RESUMENLa depresin mayor es un trastorno grave de enorme relevancia sociolgica y clnica.El descubrimiento de los frmacos antidepresivos en la dcada de 1950 llev a la primera hiptesis bioqumica de la depresin, lo que sugiere que un deterioro en la funcin monoaminrgica central era la principal lesin subyacente del trastorno.La investigacin bsica en todos los campos de la neurociencia (incluida la gentica) y el descubrimiento de nuevos frmacos antidepresivos han revolucionado nuestra comprensin de los mecanismos subyacentes a la depresin y la accin del frmaco.No hay duda de que el sistema monoaminrgica es una de las piedras angulares de estos mecanismos, pero mltiples interacciones con otros sistemas del cerebro y la regulacin de la funcin del sistema nervioso central tambin debe tenerse en cuenta a pesar de todos los avances realizados hasta el momento, debemos tenga en cuenta que muchas preguntas abiertas quedan por resolver en el futuro.GENERALIDADESLa depresin es un trastorno potencialmente -threatening que afecta a cientos de millones de personas en todo el mundo.Puede ocurrir a cualquier edad desde la infancia hasta la vejez, y es un enorme costo para la sociedad en este trastorno provoca angustia severa y alteracin de la vida y, si no se trata, puede ser mortal.El estado psicopatolgico implica una trada de sntomas con el estado de nimo bajo o deprimido, anhedonia, y bajo consumo de energa o fatiga.Otros sntomas, como sueo y psicomotoras disturbios, sentimientos de culpa, baja autoestima, tendencias suicidas, as como alteraciones autonmicas y gastrointestinales, son tambin a menudo presentes.La depresin no es una enfermedad homognea, sino un fenmeno complejo, que tiene muchos subtipos y probablemente ms de una etiologa.Incluye una predisposicin a los trastornos del estado de nimo episdicos ya menudo progresistas, las diferencias en la sintomatologa que van de leves a severos sntomas con o sin rasgos psicticos, y las interacciones con otros trastornos psiquitricos y somticos.Clasificacin, prevalencia, y el curso de la depresinEn la actualidad, la esencia del trastorno depresivo mayor es un curso clnico que se caracteriza por uno o ms episodios depresivos mayores sin antecedentes de episodios manacos, mixtos o hipomanacos, de acuerdo con los criterios delManual Diagnstico y Estadstico de los Menial Salud, Cuarto . Edicin (DSM.-IV)1Para un diagnstico adecuado, cinco de los siguientes nueveDSM-IVsntomas deben estar presentes de forma continua durante un perodo mnimo de 2 semanas: (i) el estado de nimo deprimido;(Ii) la prdida de inters o placer;(Iii) de peso significativa o alteracin del apetito;(Iv) el insomnio o hiposomnia;(V) la agitacin o enlentecimiento psicomotores;(Vi) la fatiga o prdida de energa;(Vii) los sentimientos de inutilidad;(Viii) la capacidad para pensar o concentrarse o indccisiveness disminuida;y (ix) la ideacin suicida.Histricamente, ha habido un largo debate sobre la base y la clasificacin de la depresin.Dos conceptos diferentes, la formulacin de Emil Kraepelin de la depresin como una enfermedad y la opinin de Sigmund Freud de la depresin como una manifestacin de la ira interiorizada y la prdida, fueron los dos puntos de vista opuestos a principios del siglo 20.Era el mrito de Sir Martin Roth y el Grupo de Newcastle que contribuy a la comprensin de la depresin: se clasifican las manifestaciones clnicas de la depresin (de leve a grave psictica) de una manera categrica, separndolos en grupos distintos de "endgeno" y " "subtipos de depresin reactiva.2Este concepto fue utilizado durante dcadas en la investigacin psiquitrica biolgica con el fin de identificar etiolgicamente diferentes subtipos del trastorno.Las ltimas ediciones deDSM-IV1y laClasificacin Estadstica Internacional de Enfermedades, dcima revisin (CIE-10)3seguir los resultados de los proyectos de colaboracin "-5en los EE.UU. y el Reino Unido y distinguir unipolar (depresin) desde bipolar (manaco depresivo ) trastorno.La prevalencia de vida de la depresin es tan alta como 20% en la poblacin general en todo el mundo con una relacin mujer: hombre de alrededor de 5: 2.Tenemos que asumir que slo alrededor de un tercio de los pacientes no estn en tratamiento, tal vez debido a la ignorancia, pero debido al hecho de que los sntomas no son cualitativamente diferentes a los de la experiencia cotidiana.Tpicamente, el curso de la enfermedad es recurrente y la mayora de los pacientes se recuperan de episodios depresivos mayores.6Sin embargo, una proporcin sustancial de los pacientes se vuelven crnicas y despus de 5 y 10 aos de seguimiento prospectivo, 12% y 7%, respectivamente, estn sigue deprimido.7En los pacientes que se recuperan, existe una alta tasa de recurrencia y se ha encontrado que aproximadamente el 75% de los pacientes experimentan ms de un episodio de depresin mayor en 10 aos.8,9El suicidio es un riesgo considerable para la mortalidad en la depresin, y la tasa de suicidio es ms alta entre las edades de 15 y 24 aos.10Varias lneas de evidencia indican una importante relacin entre la depresin y las enfermedades cardiovasculares, junto con el aumento de las tasas de mortalidad.Algunos estudios han demostrado que la depresin aumenta el riesgo de desarrollar enfermedad cardaca, de la enfermedad arterial coronaria en particular, y empeora el pronstico despus de un infarto de miocardio.11La depresin tambin parece aumentar el riesgo de mortalidad cardiaca, independientemente de la condicin cardaca de base;por otra parte, el riesgo de mortalidad en exceso para la depresin mayor fue ms del doble que para la depresin leve.12Otro aspecto muy importante de la depresin es la alta tasa de comorbilidad con otros trastornos psiquitricos.La ansiedad, especialmente el trastorno de pnico, a menudo se asocia con trastornos afectivos, mientras que la magnitud de la asociacin con el alcohol o abuso de drogas es menos pronunciado.Curiosamente, el inicio de la ansiedad generalmente precede a la de la depresin, mientras que el abuso de alcohol es igualmente probable que pre- o son posteriores a la aparicin de la depresin.13,14Los factores de riesgo para la depresinEl impacto de los eventos de la vidaLa influencia del estrs crnico y los acontecimientos vitales adversos en el desarrollo de la depresin ha sido objeto de numerosas investigaciones y el trabajo ha sido influenciado por los estudios de los somticos y endocrino consecuencias del estrs en los animales (vase la referencia 15 para una revisin).A pesar de muchas crticas de la metodologa (por ejemplo, la eleccin de instrumentos para obtener informacin del evento la vida, la eliminacin de los eventos que son consecuencias de la enfermedad fsica, o la cuantificacin de estrs), la mayora de los hallazgos muestran un exceso de eventos severamente amenazantes antes de la aparicin, particularmente para los eventos clasificados como eventos de salida o eventos indeseables.15acontecimientos de la vida precedentes depresin son variables y son probablemente no relacionado con el patrn de sntomas, lo que significa que no hay ninguna diferencia clara en la presencia de eventos que provocan la aparicin de la depresin endgena o nonendogenous .16existe un debate sobre el impacto de los acontecimientos sobre el resultado depresivo, como se informaron eventos positivos para mejorar el resultado, mientras que no se muestran los eventos estresantes para disminuir mejora y aumentar la probabilidad de recada.17El hecho de que la depresin mayor es ms probable en las mujeres que en los hombres puede, sin embargo, no se explica por las diferencias en las tasas o sensibilidades a los acontecimientos estresantes de la vida.Aunque las mujeres reportaron los acontecimientos vitales estresantes interpersonales y de los hombres ms jurdico-o laborales ms, esto no se puede atribuir a la mayor prevalencia de depresin mayor en las mujeres.18Las influencias genticasExiste abundante evidencia de estudios familiares, individuales y de adopcin que los factores genticos juegan un papel importante en la etiologa de los trastornos afectivos.Ere Ill una fuerte evidencia epidemiolgica de una contribucin gentica, sobre todo para los trastornos bipolares, y la heredabilidad se estima que hasta el 80%.19Sin embargo, la herencia no sigue el patrn mendeliana clsica, lo que sugiere que una sola gran locus del gen puede no - o al menos slo en pocas familias - cuenta del aumento del riesgo intrafamiliar para el trastorno.Lo ms probable es un modelo de un trastorno complejo, que postula que varios genes de efecto modesto interactan unos con otros o con una variedad de factores ambientales para aumentar la susceptibilidad familiar para el trastorno.20Los factores adicionales complican an ms ambos estudios epidemiolgicos genticos y moleculares.Entre ellos se encuentran varios mecanismos genticos, que se refieren principalmente a la interaccin de diferentes genes que no son suficientes o lo suficientemente fuerte por s solo para dar lugar a una susceptibilidad a la enfermedad.Otros problemas surgen debido a dificultades para determinar el fenotipo clnico, ya que existen fenocopias.21A pesar de estos problemas, los avances han sido considerables realizados en los ltimos aos en los estudios de ligamiento con trastorno bipolar y regiones prometedoras se han identificado en los cromosomas 4, 5, 12, 18, y 21, y el cromosoma X.19,21La influencia de los genes en la depresin mayor unipolar es menos claro que para el trastorno bipolar.Aunque los estudios de gemelos basado en registros poblacionales y hospitalarios han encontrado una heredabilidad sustancial en la depresin mayor,20la variacin de la responsabilidad por factores no genticos parece ser ms pronunciado en la depresin mayor unipolar que en los trastornos bipolares.En consecuencia, los resultados de los anlisis de ligamiento son menos convincentes para esta enfermedad,21sino que cada vez ms se est proponiendo que las medidas ambientales y acontecimientos de la vida tienden a ser contaminado por componentes genticos.22Una estrategia alternativa al anlisis de la vinculacin es la aplicacin de los estudios de asociacin de genes candidatos que se investigan en una cohorte de pacientes y se compararon con los controles sanos.Este mtodo depende de manera crucial de nuestra comprensin de la psicopatologa de la enfermedad y las hiptesis sobre los procesos bioqumicos subyacentes y en la seleccin de los controles emparejados tnicamente.23Los estudios de asociacin con genes candidatos parece ser ms prometedor en la depresin unipolar y anlisis de genes candidatos de la serotoninrgico sistema, tales como la tirosina hidroxilasa, la serotonina (5-hidroxitriptamina [5-HT]) transportador, y el 5-HT2Creceptor, han exhibido resultados interesantes.21,24,25Los estudios genticos moleculares no slo ofrecen la posibilidad de desentraar el gen o genes responsables de la heredabilidad, sino tambin ampliar nuestros conocimientos sobre el mecanismo fisiopatolgico.Teniendo en cuenta la heterogeneidad clnica y etiolgica de la depresin, los resultados de estas investigaciones proporcionan la posibilidad de subtipificacin y diferenciar los pacientes de una categora de diagnstico de acuerdo a los parmetros biolgicos subyacentes.El reciente hallazgo en una distribucin diferente genotipo de la 5-HT2Apolimorfismo del receptor en los pacientes con un patrn estacional de los episodios apoya este punto de vista de la heterogeneidad gentica y etiolgico.26Otros enfoques pueden incluir el riesgo diferente para hombres y mujeres, ya que an no est determinar si el sexo modifica el impacto causal de los factores genticos.Sin embargo, la heredabilidad parece ser significativamente mayor en las mujeres que en los hombres,27 deun hecho que debe ser tenido en cuenta en los futuros estudios de ligamiento y de asociacin.Base bioqumica de la depresinEl enorme progreso en el campo de la neurociencia en el siglo 20 nos trajo una visin fascinante de la naturaleza de los procesos mentales.Comenzando con la neuroanatoma y la electrofisiologa en el comienzo del siglo 20, la neurociencia ahora es un campo interdisciplinario que ocupa muchas reas de investigaciones biolgicas, que van desde los estudios moleculares de la funcin de las clulas y el gen a las tcnicas de imgenes del cerebro, ampliando as nuestro conocimiento de la celular y molecular maquinaria que regula la conducta.28Durante mucho tiempo, y especialmente en el campo de la psiquiatra, poco se sabe acerca de los sustratos biolgicos de los trastornos y la obra de Julius Axelrod, Arvid Carlsson, y varios otros ganadores del Premio Nobel ha contribuido significativamente a la la comprensin de la funcin cerebral, y la investigacin de los trastornos psiquitricos ahora se basan totalmente en la neurociencia bsica.La transmisin sinpticaUno de los avances ms importantes en la neurociencia era el trabajo pionero de Otto Loewi y otros cientficos, es decir, que la transmisin qumica es el principal medio por el que los nervios se comunican entre s.Hoy en da, es bien sabido que los eventos pre y postsinpticos estn altamente regulados y son la base para la plasticidad y el aprendizaje en el sistema nervioso central (SNC).La transmisin qumica requiere varios pasos, incluyendo la sntesis de los neurotransmisores, su almacenamiento en vesculas secretoras, y su liberacin regulada en la hendidura sinptica entre neuronas pre y postsinpticos, pero tambin la terminacin de la accin de neurotransmisores y la induccin de las respuestas celulares finales a travs de diferentes pasos en la cascada de transduccin de seales.La Figura 1es una representacin esquemtica de una sinapsis de neurotransmisores clsicos.El paso inicial de la sntesis es el transporte facilitado de aminocidos de la sangre al cerebro, donde los precursores se convierten a travs de reacciones enzimticas en los transmisores, que se almacenan en vesculas sinpticas, y finalmente liberan en la hendidura sinptica por un Ca2+proceso dependiente .La tasa de liberacin de neurotransmisores depende de la tasa de disparo de las neuronas, lo que significa que las condiciones o frmacos que alteran la velocidad de disparo modificar la liberacin del transmisor.Un mecanismo regulador ms importante de liberacin implica los autorreceptores somatodendrticos, ya que la unin de las molculas de transmisor liberado conduce a la sntesis reducida o la liberacin adicional de la presinapsis.Los efectos sinpticas se terminan mediante la unin de los transmisores a protenas transportadoras especficas y selectivo de la recaptacin en el presinapsis, donde son metabolizados por las enzimas, por ejemplo, de la monoamino oxidasa (MAO), o se almacenan una vez ms en las vesculas.29Figura 1.Representacin esquemtica de una sinapsis y los pasos de la transmisin qumica.Precursores son transportados a partir de sangre en el cerebro (A), convertido en transmisores a travs de procesos enzimticos, y se almacenan en vesculas sinpticas (B).Los transmisores son liberados...Molculas neurotransmisoras no atraviesan la membrana postsinptica, pero inducen una cascada de reacciones a travs de sus iniciales vinculantes receptores a la superficie dentro de la membrana postsinptica, que a menudo son acoplados a protenas de unin a nucletidos de guanina (G-protenas).Estas protenas G representan componentes reguladores iniciales esenciales en la sealizacin transmembrana, ya que modulan una serie de sistemas efectores dentro de las clulas, incluyendo adenylylcyclases, fosfolipasas, y el sistema de phosphoinositidemediated.30Los eventos celulares tempranos de la cascada de transduccin de la seal (es decir, aumento de la concentraciones de iones de calcio intracelulares o segundos mensajeros, como el monofosfato de adenosina cclico fcAMP]) inician un camino a travs de la fosforilacin de las protenas quinasas,31que a su vez regula muchas respuestas biolgicas y controles a corto y funciones cerebrales a largo plazo por la regulacin de los canales inicos neuronales , la modulacin del receptor, la liberacin de neurotransmisores, y, en ltima instancia, la potenciacin sinptica y la supervivencia neuronal.32,33interrumpe en funcin de uno o ms pasos de esta transmisin qumica puede ser una depresin importante mecanismo subyacente.Por otro lado, est ahora bien establecido que estos mecanismos son objetivos de la accin antidepresiva.Hiptesis de la monoaminaLa primera hiptesis principal de la depresin fue formulada hace unos 30 aos y propone que los principales sntomas de la depresin se deben a una deficiencia funcional de la norepinefrina transmisores monoaminrgicas cerebro (NE), 5-HT, y / o dopamina (DA), mientras que la mana es causada por un exceso funcional de monoaminas en las sinapsis crticos en el cerebro.34-36La evidencia de esta hiptesis proviene de las observaciones clnicas y los experimentos con animales, que mostraron que la reserpina frmaco antihipertensivo, lo que provoca un agotamiento de las reservas presinpticas de NE, 5-HT y DA, indujo un sndrome que se asemeja depresin.En contraste con los efectos obtenidos con reserpina, euforia y el comportamiento hiperactivo se observaron en algunos pacientes tratados con iproniazida, un compuesto sintetizado para el tratamiento de la tuberculosis, que aument las concentraciones cerebrales de NE y 5-HT mediante la inhibicin de la enzima metablica MAO.Teniendo en cuenta el origen de los noradrenrgicos, serotoninrgicos y neuronas dopaminrgicas en el cerebro y sus proyecciones en muchas reas del cerebro, est claro que los sistemas monoaminrgicos son responsables de muchos de los sntomas de comportamiento, como el estado de nimo, la vigilancia, la motivacin, la fatiga, y psicomotor agitacin o retraso.La funcin anormal y las consecuencias del comportamiento de depresin o el estado manaco pueden surgir de alteracin en la sntesis, almacenamiento, o la liberacin de los neurotransmisores, as como de la sensibilidad alterada de sus receptores o Mensajera subcelulares.37Concentracin del neurotransmisorMuchos intentos se han hecho para probar la hiptesis de la reduccin de la disponibilidad de la monoamina por medicin de neurotransmisores y / o sus metabolitos en los tejidos del cerebro post mortem y fluidos corporales, tales como lquido cefalorraqudeo (LCR), sangre, y. Orina38aunque mostrando datos repetida disminucin de los niveles del metabolito NE a-metoxi-4-hidroxifenilglicol (MHPG), lo que indica NE.el volumen de negocios en el cerebro, apoyan la hiptesis de un sistema noradrenrgico deficiente,38los resultados son inconsistentes.39Al igual que en el sistema noradrenrgico, los datos sobre las determinaciones de 5-HT y su metabolito cido 5-hidroxiindolactico (5-HIAA) no pudieron demostrar la hiptesis de reducida exclusivamente la transmisin serotoninrgica.Muchos estudios reportaron una reduccin de volumen de negocios central de serotoninrgicos en la depresin mayor;40,41pero los resultados tambin sugieren que la reduccin de la funcin 5-HT puede no estar presente en todos los pacientes deprimidos.42Estas discrepancias entre los estudios pueden reflejar tanto los problemas metodolgicos, como la dificultad de medir la aminas despus de varios retrasos postmortem, y el hecho de que las determinaciones de los neurotransmisores o sus metabolitos en el LCR o sangre reflejan una suma de muchos eventos en muchas reas del cerebro y no en los ncleos restringidas.43De manera similar a los datos sobre las concentraciones de neurotransmisores, los resultados sobre la posibilidad de deterioro de la actividad de las enzimas para la sntesis y la degradacin de las monoaminas no son convincentes.La tirosina hidroxilasa y triptfano hidroxilasa son esenciales para la NE y la sntesis de 5-HT, respectivamente, y se encontr que eran hasta downregulated-o en muestras de cerebro post mortem, lo que sugiere una importancia menor para la sntesis de transmisor.Del mismo modo, no hay anomalas concluyentes fueron encontradas en la actividad de degradacin de la MAO.42El paradigma de la deplecin de monoaminas, que une el estado clnico de la deficiencia de monoamina, bien ofrece la posibilidad de investigar el efecto de la concentracin de monoaminas disminucin en el comportamiento y nos da mucha informacin adicional sobre su impacto en la opathology psych de la depresin.La adicin de -metilparatirosina, que inhibe la enzima tirosina hidroxilasa NE-sntesis, conduce a un agotamiento de NE en la sinapsis.44Una influencia similar sobre el metabolismo de 5-HT se obtiene por aplicacin de una mezcla de cidos amino-triptfano libre, que induce un rpido agotamiento cerebral de triptfano y en ltima instancia, una disminucin de las concentraciones de 5-HT.45Curiosamente, el agotamiento de las monoaminas no inducir o empeorar los sntomas de la depresin en los controles sanos o pacientes no medicados, lo que significa que la deficiencia de monoamina por s sola no es suficiente para el sndrome clnico.Sin embargo, en pacientes que reciben actualmente tratamiento de drogas, la respuesta antidepresiva se invirti transitoriamente en una manera que depende de la clase de antidepresivos.46Estos resultados apoyan la evidencia de que los antidepresivos requieren un sistema de monoamina intacto para su accin teraputica, pero la fisiopatologa de la depresin no se puede explicar por un solo mecanismo relacionado con la monoamino-.44,47Los transportistas de la recaptacin de neurotransmisoresProtenas de transporte desempean un papel crucial en la transmisin monoaminrgica: reducen la disponibilidad de neurotransmisores en la hendidura sinptica y por lo tanto terminan el efecto de los neurotransmisores en los receptores pre y postsinpticos.Aunque gran parte de nuestro conocimiento acerca de la disfuncin transportador proviene de estudios en animales y en el cerebro postmortem, el sistema de transporte 5-HT no est restringida a los tejidos del SNC, pero tambin est presente en las plaquetas humanas.Esto nos da la oportunidad de investigar su funcin in vivo y en diferentes estados de depresin.48diferentes sustancias se han utilizado para marcar la protena y otras investigaciones medidos la captacin activa de 5-HT, y, al menos para las plaquetas, ahora hay consenso sobre una funcin transportador disminucin en la depresin mayor. - un hallazgo que no se observ en otros trastornos psiquitricos42,49Por el contrario, los resultados con muestras postmortem no son tan convincentes como los que tienen las plaquetas,49posiblemente debido a inconsistencias en la seleccin de temas o los problemas muy discutidas de la investigacin de las protenas que degradan rpidamente despus de varios retrasos postmortem.Los problemas de las investigaciones post mortem se pueden superar mediante tcnicas de imagen funcionales que permiten una investigacin no invasiva del transportador de 5-HT en el cerebro humano.Utilizando el mtodo de emisin de fotn nico tomografa computarizada (SPECT) y el trazador radiomarcado123I--CIT ([123I] -2-carbometoxi-3- (4iodophcnyl) tropano), la disminucin en el transporte de 5-HT que ya tena han identificado en plaquetas se confirm para el SNC.50,51Por otra parte, podra ser incluso una base gentica para esta disfuncional de transporte 5-HT, ya que un polimorfismo comn dentro de la regin promotora del gen del transportador de 5-HT conduce a la actividad transcripcional alterada y por lo tanto a la expresin disminuida del gen.52Curiosamente, este polimorfismo para "funciones inferior" se encuentra con mayor frecuencia en los pacientes deprimidos.53En cuanto al transportador NE, se han realizado pocos estudios para medir los sitios de recaptacin de NE.Sin un modelo perifrica ideales, la mayora de los experimentos se llevaron a cabo en muestras post mortem y los pocos resultados son controvertidos.54Tampoco hubo relacin a las variantes genticas de la NF:. transportador55Receptores de neurotransmisoresAdems de la deficiencia de monoamina, una anormalidad en la transmisin tambin puede surgir de cambios en la funcin del receptor, lo que significa cualquiera de los cambios en el acoplamiento entre los transmisores y receptores o cambios en la cascada de transduccin de seal aguas abajo.Por tanto el noradrenrgico y serotonrgico sistema, una multiplicidad de receptores han sido identificados hasta el momento, cada clasificados de acuerdo a sus caractersticas farmacolgicas o moleculares.Transmisin de NE se regula a travs de - o -adrenoccptors y sus diferentes subtipos, con las mismas propiedades farmacolgicas en el cerebro y la periferia.29clasificacin Receptor del sistema serotoninrgico ha avanzado rpidamente y hasta la fecha sabemos de varias categoras principales, que van a partir de 5- HT1a 5-HT7receptores, cada uno con otros subtipos.56Los receptores no son entidades estticas: su nmero y afinidades estn regulados por muchos factores, por ejemplo, la concentracin de transmisor, lo que conduce a compensatorios abajo o la regulacin positiva de la protena del receptor.A pesar de una intensa investigacin en los ltimos aos, nuestro conocimiento de las alteraciones en el nmero de receptores de monoaminas o afinidades en los pacientes deprimidos tratados es relativamente pobre y poco convincente.La hipersensibilidad informado con frecuencia de presinpticos 2adrenorreceptores, que modulan la liberacin de NE,42, as como los nmeros alterados y afinidades de 5-HT1y 5-HT2receptores en el cerebro y / o plaquetas57han sido objeto de mucho discusin.Debido al rpido desarrollo de la biologa molecular, el inters se ha desplazado de la mera determinacin de los nmeros de receptores o afinidades hacia la cascada de transduccin de seales.Hay una creciente evidencia para el papel de estos mecanismos en la modulacin de la actividad neuronal y la fisiopatologa de los trastornos mentales.58El uso de este nuevo enfoque, varios estudios en sistemas modelo de clulas perifricas y / o en el tejido cerebral postmortem informe alteraciones en las protenas G,59en mltiples sitios de la va cAMP,60y en las protenas quinasas.61Estos hallazgos han llevado a la formulacin de una hiptesis molecular y celular de la depresin, que propone que las vas de transduccin de seales estn en una posicin central en el SNC, ya que afectan el equilibrio funcional entre mltiples sistemas de neurotransmisores y los procesos fisiolgicos.El tratamiento farmacolgico de la depresinDesde Kuhn introdujo imipramina en la dcada de 1950, la disponibilidad de los frmacos antidepresivos ha ampliado en gran medida, no slo en trminos de nmero, sino tambin, y sobre todo, en trminos de diversidad en los efectos farmacolgicos asociados.Los antidepresivos de primera generacin, los antidepresivos tricclicos (ATC) y los inhibidores de la MAO (IMAO), aumentan las concentraciones de 5-HT y / o NE y son eficaces en el alivio de los sntomas de la depresin.Aunque ambos tipos de frmacos se han utilizado con gran xito durante muchos aos, hay varios efectos secundarios indeseables que limitan su aplicacin.ATC acta sobre muchos otros sistemas de transmisin en el sistema nervioso central y la periferia, por ejemplo, la histaminrgicos o sistemas acetilcolinrgicos,62que conduce a la sedacin, hipotensin, visin borrosa, boca seca, y otros efectos no deseados.Adems, los ATC puede ser la vida -threatening y fatal en caso de sobredosis, especialmente debido a sus efectos sobre el sistema cardiovascular.63Adems, la administracin de IMAO irreversibles tienen sus propios problemas, como una interaccin con tiramina (el llamado "efecto queso" ), que causa la hipertensin potencialmente letal.62El principal problema con los efectos secundarios menos graves es una reduccin en el cumplimiento, los pacientes a menudo no toman una dosis suficiente durante un perodo adecuado de tiempo y por lo tanto permanecen en un estado "undertreated".El desarrollo de nuevos antidepresivos ha tratado de mejorar la seguridad y la tolerabilidad de los inhibidores selectivos de la recaptacin y ATC, y la selectividad para un solo monoamina pareca ser la clave para este objetivo.Desde la introduccin de la fluoxetina como el primer inhibidor selectivo serotoninreuptake (ISRS), un gran nmero de frmacos de accin similar han seguido y los ISRS son ahora aplicado en el tratamiento de varios trastornos psiquitricos, como la ansiedad, el pnico, o el trastorno obsesivo compulsivo, donde alterado Se supone la transmisin serotoninrgica.62Dado que los estudios preclnicos y clnicos han demostrado que la estimulacin crnica del sistema 5-HT tambin afecta al sistema NE y viceversa,64ha habido un renovado inters en el papel de los neurotransmisores distintos de serotonina.El desarrollo de la nueva generacin de antidepresivos, incluyendo reboxetina (un inhibidor de la recaptacin de NE-selectiva), la venlafaxina (un inhibidor dual de la recaptacin), o las mltiples sustancias receptores actuando mirtazepina, nefazodona, bupropin, y trazodona, puede influir positivamente en el potencial teraputico con menor incidencia de efectos secundarios debido a la reduccin de afinidades para otros sistemas.62Curiosamente, un medicamento, tianeptina, muestra un mecanismo bastante atpica, es decir un aumento de la captacin de 5-HT, pero lo ms probable esta sustancia contrarresta predominantemente los efectos del estrs en el hipocampo.65Con el uso de estos nuevos medicamentos, la incidencia de efectos secundarios graves se reduce ciertamente, pero hay tipos ms graves, resistentes al tratamiento de la depresin, que no pueden adecuadamente ser tratados con estos frmacos.Un nuevo rgimen de medicamentos, la terapia de reemplazo, se introdujo hace algunos aos, que se define como la adicin de un segundo agente a un antidepresivo existente para lograr la mejora de la respuesta clnica.Las estrategias populares son el aumento de las drogas TCA con Li+, o ISRS con pindolol.Aunque los resultados de estas estrategias en el alivio de los sntomas depresivos son alentadores, los estudios prospectivos, ms bien controlados tendrn que aclarar los beneficios y riesgos de estrategias de aumento.66El efecto de los antidepresivos sobre los sistemas receptores NE y 5-HT ha sido conocido durante mucho tiempo, y las sensibilidades disminuidos de -adrenoceptores y 5-HT corticales2Areceptores a menudo se han sugerido para ser un requisito previo para la accin antidepresiva.67El retraso en la respuesta antidepresiva deja claro que los efectos inmediatos de estos frmacos no son la principal explicacin de su accin antidepresiva, pero los cambios adaptativos graduales en las respuestas neuronales podra ser el responsable ltimo de los beneficios teraputicos.68La investigacin reciente con los ISRS y los inhibidores de la recaptacin dual tiene cambiado el enfoque de investigacin ms all de los niveles de los receptores a los de fosforilacin de la protena quinasa mediada por factores de transcripcin, lo que conduce en ltima instancia a los cambios en los programas de la expresin gnica.69Teniendo en cuenta los frmacos actualmente disponibles para el tratamiento antidepresivo, ya no hay ninguna duda de que el NE y el sistema 5-HT son importantes en la fisiopatologa y el tratamiento de la depresin, ya que todos los agentes interactan con uno o ambos de estos sistemas y el efecto neto es un aumento de 5-HT neurotransmisin.70antidepresivos futuros tendr que ser desarrollada con la farmacologa dirigida a neurotransmisores o neuromoduladores alternativas siguientes mecanismos novedosos e hiptesis.Por ejemplo, hace tiempo se sospecha la implicacin de cido -aminobutrico (GABA) en la depresin.71Otro ejemplo en la bsqueda de un mejor tratamiento de la depresin ha sido la demostracin de que un antagonista de la sustancia P-tena una actividad equivalente a la antidepresivo paroxetina SSRI .72Otros objetivos para los frmacos incluyen el factor liberador de corticotropina (CRF; vase el artculo de Holsboer en este nmero73) o la melatonina (vase el artculo de Pevet en este nmero74);stos estn actualmente bajo investigacin y los resultados clnicos estarn disponibles en el futuro cercano.Sin embargo, el antidepresivo "ideal" que queda por descubrir: que no slo debe ser eficaz y seguro, sino tambin ser bien tolerado y contribuir al bienestar general del paciente.Mediadores neuroinmunesEl curso clnico de la depresin es la de una enfermedad variable, con largos perodos de recuperacin entre perodos de depresin en muchos pacientes, pero tambin puede implicar episodios estrechamente espaciados que finalmente conducen a un curso grave y continua.Se ha sugerido en varias ocasiones que este curso variable de la enfermedad podra explicarse por procesos inflamatorios.10Tradicionalmente, tanto el estrs y la depresin han sido asociados con sistemas inmunitarios deficientes y una mayor susceptibilidad a las enfermedades infecciosas y neoplsicas.92A pesar de los primeros resultados de la inmunosupresin en depresin, algunos estudios han indicado que la activacin inmune tambin podra estar presente, e incluso podra desempear un papel en la aparicin de los sntomas depresivos.93Esta hiptesis fue subrayada por los resultados del aumento de citoquinas en plasma y las concentraciones de protena de fase aguda en la sangre de los pacientes deprimidos.94Adems de las alteraciones inmunolgicas reportados en pacientes con depresin mayor, un nmero de estudios han examinado la hiptesis de que la exposicin a eventos estresantes de la vida, tales como exmenes acadmicos, divorcio o duelo, causa un deterioro en varios aspectos de la funcin inmune celular, tales como linfocitos y clulas natural killer actividad de las clulas (NK).95En relacin con el mecanismo subyacente de esta interaccin, que ahora reconocemos que el sistema inmune es un mediador clave de las interacciones cerebro-cuerpo.Las citoquinas influyen en diversas funciones del sistema nervioso central que se dysregulated en la depresin mayor, tales como el sueo, la ingesta de alimentos, la cognicin, la temperatura y la regulacin neuroendocrina.96,97administracin Experimental de la interleucina-1 (IL-1) en el SNC produce efectos similares al estrs en comportamiento, transmisores monoamina, HPA actividad del eje, y la funcin inmune;IL-1 tambin es un regulador del gen transportador de 5-HT.95Otra sugerencia para el enlace entre el sistema inmune y el estado de nimo lleg a partir de observaciones de que un gran nmero de individuos previamente psiquitricamente sanos tratados con citoquinas exgenas tales como la interleuquina-2 (IL- 2) e interfern-.(IFN-) desarrollar sntomas similares a la depresin, tales como el estado de nimo deprimido, el aumento de las quejas somticas, y la reaccin de estrs, deterioro cognitivo, y las dificultades con la motivacin y el pensamiento flexible.95El hecho de que estos son alteraciones transitorias, que desaparecen despus de la finalizacin del tratamiento , implica que las citoquinas pueden jugar un papel causal en la produccin de estos sntomas.La investigacin futura tendr que examinar la relacin de causalidad entre la depresin y la accin de las citoquinas, as como el efecto de los antidepresivos sobre la hipersecrecin de citoquinas.Ir:Las neurotrofinas y depresinUna hiptesis para la fisiopatologa y el tratamiento de la depresin implica la adaptacin o la plasticidad de los sistemas neuronales.Tanto, la depresin podra ser el resultado de una incapacidad para tomar las respuestas de adaptacin adecuadas al estrs u otros estmulos aversivos, y antidepresivos puede actuar mediante la correccin de esta disfuncin o induciendo directamente las respuestas de adaptacin adecuadas.98Los factores neurotrficos son algunos de los factores de crecimiento que han sido estudiados por su papel en el sistema nervioso adulto.De estas protenas endgenas, brainderived factor neurotrfico (BDNF) y la neurotrofina-3 (NT-3) se han demostrado para promover la funcin y el crecimiento de las neuronas que contienen 5-HT en el cerebro adulto.99crnica, pero no aguda, infusiones de estas sustancias tienen efectos impresionantes en la neurona serotonrgica crecimiento y la regeneracin, y an ms la germinacin inducida de las terminales nerviosas de 5-HT.99En experimentos con animales, BDNF mejorado indefensin aprendida, un efecto que se observa normalmente con el tratamiento antidepresivo.100Otros estudios subrayado estas interrelaciones y se demostr que el tratamiento con antidepresivos, incluyendo inhibidores especficos de 5-HT o NE captacin, as como inhibidores de la MAO, eleva los niveles de mRNA del BDNF en el hipocampo de rata a travs de la 5-HT2Ay los subtipos de -adrenrgicos, y evita que la inducida por el estrs disminuye en BDNF mRNA.101Curiosamente, este efecto se puso de manifiesto despus de 3 semanas de tratamiento, pero no despus de una dosis nica, siendo as que recuerda a la demora en la respuesta al tratamiento.Los resultados de estos experimentos con animales se confirmaron por una reciente hallazgo postmortem de un aumento de la expresin de BDNF en pacientes que estn siendo tratados con antidepresivos.102La comprensin del mecanismo de cmo estos frmacos elevan BDNF mRNA podra ser particularmente importante, ya que la concentracin de BDNF no se puede aumentar por neurotrofinas exgenas, que son relativamente grandes protenas lipofbicos que no cruzan la barrera sangre-cerebro.Sin embargo, las pequeas molculas que pasan a travs de la barrera sangre-cerebro y posteriormente aumentan los niveles de neurotrofinas endgenas podran representar una nueva generacin de antidepresivos.103Ir:Interaccin entre monoaminas y otros neurotransmisores y neuropptidosTres dcadas despus de su formulacin, la hiptesis de la monoamina en la depresin sufri varias adaptaciones.A pesar de que ha contribuido a nuestra comprensin de la regulacin de la funcin neuronal en general, no hay duda de que una disfuncin en uno de los sistemas monoaminrgicos sola no proporciona una explicacin adecuada de la fisiopatologa de la depresin o el mecanismo de accin del frmaco.Uno de los problemas intrigantes de la terapia es el hecho de que se tarda varios das a semanas antes de que el efecto antidepresivo se hace evidente, aunque las concentraciones de neurotransmisores se incrementan las pocas horas de una sola dosis de inhibidor de la recaptacin.Los resultados de estudios de deplecin apoyan la hiptesis de que un simple cambio en el nivel de una de las monoaminas o de su afinidad por el receptor es suficiente para inducir o aliviar la depresin.104Actualmente est bien establecido que hay considerables interacciones de neuronas monoaminrgicos entre s y con otros sistemas en el cerebro, y hay muchos solapamientos de comportamiento que reflejan las interacciones entre estos neurotransmisores.AunqueNE.controla la vigilancia, como 5-HT, que tambin influye en la ansiedad y la irritabilidad.Adems, el comportamiento impulsivo parece estar controlada por la 5-HT, y, sin embargo comparte con DA una influencia en el apetito, el sexo, y la agresin.Por otra parte, DA y NE.parece afectar euforia y placer, influyendo as en la motivacin y la energa.Estas superposiciones hacen que sea difcil para asignar toda la responsabilidad a cualquier neurotransmisor particular.105Como se ha demostrado que los inhibidores selectivos de la recaptacin incluso selectivos afectan ambos sistemas,106,107que conduce a alteraciones de la descarga neuronal y las respuestas de los receptores postsinpticos, una asignacin clara a varios sntomas o respuesta al tratamiento parece imposible.Sistemas monoaminrgicos tambin son modulados por otros factores, por ejemplo, CRH, vasopresina, neuropptido Y, citoquinas, aminocidos excitadores, o factores neurotrficos.83Por lo tanto, un modelo plausible para la fisiopatologa de la depresin y la accin del tratamiento antidepresivo hay que tener en cuenta la complejidad de la regulacin de la funcin del SNC.Adems, el estrs crnico, que es, sin duda, un importante factor precipitante en la depresin, tiene muchos efectos, no slo en el comportamiento, sino tambin en el sistema endocrino, y los sistemas de neurotransmisores inmunes,108y los datos implican una estrecha relacin entre el estrs y los cambios en la eje HPA y el sistema NE central.Por consiguiente, la depresin puede ser el resultado de disfunciones en las reas del cerebro que son modulados por estos sistemas, tales como la corteza frontal, hipocampo, amgdala, y los ganglios basales.Tambin es bien sabido que estas reas son muy sensibles a los efectos del estrs, posiblemente teniendo en cuenta el impacto adverso de los acontecimientos de la vida sobre la depresin.105Por lo tanto, muchos factores podran conducir a una disfuncin selectiva o generalizada en estas reas del cerebro, lo que representa la heterogeneidad probable de la depresin.Fisiopatologa de la depresin y los mecanismos de tratamientoFisiopatologa de la depresin y los mecanismos de tratamientoFisiopatologa de la depresin y los mecanismos de tratamiento