos casos de urticaria de contacto por oxi-fenbutazona, etofenamato y ketoprofeno(1,30). Hay numerososcasos documentados de dermatitis de contacto fototóxica porácido tiaprofénico, dermatitis de contacto fotoalérgica por keto-profeno, suprofeno y bencidamina(21,30) y, más recientemente,por diclofenaco(97) y dexketoprofeno(98). El fepradinol es un AINEtópico derivado de la feniletanolamina no incluido en los gru-pos clásicos. Se han descrito varios casos de eccema de con-tacto(99) y un caso de dermatitis de contacto vascular-oclusiva(no eccematosa)(100). Se han comunicado reacciones inmediatas


Fármacos Concentración Vehículo

SalicilatosÁcido acetilsalicílico 2% VaselinaÁcido salicílico 2% VaselinaSalicilato de dietilaminaSalicilato de metilo 2% VaselinaSalicilato de trolamina

Derivados pirazolónicosOxifenbutazona 1% VaselinaFenilbutazona 1-5% Vaselina

Derivados del ácido propiónicoIbuprofeno 5% VaselinaIbuproxam 2,5% VaselinaKetoprofeno 1-5% VaselinaMabuprofenoNaproxenoPiketoprofeno 1-5% VaselinaSuprofen 0,1% VaselinaTiaprofénico, ácido 1% Vaselina

IndometacinaIndometacina 5% VaselinaBencidamina 5% Vaselina

FenamatosÁcido etofenámico/etofenamato 2% VaselinaÁcido flufenámico 2-5% VaselinaÁcido niflúmico

Derivados del ácido arilacanoicoAceclofenacoBufexamaco 5% VaselinaDiclofenaco sódico 10% Vaselina

OxicamPiroxicam 0,5% Vaselina

Fepradinol 5% Dimetisulfóxido (DMSO)2% Alcohol

TABLA VIII. AINE: pruebas epicutáneas en parche

tipo urticaria de contacto con la oxifenbutazona(101), el etofena-mato(102) y el ketoprofeno(103).

Algunos medicamentos, como el paracetamol (o sus precur-sores), que no se emplean de forma tópica, pueden verse invo-lucrados como sensibilizantes en la industria farmacéutica entrabajadores en contacto con ellos(104).

Se ha descrito el caso de un paciente sensibilizado por víacutánea a la oxifenbutazona que sufrió una eritrodermia ecce-matosa tras la administración de un supositorio de la misma com-posición(101) y de pacientes sensibilizados al ácido tiaprofénicotópico que desarrollaron fotosensibilización después de la admi-nistración oral de ketoprofeno y ácido tiaprofénico(105). Sinembargo, fármacos de otros grupos de AINE son tolerados sinproblemas al ser administrados por vía oral o parenteral. A lospacientes con una historia de dermatitis de contacto alérgica porun AINE se les debe aconsejar que eviten la administración sis-témica de los fármacos del mismo grupo, salvo que se demues-tre su tolerancia mediante pruebas de administración contro-lada con la adecuada supervisión médica(30). Si se sospecha unaurticaria de contacto, se debe evitar la administración sisté-mica del fármaco hasta que se confirme la sensibilizaciónmediante pruebas de hipersensibilidad inmediata.

Las pruebas epicutáneas en parche con AINE tópicos no estánestandarizadas, de modo que las concentraciones y vehículosempleados no son homogéneos. Los autores advierten quemuchos de los artículos publicados sobre dermatitis de contactoproducida por AINE no incluyen controles para las pruebas cutá-neas o el número de individuos incluidos como tales es pequeño.Por lo tanto, existe duda razonable de que algunos de los casossean, en realidad, dermatitis irritativas y/o síndromes de “pielexcitada”(30).

Las reacciones cruzadas intra-grupo ocurren con cierta fre-cuencia por su similitud estructural, aunque dentro del mismogrupo pueden existir diferencias:• Son especialmente frecuentes dentro del grupo de las pira-

zolonas.• Entre los derivados del ácido propiónico, se observa una alta

reactividad cruzada, en casos de fotodermatitis, entre el keto-profeno, dexketoprofeno, piketoprofeno e ibuproxam, noevidenciándose con el ibuprofeno y naproxeno(106,107).

• Se ha demostrado reactividad cruzada entre el piroxicam yel resto de oxicamas en pacientes sensibilizados al timerosaly con fotosensibilidad por piroxicam(108).

• En un caso de dermatitis de contacto fotoalérgica por diclo-fenaco, se demostró reactividad cruzada con el aceclofe-naco(109).

• No se ha demostrado reactividad cruzada dentro de los gru-pos de la indometacina y los fenamatos(110).En general, se puede afirmar que los pacientes alérgicos a

un grupo de AINE tópicos pueden, en general, usar otro perte-neciente a diferente grupo. Sin embargo, recientemente se hadescrito un caso de reactividad inter-grupo en un paciente conurticaria de contacto que presentaba pruebas positivas con elketoprofeno (derivado del ácido propiónico) y el diclofenaco(derivado arilacético) que tienen en común un 2-fenileacetato

en sus estructuras(103). En cualquier caso, el frecuente uso de losAINE tópicos debe hacer pensar en la posibilidad de cosensibili-zaciones(111).

Existen ciertas asociaciones entre algunos AINE y sustan-cias aparentemente no relacionadas, que deben ser advertidasa los pacientes:• Los derivados del ácido fíbrico, usados frecuentemente como

agentes antilipémicos, pueden causar fotosensibilidad y reac-ciones cruzadas con el ketoprofeno. La comparación de lasestructuras químicas de ambos compuestos sugiere la hipó-tesis de que el grupo difenilcetona del ketoprofeno juega unpapel en la sensibilización por contacto o fotocontacto. Estahipótesis es reforzada por la asociación entre la dermatitisde contacto por ketoprofeno y la sensibilización a benzofe-nona-3(43,44).

• En pacientes con dermatitis de contacto o fotocontacto porketoprofeno, se ha observado sensibilización a la mezcla deperfumes de la batería estándar. Aunque podría tratarsede cosensibilizaciones, también podría explicarse por la pre-sencia de una función aldehído en el ketoprofeno y en elaldehído cinámico (componente de la mezcla de perfu-mes)(106).

• Ya se ha comentado que los pacientes alérgicos a la fracciónácido tiosalicílico del thiomersal pueden presenta reaccionesde fotosensibilidad cuando se les administra piroxicam(30,31).

CorticosteroidesLa dermatitis de contacto por corticoides es un problema de

reciente conocimiento. Aunque el primer caso publicado fue enel año 1959 por administración tópica de hidrocortisona(112), nofue hasta la introducción de marcadores de alergia, a finalesde los años 1980, cuando adquirió la importancia actual.

La frecuencia de las reacciones observadas varía en funciónde varios factores como: naturaleza y cantidad del corticoideusado, hábitos de prescripción, conocimiento entre la profesiónmédica de la importancia de la sensibilización a los corticoides,selección de los pacientes y su remisión a los centros para estu-dio, corticoides empleados como detectores de sensibilizacióny metodología empleada en la realización y lectura de las prue-bas epicutáneas en parche(113).

La sensibilización pasa con frecuencia desapercibida antesde realizar pruebas epicutáneas en parche. Los pacientes pre-sentan reacciones irritativas, empeoramiento o no mejoría de sudermatitis con el uso de corticoides tópicos(114). Es más frecuenteen pacientes con alteración de la barrera cutánea, con dermati-tis eccematosas previas, lesiones ulcerosas en piernas o derma-titis de estasis. También es frecuente la cosensibilización conotros medicamentos tópicos, así como sus vehículos o conser-vantes.

Aunque de forma infrecuente, en relación con su amplio uso,se han descrito también reacciones alérgicas con el empleo decorticoides inhalados para tratar la rinitis o el asma(115-117), pro-duciendo, en ocasiones, además de lesiones cutáneas, reaccio-nes paradójicas, como exacerbación del asma o tos persistente(118).No deberíamos olvidar otras formas de administración, como


posibles vías de sensibilización: enemas intestinales, infiltracio-nes asociadas a anestésicos locales, soluciones óticas, oftálmi-cas… Es posible que aparezcan reacciones cutáneas tras la admi-nistración sistémica de los corticoides en pacientes sensibilizadospor contacto, como eccema, exantema, púrpura o urticaria(1,119).

Los corticosteroides han sido divididos en 4 grupos basán-dose en su estructura y patrones de reactividad cruzada. En 1989,Coopman establece la primera clasificación que posteriormenteha sufrido algunas modificaciones y añadidos (Tabla IX)(120,121). Elgrupo D se ha dividido en dos subgrupos (D1 y D2) en relacióna la presencia o ausencia de una sustitución metil en C16 y/ohalogenización del anillo B, que tiene importantes connotacio-nes clínicas. El grupo D1 contiene un grupo metil en C16 y halo-genización del anillo esteroide B. Estos medicamentos produ-cen, con menor frecuencia, reacciones de sensibilización decontacto y tienen una mínima reactividad cruzada con otros gru-pos. Los corticoides pertenecientes al grupo D2 tienen éstereslábiles con pérdida de los grupos metil C16 y de sustitucioneshalogénicas del anillo B. Son más lipofílicos y metabolizan rápi-damente en la piel. Presentan una mayor reactividad cruzadacon otras moléculas de su propio grupo, así como con los gru-pos A y budesonida (grupo B).

En 1995, Lepoittevin(122) avanza en el estudio de reactividadcruzada de los corticosteroides, realizando un análisis computa-rizado conformacional, encontrando que las diferentes molécu-las incluidas en cada grupo tienen una estructura similar. La bude-sonida presenta reactividad cruzada con su propio grupo y conésteres del grupo D. Aparece como una mezcla de dos isofor-mas(123) (1:1): R y S. El isómero R sería el responsable de las reac-ciones con su propio grupo y el S con las moléculas del grupo D.

Los corticoides más sensibilizantes son “profármacos” que,a causa de su alta lipofilia, penetran fácilmente en la piel, dondepueden sufrir procesos de degradación y metabolismo, dandolugar a la formación de nuevas moléculas. Las reacciones cruza-das podrían establecerse entre los productos de nueva forma-ción y no entre los productos originales. Wilkinson sugiere quees posible que exista más de un sitio de reconocimiento inmu-nológico en la molécula de los corticoides(124). Sin embargo, haycaracterísticas individuales en la metabolización cutánea queinfluyen en los patrones de reactividad cruzada observados. Estosugiere que los ésteres lábiles son capaces de sensibilizar, tantoen su forma éster como en su forma metabolizada(113).

Se ha sugerido que los corticoides se degradan a una formareactiva corticoide-glioxal (por oxidación del acetaldehído) queluego reacciona con la arginina para formar el antígeno(124). Algu-nos autores han correlacionado los resultados de las pruebasepicutáneas en parche con corticoides con el grado de unión ala arginina, de modo que los corticoides más alergénicos son losque se unen más fácilmente a la arginina. La halogenación dela molécula parece disminuir esta capacidad, lo cual explicaría,quizá, por qué los corticoides halogenados son menos alergéni-cos(125).

La detección de la dermatitis de contacto por corticosteroi-des se complica por el poder antiinflamatorio de estos medica-mentos, lo que hace que la interpretación de las pruebas epi-


Grupo A. Tipo hidrocortisona Grupo C. Tipo betametasona

Tópicos TópicosCloprednol Betametasona-21-disodio fosfatoDiclorisona acetato DesoximetasonaFludrocortisona acetato Dexametasona-disodio fosfatoFluorometolona Difluocortolona pivalatoFluprednisolona acetato Difluocortolona valeratoHidrocortisona FlumetasonaHidrocortisona-21-sodio Fluocortin butilHemisuccinato medrisona Fluocortolona hexanoatoMeprednisona Fluocortolona pivalato6-α-metilprednisolona acetato Fluocortolona caproatoMetilprednisolona Fluprednideno acetatoPrednisona sodio fosfato HalometasonaTixocortol pivalato

Sistémicos SistémicosCortisona acetato Betametasona (no valerato)Hidrocortisona-21-acetato Dexametasona acetatoMetilprednisolona acetato Parametasona acetatoPrednisolona acetatoPrednisona

Grupo B. Grupo D. Tipo triamcinolona acetónido Tipo hidrocortisona 17-butirato

Tópicos D1 tópicosAmcinónido Alcometasona dipropionatoBudesonida Betametasona valeratoDesonida Betametasona dipropionatoFluocinolona acetónido Clobetasol propionatoFluocinónido Clobetasona butiratoFlumoxonida Diflorasona diacetatoFlunisolida Fluticasona propionatoFlurandrenólido HalobetasolHalcinónido Mometasona furoato

Sistémicos D2 sistémicosTriamcinolona acetónido Beclometasona dipropionatoTriamcinolona Betametasona dipropionatoTriamcinolona benetónidoTriamcinolona diacetato D2 tópicosTriamcinolona hexacetónido Hidrocortisona aceponato (17-butirato)

Hidrocortisona valeratoPrednicarbatoMetilprednisolona aceponato

TABLA IX. Corticoides (clasificación de Coopman - Revisión 2004)

O

HO

OH

OH

O

O

HO

OH

OH

O

F

O

HO

OH

O

O

FO

O

HO

OH

OR

O

cutáneas en parche sea difícil. La concentración que se debe pro-bar es discutida (1% o menor), ya que dosis altas podrían pre-sentar falsos negativos y dosis pequeñas no detectar las sensibi-lizaciones en piel sana (paradoja cutánea, cutaneous paradox).Es posible encontrar el “efecto reborde u ojo” en la zona de apli-cación del parche, por la aparición de lesiones en el reborde,mientras que la zona central permanece intacta (donde predo-mina el efecto antiinflamatorio del medicamento). En ocasiones,la vasoconstricción local puede producir un blanqueo inicial dela zona y una posterior vasodilatación, ocasionando un eritema,que puede ser tomado como un falso positivo. Las reaccionestardías a los corticoides son frecuentes, desarrollando reaccionespositivas a los 5-7 días de la aplicación, o incluso más tarde (adver-tir a los pacientes de esta posibilidad). Los vehículos más utili-zados para probar corticoides son la vaselina, por su estabili-dad (aunque presenta baja biodisponibilidad), y el alcohol(126),que tiene mayor biodisponibilidad y es más inestable pero, segúnalgunos autores, sería más rentable(127,128). Otro vehículo que seha propuesto es el denominado epi, mezcla que contiene 45%de alcohol, 10% de propilenglicol y 45% de alcohol isopropílico.

Como marcadores de sensibilización a los corticoides, en labatería estándar se han empleado el pivalato de tixocortol (parael grupo A)(129,130) y la budesonida (para el grupo B y algunosésteres del D, como hidrocortisona-17-butirato y prednicarbato).Los dos se emplean en el parche en vaselina(131). Se ha intentadoemplear uno u otro por separado, los dos juntos o crear una“mezcla de corticoides” añadiendo hidrocortisona 17-butiratopara mejorar la detección de sensibilizaciones. En caso de sos-pecha habría que probar, además de la batería de corticoides,los corticoides empleados por el paciente. Si se detecta sensi-bilización a un corticoide, se deben probar series de corticoi-des más amplias, para determinar los patrones de reactividadcruzada. Con esta medida, se puede aconsejar al paciente el tra-tamiento corticoideo (tópico y sistémico) más adecuado parael futuro(113).

Si no es posible hacerse con el corticoide puro para prepa-rar los parches, se puede emplear el preparado comercial encrema (que es más sensible que la presentación en ungüento)(126).

Algunos autores sugieren, en los casos de reacciones positi-vas a múltiples corticoides, la realización de pruebas intradérmi-cas para determinar qué corticoide es el más seguro. Sin embargo,no se dispone habitualmente de corticoides en su forma purapara realizar estas pruebas, por lo que la prueba de uso con cor-ticoides halogenados es la forma más simple de resolver estaduda(125).

En la práctica, cuando un paciente no responde adecuada-mente a los corticoides, todos los tratamientos tópicos debensuspenderse. Si la terapia con corticoides es absolutamente nece-saria, podría emplearse uno de los corticoides del grupo “másseguro” (D1), especialmente la mometasona. Para uso sistémico,los derivados de la betametasona o de la dexametasona puedenser apropiados.

Recientemente, se ha descrito el caso de un paciente conhistoria previa de dermatitis de contacto por progesterona yestradiol que desarrolló una dermatitis de contacto a múltiples

corticoides tópicos. Los autores comentan la posible sensibiliza-ción cruzada entre corticosteroides y hormonas sexuales, quetienen gran similitud estructural(132).

Sistemas de liberación transdérmicaLos dispositivos transdérmicos han sido comercializados para

distribuir medicación sistémica a través de la piel, con numero-sas ventajas respecto a otras formas de administración. Aunquecada dispositivo está diseñado específicamente teniendo encuenta la farmacocinética del fármaco que va a distribuir, laestructura básica es similar: consiste en una membrana externaimpermeable, un reservorio que contiene una solución del fár-maco (a veces con una sustancia que aumenta la penetración),una membrana que controla la difusión a velocidad constantedel fármaco a la piel y un adhesivo. La naturaleza oclusiva deestos sistemas hidrata y calienta la piel con lo que se aumentala absorción del fármaco. Los fármacos actualmente comercia-lizados para ser administrados por esta ruta son la escopolamina(hioscina), nitroglicerina, estradiol, nicotina, clonidina, testoste-rona, fentanilo y sufentanilo(133).

Los efectos adversos locales asociados al uso de los sistemasde liberación transdérmica incluyen(134):1. Dermatitis de contacto irritativa. Es más frecuente cuanto

mayor es el tiempo de oclusión. Los fabricantes aconsejanpor esta razón cambiar el lugar de aplicación de los parches.

2. Eritema. Suele ser transitorio. En el caso de la nitroglicerina,por su acción vasodilatadora, se observa una hiperemia reac-tiva al retirar el parche. También ocurre al retirar adhesivossensibles a la presión(135).

3. Quemadura. Se ha descrito con la nitroglicerina, por calen-tamiento de los plásticos aluminizados de los discos en indi-viduos expuestos a fugas de microondas o a desfibrila-ción(136,137).

4. Dermatitis de contacto alérgica. La oclusión de los sistemasde liberación transdérmica, con su capacidad de producir irri-tación, y el uso prolongado de algunos fármacos, aumentanla posibilidad de producir una sensibilización por contacto.La dermatitis de contacto alérgica se presenta con frecuen-cia después de algunas semanas y, a veces, años después deexposición continuada(133).Como alérgenos en potencia hay que considerar el adhesivo,

la membrana de difusión, el solvente, el facilitador de la absor-ción y la sustancia activa. Si el alérgeno responsable es un com-ponente estructural del sistema de liberación se puede susti-tuir por otro dispositivo diferente, ya que actualmente hay en elmercado una amplia oferta, y seguir con este tipo de adminis-tración. Sin embargo, en la mayoría de las reacciones de derma-titis alérgica de contacto demostradas, el alérgeno relevante hasido el principio activo(1,133).

La reacción se localiza, habitualmente, en el lugar de aplica-ción del parche en forma de irritación, enrojecimiento, inflama-ción y, a veces, vesiculación, pero puede aparecer también en laszonas de aplicación previas. Aunque es muy raro, es posible quela reacción eccematosa se extienda a localizaciones no asociadascon la aplicación de los parches. El tiempo que tarda en aparecer


la reacción es variable, pero suelen pasar varios meses después delcomienzo del tratamiento. Si la reacción es intensa, puede produ-cirse una pigmentación postinflamatoria persistente; se trata deuna reacción inespecífica debida al daño de los melanocitos.

Otra forma de presentación de la dermatitis de contacto alér-gica es el empeoramiento de la respuesta al fármaco. La urti-caria de contacto es poco frecuente.

En los casos en los que se ha demostrado que el principioactivo es el responsable de la reacción alérgica, el riesgo de laadministración sistémica es impredecible. A veces, la administra-ción oral se tolera sin efectos adversos, lo cual sugiere que algu-nos factores locales (como la elevada concentración cutánea, laprolongada exposición y el efecto potenciador de la irritacióndebida a la oclusión) son importantes en la expresión de una der-matitis de contacto alérgica por estos sistemas(133). Sin embargo,teniendo en cuenta el riesgo potencial de desencadenar una reac-ción eccematosa generalizada, se aconseja la administración con-trolada, realizada por personal con experiencia y en medio hos-pitalario, cuando no haya una alternativa terapéutica adecuada(138).

Se han descrito reacciones de contacto con los siguientesprincipios activos:

La escopolamina (hioscina) es el único que se aconseja apli-car en la piel postauricular para aumentar la absorción, por loque se aumenta el riesgo de desarrollar sensibilización cutánea.Se han descrito reacciones irritativas, tanto con el producto activocomo con los parches con placebo. Según algunas series publi-cadas, hasta el 10% de los individuos expuestos sufren derma-titis alérgica de contacto. Las pruebas epicutáneas en parche sehan realizado con escopolamina al 1,8% pet o 0,25% aq(139).No se han observado reacciones cruzadas mediante pruebas epi-cutáneas en parche con otros alcaloides estructuralmente rela-cionados, lo que indicaría la especificidad del antígeno de laescopolamina(140).

Con la nitroglicerina (gliceril trinitrato) es frecuente la apari-ción de eritemas fisiológicos en la zona de aplicación y reac-ciones irritativas leves, que desaparecen espontáneamente trasla retirada del parche. Se han descrito reacciones irritativas másgraves caracterizadas por quemazón y eritema macular en ellugar de la aplicación(141). La dermatitis de contacto alérgica esrara(135,142,143). Se ha publicado un caso de dermatitis generali-zada con este tratamiento(144). La aplicación repetida de los par-ches en las mismas localizaciones es un factor de riesgo. Algu-nos de los sistemas de liberación empleaban adhesivos deacrilatos, implicados en algunos casos como alérgenos. En lospacientes con alergia demostrada a la nitroglicerina, la adminis-tración por vía oral ha sido bien tolerada(142-144).

El estradiol está disponible como betaestradiol para terapiahormonal sustitutoria. Hasta un 20% de las mujeres tratadaspresentan eritema e irritación en el lugar de la aplicación, quecausa la interrupción del tratamiento en un 8% de las pacien-tes(145). El agente responsable, en la mayoría de los casos, estáen el sistema de liberación, no en el principio activo. El climacálido y húmedo acentúa los efectos de la oclusión. Otros fac-tores implicados son la frecuencia y el lugar de la aplicación(mayor frecuencia de reacciones irritativas en abdomen o espalda).

Alternando la colocación de los parches en nalgas se reducenhasta un 92% los casos de irritación que aparecen aplicando losparches en la misma zona en el abdomen(146).

Los escasos estudios que se han realizado para demostrar lacapacidad de estos parches para producir fotosensibilización handado resultados negativos(147). Se han descrito algunos casos dedermatitis alérgica de contacto por el adhesivo, la hidroxipropil-celulosa (un componente del reservorio), el alcohol (un favore-cedor de la absorción) y el estrógeno(133).

Los efectos adversos más frecuentes de los parches de nico-tina son cutáneos: prurito (16-29%), eritema (7-25%) y edema(2-7%). La mala tolerancia cutánea es un problema significativo,que ocasiona la interrupción del tratamiento en el 2-5% de lospacientes(148). Se ha demostrado dermatitis de contacto alérgicaen algunos pacientes mediante pruebas epicutáneas en parchecon nicotina al 10% en solución acuosa(149).

La clonidina es un antihipertensivo con capacidad moderadapara unirse a las proteínas, lo que dificulta su distribución trans-dérmica. Para solucionar este problema, se incluye una dosis declonidina en el adhesivo(133).

Es poco irritante y produce enrojecimiento transitorio(150). Sinembargo, se ha demostrado su capacidad para producir derma-titis alérgica de contacto(150-153), con una frecuencia de sensibi-lización entre el 0 y el 50% y con mayor incidencia en sujetosde raza blanca y en mujeres(151,152). La mayoría de los pacientessensibilizados llevaban en tratamiento 20 semanas, aunque tam-bién hay casos aislados tras un año(150,151). Esta alta frecuenciade sensibilización podría ser debida a que los parches se aplicandurante una semana en una zona concreta y a la importanteunión a las proteínas. Las reacciones eccematosas se localizanhabitualmente en el lugar de aplicación del parche y, en algu-nos casos, se presentan reacciones generalizadas de tipo exan-temático. Las reacciones cutáneas son la indicación más comúnpara suspender este tratamiento, asociándose también con fre-cuencia a abandonos terapéuticos por parte del paciente(133). Seha sugerido la posibilidad de un pretratamiento de la zona concorticoides tópicos, lo que disminuiría las reacciones y aumen-taría sus niveles sanguíneos(154). En los pacientes sensibilizados,el riesgo de la administración oral es bajo(150,155). Aunque es raro,la sensibilización a la clonidina se ha asociado en alguna ocasióna disminución en la absorción del fármaco e hipertensión refrac-taria. Las pruebas epicutáneas en parche con clonidina se hanrealizado al 1 y 9% en vaselina(150,153). Un componente del reser-vorio, el poliisobutileno, también ha sido implicado en un casode dermatitis de contacto alérgica(133).

Tópicos oftálmicosLos principales fármacos responsables de las dermatitis de

contacto relacionadas con las preparaciones de uso oftálmico,incluidas las soluciones empleadas para el mantenimiento de laslentes de contacto, son los antibióticos, anestésicos locales, blo-queantes beta-adrenérgicos, midriáticos, mióticos, antivirales,antihistamínicos, corticoides, AINE y conservantes, entre otros.En la Tabla X se especifican las concentraciones y vehículos paralas pruebas epicutáneas en parche(156-166).


Los síntomas pueden estar limitados al ojo (conjuntivitis de con-tacto alérgica) o implicar también la piel periocular y los párpados(1).El diagnóstico de urticaria de contacto puede ser complicado cuandose afectan los ojos. La respuesta típica de pápula y eritema puedeno ser aparente y el diagnóstico es sugerido más por síntomas comoquemazón o prurito, que aparecen de forma inmediata a la apli-cación del fármaco. Se ha descrito con pilocarpina(160).

Los artículos que evalúan la posible reactividad cruzada entrelos bloqueantes betaadrenérgicos ofrecen resultados no homo-géneos. Algunos autores encuentran casos de posible reactivi-dad cruzada; en otros, sensibilizaciones múltiples y, por último,ausencia de reactividad cruzada. En cualquier caso, la frecuen-cia de reacciones cruzadas parece baja, por lo que se puedeencontrar sin dificultad un fármaco alternativo(159,167).

Identificar los alérgenos de contacto mediante pruebas epi-cutáneas en parche con medicamentos oftálmicos puede ser difi-cultoso por varias razones(9,168).• Ausencia de baterías estándar actualizadas para medicamen-

tos oftálmicos.• Falta de disponibilidad de los compuestos sospechosos en

estado puro.• Las técnicas convencionales de parches pueden no detectar

casos de alergia a productos oftálmicos.• La irritabilidad de la región periorbitaria puede simular reac-

ciones alérgicas de contacto.Con el fin de detectar sensibilizaciones débiles en pacientes

con tratamientos prolongados con estos medicamentos, algu-nos autores recomiendan métodos diagnósticos que aumentanla sensibilidad de las pruebas epicutáneas en parche como:• Aplicación de pruebas epicutáneas en parche sobre piel denu-

dada(1,163).• Escarificación previa de la zona con una lanceta(1,169).• Realización de una punción previa sobre la zona en que se

va a colocar el parche(170).• Aumento de la concentración de los medicamentos proba-

dos(171,172).• Aumento del área del parche (4 cm2)(173).• Pretratamiento del área en que se va a colocar el parche con

sodio laurilsulfato (40 µg al 0,5% de solución acuosa)(174).Como alternativas a las pruebas epicutáneas en parche, en

caso de persistir la negatividad y existir una alta sospecha de sen-sibilización, se podrán realizar pruebas intradérmicas con losmedicamentos implicados(175) o pruebas de uso, como la de inte-rrupción-reintroducción del medicamento o la aplicación repe-tida (ROAT) de éste(168,171).

No existen estudios comparativos con estas técnicas ni tam-poco series amplias de casos o estudios multicéntricos, por loque no existe un método idóneo para el estudio de aquelloscasos en que las pruebas epicutáneas en parche son negativas.

VacunasAdemás de las sustancias vacunales, los fármacos incluidos

en la composición de las vacunas pueden ser responsables dedermatitis de contacto: conservantes (fenol, 2-fenoxietanol, for-maldehído, thiomersal), excipientes (dextrano, glutamato, gela-tina, hidróxido de aluminio), antibióticos (estreptomicina, kana-micina, neomicina, polimixina B) y contaminantes asociados almedio de cultivo (huevo, células embrionarias de pollo).

Se han descrito reacciones locales como urticaria, eccema,reacciones inflamatorias y nódulos subcutáneos(176).

La aparición de nódulos subcutáneos dolorosos y persis-tentes en el punto de inyección no es frecuente (0,5-6%, según


Fármacos Concentración Vehículo

ConservantesBenzalconio, cloruro de 0,1% AguaBenzetonio, cloruro de 1% AguaClorhexidina, gluconato de 1% AguaCetalconio, cloruro de 0,1% AguaEDTA, sodio 1% AguaSórbico, ácido 2,5% VaselinaThimerosal (merthiolate) 0,1% Vaselina

Bloqueantes betaadrenérgicosBefunol 1% AguaBetaxolol 1-2-5% AguaLevobunol, clorhidrato de 1% AguaMetipranolol 2% AguaMetoprolol 3% AguaTimolol 0,5% Agua

MidriáticosAtropina, sulfato de 1-2% AguaCiclopentolato, hidrocloruro de 0,1-0,5% AguaDipivefrina, hidrocloruro de 0,5% AguaEpinefrina, clorhidrato de 1% AguaFenilefrina, clorhidrato de 10% Agua

5% VaselinaEscopolamina, hidrobromuro de 0,25-2,5% AguaTropicamida 5% Agua

AntihistamínicosClorfeniramina, maleato de 5% VaselinaCromoglicato sódico de 2% VaselinaKetotifeno, fumarato de 0,069% Agua

Limpiadores enzimáticos (para lentes de contacto)Papaína 1% VaselinaTegobetaína 1% Agua

MióticosAmlexanox 1% VaselinaEcotiopato, yoduro de 1% AguaNafazolina 0,5% AguaOximetazolina 0,05% AguaPilocarpina 1% Agua

4% VaselinaTolazolina 10% Agua

OtrosÁcido epsilon amino caproico 1% AguaD-penicilamina 1-2,5-3% AguaResorcinol 1% VaselinaRubidio, yoduro de 1% Vaselina

TABLA X. Tópicos oftálmicos: pruebas epicutáneas en parche

los autores). Se han relacionado con la administración de vacu-nas de la gripe, polio, tétanos-difteria-tos ferina y hepatitis B ycon extractos de inmunoterapia y se han atribuido principal-mente a reacciones de hipersensibilidad retardada al hidróxidode aluminio. Los pacientes aquejan episodios recurrentes de pru-rito y dolor locales, habitualmente relacionados con la admi-nistración de las sucesivas dosis de las vacunas, después del con-tacto con objetos que contienen aluminio (pasta de dientes,soportes de las pruebas epicutáneas en parche, desodorantes,estropajos, etc.) o tras la exposición ambiental al alérgeno. Exis-ten dos hipótesis que podrían explicar estas reacciones:1. Efecto tóxico directo no alérgico (reacción a cuerpo extraño)

frente al aluminio. Se ha demostrado la existencia de partí-culas de aluminio en los nódulos mediante tinciones espe-ciales y microscopía electrónica.

2. Reacción de hipersensibilidad retardada por aluminio. Hasido sugerida por los hallazgos de la anatomía patológica ylas pruebas epicutáneas en parche positivas con cloruro dealuminio o con los soportes de aluminio utilizados para laspruebas epicutáneas en parche (Finn chambers).García-Patos y cols. distinguen un patrón histológico inicial

en las biopsias de los nódulos, que corresponde al patrón dereacción frente a un cuerpo extraño, y un segundo patrón, mástardío, en algunos casos de hipersensibilidad retardada.

Las pruebas epicutáneas en parche no siempre son útilespara evaluar las lesiones. Algunos autores han sugerido quelas pruebas intradérmicas serían más sensibles(177).

Se ha conseguido una mejoría sintomática transitoria conantihistamínicos orales, corticoides y/o capsaicina en crema(176,177).En pacientes con síntomas intensos, está indicada la exéresis qui-rúrgica(177). Se ha descrito en un caso la eliminación espontáneade los nódulos al exterior(178). Si se confirma la reacción al alu-minio, es aconsejable evitar los preparados que lo incluyan y, sino es posible, la administración por vía intramuscular permiteuna mejor difusión del adsorbente(176).

La mayoría de los autores que observan reacciones con vacu-nas que incluyen en su composición timerosal obtienen pruebasepicutáneas en parche positivas con timerosal al 0,1% en vaselina.La positividad no contraindica la vacunación con soluciones queincluyan este conservante(179-181). La administración intramusculardisminuiría el riesgo de reacciones locales exageradas con estospreparados(176). Se recomienda el uso de diferentes agujas paraextraer el contenido del vial y para la posterior administración, evi-tando así el contacto del contenido con la piel(181). Lee-Wong y cols.comunican un caso de dermatitis generalizada tras la administra-ción de una vacuna antigripal que contenía timerosal(182).

No hay artículos en la literatura médica que relacionen lasreacciones adversas asociadas a las vacunas con la presencia enlas mismas de trazas de antibióticos y tan sólo hay publicado uncaso de reactivación de una dermatitis de contacto por formal-dehído tras la administración de una vacuna que contenía esteconservante. Por lo tanto, no existe contraindicación para la vacu-nación con soluciones que contengan estos productos en suje-tos con pruebas epicutáneas en parche positivas a la neomicinao al formaldehído(176,183).

Como curiosidad, comentamos el caso de un paciente quepresentó una dermatitis de contacto debida a la aplicación dealcohol con un algodón de forma previa a la administración deuna vacuna(184).

Heparinas y heparinoidesLas heparinas son mezclas complejas de mucopolisacáridos

producidos por el intestino y los pulmones del ganado bovino ydel porcino. Se comportan como haptenos con carga negativaque se unen fuertemente a las proteínas dérmicas y subcutáneasformando un antígeno completo. Sin embargo, las fraccionesque inducen la sensibilización no se han determinado(185). La sen-sibilización es más frecuente en las mujeres que en los hombres,a menudo con obesidad(186).

Las heparinas y sus derivados se clasifican en 4 grandes gru-pos:1. Heparinas no fraccionadas (de masa molecular elevada: 10-

20 kDa): heparina sódica y heparina cálcica.2. Heparinas de masa molecular baja (4-6 kDa): bemiparina,

dalteparina, enoxaparina, nadroparina, reviparina, certopa-rina y tinzaparina.

3. Heparinas de masa molecular ultrabaja: el fondaparinuxsódico (1.728 Da) es un pentasacárido sulfatado de largavida media, primero de un nuevo grupo de heparinas sin-téticas, que reproducen la estructura de ésta. A pesar de lasimilitud estructural con las heparinas, no se encontraron enlos estudios iniciales reactividad cruzada con éstas(187-190). Pos-teriormente, se han publicado 3 casos de sensibilización yreactividad cruzada a este fármaco, sin que se haya podidodemostrar un antígeno común o la formación de un nuevoepítopo(186,191,192).

4. Heparinoides: danaparoid, pentosano polisulfato de sodio.Se han descrito numerosos casos de reacciones cutáneas de

hipersensibilidad celular retardada en el punto de inyección delas heparinas(185,193-202). Aparecen días o semanas después de lainyección en forma de una placa eritematosa infiltrada o ecce-matiforme. A veces, se asocian lesiones a distancia de tipo exan-tema maculopapuloso o de eccema generalizado(203), en parti-cular cuando el tratamiento no se interrumpe. Estas lesionesremiten en unos días una vez que se suspende la heparina res-ponsable.

En el diagnóstico diferencial de estas lesiones hay que teneren cuenta otras reacciones inmunoalérgicas producidas por lasheparinas: necrosis cutáneas que pueden acompañar a la trom-bopenia inducida por la heparina, reacciones inmediatas urtica-riales, vasculitis, hipereosinofilias y exantema fijo pigmentado.

La confirmación de la sensibilización a la heparina se realizamediante pruebas epicutáneas en parche con el fin de descar-tar la sensibilización a los antisépticos empleados antes de lainyección, al níquel de las agujas y a los conservantes (estos últi-mos, raramente son responsables). Se prueba, no sólo la hepa-rina sospechosa, sino también sus alternativas terapéuticas: hepa-rinas no utilizadas, heparinoides y otros anticoagulantes sinrelación con la heparina (como la hirudina y sus formas recom-binantes: lepirudina y desirudina) a las concentraciones terapéu-


ticas. Si las pruebas epicutáneas en parche son negativas, se pue-den realizar pruebas intradérmicas (preparados comerciales) conlecturas inmediata y a las 24 horas y, si son negativas, durantela semana siguiente (no es excepcional que estas pruebas se posi-tivicen al 3º-4º día)(193). Puede existir una activación ulterior deunas pruebas epicutáneas en parche negativas tras una poste-rior readministración del medicamento implicado(204). Ni las prue-bas epicutáneas en parche ni la intradermorreacción son infali-bles para detectar la sensibilización a las heparinas y heparinoides;la administración subcutánea, por el contrario, es altamente fia-ble(185).

Con frecuencia existe una polisensibilización a varias hepa-rinas y es posible también la existencia de reacciones cruzadasentre las diferentes heparinas y los heparinoides. Las reaccionescruzadas son imprevisibles y con diferentes patrones de reacti-vidad (monosensibilizaciones, heparinas y heparinoides, diferen-tes heparinas entre sí). Esto sugiere la existencia de más de unepítopo antigénico(205,206). La actitud terapéutica a seguir nopuede ser generalizada. Las pruebas cutáneas son de gran ayudaen este sentido.

En los casos de reacciones cutáneas moderadas con la admi-nistración subcutánea de las heparinas de bajo peso moleculary/o heparinoides se han propuesto varias opciones en el caso deque las pruebas diagnósticas sean positivas para ambos:1. Administración intravenosa de una heparina de masa mole-

cular elevada. Aunque suele ser bien tolerada(207-209), no todoslos autores coinciden en esta práctica por el riesgo de pro-ducir una reacción generalizada(193,195,198,199,201).

2. Administración subcutánea de una heparina de masa mole-cular baja o de un heparinoide (preferentemente, pento-san polisulfato) asociado a un corticoide tópico(193).

3. Administración subcutánea de fondaparinux sódico, que hademostrado ser una heparina segura en casos de sensibili-zaciones previas, siendo rara la sensibilización a ésta(186,191,192).

4. Administración de hirudinas recombinantes. Parecen ser otraopción segura, ya que su estructura química de naturalezapolipeptídica es diferente de la de las heparinas(210). Sinembargo, su utilización no está exenta de posibles reaccio-nes inmediatas(211,212) o tardías(213-215).

5. Un heparinoide, el pentosano polisulfato de sodio, utilizadode forma sistémica, puede ser una alternativa en pacientessensibilizados a heparinas de alto y bajo peso molecular.La conducta que se debe seguir está condicionada por la

urgencia de encontrar un anticoagulante alternativo y por la dis-ponibilidad en el mercado de nuevas opciones terapéuticas. Esindispensable evaluar en cada paciente la relación beneficio-riesgo(193).

Otros fármacos, vehículos y aditivos de las preparaciones tópicas

Además de los fármacos anteriormente referidos, existe ungran número de fármacos tópicos (como los empleados para tra-tar el acné, el psoriasis o la alopecia) y vehículos y aditivos de laspreparaciones tópicas capaces de inducir dermatitis de contacto.En el apéndice de concentraciones de pruebas epicutáneas en

parche del Tratado se ha realizado una revisión actualizada delos medicamentos, vehículos y aditivos más importantes.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de la dermatitis de contacto por medicamen-tos no siempre es fácil. Es fundamental realizar una historia clí-nica detallada en la que se describa el tiempo de evolución delas lesiones, sus características y localización, los fármacos apli-cados y el tratamiento realizado, la posible relación con otrosdesencadenantes no farmacológicos (laborales, cosméticos, plan-tas, etc.), la exposición solar, la existencia de brotes previos y losantecedentes personales (especialmente, si existen enfermeda-des cutáneas o de base que requieran tratamiento de mante-nimiento).

A la exploración, el aspecto de la dermatitis de contacto pormedicamentos tópicos no es diferente de la causada por otrosdesencadenantes. Es importante tener en cuenta que las zonasafectadas no sólo son aquellas en las que el paciente se ha apli-cado el fármaco conscientemente, ya que no es infrecuente quede forma inadvertida se lo aplique en zonas para las que noestaba indicado(216,217).

La herramienta diagnóstica más útil en la dermatitis de con-tacto son las pruebas epicutáneas en parche. Pretenden demos-trar qué sustancias son las responsables de este cuadro repro-duciendo de forma artificial la exposición a ellas(216-218). Lametodología, en el caso de los medicamentos, es igual que paraotros contactantes (véase capítulo correspondiente), pero esimportante tener en cuenta las siguientes consideraciones:1. El agente responsable puede ser el principio activo, algún

conservante o el vehículo del fármaco sospechoso.2. El paciente debe facilitar todos los productos que se ha apli-

cado o, al menos, sus nombres comerciales (por ley, los fabri-cantes deben especificar los componentes incluidos en el fár-maco).

3. Se aplicará siempre la batería estándar del GEIDC, ya queincluye sustancias que forman parte de la composición demúltiples fármacos tópicos (perfumes, conservantes, emo-lientes, colofonia, parafenilendiamina, neomicina y caínas).

4. La mayoría de los medicamentos tópicos pueden probarse“tal cual”, con excepción de aquellos que incluyan compo-nentes de conocido poder irritante o cáustico. En el caso deque en su composición incluyan solventes volátiles que pudie-ran ser irritantes, deben dejarse al aire para que se evaporenantes de aplicarlos(219).

5. Lo ideal es probar todos los componentes por separado utili-zando extractos estandarizados en concentraciones y vehícu-los apropiados. Es posible conseguir algunos de los compo-nentes de los fármacos a través de distribuidores especializados(Chemotechnique, Bial-Arístegui, Martí-Tor, Leti, Herbal) o pre-pararlos a partir de la materia prima facilitada por el fabricanteen diferentes vehículos y a distintas concentraciones.

6. En el supuesto de tener que probar una sustancia sin quehaya referencias en la bibliografía, se aconseja preparar varias


concentraciones a partir de la que se emplea para su usocomercial, comenzando por una concentración 100 vecesinferior, que se aumentará según los resultados. Como vehí-culos se pueden emplear vaselina, agua destilada, alcohol,dimetilsulfóxido, acetona...(216).

7. A la hora de realizar la lectura de las pruebas, se tendrán encuenta las mismas consideraciones metodológicas que en elcaso de la dermatitis de contacto de otro origen, así comola posible existencia de reacciones falsas positivas y negati-vas (sobre todo si se emplean productos comerciales o serealizan pruebas con sustancias no estandarizadas). Si seobtiene una reacción débilmente positiva, hay que repetir laprueba para confirmarla. En general, las reacciones irritati-vas no producen resultados reproducibles. El realizar las prue-bas en controles normales puede ayudar también para des-cartar las reacciones irritativas(219).

8. Las pruebas directas con los preparados tópicos comercialespueden dar falsos negativos, ya que las concentracionesde los principios activos y otros componentes son, con fre-cuencia, inferiores a las requeridas para las pruebas epicutá-neas en parche. Sin embargo, hay que recordar que, a veces,los productos comerciales producen reacciones positivasmientras que los componentes probados por separado resul-tan negativos; fenómeno conocido como “alergia a la mez-cla” (compound allergy)(1).Como técnicas modificadas de las pruebas epicutáneas en

parche podemos emplear las pruebas abiertas (open tests). Elproducto que se va a probar, tal cual o disuelto en agua o enotros solventes (etanol, acetona, éter...), se coloca en la piel y sedeja secar sin cubrir. Para los líquidos, cremas y ungüentos, seaplicará 0,1 mL en un área de 5 x 5 cm ó 10-30 µL en un áreade 1 x 1 cm (ello dependerá de la reacción previa y si se sospe-cha una urticaria de contacto no inmunológica). La zona de apli-cación suele ser la cara anterior del antebrazo, pero es menosreactiva que la zona superior del brazo o la espalda. Por ello, aveces es aconsejable realizar la prueba en las zonas previamenteafectas. La lectura se realizará a intervalos regulares durante losprimeros 30-60 minutos después de la aplicación, sobre todosi la historia es sugestiva de reacciones inmediatas o urticaria decontacto, y es aconsejable que el paciente permanezca en el cen-tro al menos durante 2 horas; las lecturas posteriores se realiza-rán a las 48 y 96 horas. Los criterios de interpretación son losmismos que en las epicutáneas en parche, con oclusión para lasreacciones tardías; en las reacciones inmediatas inmunológicas,puede aparecer eritema, edema y habones a los 15-30 minutos,que desaparecen en pocas horas; en las no inmunológicas, elcomienzo de la reacción puede ser más tardío (1-2 horas), perola evolución es similar. Se recomiendan estas pruebas en lossiguientes casos:1. Como primer paso, cuando se prueben sustancias o produc-

tos poco definidos o conocidos, como suele ocurrir con algu-nos fármacos aportados por el paciente.

2. Con sustancias volátiles.3. Con fármacos que pueden resultar muy fuertes al aplicarlos

sobre la piel.

4. En el diagnóstico de las reacciones de contacto inme-diatas(216,218,220).

Otra alternativa válida es el test de uso o ROAT (repeatedopen application test). La finalidad de esta prueba es reprodu-cir la aplicación habitual de un determinado producto con el finde comprobar si es o no el responsable de la dermatitis queaqueja el paciente. Puede emplearse antes de realizar las prue-bas epicutáneas en parche, empleando el producto que elpaciente sospecha, o con el fin de confirmar un resultado de unaprueba epicutánea en parche(218). Las sustancias que se prueben,sean productos comerciales tal cual o preparados especiales paralas pruebas epicutáneas en parche, se aplicarán 2 veces al díadurante 7 días en la cara súpero-externa del brazo, fosa ante-cubital o en la zona escapular. El tamaño del área de prueba noparece crucial (se puede obtener un resultado positivo sobre unárea de 1 x 1 cm 1-2 días después que sobre un área mayor). Lacantidad de sustancia que se prueba es aproximadamente de0,1 mL para un área de 5 x 5 cm y 0,5 mL para un área de 10x 10 cm. Una respuesta positiva (dermatitis eccematosa) apa-rece habitualmente entre el 2º-4º días. Se debe advertir al pacienteque suspenda la aplicación en cuanto aparezca la reacción(221).A veces, la prueba se realiza en el lugar de la dermatitis original,una vez ésta se haya resuelto, como ocurre con la dermatitis queafecta a los párpados o axilas(218,219).

Para el diagnóstico de las reacciones de contacto inmedia-tas, pueden emplearse las pruebas intraepidérmicas (prick test),la escarificación (scratch test), la cámara cutánea (chamber test),la cámara cutánea con escarificación previa (scratch-chambertest), las pruebas abiertas y la prueba de frotamiento (rubbingtest). La mayoría de ellas son bien conocidas por el alergólogo,por lo que no procede su descripción detallada en este capítulo,aunque sí es interesante recordar que:1. Deben ser realizadas en el medio adecuado y con personal

entrenado para tratar las posibles complicaciones sistémicasque pudieran aparecer.

2. Las concentraciones y vehículos no están estandarizados parala mayoría de los fármacos, por lo que se requieren contro-les.

3. En la prueba de la cámara cutánea, el producto en pruebase coloca utilizando la técnica de las pruebas epicutáneas enparche durante 15-20 minutos, luego se descubre y se rea-liza la lectura(220).

4. La técnica de la cámara cutánea con escarificación previaconsiste en cubrir la zona donde se ha realizado una esca-rificación (con una cámara Finn, por ejemplo) durante 15-20 minutos con el fin de evitar la desecación de la sustanciaque se está probando.La determinación de la IgE específica puede ser de ayuda en

los casos de urticaria de contacto inmunológica(216-218).Si se sospecha una reacción de fotosensibilidad se realizarán

fotoparches (la técnica se describe en el capítulo “Fotodermati-tis”).

Aunque la biopsia no suele ser utilizada en el diagnóstico dela dermatitis de contacto, puede ser útil en casos dudosos, conel fin de descartar otras dermatosis inflamatorias(217).


TRATAMIENTO

El tratamiento de la dermatitis de contacto por fármacossigue los mismos criterios que las dermatitis de otro origen; loimportante es evitar la causa(222). Una vez que se identifica elalérgeno responsable, se debe explicar al paciente, de formadetallada, la forma de evitarlo. Para ello hay que facilitarle unalista con los sinónimos de esa sustancia y los productos en losque suele ir incluida e inculcarle la idea de que debe leer las eti-quetas de cualquier producto (no sólo de los medicamentos)antes de su aplicación. Asimismo, se le debe advertir de la posi-ble existencia de reacciones cruzadas y sugerirle las alternati-vas para la sustancia a la que está sensibilizado(219,222).

En caso de necesitar el fármaco por vía sistémica, se reali-zará su administración controlada en medio hospitalario y conpersonal con experiencia(133).

Con el fin de prevenir la dermatitis de contacto, se debe evi-tar la aplicación tópica de sensibilizantes potentes y, en particu-lar, de antibióticos y de antihistamínicos(1).

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