departamento de química orgánica e inorgánica tesis...

Facultad de Ciencias

Departamento de Química Orgánica e Inorgánica

Tesis Doctoral

PREPARACIÓN Y APLICACIONES SINTÉTICAS DE

IMINAS Y OXAZOLIDINAS DERIVADAS DE

AMINOAZÚCARES Y AMINOPOLIOLES

Rafael Fernando Martínez Vázquez

Badajoz, 2010

Edita: Universidad de Extremadura Servicio de Publicaciones Caldereros 2. Planta 3ª Cáceres 10071 Correo e.: [email protected] http://www.unex.es/publicaciones

Universidad de Extremadura Facultad de Ciencias

Departamento de Química Orgánica e Inorgánica

PREPARACIÓN Y APLICACIONES SINTÉTICAS DE

IMINAS Y OXAZOLIDINAS DERIVADAS DE

AMINOAZÚCARES Y AMINOPOLIOLES

Memoria presentada por el Licenciado

D. Rafael Fernando Martínez Vázquez

para optar al Grado de

Doctor en Ciencias

D. Reyes Babiano Caballero y D. Juan Carlos Palacios Albarrán, Doctores en

Ciencias y Profesores Titulares del Departamento de Química Orgánica e Inorgánica de

la Universidad de Extremadura

CERTIFICAN:

Que la presente Tesis Doctoral presentada por D. Rafael Fernando Martínez Vázquez

titulada: “Preparación y aplicaciones sintéticas de iminas y oxazolidinas derivadas de

aminoazúcares y aminopolioles” ha sido realizada bajo nuestra dirección en el

Departamento de Química Orgánica e Inorgánica de la Universidad de Extremadura y

reúne los requisitos necesarios para la obtención del Grado de Doctor, de acuerdo con

la legislación vigente.

Badajoz, 14 de junio de 2010.

Fdo.: Reyes Babiano Caballero Fdo.: Juan Carlos Palacios Albarrán

El trabajo presentado en esta Tesis Doctoral se ha desarrollado gracias a la

financiación proporcionada por los siguientes Proyectos de Investigación:

-Proyecto de referencia CTQ2005-07676, concedido por el Ministerio de

Educación y Ciencia.

-Proyecto de referencia PRI08-A032, concedido por la Junta de Extremadura.

Asimismo, se agradece a la Junta de Extremadura la concesión de una beca

FPI.

Agradecimientos

A los Dres. D. Juan Carlos Palacios Albarrán y D. Reyes Babiano Caballero, por su

dirección y ayuda constante.

A los Dres. D. Martín Ávalos, D. José Luis Jiménez, D. Pedro Cintas, Dª Pilar Areces, D.

Emilio Román, D. José Antonio Serrano, D. José Luis Bravo y Dª Mª Victoria Gil por su

apoyo e interés inestimables.

A Dª Esther Mª Soledad Pérez, por la realización de los espectros de resonancia

magnética nuclear y por prestarme su ayuda siempre que lo he necesitado.

A Dª Isabel Mª Cruz y Dª Mª José García, por la elaboración de los espectros IR y la

obtención de los datos polarimétricos y puntos de fusión.

A todos mis compañeros y amigos: Antonio, Bárbara, David, Esther C., Esther P.,

Abraham, Miguel, y por supuesto, Noelia, por su apoyo y dedicación y por hacerme el

día a día más agradable.

A todos mis amigos, por su interés y ánimo.

A toda mi familia, por su cariño y ayuda.

1. Introducción. 1

Bibliografía. 12

2. Antecedentes. 15

2.1. Los aminopolioles en la naturaleza. 17

2.2. Síntesis de aminopolioles derivados de carbohidratos. 19

2.3. Aminopolioles como materias primas en síntesis. 31

2.3.1. Reacciones del grupo amino. 31

2.3.2. Reacciones de los grupos hidroxilo. 41

2.3.3. Reacciones que implican grupos amino e hidroxilo. 45

Bibliografía. 48

3. Nuevas Investigaciones. 55

3.1. Síntesis de 1,3-oxazolidinas quirales derivadas de la N-metil-D-glucamina. 57

3.1.1. Introducción. 57

3.1.2. Síntesis de N-metil-1,3-oxazolidinas. 58

3.1.3. Determinación estructural. 62

3.1.4. Isomerización geométrica de las 1,3-oxazolidinas. 70

3.1.5. Configuración absoluta del nuevo centro quiral de las N-metil-1,3-oxazolidinas y N-metil-tetrahidro-1,3- oxazinas. 71

3.1.6. Estabilidad configuracional de las N-metil-1,3- oxazolidinas y N-metil-tetrahidro-1,3-oxazinas. 74

3.1.7. Consideraciones mecanísticas en la formación de los anillos de oxazolidinas y de tetrahidro-1,3-oxazinas. 75

Bibliografía. 78

3.2. Condensaciones de tris(hidroximetil)aminometano (TRIS) con benzaldehídos. 81


3.2.2. Síntesis de oxazolidinas derivadas de TRIS. 82

3.2.3. Equilibrios oxazolidina-imina derivadas de TRIS con benzaldehídos. 90

3.2.4. Acetilación de 2-aril-4,4-bis(hidroximetil)oxazolidinas. 94

Bibliografía. 99

3.3. Condensaciones de TRIS con formilpiridinas. 101

3.3.1. Síntesis de oxazolidinas. 101

3.3.2. Condensaciones con ortohidroxi y ortoaminoformilpiridinas. 105

3.3.3. Equilibrios oxazolidina-imina derivadas de TRIS con formilheterociclos. 109

3.3.4 Acetilación de la 2-(4-piridil)-4,4-bis(hidroximetil)oxazolidina. 110

3.3.5. Estudio teórico del mecanismo de acetilación. 113

Bibliografía 115

3.4. Reacción de TRIS con salicilaldehídos. 117


3.4.2. Estructura de las bases de Schiff derivadas de ortohi- droxiarilaldehídos. 118

3.4.3. Síntesis de salicilidénderivados de TRIS. 128

3.4.4. Determinación de la estructura de las bases de Schiff derivadas de TRIS en estado sólido. 129

3.4.5. Determinación de la estructura de las bases de Schiff derivadas de TRIS en disolución. 137

3.4.6. Efecto de los sustituyentes sobre el equilibrio tautomérico imina-enamina. Estructura predominante en disolución de las bases de Schiff. 142

3.4.7. Efecto electrónico de los sustituyentes en los desplazamientos químicos del sistema tautomérico. 161

3.4.8. Efecto electrónico de los sustituyentes sobre el equilibrio tautomérico. 168

3.4.9. Equilibrios imina/enamina-oxazolidina de las bases de Schiff derivadas de TRIS y salicilaldehídos. 172

3.4.10. Acetilación de las de las bases de Schiff derivadas de TRIS. 173

Bibliografía. 179

3.5. Interacciones electrónicas en N-acetil-1,3- oxazolidinas. 187


3.5.2. Equilibrio Z/E en N-acetil poliacetoxialquil-1,3- oxazolidinas. 188

3.5.3. Síntesis de nuevas N-acetil -1,3-oxazolidinas. 191

3.5.4. Influencia de los efectos electrónicos en el equilibrio Z/E de N-acetil-1,3-oxazolidinas. 197

3.5.5. Control del equilibrio Z/E de N-acetil-1,3-oxazolidinas. 201

3.5.6. Estudio del origen del efecto electrónico sobre el equilibrio Z/E de amidas. 206

Bibliografía. 223

3.6. Synthesis of a new series of hexosaminidase inhibitors: LYXNAc. 225

3.6.1. Introduction. 225

3.6.2. Synthesis of LYXNAc. 227

3.6.3. Biological evaluation as glycosidase inhibitors. 234

Bibliography. 236

4. Parte Experimental. 241

4.1. Métodos generales. 243

4.2. Reactivos y disolventes. 246

4.3. Nuevas investigaciones. 250

4.3.1. Síntesis de N-metil-polihidroxialquil-1,3-oxazolidinas. 250

4.3.2. Síntesis de 2-aril-4,4-bis(hidroximetil)oxazolidinas. 259

4.3.3. Acetilación de 2-aril-4,4-bis(hidroximetil)oxazolidinas. 267

4.3.4. Síntesis de 2-heteroaril-4,4-bis(hidroximetil)oxazolidinas. 270

4.3.5. Síntesis de condensados de TRIS con salicilaldehídos 275

4.3.6. Acetilación de condensados de TRIS con saliciladehídos. 285

4.3.7 Síntesis de nuevas bases de Schiff derivadas de la D-glucamina. 291

4.3.8 Síntesis de nuevas N-acetil-poliacetoxialquil-1,3- oxazolidinas. 293

4.3.9 Síntesis de nuevas N-acetil-polihidroxialquil-1,3- oxazoldinas. 296

4.3.10. Síntesis de N-tioacetil-poliacetoxialquil-1,3- oxazolidinas. 299

4.3.11. Synthesis of LYXNAc. 300

5. Conclusiones. 305

1. Introducción

1. Introducción

3

Una gran cantidad de sustancias de enorme interés económico e industrial,

entre las que se encuentran productos farmacéuticos, cosméticos, detergentes, etc.,

son ópticamente activas (más del 50% de los fármacos lo son).1 Algunos se extraen de

fuentes naturales como aminoácidos, carbohidratos, terpenos o alcaloides, o se

preparan de una forma inmediata a partir de estos.

Los carbohidratos son en términos de volumen producido los compuestos

orgánicos más importantes mundialmente y representan alrededor del 95% de la

biomasa anual renovable, estimada en unos 200 billones de toneladas; de las cuales

tan sólo un 3% son usadas por el hombre, el resto se recicla a través de caminos

naturales2 (Tabla 1).

Carbohidratos95% 5%

Proteinas, terpenoides,grasas, etc.

Figura 1

Los polisacáridos, mayoritariamente celulosa y almidón, constituyen el mayor

volumen de los carbohidratos de la biomasa renovable, aunque su utilización está

confinada a la industria textil, del papel y del embalaje. Por ello, es deseable realizar

esfuerzos en el desarrollo de la química de los mono y disacáridos, que son los más

prometedores para obtener productos que puedan reemplazar a los materiales

derivados del petróleo.

Por tanto, en los albores del siglo XXI debe ser innecesario subrayar el papel

que deben jugar los hidratos de carbono en el desarrollo de herramientas sintéticas

para la preparación de compuestos enantioméricamente puros, ya sea como auxiliares,

reactivos y catalizadores quirales o como materias primas en la síntesis de nuevos

materiales.

Es cierto que, a pesar de ser los materiales quirales más abundantes de la

biosfera, el uso de carbohidratos para los fines anteriormente mencionados es todavía

relativamente escaso respecto de aminoácidos, terpenos o alcaloides. Este hecho, que

ha limitado considerablemente el uso de azúcares en transformaciones estereo-

selectivas, tiene su origen en varios aspectos de su química: a) presencia de

1. Introducción

4

numerosos grupos polares para los que una protección selectiva es difícil de realizar; b)

largos protocolos sintéticos de protección-desprotección en ruta al derivado objetivo; c)

elevada flexibilidad conformacional; d) la casi omnipresencia de D-enantiómeros,

mientras que, a efectos comparativos, el enantiómero de configuración opuesta (L) es

económicamente prohibitivo o difícil de obtener por síntesis.

Tabla 1

Producción mundiala

Azúcares Sacarosa 123.000.000 D-Glucosa 5.000.000 D-Lactosa 295.000 D-Fructosa 60.000 D-Maltosa 3.000 D-Isomaltulosa 30.000 D-Lactulosa 9.000 D-Xilosa 1 6.000 L-Sorbosa 25.000

Alcoholes de D-Sorbitol 650.000 azúcares D-Manitol 20.000

D-Xilitol 15.000

Acidos derivados Ácido D-glucónico 650.000 de azúcares Ácido L-tartárico ?

Ácido L-ascórbico 60.000 a Toneladas/año.

Algunos de estos “talones de Aquiles” pueden tener, sin embargo, un valor

sintético considerable. Por ejemplo, la protección de los grupos OH por otras funciones

permite crear nuevos sitios de reactividad y coordinación. Además, grupos protectores

voluminosos pueden bloquear una de las posibles caras o sitios de reacción, originando

de esta forma niveles elevados de estereocontrol. Finalmente, los a menudo

inaccesibles L-enantiómeros pueden reemplazarse por pseudo-enantiómeros,

preparados a partir de la serie D que contienen imágenes especulares de las

configuraciones esenciales o las implicadas en la estereodiferenciación.

A pesar de estas limitaciones, el uso de carbohidratos en síntesis y en catálisis

asimétrica ha sido fructífero y continúa siendo prometedor, a niveles todavía modestos

de uso y aplicación. Resultados notables se han alcanzado en las dos últimas décadas

con el uso de algunos sustratos y auxiliares quirales que proporcionan productos con

elevadas enantio y diastereoselectividades. Así conviene mencionar las glicosiliminas

desarrolladas por Kunz y aplicadas en reacciones asimétricas3 de Strecker,4 de Ugi,5 de

Mannich,6 tándem Mannich-Michael,7 adiciones de nucleófilos carbonados,8

1. Introducción

5

cicloadiciones hetero-Diels-Alder9 con dienos o dienófilos modificados con

carbohidratos, incluso con azúcares no protegidos para realizar reacciones en medios

acuosos, tal como los descritos por los grupos de Stoodley o Lubineau, entre otros; o

los complejos semi-sandwich de titanio-carbohidrato, desarrollados por Duthaler y col.

para realizar adiciones asimétricas sobre reactivos organometálicos o aldehídos.10

Desde hace más de una década el mayor desarrollo e impacto en el área de la

catálisis asimétrica se ha producido a través de la organocatálisis, es decir, el uso de

moléculas orgánicas funcionalizadas con átomos dadores y/o aceptores, así como otros

sustituyentes que confieren rigidez o puntos de reconocimiento molecular vía

interacciones hidrofóbicas, π−π, etc., mimetizando y miniaturizando de esta forma el

sitio activo de un enzima.11 Esta aproximación se ha considerado intelectualmente

atractiva desde el punto de vista de una biocatálisis primigenia (i.e., moléculas

orgánicas quirales habrían catalizado la síntesis de otros compuestos

enantiómericamente puros), y además constituye una variante “verde”, al no emplear

catalizadores metálicos. Una parte significativa de los catalizadores desarrollados

ejercen su papel a través de intermedios de tipo enamina12 o de los muchos más

reactivos iones iminio,13 cuyo desarrollo histórico data de finales del siglo XIX.

Otra de las aproximaciones más versátiles dentro de las nuevas generaciones

de organocatalizadores ha sido el reconocimiento de que sistemas susceptibles de

formar puentes de hidrógeno son capaces de promover y/o catalizar numerosas

reacciones orgánicas que forman enlaces C-C y C-heteroátomo.14 Ureas y tioureas, a

menudo funcionalizadas con otros sustituyentes voluminosos o rígidos, han sido

desarrolladas por diferentes grupos, entre los que cabe mencionar los de Jacobsen,

Ellman, Kunz, o Tsogoeva. Es relevante destacar que dioles como los derivados de

BINOL y TADDOL ejercen este papel catalítico como ácidos de Brönsted quirales.15

Otros nuevos organocatalizadores incluyen reactivos que efectúan transferencia de fase

asimétrica; especialmente notable son las sales de amonio con simetría C2,

desarrolladas por Maruoka y col.16 con objeto de llevar a cabo la síntesis asimétrica de

α-alquil-α-aminoácidos vía monoalquilación de bases de Schiff derivadas de glicina.

Este protocolo, introducido por O’Donnell, puede catalizarse también por diferentes

generaciones de alcaloides derivados de quinina.17

Una búsqueda bibliográfica revela que otras familias de moléculas orgánicas

discretas son capaces de catalizar reacciones orgánicas, en mayor o menor medida y

1. Introducción

6

con variada estereoselectividad, lo que prueba que este concepto podría ser más

general y unificador de lo que una vez se pensó. Baste considerar, por ejemplo, la

reciente introducción de carbenos N-heterocíclicos que pueden proporcionar ciclos

catalíticos con enantioselectividad elevada.18

Aunque este panorama es tanto impresionante como prometedor, permitiendo

transformaciones catalíticas eficientes, existe sin duda un espacio que debe llenarse

con sustratos inherentemente quirales obtenidos de fuentes naturales, biodegradables,

y que podrían ser igualmente eficientes en términos de estereoselección. Es en este

contexto en el que debe enmarcarse la línea de investigación a la que pertenece la

presente Tesis Doctoral, cuyo objetivo principal es el diseño y desarrollo de nuevas

sustancias ópticamente activas a partir de carbohidratos. En una fase posterior se

realizaría un estudio de su utilización como sustratos, auxiliares y catalizadores en

transformaciones asimétricas y en la síntesis de nuevos materiales.

Un objetivo adicional en el presente trabajo es seguir los principios de la

denominada “Química Verde”, que persigue el desarrollo de procesos

medioambientalmente benignos con recursos renovables, como son los carbohidratos,

el uso de tecnologías de bajo impacto ambiental por su bajo nivel de contaminación y

síntesis de alta economía atómica y sin grupos protectores.

Un grupo de sustancias derivadas de azúcares relativamente poco utilizadas en

síntesis son los aminopolioles, es decir, las formas reducidas de aminoazúcares

reductores, como por ejemplo el 1-amino-1-desoxi-D-glucitol, más conocido como D-

glucamina (1). Este producto y la D-galactamina (2) son comerciales, así como algunos

de sus N-alquilderivados, por ejemplo la N-metil-D-glucamina (3), que se obtienen

fácilmente por reducción de las correspondientes glicosilaminas.

NH2

HO

HOOH

4

HOOHOH

CH2OH

OHCH2NH2

1

HO

OHCH2OH

OHCH2NH2

2

HOHO

OHOH

CH2OH

OHCH2NHMe

3

Los aminopolioles presentan algunas ventajas interesantes sobre los

aminoazúcares reductores: fácil disponibilidad sintética y a veces comercial, ausencia

de algunas reacciones colaterales indeseables (como anomerizaciones,

1. Introducción

7

epimerizaciones, reordenamientos de Amadori, estabilidad hidrolítica, etc.), utilización

de la reactividad diferencial entre los grupos amino e hidroxílicos permitiendo

reacciones sin el uso de grupos protectores y materias de partida accesibles en

grandes cantidades; todo ello unido a su biodegradabilidad los hace sustratos

sintéticamente atractivos para diversos fines.

En un sentido más amplio podemos incluir también en la categoría de

aminopolioles otros derivados de aminoazúcares, que aunque contienen

monosacáridos reductores ellos no lo son por estar unidos por enlaces glicosídicos,

como por ejemplo las aminociclodextrinas o los antibióticos aminoglicosídicos.

El trabajo que ahora se presenta es continuación de otros trabajos de

investigación desarrollados anteriormente por nosotros sobre la utilización de

aminopolioles, fundamentalmente derivados de carbohidratos, en síntesis. También

utilizamos en estos trabajos como sustancias modelo otros aminopolioles; en concreto

la tris(hidroximetil)metilamina, más conocida como TRIS (4), un aminopoliol aquiral

estructuralmente más sencillo que 1, y que puede ser la puerta a sistemas

dendriméricos.

Iniciamos la investigación que recoge esta Tesis Doctoral estudiando la

condensación de la N-metil-D-glucamina (3) con aldehídos aromáticos, poniendo a

punto una eficaz síntesis de N-metil-1,3-oxazolidinas (5, 6).

HOOHOH

CH2OH

OHCH2NHMe N

OH

HOOHOH

CH2OH

Me ArN

OH

HOOHOH

CH2OH

Me Ar

ArCHO

35 6

+

Esquema 1

Estas condensaciones son un buen ejemplo de síntesis asimétrica, ya que se

genera un nuevo centro quiral con alta o completa estereoselectividad.

Recientemente hemos descrito19 la síntesis de la N-acetil oxazolidina 9, a partir

de TRIS (4) y de salicilaldehído (7). La reacción transcurre a través de la imina 8

(Esquema 2).

1. Introducción

8

NH2

HO

HOOH

+

CHOOH N

HO

HOOH

HO

Ac2O

C5H5NN

OAcOH2CAcOH2C

Ac

OAc

4 7 8 9

Esquema 2

Basándonos en este antecedente hemos estudiado la condensación de

diversos aldehídos aromáticos con 4, tratando de poner a punto una síntesis corta de N-

acil-1,3-oxazolidinas quirales (11), obtenidas como una modificación racémica que

podría posteriormente resolverse en enantiómeros (Esquema 3).

NH2

HO

HOOH

NHO

HOOH

Ar Ac2O

C5H5NN

OAcOH2CAcOH2C

Ac Ar

4 10 11

ArCHO

Esquema 3

Sin embargo, hemos observado que los productos de reacción dependen

drásticamente de la estructura que adopta el aducto inicial de TRIS con el aldehído

aromático. Así, hemos comprobado que la condensación de 4 con derivados del

benzaldehído que portan grupos atractores de electrones genera oxazolidinas.

12

+ NO

H

134

NH2

HO

HOOH

HOH2CHOH2C

CHO

X

X

Esquema 4

El mismo resultado se alcanza cuando se utilizan formilheterociclos, en los que

el heterociclo tiene características básicas como la piridina o la quinoleína.

NO

H

14

HOH2CHOH2C

N X

NO

H

15

HOH2CHOH2C

N

1. Introducción

9

Hemos podido comprobar que la conformación de todas estas oxazolidinas está

dictada por la existencia de un fuerte efecto anomérico y como consecuencia del

mismo, de forma inesperada, la acetilación de estas oxazolidinas no condujo a las N-

acetiloxazolidinas 16 sino a las iminas per-O-acetiladas 17.

NO

H

13

HOH2CHOH2C

Ac2O

C5H5N

17

NAcO

AcOOAc

Ac2O

C5H5NXN

O

Ac

16

AcOH2CAcOH2C

X X

X

Esquema 5

Por otro lado, cuando realizamos la condensación de TRIS con derivados del

salicilaldehído obtuvimos las iminas correspondientes.

18

+

4

NH2

HO

HOOH

19

NHO

HOOH

HOOH

CHO

X

X

Esquema 6

Hemos realizado un detallado estudio de la estructura de estas iminas, tanto en

estado sólido como en disolución, obteniendo a través de correlaciones de Hammett la

confirmación experimental de que el sistema tautomérico de imina-enamina de los

aductos con salicilaldehídos actúa como una unidad.

NROH

X

NRO

X

Himina enamina

Esquema 7

Además, proponemos un método que permite predecir, en función del carácter

electrónico de los sustituyentes y de su posición, la estructura, de imina o de enamina,

que en disolución adoptarán los aductos de TRIS con salicilaldehídos sustituidos. El

método es totalmente general, podría aplicarse a los salicilidén derivados de cualquier

amina y permite racionalizar resultados publicados por otros investigadores.

1. Introducción

10

La acetilación de las salicilidénaminas derivadas de TRIS condujo a una mezcla

de las correspondientes imina y oxazolidina peracetiladas (Esquema 8).

Ac2O

C5H5N

20

NAcO

AcOOAc

NO

Ac

21

AcOH2CAcOH2C

OAc

X

+

19

NHO

HOOH

HO AcO

X X

Esquema 8

Hemos podido concluir que, de forma general, la acetilación de iminas conduce

a N-acetil oxazolidinas y la de las enaminas a per-O-acetil iminas.

También, hemos sintetizado algunas N-aciloxazolidinas del tipo de 23 y 24, a

partir de la D-glucamina (1) a través de las correspondientes iminas 22 (Esquema 9).

HOOHOH

CH2OH

1

OHCH2NH2

HOOHOH

CH2OH

22

OHCH2N CHAr

23

NO

HAcO

OAcOAc

CH2OAc

Ac Ar

ArCHO Ac2OC5H5N

24

NO

HHO

OHOH

CH2OH

Ac Ar

NH3

MeOH

Esquema 9

Con estas N-acetiloxazolidinas, junto a otras anteriormente descritas por

nuestro grupo de investigación,19 hemos realizado un estudio del equilibrio

conformacional de la agrupación de amida, encontrando que la proporción de rotámeros

Z-E depende del efecto electrónico de los sustituyentes del anillo aromático procedente

del aldehído de partida. (Esquema 10).

Confórmero E

NO

HAcO

OAcOAc

CH2OAc

ArOCH3

NO

HAcO

OAcOAc

CH2OAc

ArH3CO

Confórmero Z

Esquema 10

1. Introducción

11

Los resultados de las representaciones de Hammett indican que los grupos

atractores de electrones favorecen al confórmero Z. Como consecuencia, hemos

demostrado que con el sustituyente apropiado es posible gobernar, invirtiendo a

voluntad la población de rotámeros, símplemente controlando la acidez del medio

(Esquema 11).

Confórmero E

NO

HAcO

OAcOAc

CH2OAc

OCH3

NO

HAcO

OAcOAc

CH2OAc

H3CO

Confórmero Z

NMe2 N+HMe2

+H+

-H+

Esquema 11

Este control puede tener interés en nanoquímica en el diseño de motores y

máquinas moleculares.

Finamente, para cumplir los requisitos de la obtención del Doctorado Europeo

se ha llevado a cabo la síntesis a partir de L-arabinosa del aminopoliol cíclico LYXNAc

(25), que junto con su N-bencilderivado (26) constituyen ejemplos de iminociclitoles de

gran interés como posibles inhibidores de glicosidasas.

HN

NHAcHO

HO

25

BnN

NHAcHO

HO

26

Esquema 12

El trabajo de investigación que ha conducido a la síntesis de 25 y 26 se ha

realizado durante una estancia en el Chemistry Research Laboratory del Depatamento

de Química de la Universidad de Oxford (Reino Unido), bajo la dirección del Dr. George

W. J. Fleet.

También, con objeto de encontrar una justificación a los resultados

experimentales observados en la presente investigación, se han realizado cálculos

teóricos DFT a nivel B3LYP/6-31G*.20

1. Introducción

12

En los Antecedentes de esta Tesis Doctoral se hace una somera revisión sobre

los aminopolioles y, aunque esta no es exhaustiva, ofrece una panorámica sobre su

presencia e importancia en la naturaleza, su síntesis y su química.

La descripción de toda la investigación antes citada queda recogida en las

Nuevas Investigaciones, mientras que los datos experimentales y estructurales pueden

encontrarse en la Parte Experimental, finalizando con las Conclusiones más destacadas

alcanzadas.

La bibliografía se ofrece individualmente en cada capítulo.

Bibliografía

1 S. Borman, Chem. Eng. News, 1990, July 9, p. 9.

2 a) F. W. Lichtenthaler, S. Mondel Pure & Appl. Chem. 1997, 69, 1853-1866; b)

J. H. Clark, F. E. I. Deswarte ed., Introduction to Chemicals from Biomass,

Wiley, 2008.

3 H. Kunz, en “Selectivities in Lewis Acid Promoted Reactions”, Ed. D. Schinzer,

Kluwer Academic, Dordrecht. 1989, 189-202.

4 H. Kunz y W. Sager, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1987, 26, 557.

5 a) H. Kunz y W. Pfrengle, J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 651; b) H. Kunz y W.

Pfrengle, Tetrahedron 1988, 44, 5487.

6 H. Kunz y D. Schanzenbach, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1989, 28, 1068.

7 H. Kunz y W. Pfrengle, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1989, 28, 1067.

8 S. Laschat y H. Kunz, J. Org. Chem. 1991, 56, 5883.

9 W. Pfrengle y H. Kunz, J. Org. Chem. 1989, 54, 4261.

1. Introducción

13

10 Para una revisión y análisis reciente de estas contribuciones: M. M. K. Boysen,

Chem. Eur. J. 2007, 13, 8648.

11 Véase, por ejemplo: a) P. I. Dalko, L. Moisan, Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40,

3726; b) P. I. Dalko, L. Moisan, Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 5138; c) K. N.

Houk, B. List (eds.), Asymmetric Organocatalysis-Special Issue, Acc. Chem.

Res. 2004, 37, 488-631: 15 artículos describiendo avances experimentales y

teóricos; d) A. Berkessel, H. Gröger, Asymmetric Organocatalysis. From

Biomimetic Concepts to Powerful Métodos for Asymmetric Synthesis, Wiley-

VCH, Weinheim, 2005; e) G. Guillena, D. J. Ramón, Tetrahedron: Asymmetry

2006, 17, 1465; f) D. Almasi, D. A. Alonso, C. Nájera, Tetrahedron: Asymmetry

2007, 18, 299; g) S. B. Tsogoeva, Eur. J. Org. Chem. 2007, 1701; h) H.

Pellissier, Tetrahedron 2007, 63, 9267; i) A. Ting, S. E. Schaus, Eur. J. Org.

Chem. 2007, 5797; j) P. I. Dalko (ed.), Enantioselective Organocatalysis:

Reactions and Experimental Procedures, Wiley-VCH, Weinheim, 2007; g) B.

List (ed.), Organocatalysis-Special Issue, Chem. Rev. 2007, 107, 5413-5884: 12

artículos describiendo el amplio espectro de organocatalizadores más

frecuentes en síntesis asimétrica).

12 S. Mukherjee, J. W. Yang, S. Hoffmann, B. List, Chem. Rev. 2007, 107, 5471.

13 A. Erkkilä, I. Majander, P. M. Pihko, Chem. Rev. 2007, 107, 5416.

14 Para revisiones recientes: a) P. R. Schreiner, Chem. Soc. Rev. 2003, 32, 289;

b) Y. Takemoto, Org. Biomol. Chem. 2005, 3, 4299; c) S. J. Connon, Chem.

Eur. J. 2006, 12, 5418; d) M. S. Taylor, E. N. Jacobsen, Angew. Chem. Int. Ed.

2006, 45, 1520; e) A. G. Doyle, E. N. Jacobsen, Chem. Rev. 2007, 107, 5713.

15 T. Akiyama, Chem. Rev. 2007, 107, 5744.

16 Véase, por ejemplo: a) Ooi, T.; Maruoka, K. Aldrichimica Acta 2007, 40, 77; b)

Hashimoto, T.; Maruoka, K. Chem. Rev. 2007, 107, 5656.

17 M. J. O’Donnell, Acc. Chem. Res. 2004, 37, 506.

18 Para revisiones recientes: a) N. Marion, S. Díez-González, S. P. Nolan, Angew.

Chem. Int. Ed. 2007, 46, 2988; b) D. Enders, O. Niemeier, A. Henseler, Chem.

Rev. 2007, 107, 5606.

1. Introducción

14

19 M. Ávalos, R. Babiano, P. Cintas, J. L. Jiménez, M. E. Ligth, J. C. Palacios, y E.

M. S. Pérez, J. Org. Chem. 2008, 73, 661.

20 a) M. J. Frisch y col.; Gaussian 03, Revision C.02, Gaussian, Inc., Wallingford

CT, 2004. b) A. D. Becke, J. Chem. Phys. 1993, 98, 5648; c) C. Lee; W. Yang;

R. G. Parr, Phys. Rev. B, 1988, 37, 75.

2. Antecedentes

2. Antecedentes

17

2.1. Los aminopolioles en la naturaleza.

La D-galactamina 2 se ha encontrado en la Amaryllis belladona, una bulbácea

procedente del sur de África, tóxica por su alto contenido en alcaloides. También se han

encontrado 1-amino-1-desoxialditoles formando parte de algunos productos naturales

de gran significación biológica. Un caso de especial interés, probablemente el más

importante, es el que presenta la riboflavina, también conocida como vitamina B2 (27),

cuya unión a una molécula de fosfato genera el flavin mononucleótido (FMN, 28) y su

unión con adenin mononucleótido (AMP) forma el flavin adenin dinucleótido (FAD, 29),

producto implicado en reacciones de oxidación-reducción. En todos estos productos se

identifica la presencia de una unidad de 1-amino-1-desoxi-D-ribitol.1

N

N

N

NH

CH2OHOHOH

CH2OH

O

OH3C

H3C

27

N

N

N

NH

CH2OHOHOH

CH2OPO3H2

O

OH3C

H3C

28

N

N

N

NH

CH2OHOHOH

CH2OPO(OH)OPO(OH)O

O

OH3C

H3C

29

O

OH OH

N

N

N

N

NH2

Debido a su actividad biológica se ha preparado una amplia variedad de

análogos para ser usados como antagonistas de la riboflavina.

Masuda ha aislado la 6,7-dimetilribolumazina (32) y acetoina a partir del micelio

del hongo Eremothecium ashbyii y, posteriormente, ha establecido que es un intermedio

en la biosíntesis de la riboflavina, relacionado con el derivado purínico 30 a través de la

secuencia indicada en el Esquema 13.2

H3C

H3C

N

N

NH

NH

CH2

OHOHOH

CH2OH

O

O

32

NCH2

OHOHOH

CH2OH

30

NHN

NH

O

O

NHCH2

OHOHOH

CH2OH

31

NH2HN

NH

O

O

MeCHOHCOMe

ó MeCOCOMe

MeCHOHCOMe

Er. Ashbyii

N

N

N

NH

CH2

OHOHOH

CH2OH

O

OH3C

H3C

27

Esquema 13

2.1. Los aminopolioles en la naturaleza

18

Otro caso interesante lo presenta la agropina (33), el ácido agropínico (34), la

manopina (35) y el ácido manopínico (36) que representan ejemplos de algunas

sustancias aisladas de tumores vegetales. La primera sustancia constituye hasta el 7%

del peso seco de algunos tumores vegetales inducidos por la bacteria Agrobacterium

tumefaciens. En sus estructuras se identifican el ácido L-glutámico o la L-glutamina y el

1-amino-1-desoxi-D-manitol.3

33

HNO

OHOH

OH

OH

O

34

NOH

OHOH

OH

OHO

COOH

35

HNOH

OHOH

OH

OH

COOH

CONH2

36

HNOH

OHOH

OH

OH

COOH

COOHCONH2

La estructura bicíclica (37) fue inicialmente propuesta3 para la agropina, pero

fue corregida posteriormente por Tate y col.4

37

NO

OHOH

OH

OH

O

O

Estos productos se forman por condensación de la L-glutamina con D-glucosa y

reordenamiento de Amadori al fructosilderivado 38, conocido como santhopina, que se

ha aislado de medios naturales y se ha demostrado que es el intermedio tanto en la

biosíntesis como en la degradación enzimática de la manopina. La reducción posterior

de la santhopina produce la manopina con inversión de la estereoquímica del C-2

respecto de la D-glucosa de partida.5

38

HNO

OHOH

OH

OH

COOH

CONH2

Una amplia variedad de análogos de la manopina se han preparado y analizado

como sustratos de la enzima manopina ciclasa, encargada de transformar la manopina

en agropina.6

2. Antecedentes

19

2.2. Síntesis de aminopolioles derivados de carbohidratos.

Aunque se han desarrollado diversas estrategias sintéticas para obtener

aminopolioles, nosotros estamos interesados en aminopolioles derivados de azúcares,

por tanto, procedentes de fuentes renovables, que portan la función amino en el primer

o segundo carbono de la cadena carbonada, es decir, 1-amino-1-desoxipolioles y 2-

amino-2-desoxipolioles, así como en diaminopolioles con los grupos amino en

posiciones 1, 2 y en las posiciones de principio y fin de la cadena poliólica (α,ω-

diaminopolioles).

Como los aminopolioles son sustancias saturadas el método de preparación

más extendido consiste en la reducción de derivados apropiados, generados a partir de

azúcares reductores y aminas o productos nitrogenados. El método de separación más

común de los aminopolioles, de otros derivados reducidos presentes en el medio de

reacción, consiste en la cristalización como base libre o como una sal. En el caso de

que esta no ocurra, se preparan las iminas o bases de Schiff insolubles, que tras su

purificación e hidrólisis posterior en medio ácido permiten recuperar el aminopoliol,

generalmente como una sal (Esquema 14). El derivado imínico más utilizado es el

salicilidén derivado. 7

CH2N=CHR(CHOH)nH

CH2NH2

(CHOH)nH

CH2NH2

(CHOH)nH

RCHO H3O+

Esquema 14

Holly y col. han preparado aminoalditoles por aminación reductiva de

monosacáridos. El procedimiento ha consistido en el tratamiento del azúcar con

amoníaco e hidrogenación de la glicosilamina formada en presencia de Ni-Raney. Así,

han descrito los 1-amino-1-desoxialditoles de configuraciones D-gluco (1), D-galacto (2)

y L-arabino (39).8 Kagan y col. han utilizado además un segundo procedimiento donde

primero se forma el N-bencilaminoalditol, por tratamiento del monosacárido con

bencilamina e hidrogenación en presencia de Pt, y posterior hidrogenolisis del grupo

bencilo en presencia de Pd/C (Esquema 15).9

CH2NHBn(CHOH)nH

CH2NH2

(CHOH)nH

CH=O(CHOH)nH H2, Pt

H2BnNH2

Pd/CH2, Ni-Raney

NH3CH2NH2

(CHOH)nH

Esquema 15

2.2. Síntesis de aminopolioles derivados de carbohidratos

20

Realizan el aislamiento, purificación y caracterización de los 1-amino-1-

desoxialditoles formados a través de los 1-desoxi-1-salicilidenamino-D-alditoles

correspondientes. Así, han preparado además de los aminoalditoles de configuraciones

D-gluco (1) y D-galacto (2), sus N-bencilderivados (40 y 41).

HOOHOH

CH2OH

40

CH2NHBn

HO

OHCH2OH

2

CH2NH2

OHCH2OH

41

CH2NHBnOH

HO

OH

HO

OHHO

OHOH

CH2OH

1

CH2NH2

OHHO

CH2OH

39

CH2NH2

OHHOHO

También aíslan como subproductos la N-ciclohexilmetil-D-galactamina (42) y la

bis(D-galactitil)amina (43). El primero, resultado de la hidrogenación del anillo

aromático, se forma cuando, después de la hidrogenación con Pt, se lleva a cabo la

hidrogenación con Pd/C sin haber aislado previamente la N-bencil-D-galactamina (41)

intermedia. En cambio, la hidrogenación de la bis(D-galactopiranosil)amina, producto

secundario en la reacción de la D-galactosa con amoníaco, produce 43.

HOHO

OHCH2OH

42

CH2NHCH2OH

HOHO

OHCH2OH

H2COH

HN

HOHO

OHCH2OH

CH2OH

43

El procedimiento puesto a punto por Holly y Kagan ha sido ampliamente

utilizado por diversos investigadores.10 Así, Norrild y col. han descrito la preparación de

los 1-amino- y 1-bencilamino-2-desoxialditoles de configuraciones D-ribo (44, 45), D-

arabino (46, 47), D-xilo (48, 49), D-mano (50, 51) y L-rhamno (52, 53), y los ya descritos

de configuraciones D-gluco (1, 40) y D-galacto (2, 41).11

44 R=H45 R=Bn

HOOHOH

CH2OH

46 R=H47 R=Bn

CH2NHR

OHCH2OH

48 R=H49 R=Bn

CH2NHR

OHCH2OH

50 R=H51 R=Bn

CH2NHR

HOOH

OHOH

CH2OH

CH2NHROH

CH3

52 R=H53 R=Bn

CH2NHR

HOOHOH

HOOH

HOHO

2. Antecedentes

21

En consecuencia y de forma general, la reducción de la glicosilamina

correspondiente a una alquilamina primaria o secundaria conduce a un 1-alquilamino- o

1-dialquilamino-1-desoxialditol (Esquema 16). De esta forma se han preparado una

amplia variedad de estos derivados.11,12

OHOH

CH2OH

55

CH2NRR1

ONRR1

OH

HO

HOH2C

HO

54

OHH2OH

Esquema 16

Wagenaar y col. utilizan este procedimiento para sintetizar en un solo paso

derivados bolaanfífilos a partir de diversos monosacáridos y diaminas.13 En el Esquema

17 se indican como ejemplo algunos derivados (57) de la D-glucosa.

CH2OH

OHCH2OH

HO

H2COH

OHCH2OH

HO

N (CH2)n NHH

H2, Pd/COH OH

57 n=2 a 12

NH2(CH2)nNH2

56

OOH

HOCH2OH

HOOH

Esquema 17

Controlando las cantidades de aldosa y de diamina preparan los aminopolioles

anfífilos 58, que se pueden condensar con otra molécula de aldosa obteniéndose

bolaanfífilos mixtos, es decir, con cadenas poliólicas diferentes, como por ejemplo 59 a

partir de D-galactosa.14

H2COH

OHCH2OH

HO

N(CH2)6NH2

H

H2, Pd/COH

58

NH2(CH2)6NH2

56

OOH

HOCH2OH

HOOH

CH2

OH

OHCH2OH

HO

H2COH

OHCH2OH

HO

N (CH2)6 NHH

OH

OOH

HO CH2OH

HOOH

59

HO

Esquema 18


22

También por hidrogenación catalítica, Scholz sintetiza la N-(3,4-dimetilfenil)-D-

ribamina (62), producto intermedio en la síntesis de la riboflavina (27), tanto a partir de

D-ribosa como de D-ribolactona. 15

NH2Me

Me

61

H2,Cu-Cr, 250 bars, 135 ºC

NHCH2

OHOH

CH2OH

62

Me

Me

OH60

OOH

HO

OH

O

OH

HOCH2

O

OH

OH

Esquema 19

Wolfrom y col.16 han preparado aminoalditoles por la hidrogenación, en

presencia de níquel Raney, de las correspondientes hidrazonas de monosacáridos

(Esquema 20).

CH2NH2

(CHOH)nH

CH=NNHAr(CHOH)nH

H2

Ni-Raney

Esquema 20

Así, han preparado los aminoalditoles de configuraciones D-arabino (46), D-xilo

(48) y D-gulo (64), además de obtener también los de configuraciones D-gluco (1) y D-

galacto (2), aislados y caracterizados a través de sus 1-desoxi-1-salicilidenamino-D-

alditoles correspondientes.

H2

Ni-RaneyOH

CH2OH

63

CH=NNHAr

HOOHOH

OHCH2OH

CH2NH2

HOOHOH

64

Esquema 21

2. Antecedentes

23

La aminación reductiva de la lactosa (65) con diversas alquilaminas primarias

[R= CH3(CH2)n-, n= 2, 6, 11] y con cianoborohidruro sódico conduce a los correspon-

dientes 1-alquilamino-1-desoxilactitoles (66).17

RNH2

65

OCH2OH

HOHO

OO

CH2OH

HOHO

OHNaBH3CN

66

OCH2OH

HOHO

O

CH2OHHO

OHHO

CH2NHR

HO HO

Esquema 22

Este es el procedimiento que se ha utilizado para la síntesis de la manopina

(35), primer paso en la síntesis de la agropina (33); es decir, aminación reductiva de la

D-manosa (67) con L-glutamina (68) y cianoborohidruro sódico.4

67

OOH

HOHOH2C OH

HO33

35

HNOH

OHOH

OH

OH

COOH

CONH2

68

NH2

COOH

CONH2

+

NaBH3CN 1º) (CF3CO)2O

2º) H3O+

Esquema 23

La reducción con borohidruro sódico y con cianoborohidruro sódico respeta la

agrupación de amida, como ocurre en la síntesis anterior, lo que ha permitido obtener el

bis(aminopoliol) 70.18

70

OCH2OH

HOHN

HOO

CO

HONHAc

OH

69

CH2OH

OH

COOHOHHO

CH2OH

OH

CH2OHOH

HONH

HONHAc

NaBH4

Esquema 24


24

A partir de 1-azido-1-desoxialditoles, fácilmente accesibles a partir de los

correspondientes bromoalditoles, Stasik y col. obtienen aminopolioles realizando la

reducción con formiato amónico y paladio sobre carbón (Esquema 25).19

CH2N3

(CHOH)n

CH2OH

CH2NH2

(CHOH)nCONH2

CH2Br(CHOH)n

CH2OH

LiN3 HCO2NH4

Pd/C

Esquema 25

Así, han descrito los 1-amino-1-desoxialditoles de configuraciones L-ribo (71), L-

xilo (72), L-lixo (73) y D-lixo (74).

HO

CH2OH

71

CH2NH2

CH2OH

72

CH2NH2

CH2OH

73

CH2NH2

HOHO

HO

HOOH

HOOHOH

CH2OH

74

CH2NH2

HOHO

OH

Lundt utiliza otro procedimiento para la síntesis de aminoalditoles, la adición de

amoníaco a epóxidos; como ocurre con la preparación del 3,6-anhidroaminoalditol 76.20

OO

OOHNH2

NH3

OH OHOH OH

75 76

Esquema 26

La reducción de la 2-amino-2-desoxi-D-glucosa o de sus derivados con

borohidruro sódico o cianoborohidruro sódico permite obtener los correspondientes 2-

amino-2-desoxi-D-glucitoles. Unos ejemplos son la preparación de 80-82.21

77 R=R1=H78 R=Ac, R1=H79 R=H, R1=PO3H2

HOO

R1OCH2

HONHR

OHó NaBH3CN

80 R=R1=H81 R=Ac, R1=H82 R=H, R1=PO3H2

HO

CH2OHNHR

OHOH

CH2OR1

NaBH4

Esquema 27

2. Antecedentes

25

Kunz y col. han preparado por aminación reductiva de la isomaltulosa (83), con

hidracina e hidrogenando en presencia de Ni-Raney, una mezcla equimolecular del D-

glucosil-α(1→6)-2-amino-2-desoxi-D-glucitol y de su epímero D-manitol (84), que luego

se han transformado en amidas de ácidos grasos o del ácido metacrílico para su uso

como detergentes no iónicos biodegradables o en la síntesis de polímeros.22

OHOH2C

HOOH

HOOHOH

HONH2

CH2OHOHOCH2OH

HO

HOO

CH2

OH

N2H2

H2, Ni-Raney

83 84

O OH

CH2OHHO

O CH2

Esquema 28

Los acetamidopolioles 85 y 87 se han obtenido por reducción con borohidruro

sódico de los correspondientes acetamidodisacáridos y la desprotección de los grupos

amida con hidrazina condujo a los aminopolioles 86 y 88.23

85 R=Ac86 R=H

OCH2OH

HONHR

O

CH2OH

OH

CH2OH

HO

RNH

HO

87 R=Ac88 R=H

OCH2OH

HONHR

OHOOHOH

HONHR

CH2OH

Wolfrom y col. preparan el 2-acetamido-1,2-dideoxi-D-glucitol 91 por reducción

del pentaacetilderivado de la 2-amino-2-desoxi-D-glucosa dietil ditioacetal 89 y posterior

desacetilación.24

H2

89

Ni-RaneyAcO

NHAc

OAcOAc

CH2OAc

SEtEtS

90

AcO

CH3NHAc

OAcOAc

CH2OAc

91

HO

CH3NHAc

OHOH

CH2OH

Esquema 29


26

Barker prepara todos los 1-amino-1-desoxi-D-hexitoles por hidrogenación de los

correspondientes nitropolioles utilizando oxido de platino como catalizador.25

CH2NO2(CHOH)3

H2

PtO2

CH2OHOH

CH2NH2(CHOH)3

CH2OHOH

92 93

Esquema 30

Análogamente, Angus y Richtmyer26 preparan el 1-amino-1-desoxi-D-glicero-D-

galacto-heptitol (95), obtenido en la hidrogenación en presencia de óxido de plata del

correspondiente 1-desoxi-1-nitroheptitol (94) y que purifican a través de su

salicilidénderivado (Esquema 31).

HOOHOH

CH2OH

94

HOOHOH

CH2OH

95

HO HOOH

CH2NO2

OHCH2NH2

H2

Ag2O

Esquema 31

Khun y col. preparan aminopolioles por reducción de las oximas de las aldosas

en presencia de platino.27 Así, para sintetizar la 6,7-dimetilribolumazina (32), intermedio

en la biosíntesis de la riboflavina (27), Masuda y col.28 preparan la D-ribamina (42) por

hidrogenación de la oxima de la D-ribosa (96).

CH2OH

96

CH=NOHOH

CH2OH

42

CH2NH2OH

OHOH

OHOH

H2

Pt

Esquema 32

Más recientemente, Ryan y col.29 han utilizado la reducción electrolítica de las

oximas de la D-galactosa y L-arabinosa para preparar los correspondientes

aminoalditoles, 2 y 39, respectivamente.

2. Antecedentes

27

Kiely y col. han desarrollado una síntesis general de 1-amino-1-desoxialditoles

a partir de ácidos aldónicos, fácilmente accesibles a partir de aldosas. Las aldonamidas

son preparadas por amonolisis de los correspondientes ésteres metílicos y sus

hidroxilos protegidos por tratamiento con trimetilclorosilano (TMCS) y

hexametildisilazano (HDMS). Finalmente, la reducción de las O-trimetilsililaldonamidas

y su desprotección conducen a los correspondientes 1-amino-1-desoxialditoles, que

aíslan como sus clorhidratos (Esquema 33).30

CO2Me(CHOH)n

CH2OH

CONH2

(CHOH)nCH2OH

CONH2

(CHOTMS)nCH2OH

CH2NH3+Cl-

(CHOH)nCH2OH

CO2H(CHOH)n

CH2OH

BH3TMCS

HDMS

MeOHHCl

NH3

Esquema 33

De esta forma preparan los clorhidratos de los aminoalditoles de configura-

ciones D-xilo (97), D-ribo (98), D-galacto (99), D-gluco (100) y D-mano (101).

OHCH2OH

97

CH2NH3+Cl-

OHCH2OH

98

CH2NH3+Cl-

HO

OHCH2OH

99

CH2NH3+Cl-

HO

OHCH2OH

100

CH2NH3+Cl-

CH2OH

101

CH2NH3+Cl-

OHOH

OH

HOOH

OH HO OH OHHOHO

OH

Utilizando ácidos aldáricos, obtenidos por oxidación de aldosas con ácido

nítrico, extienden el método a la síntesis de α,ω-diamino-α,ω-didesoxialditoles.30, 31

CO2Me(CHOH)nCO2Me

CONH2(CHOH)nCONH2

CONH2

(CHOTMS)n

CONH2

CH2NH3+Cl-

(CHOH)nCH2NH3

+Cl-

CO2H(CHOH)nCO2H

BH3TMCS

HDMS

MeOHHCl

NH3

Esquema 34

Por este procedimiento describen los clorhidratos de α,ω-diaminoalditoles de

configuraciones L-treo (102), D-xilo (103), D-ribo (104), D-galacto (105), D-gluco (106) y

D-mano (107).


28

OHCH2NH3

+Cl-

103

CH2NH3+Cl-

OHCH2NH3

+Cl-

104

CH2NH3+Cl-

HO

OHCH2NH3

+Cl-

105

CH2NH3+Cl-

HO

OHCH2NH3

+Cl-

106

CH2NH3+Cl-

CH2NH3+Cl-

107

CH2NH3+Cl-

OHOH

OH

HOOH

OH HO OH OHHOHO

OH

CH2NH3+Cl-

CH2NH3+Cl-

102

HOOH

Galbis y col. preparan derivados del 2,3,4-tri-O-metil-1-amino-1-desoxi-L-

arabinitol (109-111), como intermedios en la síntesis de polímeros; pero realizan la

reducción de la amida 108 con hidruro de aluminio y litio.32

CH2OH

109

CH2NHBoc

111

OMe

MeOMeO

CH2OH

108

CONH2OMe

MeOMeO

H2C

110

CH2NHBocOMe

MeOMeO

O

OOH

O

H2C

CH2NH3+Cl-

OMe

MeOMeO

O

OOC6Cl5

O

LiAlH4

(Boc)2O

OO O

Esquema 35

Otros diaminoalditoles también han sido preparados y aislados como sus

bis(salicilidénderivados).33,34 Por ejemplo, el 1,2-diamino-1,2-didesoxi-D-glucitol (113),

obtenido por la hidrogenación de la fenilhidrazona de la D-glucosamina (112) con níquel

Raney o de su oxima 114 con paladio sobre carbón o con amalgama de sodio.

HOOHOH

CH2OH

113

CH2NH2

NH2H2 H2, Pd/CHO

OHOH

CH2OH

112

CH=NNHPhNH2

HOOHOH

CH2OH

114

CH=NOHNH2

Ni-Raney ó Na/Hg

Esquema 36

En cambio, la hidrogenación de la D-glucosafenilosazona (115) con paladio

sobre carbón conduce al 1,2-diamino-1,2-didesoxi-D-manitol (116), que también se aisla

como un bis(salicilidenamino) derivado cristalino.

2. Antecedentes

29

HOOHOH

CH2OH

116

CH2NH2

H2HOOHOH

CH2OH

115

CH=NNHPhNNHPh

Pd/C

H2N

Esquema 37

Análogo aislamiento realizan Galbis y col.34 de los 1,2-diamino-1,2-

didesoxiheptitoles de configuraciones D-glicero-L-gluco (118) y D-glicero-L-mano (120),

que obtienen por hidrogenación de sus correspondientes 2-bencilamino-2-

desoxiheptononitrilos 117 y 119.

OHHOHO

117

CH2NH2H2N

CH2OHOH

OHHOHO

118

CNHBn

CH2OHOH

OHHOHO

CBnHN

CH2OHOH

OHHOHO

CH2NH2NH2

CH2OHOH

N N

119 120

También se han obtenido el 1,4-diamino-1,4-didesoxi-D-treitol (122) y su 2,3-O-

isopropilidén derivado (124) por reducción de sus correspondientes bisfenilhidrazonas

(121, 123), aislándose a través de sus bis(salicilidénderivados).

CH2NH2

OHCH2NH2

122

HOCH=NNHPh

OCH=NNHPh

123

OCH=NNHPh

OHCH=NNHPh

121

HOCH2NH2

OCH2NH2

124

O

Carroll sintetiza como una mezcla racémica 122 y 124, así como el 1,4-diamino-

1,4-didesoxi-D-eritritol (126) y su 2,3-O-isopropilidén derivado, también como mezclas

racémicas, por reducción de sus correspondientes dinitroderivados.35

Pt

H2CH2NH2

OHCH2NH2

126

CH2NO2

OHCH2NO2

125

OH OH

Esquema 38


30

Skinner y col. preparan 1,6-diamino- y 1,6-dianilino-1,6-didesoxi-D-manitol (127

y 129) a través de reacciones SN2 sobre el 1,6-di-O-fenilsulfonil-D-manitol (128) con

amoníaco y anilina, respectivamente.36

NH3

128

OHCH2OSO2Ph

CH2OSO2PhHOHO

OH

129

OHCH2NHPh

CH2NHPhHOHO

OH

PhNH2

127

OHCH2NH2

CH2NH2

HOHO

OH

Esquema 39

La hidrogenación de los 1,6-diazido-1,6-didesoxialditoles 130 y 131 con platino

sobre carbón es el método utilizado por Galbis y col. para preparar los 1,6-diamino-1,6-

didesoxialditoles 132 y 133, utilizados en la síntesis de diversos polímeros37, y por

Souza y col. para preparar 127.38

H2N

O

OR O

132 R=H, R1=OH133 R=OH, R1=H

NH2

OR

N3

O

O

130 R=H, R1=OH131 R=OH, R1=H

N3 H2

Pt/CR

R

R1

R1

Esquema 40

Actualmente se dispone de diversos aminoalditoles comerciales preparados por

aminación reductiva, como la D-glucamina (1) y sus N-metil (3), N-etil, N-octil y N-(2-

hidroxietil) derivados (134-136), así como el 1-metilamino-1-desoxi-D-galactitol (137),

epímero de 3. También se comercializan los aminoalditoles O-protegidos 138 y 139.

HOOHOH

CH2OH

3 R=Me134 R=Et135 R=CH3(CH2)7

CH2NHROH

HOOHOH

CH2OH

136

CH2NHCH2CH2OHOH

HO

OHCH2OH

137

CH2NHMeOH

HO

CH2NH2

OCH2NH2

139

CH2NH2

O

138

O O

En el presente trabajo en concreto nos centraremos en el estudio de derivados

de la D-glucamina (1), N-metil-D-glucamina (3) y tris(hidroximetil)aminometano (4).

2. Antecedentes

31

2.3. Aminopolioles como materias primas en síntesis.

Mientras que la química de los aminoazúcares reductores, como las 2-amino-2-

desoxialdosas (entre ellas fundamentalmente la D-glucosamina o 2-amino-2-desoxi-D-

glucopiranosa), está bastante desarrollada39, no ocurre lo mismo con los aminopolioles

derivados de azúcares.9,29,40 Los aminopolioles poseen al menos un grupo amino, un

hidroxilo primario (salvo en algunos aminopolioles cíclicos) y varios hidroxilos

secundarios; la reactividad diferencial de estos grupos puede ser usada con fines

sintéticos. Por tanto, las reacciones ensayadas hasta la fecha comprenden reacciones

sobre el grupo amino, reacciones en las que están implicados sólo los grupos hidroxilo

y reacciones en las que intervienen al mismo tiempo grupos amino e hidroxilo.

Se han sintetizado derivados sencillos de la D-glucamina que implican a todos

los grupos, como su hexaacetilderivado,41 pero la mayor parte de ellos se han obtenido

aprovechando la mayor reactividad del grupo amino o alquilamino frente a la de los

grupos alcohólicos.

2.3.1. Reacciones del grupo amino.

Dada la mayor nucleofilia del nitrógeno comparada con la del oxígeno de los

grupos hidroxilo, las reacciones que implican al grupo amino han sido las más utilizadas

y se corresponden con las reacciones típicas de dicho grupo.

Los grupos amino de los aminoalditoles pueden alquilarse por tratamiento con

un haluro de alquilo. Así, por reacción de la D-glucamina con ácido cloroacético se han

obtenido ácidos polihidroxialquilamino-N,N-dicarboxílicos y sus sales, para ser

empleados como detergentes y como agentes limpiadores. Un ejemplo a partir de la D-

glucamina se recoge en el Esquema 41.42

CH2NH2OH

OHOH

CH2OH

1

HOClCH2COOH

NaOH

CH2OH

OHOH

CH2OH

140

HO

NCH2CO2Na

CH2CO2Na

Esquema 41

2.3. Aminopolioles como materias primas en síntesis

32

O bien por alquilación reductiva, tratando el aminopoliol con un aldehído y con

cianoborohidruro sódico.21c

HOOHOH

CH2OPO3H2

141

NH2

CH2OH

HOOHOH

CH2OPO3H2

142

N(CH2R)2CH2OH

RCHO

NaBH3CN

Esquema 42

También mediante alquilación se pueden formar sales de amonio cuaternarias.

Ésta se puede realizar con un haluro de alquilo; un ejemplo se recoge en el Esquema

43.11,17,43

AcetonaIMe

143 144

O

OH

Me CH2NMe2

OHO

OH

Me CH2+NMe3I-

OH

Esquema 43

Un procedimiento similar emplean Wagenaar y Engberts para preparar gemini

surfactantes. Un ejemplo se muestra en el Esquema 44.13

CH2

OH

OHCH2OH

H2COH

OHCH2OH

57 n=2 a 12

N (CH2)n NHH

CH2

OH

OHCH2OH

HO

H2COH

OHCH2OH

HO

N (CH2)n NCH2(CH2)16CH3CH3(CH2)16CH2

NaBH3CNOH OH OHOH

HO HO

145 n=2 a 12

CH3(CH2)16CHO

Esquema 44

Una síntesis alternativa para obtener aminoalditoles monoalquilados en el

nitrógeno puede realizarse por doble reducción de amidas de aminoazúcares a N-

alquilaminoalditoles (147, R=CH3(CH2)n, n=0, 2, 4) utilizando como reductor borohidruro

de litio.21c

2. Antecedentes

33

146

HOO

H2O3POCH2

HONHCOR

OH LiBH4

147

HO

CH2OHNHCH2R

OHOH

CH2OPO3H2

Esquema 45

También se ha llevado a cabo la alquilación de N-alquilaminopolioles por

apertura del anillo de epóxidos de ésteres ω-insaturados para obtener sustancias

tensioactivas. Un ejemplo a partir de la N-metil-D-glucamina se indica en el Esquema

46.44

CH2NHMeOH

OHOH

CH2OH

3

HO

CH2

OH

OHOH

CH2OH

148

HO

NOHMe

OMe

O

n

n= 6, 7, 10

OMe

O

n

O

Esquema 46

En cambio, cuando el grupo amino es primario, como ocurre con la D-gluca-

mina y la D-galactamina, tiene lugar una doble alquilación, produciéndose estructuras

tipo Y simétricas (149), que son surfactantes y potenciales monómeros dicarboxílicos

en la síntesis de nuevos poliésteres.

CH2NH2OH

OHOH

CH2OH

1

HO

CH2OH

OHOH

CH2OH

149

HO

N

n= 6, 7, 10

OMe

O

n

OO

OMe

OMe

n

OHOH

On

Esquema 47


34

La reacción de los 1-amino-1-desoxialditoles con diversos derivados

heterocíclicos permite el acceso a alditilaminoheterociclos, que son intermedios en la

preparación de la riboflavina y de otros productos similares de gran importancia

biológica o farmacológica, y que se suelen preparar por una reacción de sustitución. Por

ejemplo, Masuda y col. sintetizan la 6,7-dimetilribolumazina (32) para demostrar que es

un producto intermedio en la biosíntesis de la riboflavina. La síntesis se inicia por la

reacción de la D-ribamina (44) con clorouracilo (150) que produce el 4-ribitilaminouracilo

(151), a través de una sustitución nucleofílica vinílica. La nitrosación y reducción

posterior genera el diaminocompuesto vecinal 31, que se hace ciclar a 32 con

diacetilo.28

32NHCH2

OHOHOH

CH2OH

151

HN

NH

O

O

NHCH2

OHOHOH

CH2OH

152

NOHN

NH

O

O

NHCH2

OHOHOH

CH2OH

31

NH2HN

NH

O

O

NaNO2

AcOH

10 atm.

120ºC

Na2S2O4

H2OCl

CH2NH2OHOHOH

CH2OH

HN

NH

O

O

+

150

44

Esquema 48

Una síntesis alternativa de la riboflavina y de sus análogos es la formación de

alditilaminobencenos a través de la sustitución nucleofílica aromática de un aminoalditol

sobre un benceno apropiadamente sustituido (X=Me, Cl; Y=Me, Cl).8,45

153

NHCH2

OHOH

CH2OH

154

NO2

Y

X

OHNO2

NO2

Y

X

155

Cl

NO2

Y

X

Esquema 49

Wolfrom y col. describen otra reacción SNAr al preparar la 1-desoxi-1-(2,4-

dinitroanilino)-D-galactosa (156) por reacción de la D-galactamina con 2,4-

dinitrofluorobenceno.16

2. Antecedentes

35

CH2NHOH

HOOH

CH2OH

156

HO

NO2

NO2

NO2

NO2FCH2NH2

OH

OHCH2OH

2

HOHO

Esquema 50

Chaudhari y Bishop han estudiado la reacción de la D-glucamina, D-galactamina

y D-manamina con 2,4,6-tricloro-s-triazina, mostrando que tiene lugar la introducción de

uno o dos fragmentos de aminoalditol controlando las condiciones de reacción.46

N

N

N

Cl

ClHN

159

CH2

OH

CH2OH

OHOHOH

N

N

N

Cl

NHHNCH2

OH

CH2OH

OHOHOH

CH2

OH

CH2OH

OHOHOH

N

N

N

Cl

ClCl

CH2NH2OH

OHOH

CH2OH

+NaHCO3

0º-5ºC

NaHCO3

45ºC

160

158

157

OH

Esquema 51

La condensación de los aminopolioles con aldehídos produce iminas, que

podrían utilizarse como protección del grupo amino. La reacción puede llevarse a cabo,

con rendimiento prácticamente cuantitativo, en benceno o tolueno con destilación

azeotrópica del agua formada.47

HOOHOH

CH2OH

1

OHCH2NH2

HOOHOH

CH2OH

161

OHCH2N CHAr

ArCHO

Esquema 52


36

El salicilaldehído y sus derivados también forman iminas; pero los aductos con

el 2-hidroxi-1-naftaldehído adoptan estructura de enamina.

HOOHOH

CH2OH

1

OHCH2NH2

HOOHOH

CH2OH

162

OHCH2

N

OH

X

HOOHOH

CH2OH

163

OHCH2

N

OH

Esquema 53

La fácil hidrólisis de las iminas por tratamiento con ácidos minerales,

regenerando la amina de partida, ha hecho que el aislamiento y posterior hidrólisis de

estos productos sea el procedimiento más utilizado para purificar los aminopolioles.

Los bis(saliciliden)derivados se han utilizado en diversas ocasiones para aislar

y purificar 1,2-aminopolioles (por ejemplo, 164), y Souza y col. han preparado diversas

diiminas del 1,6-diamino-1,6-dideoxi-D-manitol (165) para estudiar su actividad

antituberculostática.38

HOOHOH

CH2OH

164

NN

OHHO HO

OHOH

CH2N

165

CH2NHO

X

Y

Se ha comprobado que la agrupación imina no es un buen protector del grupo

amino en las reacciones de acetilación, ya que se forman sustancias heterocíclicas; en

concreto, N-aciloxazolidinas.47 Sin embargo, el grupo amino puede protegerse

transformándolo en una agrupación enamínica por reacción con un compuesto β-

dicarbonílico. El antecedente más antiguo que hemos encontrado es debido a Masuda y

col., que por condensación de la D-ribamina (44) con acetilacetona (166) obtienen el

acetilaceton derivado (167).28

2. Antecedentes

37

OHOH

CH2OH

44

CH2NH2

OHCH2OH

167

OHCH2

N

166

O O

Me+OH

Me OH

HO

Me Me

H

Esquema 54

Más recientemente, para la protección de la D-glucamina se ha utilizado

etoximetilénmalonato de dietilo, formándose una enamina a través de una sustitución

nucleofílica vinílica. Tras la acetilación y la desprotección con bromo y agua, se obtiene

el bromhidrato de la per-O-acetil-D-glucamina 171.48

HOOHOH

CH2OH

1

OHCH2NH2

AcOOAcOAc

CH2OAc

171

OAcCH2NH3

+Br-

HOOHOH

CH2OH

169

OHCH2

N

OH

CO2Et

OEt

AcOOAcOAc

CH2OAc

170

OAcCH2

N

OH

CO2Et

OEt

168

EtO

O

CO2Et

OEt+

Esquema 55

Quizás las reacciones de sustitución acílica hayan sido las más utilizadas para

obtener derivados de los aminopolioles. Debido a la mayor reactividad del grupo amino

con respecto al grupo hidroxilo, la acilación puede llevarse a cabo con un anhídrido o

con un cloruro de ácido y una base, en agua o en mezclas hidroalcohólicas, sin

necesidad de proteger los grupos funcionales (condiciones de Schotten-Baumann). De

esta forma con anhídrido acético se forma la N-acetil-D-glucamina, mientras que con

cloruro de acriloilo (R=H) o de metacriloilo (R=Me) se forman los acrilamido derivados

173, cuya polimerización produce polímeros solubles en agua.41


38

HOOHOH

CH2OH

1

OHCH2NH2

HOOHOH

CH2OH

173

OHCH2

N

R

OCl

H

O

R

HOOHOH

CH2OH

172

OHCH2NHAc

Ac2O

Esquema 56

Otros 1-acetamido-1-desoxialditoles han sido preparados de la misma

manera10a,49 y también las N-alquil-D-glucaminas pueden acetilarse en disolución

acuosa.24b Para estudiar sus propiedades endulzantes Ellis y col. preparan una amplia

variedad de amidas de la D-glucamina y de la N-metil-D-glucamina, por tratamiento

directo de estos aminopolioles con anhídridos de ácidos, cloruros o ésteres metílicos.50

Se han obtenido amidas derivadas de ácidos grasos por tratamiento de la D-

glucamina y N-alquil-D-glucaminas con los ésteres metílicos de dichos ácidos. Así, por

ejemplo, se fabrican 5.000 toneladas anuales de N-metil lauroil-D-glucamina como

componente de detergentes para lavavajillas, ya que es un producto

medioambientalmente compatible.51 Otras polihidroxialquilamidas del mismo tipo se

utilizan como surfactantes en la fabricación de microemulsiones. La síntesis de este tipo

de compuestos ha dado lugar a diversas patentes americanas e internacionales.12,52

Otros derivados acilados son los carbamatos 174, obtenidos por reacción de un

aminopoliol o de su N-alquilderivado con cloroformiatos de arilo o de bencilo.53 Estos

derivados se han utilizado como protectores del grupo amino en la oxidación

microbiológica de la cadena polihidroxílica. Los grupos arilo o bencilo se eliminan con

facilidad por hidrogenolisis; en cambio, los terc-butoxicarbonilcarbamatos son

desprotegidos por tratamiento con ácidos54. Los ditiocarbamatos 176, obtenidos por

reacción de los aminopolioles con sulfuro de carbono en medio básico, se han

estudiado como agentes quelatantes de iones cobre.55

2. Antecedentes

39

HOOHOH

CH2OH

175

OHCH2NHR

CS2

NaOHHO

OHOH

CH2OH

176

OHCH2NR-C-SNa

S

ClCOOR1

NaOHHO

OHOH

CH2OH

174

OHCH2NR-C-OR1

O

Esquema 57

La protección de los hidroxilos en la 2,3,4,5,6-penta-O-acetil-D-glucamina (171)

permite llevar a cabo reacciones sobre el grupo amino que no podrían realizarse con la

D-glucamina misma. Así, la reacción de acilación con fosgeno en tolueno o con

trifosgeno conduce al 2,3,4,5,6-penta-O-acetil-1-deoxi-1-isocianato-D-glucitol (177) con

buen rendimiento (Esquema 58).48

AcOOAcOAc

CH2OAc

171

OAcCH2NH2.HBr

Cl2CO

Cl3COCO2CCl3AcO

OAcOAc

CH2OAc

177

OAcCH2N=C=O

Esquema 58

La reacción de los 1-amino-1-desoxipolioles y de sus N-alquilderivados con

isocianatos e isotiocianatos conduce a ureas y tioureas (179, X=O, S).56 Si se utilizan

diisocianatos o diisotiocianatos se obtienen bis(alditil)ureas o tioureas (180, X=O, S),

donde el fragmento molecular espaciador puede ser una cadena saturada flexible,

semirígida (diarilmetilénica) o rígida (anillo bencénico).

Algunas de estas ureas o tioureas poseen la capacidad de gelificar disolventes

hidroxílicos, como agua, alcoholes o mezclas hidroalcohólicas. Por acetilación se

obtienen las per-O-acetil ureas y tioureas correspondientes, sustancias que pueden

gelificar disolventes orgánicos (Esquema 59).56a


40

HOH2C

OH OH

N

X

NR1

N NOH OH R H

X=C=N-R1-N=C=X

180

OH OH

OH

CH2OH

OHR=H, Me; X=O, S

H

X

R

HOH2C

OH OH

NH

OH OH R

178

HOH2C

OH OH

N

X

NR1

OH OH R HR1-N=C=X

179

Ac2O C5H5N

AcOH2C

OAc OAc

N

X

NR1

N NOAc OAc R H

181

OAc OAc

OAc

CH2OAc

OAcH

X

R

Esquema 59

Las per-O-acetil ureas también han sido obtenidas por reacción de la per-O-

acetil-D-glucamina 182 con diisocianatos o del per-O-acetil isocianato 183 con aminas y

diaminas.56a

O=C=N-R-N=C=O

AcOH2C

OAc OAc

NC

OAc OAc

183

AcOH2C

OAc OAc

N

O

NR

N NOAc OAc H H

184

OAc OAc

OAc

CH2OAc

OAcH

O

HO

AcOH2C

OAc OAc

NH2OAc OAc

182

H2N-R-NH2

Esquema 60

Además, la reacción de la D-glucamina protegida 182 con el isocianato 183

permitió aislar la urea 185.48

2. Antecedentes

41

AcOH2C

OAc OAc

NC

OAc OAc

183

AcOH2C

OAc OAc

N

O

NOAc OAc H H

185

OAc OAc

OAc

CH2OAc

OAcO

AcOH2C

OAc OAc

NH2OAc OAc

182

+

Esquema 61

2.3.2. Reacciones de los grupos hidroxilo.

Jones y col. han mostrado que, al igual que ocurre con los polioles, los

aminopolioles o sus derivados N-protegidos son oxidados por Gluconobacter oxidans,

antes conocido como Acetobacter suboxidans, a la correspondiente cetosa. Así, han

obtenido las aminocetosas 186-190 a partir de los correspondientes D-aminoalditoles.

En todos los casos el hidroxilo oxidado es el contiguo al hidroximetileno terminal.10a,24b,57

190

HOOHO

CH2OH

186

CH2N(Me)AcOH

HOOHO

CH2OH

187

CH2OHNHAc

HOOHO

CH2OH

CH3NHAc

OCH2OH

CH2NHAcHO

OHO

CH2OH

CH2NHAc

OHOH

188 189

En base a estos resultados, la D-glucamina se ha utilizado como materia prima

para preparar 1-desoxinojirimicina o 1,5-dideoxy-1,5-imino-D-glucitol (192), un

importante inhibidor de glicosidasas,58 mediante oxidación microbiológica a 6-

aminosorbosa y posterior aminación reductiva intramolecular.59 Sin embargo, la

oxidación transcurre con bajo rendimiento.


42

HOOHOH

CH2OH

1

CH2NH2

OHHO

OHO

CH2OH

191

CH2NH2OHOxidación

microbiológica

H2,

catalizador

NH

OH

HO

HOH2C

HO

192

Esquema 62

Para mejorar el rendimiento de la oxidación microbiológica, una variante de esta

síntesis protege el grupo amino previamente a la oxidación, eliminándose el grupo

protector por hidrogenolisis al mismo tiempo que tiene lugar la ciclación reductiva (R=H,

alquil).60

HOOHOH

CH2OH

194

CH2NRZOH

HOOHO

CH2OH

196

CH2NHROHOxid.

microbiol.

H2,

cat.

NR

OH

HO

HOH2C

HO

197

H2HOOHOH

CH2OH

193

CH2NHROH

HOOHO

CH2OH

195

CH2NRZOH

cat.

Esquema 63

Otra variante utiliza un grupo protector que se elimina por la acción de un ácido,

permitiendo el aislamiento de la 6-aminosorbosa como una sal antes de realizar la

ciclación al derivado de 1-desoxinojirimicina (R=H, alquil).61

HOOHOH

CH2OH

198

CH2NRCOOtBuOH

HOOHO

CH2OH

200

CH2NHR·HClOHOxid.

microbiol. H2OHO

OHOH

CH2OH

193

CH2NHROH

HOOHO

CH2OH

199

CH2NRCOOtBuOH

HCl

Esquema 64

Posteriormente, aparecen diversas patentes que llevan a cabo la oxidación de

los alquilaminopolioles sin el uso de grupos protectores.12

Cuando se aplica esta secuencia de síntesis a pentosas se obtienen pirrolidinas

polihidroxiladas, en concreto 2-hidroximetil-3,4-dihidroxipirrolidinas,12 que también son

2. Antecedentes

43

inhibidores de glicosidasas (Esquema 65). Así, la (2R, 3R, 4R)-2-hidroximetil-3,4-

dihidroxipirrolidina inhibe varias α- y β-glucosidasas y manosidasas62 y su enantiómero

(2S, 3S, 4S)-2-hidroximetil-3,4-dihidroxipirrolidina inhibe la α-glucosidasa de la

levadura.63

OHCH2OH

201

CH2NHCOROH

OCH2OH

203

CH2NH2OHOxid.

microbiol.

H2

cat.

204

H2OOCH2OH

202

CH2NHCOROH

HClOH OH OH

HNHOH2C

HO OH

Esquema 65

También Szark y Jones obtienen un derivado pirrolidínico por oxidación

controlada con NaIO4 del 1-acetamido-1-desoxi-D-ribitol.10b

OHCH2OH

205

CH2NHAcOH MeOHOH

NaIO4

206

AcN

OHHO

OHHCl

207

AcN

OHHO

OMe

Esquema 66

La desaminación de los 1-amino-1-desoxialditoles por tratamiento con nitrito

sódico en medio ácido conduce, como producto mayoritario, al 1,4-anhidroalditol de la

misma configuración que el aminopoliol de partida. Otros productos minoritarios son los

2,5-anhidroalditoles, con configuración invertida en el carbono 2, y los alditoles

correspondientes.64

211210

O

OHHOOHOH

R

209

CH2N2+

OH H2O

OHOH

R

208

CH2NH2

OHOH OH

NaNO2

AcOH

HO

R

O

OHHO

R CH2OH

OHOH

R

212

CH2OHOHOH+ +

Esquema 67

En cambio, el tratamiento del 1-desoxi-1-metilamino-D-xilitol con ácido nitroso

produce el 1-desoxi-1-metilnitrosoamino-D-xilitol (214).65


44

HOOH

214

OHCH2N(NO)Me

HOOH

CH2OH

213

OHCH2NHMe

CH2OH

HNO2

Esquema 68

Relacionado con esta investigación Horton y col. han realizado un estudio

conformacional de los 1-amino-1-desoxipentitoles y sus clorhidratos en disolución en

D2O.66

Los aminoalditoles se comportan en el tratamiento con ácido fórmico en HF

anhidro de la misma forma que los alditoles, es decir, formando anhidroderivados de

forma esteroespecífica, en concreto tetrahidrofuranos aminoalquilsustituidos.11 Así,

cuando se parte de 1-amino-1-desoxipentitoles se forman los 2,5-anhídridos (Esquema

69).

215

OHCH2OH

46

CH2NH2

HFHCOOH

OHO

OH OHCH2NH3

+X-

HO

Esquema 69

En cambio, los 1-amino-1-desoxihexitoles y los 2-amino-2-desoxihexitoles

forman el correspondiente 3,6-anhidro derivado.

218

O

OH OHCH2NH3

+X-OH

H

216

HFHCOOH

HOOHOH

CH2OH

217

CH2OHNH3

+X-

HFHCOOH O

OH OHCH2OHNH3

+X-

H

HOOHOH

CH2OH

1

CH2NH2

OH

Esquema 70

La ciclación de los derivados 219 y 220 de la L-rhamnosa demuestra que la

misma tiene lugar con inversión de la configuración en el carbono 5 y lo mismo debe

ocurrir en la formación de los 2,5-anhidropentitoles y los 3,6-anhidrohexitoles.

2. Antecedentes

45

Me

219 R=H220 R=Me

HFHCOOH

223 R=H224 R=Me

O

OH

Me CH2NHR2+Cl-

OH

CH2NR2OHOH

HOHO

Me

221 R=H222 R=Me

HFHCOOH

CH2NHR2+

OHOH

+O

OH

Esquema 71

Este singular comportamiento estereoquímico se ha justificado mediante la

intervención del ión 4,5-formoxonio, 221 o 222 (iones 4,5-formoxonio para

aminopentitoles y 5,6-formoxonio para aminohexitoles), que sufren apertura por un

ataque SN2 intramolecular.

Una anhidrización similar a las anteriores tiene lugar cuando se desprotege el

peracetil aminopoliol 225 con ácido clorhídrico acuoso en caliente. El mismo resultado

se obtiene de forma cuantitativa cuando se calienta 226 en las mismas condiciones.67

CH2OAc

225

H2OHCl

MeNHAc

AcOAcO

OAcCH2OH

226

MeNH3

+Cl-

HOHO

OHH2OHCl O

OHMeNH3

+Cl-

H

227

HO

Esquema 72

2.3.3. Reacciones que implican grupos amino e hidroxilo.

Diferentes reactivos permiten conectar el grupo amino con alguno de los grupos

hidroxílicos generando heterociclos ópticamente activos. Así, Ross, en una patente

encaminada a la síntesis de nuevos derivados de antibióticos aminoglicosídicos, para

preparar la (S)-5-formiloxazolidina-2-ona (231, R=H) y su N-bencilderivado (231, R=Bn)

sintetiza como intermedio la polihidroxialquiloxazolidina-2-ona 230, a partir de la D-

ribamina o de la N-bencil-D-ribamina, respectivamente.53b El tratamiento con

cloroformiato de fenilo forma el fenilcarbamato 229, que se hace ciclar con una base


46

fuerte a 230. La posterior oxidación de la cadena polihidroxílica rinde el producto

buscado.

CH2NHROH

OHCH2OH

228

OHCH2OH

230

ORN

O

CHO

231

ORN

O

PhOCOCl NaIO4OH OHH

H

CH2NRCOOPhOH

OHCH2OH

229

OHNaOH

Esquema 73

Análogamente, partiendo del 1-amino- o del 1-bencilamino-1,2-didesoxi-D-ribitol

(232, R=H, Bn) y a través de 234 obtienen la (S)-formil oxazina-2-ona o su N-bencil

derivado (235, R=H, Bn).

CH2NHRCH2

OHCH2OH

232

CH2OH

234235

PhOCOCl NaIO4OHOH

H

CH2NRCOOPhCH2

OHCH2OH

233

OHNaOH O

N OR

CHOH

O

N OR

Esquema 74

Los enantiómeros 236 y 237 se pueden preparan a partir de 238 y 239,

estereoisómeros de 230 y 234 con configuración R en los carbonos 2 y 3,

respectivamente.

OHCH2OH

238

NRO

OH

CH2OH

239

OH

N

O

RO

HH

O

CHO

236

NRO

CHO

237

N

O

RO

HH

O

Siguiendo un proceso similar para preparar el ácido (S)-3-amino-2-

hidroxipropiónico o (L)-3-amino-3-desoxiláctico, Nagabhushan y Cooper preparan como

intermedio la oxazolidina-2-ona 240, por ciclación del grupo amino y el hidroxilo en C-2

con cloruro de carbobenzoxilo.53c

2. Antecedentes

47

CH2NH2OH

OHOH

CH2OH

1

HOOHOH

CH2OH

240

HO

OHN

O

COOH

241

OHN

OCOOH

HOCH2NH2

242

PhOCOCl NaIO4

KMnO4

H3O+ NaOHH

H

Esquema 75

Recientemente, Palacios y col. han comunicado la formación de N-

acetiloxazolidinas por acetilación de ariliminas de la D-glucamina.47 Este

comportamiento impide utilizar las iminas como protectores del grupo amino.

HOOHOH

CH2OH

1

OHCH2NH2

HOOHOH

CH2OH

22

OHCH2N CHAr

23

NO

HAcO

OAcOAc

CH2OAc

Ac Ar

ArCHO Ac2OC5H5N

HOOHOH

CH2OH

172

OHCH2NHAc

ArCHO

24

NO

HHO

OHOH

CH2OH

Ac Ar

NH3

MeOH

Esquema 76

Sin embargo, no pudieron obtenerse las N-acetiloxazolidinas por condensación

de la N-acetil-D-glucamina (172) con aril aldehídos.


48

Bibliografía

1 J. Clayden, N. Greeves, S. Warren, P. Wothers, “Organic Chemistry”. Oxford

University Press. 2001, pp 1407-1408.

2 a) T. Masuda, Chem.&Pharm. Bull. 1956, 4, 375; b) ibid, 1957, 5, 136; c) S.

Kuwada, T. Masuda, T. Kishi, M. Asai, J. Vitaminol. 1958, 4, 217.

3 D. T. Coxon, A. M. C. Davies, G. R. Fenwick, R. Self, Tetrahedron Lett. 1980,

21, 495.

4 M. E. Tate, J. G. Ellis, A. Kerr, J. Tempe, K. E. Murray, K. J. Shaw, Carbohydr.

Res., 1982, 104, 105.

5 a) J. G. Ellis, M. M. Ryder, M. E. Tate. Mol. Gen. Genet., 1984, 195, 466; b) W.

S. Chilton, A. M. Stomp, V. Beringue, H. Bouzar, V. Vaudequin-Dransart, A.

Petit, Y. Dessaux, Phytochemistry, 1995, 40, 619.

6 S.-B. Hong, S. K. Farrand, J. Bacteriol., 1996, 178, 2427.

7 Ver por ejemplo: F. Kagan, US Pat. Nº 2.808.403 (1957); ibid., 2.870.139

(1959).

8 F. W. Holly, E. W. Peel, R. Mozingo, K. Folkers, J. Am. Chem. Soc., 1950, 72,

5416.

9 F. Kagan, M. A. Rebenstorf y R. V. Heinzelman, J. Am. Chem. Soc., 1957, 79

3541.

10 a) J. K. N. Jones, M. B. Perry, J. C. Turner, Can., J. Chem. 1962, 40, 503. b) W.

A. Szarek, J. K. N. Jones, Can. J. Chem., 1964, 42, 20.

11 J. Ch. Norrild, Ch. Pedersen, J. Defaye, Carbohydr. Res., 1996, 291, 85.

12 a) R. W. Grabner, B. H. Landis, M. G. Scaros, R. J. Rutter, US Pat. Nº 5401645

(1995). b) R. W. Grabner, B. H. Landis, P. T. Wang, M. L. Prunier, M. G.

Scaros, US Pat. Nº 5602013 (1997). c) R. W. Grabner, B. H. Landis, P. T.

Wang, M. L. Prunier, M. G. Scaros, US Pat. Nº 5610039 (1997). d) R. W.

Grabner, B. H. Landis, P. T. Wang, M. G. Scaros, R. J. Rutter, US Pat. Nº

2. Antecedentes

49

5695969 (1997). e) R. W. Grabner, B. H. Landis, P. T. Wang, M. L. Prunier, M.

G. Scaros, US Pat. Nº 5916784 (1999). f) R. W. Grabner, B. H. Landis, P. T.

Wang, M. L. Prunier, M. G. Scaros, US Pat. Nº 6552176 B2 (2003). g) U.

Kampfen, E, M. Urban, C. Jessen, M. Clausen, US Nº 2009/0155862 A1 (2009).

13 A. Wagenaar, J. B. F. N. Engberts, Tetrahedron, 2007, 63, 10622.

14 B. Schuur, A. Wagenaar, A. Hoeres, E. H. J. Hoeres, Carbohydr. Res. 2004,

339, 1147.

15 H. Scholz, US Pat. Nº 4180523 (1978).

16 M. L. Wolfrom, F. Shafizadeh, J. O. Wehrmüller y R. K. Armstrong, J. Org.

Chem., 1958, 23, 571.

17 P. D. Hoagland, P. E. Pfeffer, K. M. Valentine, Carbohydr. Res., 1979, 74, 135.

18 J. Yoshimura, H. Ando, T. Sato, S. Tsuchida, H. Hashimoto, Bull. Chem. Soc.

Jpn., 1976, 49, 2511.

19 V. Bouchez, I. Stasik, D. Beaupère Carbohydr. Res., 2000, 323, 213.

20 I. Lundt, R. Madsen, S. A- Daher, B. Winchester, Tetrahedron, 1994, 50, 7513.

21 a) I. N. Krasikova, V. I. Gorbach, V. V. Isakov, T. F. Soloveva, Y. S. Ovodov,

Eur. J. Biochem., 1982, 126, 349. b) S. L. Bearne, J. Biol. Chem., 1996, 271,

3052.c) A. Melcer, I. Lacka, I. Gabriel, M. Wojciechowski, B. Liberek, A.

Wiśniewski, S. Milewski, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, 6602. d) A. M.

Janiak, M. Hoffmann, M. J. Milewska, S. Milewski, Bioorg. Med. Chem., 2003,

11, 1653.

22 a) J. Klein, W. Behrens, M. Kunz, Ger. Offen. 3.625.931 (1986); Chem. Abstr.

1989, 110, 95711i. b) M. Kunz, en Carbohydrates as Organic Raw Material II,

(1993), G. Descotes Ed., VCH Publ., Weinhweim, p. 133-161.

23 I. N. Krasikova, V. I. Gorbach, V. V. Isakov, T. F. Soloveva, Y. S. Ovodov, Eur.

J. Biochem., 1982, 126, 349.


50

24 a) M. L. Wolfrom, R. V. Lemieux, S. M. Olin, J. Am. Chem. Soc., 1949, 71, 2870.

b) J. K. N. Jones, M. B. Perry, J. C. Turner, Can., J. Chem. 1961, 39, 2400.

25 R. Barker, J. Am. Chem. Soc., 1964, 29, 869.

26 H. J. F. Angus y N. K. Richtmyer, Carbohydr. Res., 1967, 4, 7.

27 R. Khun, P. Desnuelle, F. Weygand, Ber., 1937, 70, 1293.

28 T. Masuda, T. Kishi, M. Asai, S. Kuwada, Chem.& Pharm. Bull. 1959, 7, 361.

29 G. Ryan, H. P. Utley y H. F. Jones, Tetrahedron Lett., 1988, 29, 3699.

30 D. E. Kiely, J. L. Navia, L. A. Miller, T.-H. Lin, J. Carbohydr. Chem., 1986, 5,

183.

31 J. L. Navia, D. E. Kiely, J. Carbohydr. Chem., 1986, 5, 169.

32 I. Molina, M. Bueno, J. A. Galbis, Macromolecules, 1995, 28, 3766.

33 G. Henseke y R. Neinass, Ber., 1954, 97, 733.

34 M. Bueno, P. Turmo y J. A. Galbis, Carbohydr. Res., 1991, 219, 241.

35 F. I. Carroll, J. Org. Chem., 1966, 31, 366.

36 G. S. Skinner, L. A. Henderson, C. G. Gustafson J. Am. Chem. Soc., 1958, 80,

3788-3790.

37 a) M. Mancera, I. Roffé, M. Rivas, C. Silva, J. A. Galbis, Carbohydr. Res., 2002,

337, 607; b) M. Mancera, I. Roffé, S. S. J. Al-Kass, M. Rivas, J. A. Galbis,

Macromolecules, 2003, 36, 1089.

38 M. L. Ferreira, T. R. A. Vasconcelos, E. M. de Carvalho, M. C. S. Lourenҫo, S.

M. S. V. Wardell, J. L. Wardell, V. F. Ferreira, M. V. N. de Souza, Carbohydr.

Res. 2009, 334, 2042.

39 a) D. Horton, In The Amino Sugars; R. W. Jeanloz, Ed.; Academic Press: New

York, 1969; Vol. IA, Capt. 1, pp 3-211; b) D. Horton; J. D. Wander, In The

2. Antecedentes

51

Carbohydrates; W. Pigman , D. Horton, J. D. Wander, Eds.; Academic Press:

New York, 1980; Vol. IB, Chapt. 16, pp 643-760.

40 C. Neuberg; F. Marx, Biochem. Z. 1907, 3, 539.

41 R. Whistler; H. P. Pauzer; H. J. Roberts, J. Org. Chem. 1961, 26, 1583.

42 H. Kelkeberg, W. Ruback US Pat. Nº 5023018 (1991).

43 V. I. Veksler, I. K. Lagert, A. V. Markovich L. N. Kovalenko, Zhur. Obshch.

Khim., 1972, 42, 1409, y trabajos anteriores.

44 S. Warwel, F. Brüse, Ch. Demes, M. Kunz, M. Rüsch gen. Klaus, Chemosphere

2001, 43, 39.

45 a) F.W. Holly, E. W. Peel, J. J. Cahill, K. Folkers, J. Am. Chem. Soc. 1951, 73,

332. b) F.W. Holly, E. W. Peel, J. J. Cahill, F. R. Koniuszy, K. Folkers, J. Am.

Chem. Soc. 1951, 74, 4047. c) G. A. Vavilov, Z. V. Pushkareva, V. S.

Mokrushim, Chem. Heterocyc. Comp. 1970, 6, 111. d) E. E. Haley, J. P.

Lamdooy, J . Am. Chem. Soc. 1954, 76, 5093.

46 A. S. Chaudhari, C. T. Bishop, Can. J. Chem. 1972, 50, 1987-1991.

47 M. Ávalos, R. Babiano, P. Cintas, J. L. Jiménez, M. E. Ligth, J. C. Palacios, y E.


48 M. Ávalos, R. Babiano, P. Cintas, M. B. Hursthouse, J. L. Jiménez, M. E. Light,

J. C. Palacios, E.M. S. Pérez, Eur. J. Org. Chem., 2006, 657.

49 G. A. Levy, A. McAllan, Biochem. 1959, 73, 127.

50 J. W. Ellis, S. H. Malehorn, L. M. Browning, T. A. Heischmidt, J. N. BeMiller, J.

R. Daniel, J. Carbohydr. Chem., 1992, 11, 761.

51 D. Balzer en Specialist surfactants, I. D. Robb Ed., 1977, Chapman&Hall,

Londres.


52

52 a) S. Brüning, A. Ansmann, S. Lang, B. Guckenbiehl, US Pat. Nº 6.942.871

(2005) y patentes allí citadas; b) Para una revisión ver, H. Kelkenberg, Tens.

Surf. Det., 1988, 25, 8.

53 a) G. Vanlerberghe, C. Mahieu, J. L. Morancais, ES Pat. Nº 2.105.156 T3

(1994); b) B. C. Ross, US Pat. Nº 4.107.435 (1978); c) T. L. Nagabhushan, A.

Cooper, US Pat. Nº 4.296.242 (1981).

54 G. Kinast, M. Schedel, W. Koebernick, B. Aktiengesellschaft, US Pat. Nº

4.405.714 (1983).

55 M. Kiyozumi, A. Ishida, K. Takeoka, N. Yamasaki, M. Nishino, H. Morooka, Jpn.

J. Toxicol. Environ. Health, 1997, 43, 300.

56 a) M. Ávalos, R. Babiano, P. Cintas, A. Gómez-Carretero, J. L. Jiménez, M.

Lozano, A. L. Ortiz, J. C. Palacios, A. Pinazo, Chem. Eur. J., 2008, 14, 5656; b)

C. Tournaire-Arellano, S. Y.-E. Hage, P. Valès, R. Caujolle, A. Sanon, Ch.

Bories, P. M. Loiseau, Carbohydr. Res., 1998, 314, 47.

57 J. K. N. Jones, M. B. Perry, J. C. Turner, Can., J. Chem. 1961, 39, 965.

58 D. D. Schmidt, W. Frommer, L. Muller, E. Truscheit, Naturwiss., 1979, 66, 384.

59 G. Kinast, M. Schedel, US Pat. Nº 4.246.345 (2009).

60 G. Kinast, M. Schedel, US Pat. Nº 4.266.025 (2009).

61 G. Kinast, M. Schedel, W. Koebernick, US Pat. Nº 4.405.714 (1983).

62 R. R. Hung, J. A. Straub, G. M. Whitesides, J. Org. Chem., 1991, 56, 3849.

63 a) G. W. J. Fleet, S.J. Nicholas, P.W. Smith, S.V. Evans, L.E. Fellows, R.J.

Nash, Tetrahedron Lett., 1985, 26, 3127; b) D. W. C. Jones, R. J. Nash, E. A.

Bell, J. M. Williams,Tetrahedron Lett., 1985, 26, 3125.

64 a) R. Barker J. Org. Chem., 1964, 29, 869; b) D. D. Heard, B. G. Hudson, R.

Barker J. Org. Chem., 1970, 36, 464.

2. Antecedentes

53

65 a) H. Dorn, G. Bacigalupo, H. Wand, J. Prakt. Chem., 1970, 312, 519; b) A. N.

Anikeeva, G. M. Zarubinskii, S. N. Danilov, Russ. Chem. Rew., 1976, 45, 43.

66 M. Blanc-Muesser, J. Defaye, D. Horton, Carbohydr. Res., 1979, 68, 175.

67 R. Adelhorst, G. M. Whitesides, Carbohydr. Res., 1992, 232, 183.

3. Nuevas Investigaciones


57

3.1. Síntesis de 1,3-oxazolidinas quirales derivadas de la N-metil-D-glucamina.

3.1.1. Introducción.

Como ya se ha comentado anteriormente, aunque la química de los

aminoazúcares reductores, fundamentalmente la D-glucosamina o 2-amino-2-desoxi-D-

glucopiranosa, está bastante desarrollada1, no ocurre lo mismo con los aminopolioles

generados bien por reducción de los anteriores2,3 o bien por otras vías sintéticas.2,4

También hemos mostrado que las iminas de la D-glucamina (22), formadas en

la condensación con aldehídos aromáticos, pueden generar N-aciloxazolidinas (23) en

medios acilantes, transcurriendo la ciclación a través de la formación transitoria de un

ión iminio.5

HOOHOH

CH2OH

1

OHCH2NH2

HOOHOH

CH2OH

22

OHCH2N CHAr

23

NO

HAcO

OAcOAc

CH2OAc

Ac Ar

HOOHOH

CH2OH

OHH2C

NArAc

ArCHO Ac2O

C5H5N

Ac2O

C5H5N

Esquema 77

Las iminas 22 son estables, sin tendencia a ciclar en disolución. Sin embargo, si

el nitrógeno porta otro sustituyente, en lugar de una imina se forma un ion iminio

inestable que cicla a la correspondiente 1,3-oxazolidina. Esta es precisamente la

estrategia sintética más utilizada en la preparación de derivados de este heterociclo

saturado.6 La existencia en el mercado, como ya se ha señalado, de algunos 1-

alquilamino-1-desoxialditoles, como N-metil, N-etil y N-(2-hidroxietil)-D-glucamina y N-

metil-D-galactamina, entre otros, nos ha estimulado a utilizarlos en la síntesis de nuevos

productos quirales, en concreto en la preparación de 1,3-oxazolidinas derivadas de

aldehídos aromáticos.

3.1. Síntesis de 1,3-oxazolidinas derivadas de la N-metil-D-glucamina

58

3.1.2. Síntesis de N-metil-1,3-oxazolidinas.

Hemos estudiado la condensación de la N-metil-D-glucamina (3) con diversos

benzaldehídos mono (243a-243j, 243m, 243o, 243q) y polisustituidos (243k, 243l), 1-

naftaldehído (243n) y cinamaldehído (243p).

Se han utilizado dos procedimientos distintos para llevar a cabo las

condensaciones. En el primero (método A) se hace reaccionar la N-metil-D-glucamina

disuelta en agua con el aldehído correspondiente disuelto en una pequeña cantidad de

metanol para facilitar la homogeneización. El aducto se separa espontáneamente o bien

tras concentración del medio de reacción. El segundo procedimiento (método B) ha

consistido en calentar durante cuatro horas una mezcla de 3 y el aldehído en benceno a

reflujo, eliminando azeotrópicamente el agua formada con una trampa Dean-Stark. Los

aductos insolubles se filtraron en caliente para evitar la cristalización del aldehído

residual poco soluble. Los rendimientos brutos obtenidos por ambos procedimientos se

muestran en la Tabla 2.

CHO CHO CHO

CHO

Z

Y

X

X

243a X=4-NO2243b X=3-MeO243c X=3-Br243d X=4-Cl243e X=H243f X=2-Me243g X=3-Me243h X=4-Me243i X=4-Et243j X=4-MeO243m X=4-Me2N243o X=2-OH243q X=4-CHO

243k X=Y=Me, Z=H243l X=Y=Z=Me

243n 243p


59

Tabla 2. Rendimiento (%) de los aductos preparados.

Entrada Aldehído Producto Método Aa Método Bb

1 243a 244a 80 93

2 243b 244b 79 92

3 243c 244c 76 95

4 243d 244d 70 97

5 243e 244e 57 97

6 243f 244f 18 96

7 243g 244g 60 91

8 243h 244h 79 90

9 243i 244i 41 98

10 243j 244j 76 84

11 243k 244k 31 85

12 243n 245+246 98c 97c

13 243o 247+248+249 61c 95c

14 243p 250+251+252 47c 100c

15 243q 253 51 57(87)d

a En agua. b En benceno a reflujo. c Producto bruto. d Producto bruto mezcla de 253, 254 y 255.

Cuando la reacción se llevó a cabo con los aldehídos 243a-243k los únicos

productos formados fueron las correspondientes oxazolidinas trans 244a-244k, en las

que el nuevo centro quiral posee estereoquímica absoluta R (Esquema 78). No se aisló

ningún producto por ninguno de los dos métodos cuando se utilizaron el 2,4,6-

trimetilbenzaldehído (243l) y el 4-dimetilaminobenzaldehído (243m).

NO

HHO

OHOH

CH2OH

MeX

HOOHOH

CH2OH

3

OHCH2NHMe

244a-244k

CHO

X

243a-243k

+

Esquema 78


60

Puede observarse que con el segundo método se obtienen excelentes

rendimientos, casi cuantitativos, mientras que con el primero estos son muy variables:

desde bajos, probablemente por la presencia de efectos estéricos en los aldehídos

ortosustituidos 243f, 243k (entradas 6, 11), hasta elevados, sobre todo cuando existen

grupos atractores de electrones (entradas 1-4). La ausencia de reactividad de 243m

puede deberse a un descenso de la electrofilia del carbono aldehídico frente a la

adición nucleofílica, debido al fuerte carácter donador de electrones del grupo

dimetilamino. Una desactivación similar se ha sugerido para explicar la falta de

reactividad observada para este aldehído en la condensación benzoínica.7

La condensación de 3 con 1-naftaldehído (243n) condujo con ambos métodos a

una mezcla de las oxazolidinas trans y cis (245 y 246, respectivamente), en la que

siempre predomina la primera. La proporción 245:246 fue de ~75:25 en ambos casos,

que cambió a 81:19 tras cristalizar de etanol. Posteriores recristalizaciones no alteraron

esta proporción ni permitieron su separación.

245

NO

HHO

OHOH

CH2OH

Me

246

NO

HHO

OHOH

CH2OH

Me

Cuando la reacción se llevó a cabo con o-salicilaldehído (243o) ambos métodos

condujeron a una mezcla de tres productos que se identificaron como las oxazolidinas

trans 247 y cis 248 y la tetrahidro-1,3-oxazina 249 (estereoquímica absoluta R). La

proporción de productos, determinada por integración de señales en su espectro de 1H

RMN, fue aproximadamente de 40:35:25 (247:248:249, respectivamente). Los

resultados de la reacción con el cinamaldehído (243p) fueron similares y las

proporciones de los tres productos fueron 52:32:16, para 250:251:252,

respectivamente. En ambos casos estas proporciones apenas variaron tras varias

cristalizaciones de etanol, ni tampoco pudieron separarse los productos.


61

NO

HHO

OHOH

CH2OH

Me R

OHCH2OH

O

NMe

OH

247 R=2-HOC6H4250 R=C6H5CH=CH

NO

HHO

OHOH

CH2OH

Me R



H

R

HO

En la condensación con el tereftaldehído (243q) se utilizó doble cantidad de 3.

La reacción en medio acuoso transcurrió con elevada estereoselectividad, ya que sólo

se aisló 253. En este producto se han formado dos anillos de oxazolidina, ambos con la

misma estereoquímica en los nuevos carbonos quirales (2R, 2´R) (ver más adelante).

253

N

ON

O

Me

HHOOHOH

CH2OH

Me

OHHO

CH2OHHO

H

Sin embargo, cuando la reacción se realizó en benceno a reflujo se obtuvo una

mezcla de 253, de su diastereoisómero (2S, 2´S) (254) y de la bis-tetrahidro-1,3-

oxazina isómera (2R, 2´R) 255. La proporción de productos 253:254:255 fue

aproximadamente de 66:22:12, de la que se pudo aislar puro 253 por cristalización en

etanol.

254

N

ON

O

Me

HHOOHOH

CH2OH

Me

OHHO

CH2OHHO

H

255

N

ON

O

Me

HO OH

MeOHOH

CH2OH

CH2OHHOHO

H

H


62

3.1.3. Determinación estructural.

La estructura de estos compuestos ha sido confirmada por datos analíticos y

espectroscópicos. Los espectros infrarrojos no muestran señales destacables por

encima de ~1600 cm-1, en consonancia con el carácter saturado de los heterociclos, a

excepción de las debidas a los grupos hidroxílicos a 3500-3100 cm-1. La Figura 2

recoge como ejemplo el espectro IR de 244a, que muestra las absorciones a 3423,

3361 y 3215 cm-1 correspondientes a la vibración de tensión de los grupos hidroxílicos y

a 1085, 1057 y 1030 cm-1 las originadas por los enlaces C-O. La vibración de tensión

asimétrica del grupo nitro aparece a 1520 cm-1 y la simétrica a 1355 cm-1.

Figura 2. Espectro IR de 244a.

Los datos más significativos proceden de los espectros de resonancia

magnética nuclear. En las Tablas 3 y 4 se recogen los desplazamientos químicos de los

protones y carbonos del resto heterocíclico de estos compuestos. En las Figuras 3 y 4

se muestran como ejemplo representativo los espectros de 244a.

Figura 3. Espectro de 1H-RMN de 244a.


63

Figura 4. Espectro de 13C-RMN de 244a.

Las asignaciones se realizaron mediante técnicas de doble resonancia,

correlaciones bidimensionales protón-protón y protón-carbono e intercambio isotópico

con óxido de deuterio. Como ejemplo, la Figura 5 recoge el espectro de correlación

protón-carbono del 3-bromoderivado 244c.

Figura 5. Correlación protón-carbono de 244c.

Se observan resonancias a ~4.5-5.5 ppm y a ~97 ppm, que concuerdan con los

valores típicos encontrados para el H-2 y el C-2 de un anillo de oxazolidina.8-10 Los

cuatro grupos OH aparecen en el rango 4.2-4.7 ppm, mientras que el resto de protones

de la cadena polihidroxialquílica aparecen a campo más alto (~3.2-4.0 ppm). Los


64

carbonos del resto de azúcar resuenan en torno a ~71 ppm, como es típico de la

cadenas polihidroxialquílicas.5,11,12

Los espectros de 1H y 13C-RMN del aducto de 3 con 1-naftaldehído (Figuras 6 y

7) mostraron duplicidad de señales, demostrando que se trataba de una mezcla de los

isómeros 245 y 246 en la que predominaba el primero.

Figura 6. Espectro de 1H-RMN de la mezcla de 245 y 246.

Tabla 3. Desplazamientos químicos (δ, ppm) de los protones heterocíclicos de diversas oxazolidinas.a

Producto H-2 H-5 H-4a H-4b ∆δH-4c

244a 4.75 4.32 3.35 2.42 0.93

244e 4.56 4.28 3.33 2.37 0.96

244h 4.51 4.25 3.34 2.34 1.00

244j 4.48 4.24 3.30 2.31 0.99

245 5.21 4.37 3.29 2.54 0.75

246 5.48 4.28 3.14 2.85 0.29

247 4.85 4.21 3.39 2.40 0.99

248 4.87 4.21 3.14 2.69 0.45

250 4.21 4.13 3.23 2.28 0.95

251 4.30 4.13 3.07 2.60 0.47

253 4.56 4.26 3.32 2.35 0.97

254 4.70 4.18 3.08 2.67 0.41

256b 4.77 4.38 2.48 2.50 0.98

257b 4.71 4.24 3.24 2.76 0.48

a A 400 MHz, en DMSO-d6; b En CDCl3; c ∆δH-4 = δH-4a - δH-4b


65

Figura 7. Espectro de 13C-RMN de la mezcla de 245 y 246.

Tabla 4. Selección de desplazamientos químicos de 13C (δ, ppm) de diversas oxazolidinas.a

Heterociclo Cadena polihidroxialquílica

Producto C-2 C-4 C-5 N-Me C-1´ C-2´ C-3´ C-4´

244a 96.02 57.05 79.76 37.67 71.36 71.27 71.27 63.60

244e 97.57 57.17 79.13 37.55 71.42 71.36 71.30 63.69

244j 97.20 57.05 78.73 37.40 71.33 71.27 71.18 63.60

245 96.90 57.38 78.37 38.03 71.39 71.33 71.33 63.75

246 96.11 53.59 77.85 39.36 71.45 71.18 71.18 63.60

247 95.77 56.49 79.32 37.51 71.59 71.56 71.46 68.83

248 96.89 55.21 77.81 37.99 71.76 71.65 71.62 63.90

250 97.43 57.11 78.91 37.99 71.59 71.59 71.59 63.88

251 98.08 55.41 77.76 38.77 71.50 71.35 71.24 64.03

253 97.48 57.32 79.28 37.74 71.60 71.55 71.47 63.84

254 98.26 55.77 77.88 38.57 71.60 71.55 71.47 64.01

256b 96.69 57.17 76.05 37.64 70.23 68.69 68.11 61.73

257b 98.04 56.43 75.43 38.12 70.91 69.16 68.01 61.73

a A 100 MHz, en DMSO-d6; b En CDCl3

El espectro de masas de 244k (Figura 8) mostró fragmentaciones similares a

las de otros polihidroxialquilheterociclos como Het+, Het-CH=OH+ y Het-CHOHCH=OH+,

que ponen de manifiesto la presencia de la agrupación de N-metil-oxazolidina. En la

Figura 9 se recoge una interpretación de las fragmentaciones más importantes.


66

Figura 8. Espectro de masas de baja resolución (CI) de 244k.

NO

HHO

OHOH

CH2OH

Me

Me

Me

NO

HHO

OHOH

CH2OH

Me

NO

Me

Me

Me

NO

HHO

Me

Me

Me

NO

HHO

OH

Me

Me

Me

Me

MeOH

Me

CH2

Me

NO

HHO

OHOH

Me

Me

Me

NH

HHO

OHOH

CH2OH

Me

m/z=178

m/z=280

m/z=119m/z=135

m/z=250

m/z=220

m/z=190

M=311

m/z=206

Figura 9. Fragmentaciones más importantes de 244k.

Se obtuvo una confirmación definitiva de la naturaleza heterocíclica de estos

compuestos preparando un derivado acetilado de 244a. La acetilación se llevó a cabo

con anhídrido acético en piridina a temperatura ambiente. Transcurrido el tiempo de

reacción se eliminaron los disolventes por evaporación y el análisis de RMN del aceite


67

residual mostró que estaba formado, fundamentalmente, por una mezcla a partes

iguales de los acetilderivados 256 y 257. Este último pudo separarse sólido por

tratamiento de la mezcla con éter etílico.

NO

HAcO

OAcOAc

CH2OAc

Me

256

NO

HAcO

OAcOAc

CH2OAc

Me

257

NO2 NO2

La cristalización de etanol de 257 permitió obtener cristales apropiados para ser

estudiados por difracción de rayos X. La Figura 10 muestra la estructura de oxazolidina

determinada para 257.13

Figura 10. Diagrama ORTEP de la oxazolidina 257. Elipsoides al 35% de probabilidad.

Las absorciones más destacadas en el espectro IR de 257 son las debidas a

los grupos acetato a ~1746 cm-1 (vibración de tensión de los carbonilos) y ~1230 cm-1

(vibración de flexión asimétrica de la agrupación C-O-C de éster) y las originadas por el

grupo nitro a ~1529 y ~1375, correspondientes a las vibraciones de tensión asimétrica y

simétrica, respectivamente.


68

Figura 11. Espectro IR de 257.

Los datos de RMN de 257 (Figuras 12 y 13) contenidos en las Tablas 3 y 4 son

completamente coincidentes con los que presentan los compuestos 244a-244k, 245-

248, 250, 251, 253, 254 y 256, confirmando que todos ellos poseen estructura de

oxazolidina.

Figura 12. Espectro de 1H-RMN de 257.

Figura 13. Espectro de 13C-RMN de 257.

La multiplicidad de señales observadas en los espectros de 1H y 13C RMN de

los brutos de reacción de 3 con salicilaldehído (243o), cinamaldehído (243p) y


69

tereftaldehído (243q), poseyendo desplazamientos químicos y multiplicidades similares,

mostraron la existencia de tres sustancias isoméricas. Como ejemplo, en la Figura 14

se identifican las señales de cada isómero en el bruto de la reacción con

cinamaldehído. Los desplazamientos químicos de protones y carbono 13 de los

productos mayoritarios son similares a los de 244a-244k, confirmando que se trata de

oxazolidinas.

La estructura de tetrahidro-1,3-oxazina asignada a los productos minoritarios

está basada solamente en sus datos espectroscópicos. Los desplazamientos químicos

de los protones y carbonos heterocíclicos pudieron determinarse mediante un

cuidadoso análisis de los espectros de correlación protón-protón y protón-carbono y se

recogen en las Tablas 5 y 6. Puede observarse que el número, multiplicidad de señales

y desplazamientos químicos son similares a los mostrados por los correspondientes

protones y carbonos de las oxazolidinas anteriores, indicando que se trata de isómeros.

Figura 14. Espectro de 13C-RMN y DEPT de la mezcla de 250, 251, y 252 (a, b, y c, respectivamente).

Tabla 5. Desplazamientos químicos (δ, ppm) de los protones heterocíclicos de las N-metil-tetrahidro-

1,3-oxazinas.a

Producto H-2 H-4a H-4b H-5 OH-5 H-6 NCH3

249 4.63 3.04 2.56 3.82 5.22 4.21 2.00

252 4.26 2.93 2.60 3.70 4.96 4.13 2.21

255 4.59 3.00 2.68 3.74 5.00 4.26 2.09

a A 400 MHz, en DMSO-d6


70

Tabla 6. Selección de desplazamientos químicos de 13C (δ, ppm) de las tetrahidro-1,3-oxazinas.a

Heterociclo Cadena Polihidroxialquílica

Producto C-2 C-4 C-5 C-6 N-Me C-1´ C-2´ C-3´

249 94.71 59.90 73.71 77.66 39.87 70.88 66.10 63.08

252 94.83 60.36 74.00 77.62 39.77 70.86 66.92 63.23

255 95.75 60.68 73.94 78.34 39.70 70.93 66.76 63.13

a A 100 MHz, en DMSO-d6

La Figura 15 muestra cómo la recristalización del bruto de reacción procedente

del tereftaldehído conduce exclusivamente a la bis-oxazolidina trans,trans 253.

Figura 15. Espectro de 1H-RMN de 253

3.1.4. Isomerización geométrica de las 1,3-oxazolidinas.

El aislamiento de una pareja de oxazolidinas isómeras en la acetilación de 244a

demuestra que ésta no sólo conduce a la oxazolidina esperada 256 sino también a 257.

Además, cuando una disolución de 257 en CDCl3 se monitoriza a lo largo del tiempo se

observa como se transforma lenta y gradualmente en una mezcla de 256 y 257 (Figura

16).

La estabilidad de ambos productos debe ser similar, ya que en el equilibrio

ambos se encuentran prácticamente en la misma proporción. En contraste, no se

observó equilibración al cabo de seis días en disolución en DMSO-d6.


71

Este comportamiento sugiere que la isomerización entre oxazolidinas puede

tener lugar con facilidad, a pesar de que la ciclación 5-endo-trig por la que se forman

debería estar desfavorecida, según las reglas de Baldwin,14,15 frente a la ciclación 6-

endo-trig que conduciría a las correspondientes oxazinas. No obstante, David y col.16

han demostrado que la ciclación 5-endo-trig de enlaces de imina e iones iminio para

formar oxazolidinas u oxazinas es muy rápida.17

Figura 16. Equilibración de los isómeros 256 y 257.

3.1.5. Configuración absoluta del nuevo centro quiral de las N-metil-1,3-oxazolidinas y N-metil-tetrahidro-1,3-oxazinas.

Existen algunos antecedentes que tratan el curso estérico de la ciclación de

iminas e iones iminio para producir oxazolidinas,6,18 aunque no recogen los ejemplos

análogos a los recientemente comunicados por nosotros sobre la formación de N-

aciloxazolidinas5.

La estereoquímica absoluta del nuevo centro quiral de las oxazolidinas

sintetizadas pudo establecerse de forma inequívoca a través de la correlación de datos

espectroscópicos. El punto de referencia es la estereoquímica absoluta en C-2 del

derivado acetilado 257 que resultó ser S (Figura 10). El análisis de sus datos


72

espectroscópicos de RMN muestra que los dos protones del C-4 del anillo de

oxazolidina poseen desplazamientos químicos muy distintos y su diferencia es de

∆δH-4cis= 0.48 ppm (∆δH-4 = δH-4a - δH-4b) (Tabla 3). En cambio, esta diferencia crece

hasta ∆δH-4trans= 0.98 ppm en el isómero 256, que tiene que presentar necesariamente

una configuración R en C-2. La magnitud de estas diferencias y la de su variación

(∆∆δH-4 = ∆δH-4trans- ∆δH-4

cis = 0.5 ppm) al pasar de una configuración R a otra S pueden

usarse para asignar la estereoquímica de las demás oxazolidinas sintetizadas. La Tabla

3 recoge estos datos y puede observarse cómo las oxazolidinas 244a-244j y los

productos mayoritarios 245, 253 y 256 se ajustan a una estereoquímica 2R, mientras

que la de los productos minoritarios 246, 254 y 257 es 2S. Estos datos son similares a

los encontrados en N-aciloxazolidinas derivadas de la D-glucamina y confirman la

estereoquímica que se les había asignado.5

La estereoquímica de los aductos de 3 con el tereftaldehído (243q) merece ser

comentada con detalle. En este caso pueden formarse cuatro diastereoisómeros

diferentes, con estereoquímicas (2R, 2´R), (2R, 2´S), (2S, 2´S) y (2S, 2´R) (Esquema

79).

O

NN

O

Me Me

R R O

NN

O

Me Me

R R

O

NN

O

Me Me

R R

H H H

H

H

H

2R,2´R 2R,2´S

2S,2´S

R=D-arabino-(CHOH)3CH2OH

253

254

258

O

NN

O

Me Me

R RHH

2S,2´R

259

Esquema 79

Las bis-oxazolidinas de configuraciones (2R, 2´R) y (2S, 2´S) presentan un eje

de simetría C2, por lo que mostrarán sólo la mitad de las señales correspondientes a

sus protones y carbonos; en cambio, las bis-oxazolidinas de configuración (2R, 2´S) y

(2S, 2´R) presentarán el doble de señales que las oxazolidinas anteriores y que serían


73

la suma de las de 253 y 254. El análisis detallado del espectro de 13C RMN muestra

que, de los tres isómeros que forman el bruto de reacción, las dos oxazolidinas

presentan sólo la mitad de las señales posibles. En consecuencia, los dos productos

mayoritarios corresponden a las oxazolidinas 253 (2R, 2´R) y 254 (2S, 2´S), cuya

estereoquímica se asignó a través de los valores de ∆δH-4 (0.97 ppm y 0.43 ppm,

respectivamente).

El producto minoritario también presentó un espectro muy simplificado,

mostrando la mitad de las señales posibles, por lo que se descartó que pudiera tratarse

de los isómeros 258 (2R, 2´S) o 259 (2S, 2´R). Esto, unido a los desplazamientos

químicos de 13C, diferentes a los que presentan individualmente 253 y 254, permitió

concluir que se trataba de una bis(tetrahidro-1,3-oxazina) simétrica.

Hemos asignado tentativamente la estereoquímica (2R) a 249 y 252, porque

conducen a la configuración más estable del anillo de tetrahidro-1,3-oxazina, en la que

los dos sustituyentes más voluminosos adoptan una disposición ecuatorial en una

conformación 5C2 (Figura 17),19 y basándonos en el curso estereoquímico que debe

seguir el mecanismo de reacción (ver más adelante).

R´ ON

R

OHMe

HO ON RR´ O

NOH

Me

R

R´

2R (5C2) 2S (5C2) 2S (2C5)

Me

Figura 17. Conformaciones de las tetrahidro-1,3-oxazinas.

De las cuatro posibles bis-(tetrahidro-1,3-oxazinas) estereoisómeras 255, 260-

262 procedentes de la N-metil-D-glucamina y el tereftaldehído hemos asignado la

estereoquímica (2R, 2´R) al producto detectado espectroscópicamente (255).

Debido a la simplicidad de los espectros de RMN se descartan los

estereoisómeros 260 y 261, y 262 sería menos estable que 255, como ya hemos

resaltado en el caso de las oxazinas 249 y 252 (Fig. 17).


74

H

2R,2´R 2R,2´S

2S,2´S

R=D-er itro-(CHOH)2CH2OH

255

262

260

2S,2´R

261

N

O

Me

HO

RO

NMe

HR

OHH

N

O

Me

HO

RO

NMe

HR

OH

H

N

O

Me

HO

RO

NMe

HR

OHH

N

O

Me

HO

RO

NMe

HR

OH

Esquema 80

3.1.6. Estabilidad configuracional de las N-metil-1,3-oxazolidinas y N-metil-tetrahidro-1,3-oxazinas.

Se han llevado a cabo una serie de cálculos teóricos con objeto de obtener

información acerca de la estabilidad de los distintos isómeros. Estas modelizaciones se

han realizado a nivel DFT (B3LYP/6-31G*)20 y con el modelo PCM(B3LYP/6-31G*)

SCRF21 para considerar el efecto del disolvente, usando el conjunto de programas

GAUSSIAN 03. 22

Como ejemplo representativo, la Tabla 7 muestra las energías calculadas para

las oxazolidinas 247 y 248 y la oxazina isómera 249. En fase gaseosa, la oxazina tiene

una mayor estabilidad, mientras que el compuesto 247 es el más estable en DMSO.

Cabe señalar que las diferencias de energía entre las oxazolidinas 247 y 248 se

mantienen constantes tanto en fase gas como en presencia de disolvente. En

consecuencia, la proporción experimental: 247>248>249 (40:35:25, respectivamente)

sigue un orden distinto al de su estabilidad termodinámica, por lo que refleja que la

formación de estos heterociclos debe ocurrir bajo control cinético. Por analogía se

pueden extender estas conclusiones a las tríadas 250-252 y 253-255.


75

Tabla 7. Energías relativas calculadas de 247, 248 y 249.a

Producto

247 248 249

Vacíob 12.17 18.12 0.00

DMSOc 0.00 7.29 2.38

a A nivel DFT (B3LYP/6-31G*); b En kcal mol-1; c PCM(B3LYP/6-31G*) SCRF.

La Tabla 8 muestra las energías calculadas para la trans acetil oxazolidina 256

(configuración 2R) y la correspondiente isómera cis 257 (configuración 2S). Los

cálculos muestran que tanto en el vacío como en Cl3CH ambos tienen energías

similares, lo que está de acuerdo con el resultado encontrado en el experimento de

equilibración (Figura 16).

Tabla 8. Energías relativas calculadas de las acetil oxazolidinas 256 y 257.a

Producto Vacíob Cl3CHc

256 0.82 0.59

257 0.00 0.00

a A nivel DFT (B3LYP/6-31G*); b En kcal mol-1; c PCM(B3LYP/6-31G*) SCRF.

Estos valores no son significativos ya que difieren en menos de 1 kcal·mol-1, y

caen dentro del rango de indeterminación del método de cálculo.

3.1.7. Consideraciones mecanísticas en la formación de los anillos de oxazolidinas y de tetrahidro-1,3-oxazinas.

La formación de las oxazolidinas y tetrahidro-1,3-oxazinas debe ocurrir a través

del mecanismo indicado en el Esquema 81. La formación de las oxazolidinas tiene lugar

mediante una ciclación 5-endo-trig del ion iminio, entrópicamente favorecida respecto a

la 6-endo-trig alternativa que lleva al anillo de tetrahidro 1,3-oxazina. La ciclación de

iones iminio se ha convertido en una útil estrategia para la síntesis de heterociclos

quirales, en particular de esqueletos de alcaloides.6


76

N ArOH

263

MeR

OH

NHMeOH

3

R

OH+ ArCHO

N

O

264RHO

R ON

OH

Me

265

Me

Ar

Ar

Esquema 81. (R = D-eritro-CHOHCHOHCH2OH).

El resultado estereoquímico puede ser racionalizado asumiendo que la ciclación

del ion iminio tiene lugar preferentemente a través de la conformación más estable. El

primer y segundo centro quiral de la N-metil-D-glucamina tienen configuraciones S y R,

respectivamente, y sus sustituyentes hidroxilo quedan en la cara Re del ion iminio. Si la

consecuente ciclación tuviese lugar a través de dicha cara, el nuevo centro quiral

debería ser R y la estereoquímica relativa entre la cadena polihidroxialquílica en C-5 y

el resto aromático en C-2 debería ser trans (Esquema 82).

La conformación más estable de la N-metil-D-glucamina no es la de una cadena

extendida en zig-zag P (266), ya que existiría una interacción 1,3-diaxial entre los

hidroxilos en C-2 y C-4, sino la conformación 3G+ (267) generada por un giro de 60º

alrededor del enlace entre C-3 y C-4.23 A partir de esta conformación inicial y por leve

giro alrededor del enlace C-N se adopta la disposición geométrica 268, adecuada para

alcanzar el estado de transición que conduce a la oxazolidina trans (2R) (269, ataque

a).

Un giro en sentido antihorario de 120º alrededor del enlace que une C-1 y C-2

genera la conformación 1G-3G+ (270), en la que la agrupación iminio plana se sitúa entre

los hidroxilos que portan estos carbonos quedando flanqueada por los mismos. El

primero de ellos se sitúa sobre la cara Si mientras que el segundo lo hace por la cara

Re. La ciclación de estos hidroxilos conduciría respectivamente a la oxazolidina cis (2S)

(271, ataque b) y a la tetrahidro-1,3-oxazina cis (2R) (272, ataque c), estando

favorecida entrópicamente la primera.

La conformación 1G-3G+ (270) debe ser menos estable que 268, porque la

agrupación iminio bisecta el ángulo entre el sustituyente hidroxilo y la cadena de


77

azúcar, generando así dos fuertes interacciones gauche y además presentaría una

interacción 1,3-diaxial entre el hidroxilo en C-2 y la agrupación iminio; por el contrario,

solo una interacción gauche con el grupo hidroxilo aparece en 268. En consecuencia,

los estados de transición de 271 y 272, que se alcanzan a través de la conformación

270, también serán menos estables que el que conduce a 269 a partir de la

conformación 268. Esto explica que las proporciones relativas encontradas en la

preparación de estos productos, 269>271>272, sean distintas a las de su estabilidad

termodinámica: 269>272>271.

N Ar

HOH

MeOHHOCH2

OH

HO

N Ar

HOH

MeOH

HO

R

NOHMe

Ar

H

HO

HO

R N

O

271

HOO

NAr

OH

Me

272

Me

N

OH

OHAr

HHO

RMe

b

c

ataque bataque c

Ar

ataque aa

N

O

269

HO

MeAr

cara Re

cara Re cara Si

3G+ (267) 268

1G-3G+ (270)

P (266)

OHR

OHR

HOR

Esquema 82. (R = D-glicero-CHOHCH2OH).

La conformación 1G-3G-, generada por un giro en sentido horario de 120º

alrededor del enlace de C-1 y C-2, aunque es de menor energía que la 1G-3G+ (270),

aleja a la agrupación iminio de los hidroxilos, imposibilitando la ciclación.

Alternativamente a la ciclación por la cara Si del catión (E)-iminio, la ciclación

del grupo hidroxilo en C-2 por la cara Re del catión (Z)-iminio daría lugar a una cis-

oxazolidina; sin embargo, la cis-oxazina que se formaría en la ciclación del hidroxilo en

C-3 no se ha observado experimentalmente.


78

Finalmente, como ocurre con 256 y 257, la equilibración entre las oxazolidinas

trans (269) y cis (271) y las tetrahidro-1,3-oxazinas (272) debe ocurrir bajo catálisis

ácida, lo que regenera el catión intermedio 274 (Esquema 83).

N

O

Me

Ar

269

HA N

OH

Me

Ar NMe

Ar

HOH

N

O

Me

Ar271

273 274

N

OH

Me

Ar

275HO HO HO HO

R R R R

R ON

Ar

OH

Me

276

R ON

Ar

OH

Me

272

HA

HA

H HOR

Esquema 83. (R = D-eritro-CHOHCHOHCH2OH).

En un disolvente sin propiedades ácidas, como el DMSO-d6, la equilibración no

tiene lugar.

Bibliografía

1 a) D. Horton, In The Amino Sugars; R. W. Jeanloz, Ed.; Academic Press: New

York, 1969; Vol. IA, Capt. 1, pp 3-211; b) D. Horton, J. D. Wander, In The

Carbohydrates; W. Pigman, D. Horton, J. D. Wander, Eds.; Academic Press:

New York, 1980; Vol. IB, Capt. 16, pp 643-760.

2 a) F. Kagan, M. A. Rebenstorf, R. V. Heinzelman, J. Am. Chem. Soc. 1957, 79,

3541; b) C. Neuberg, F. Marx, Biochem. Z. 1907, 3, 539.

3 G. Ryan, H. P. Utley, H. F. Jones, Tetrahedron Lett. 1988, 29, 3699.

4 a) M. L. Wolfrom, F. Shafizadeh, J. O. Wehrmüller, R. K. Armstrong, J. Org.

Chem. 1958, 23, 571; b) H. J. F. Angus, N. K. Richtmyer, Carbohydr. Res.

1967, 4, 7.


79

5 M. Ávalos, R. Babiano, P. Cintas, J. L. Jiménez, M. E. Light, J. C. Palacios, E.


6 Para una revisión de la ciclación de iones iminio en la síntesis de heterociclos

quirales: J. Royer, M. Bonin, L. Micouin, Chem. Rev. 2004, 104, 2311.

7 Para una revisión de este tópico ver: W. S. Ide, J. S. Buck, Organic Reactions

1948, 4, 269.

8 K. Neuvonen, F. Fülöp, H. Neuvonen, A. Koch, E. Kleinpeter, K. Pihlaja, J. Org.

Chem., 2001, 66, 4132.

9 a) F. Fülöp, K. Pihlaja, Tetrahedron, 1993, 49, 6701; b) F. Fülöp, K. Pihlaja, K.

Neuvonen, G. Bernáth, G. Argay, A. Kálmán, J. Org. Chem., 1993, 58, 1967.

10 C. Maireanu, M. Darabantu, G. Plé, C. Berghian, E. Condamine, Y.

Ramondenc, I. Silaghi-Dumitrescu, S .Mager, Tetrahedron, 2002, 58, 2681.

11 K. Bock, C. Pedersen, Adv. Carbohydr. Chem. Biochem. 1983, 41, 27.

12 M. Avalos, R. Babiano, P. Cintas, M. B. Hursthouse, J. L. Jiménez, M. E. Light,

J. C. Palacios, E. M. S. Pérez, Eur. J. Org. Chem. 2006, 657.

13 Los datos cristalográficos del compuesto 257 se han depositado en el Centro

de Datos Cristalográficos de Cambridge (CCDC-665884) y pueden ser

obtenidos, bajo permiso del Director, Cambridge Crystallographic Data Centre,

12 Union Road, Cambridge CB2 1EZ, U.K.

14 J. E. Baldwin, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1976, 734.

15 M. B. Smith, J. March, Advanced Organic Chemistry, 5th ed.; John Wiley, New

York, 2001; Capt. 6, pp 282-284.

16 M. E. Alva, N. C. J. Chokotho, T. C. Jarvis, C. David, C. C. Lewis, P. D.

McDonnell, Tetrahedron 1985, 5919.

17 Para algunas excepciones de esta regla, ver: a) B. M. Trost, P. J. Bonk, J. Am.

Chem. Soc. 1985, 107, 1778; b) P. Auvray, P. Knochel, J. F. Norman,


80

Tetrahedron Lett. 1985, 26, 4455; c) L. E. Torres, G. L. Larson, Tetrahedron

Lett. 1986, 27, 2223.

18 a) G. Just, P. Potvin, P. Uggowitzer, J. Org. Chem. 1983, 48, 2923; b) N. S.

Khruscheva, N. M. Loim, V. I. Sokolov, V. D. Makhaev, J. Chem. Soc., Perkin

Trans I, 1997, 2425.

19 Sobre la nomenclatura de las conformaciones en anillos de seis miembros, ver:

J. F. Stoddart, Stereochemistry of Carbohydrates, John Wiley, New York, 1971,

chapt. 3, pp 55-58.

20 a) A. D. Becke, J. Chem. Phys., 1993, 98, 5648; b) C. Lee, W. Yang, R. G. Parr,

Phys. Rev. B, 1988, 37, 75.

21 a) M. T. Cancès, B. Mennucci, y J. Tomasi, J. Chem. Phys. 1997, 107, 3032. (b)

M. Cossi, V. Barone, B. Mennucci, y J. Tomasi, Chem. Phys. Lett. 1998, 286,

253. (c) B. Mennucci y J.Tomasi, J. Chem. Phys. 1997, 106, 5151.

22 Gaussian 03, Revision C.02, M. J. Frisch y col., Gaussian 2004 User’s

Reference, Gaussian, Inc., Wallingford CT, 2004.

23 Sobre la nomenclatura de las conformaciones en derivados acíclicos de

carbohidratos, ver: D. Horton, J. D. Wander, J. Org. Chem. 1974, 39, 1859.


81

3.2. Condensaciones de tris(hidroximetil)aminometano con benzaldehídos.


Algunas N-aciloxazolidinas derivadas del tris(hidroximetil)aminometano, (TRIS,

4), son conocidas desde hace tiempo.1 Sin embargo, la única ruta sintética descrita en

su preparación (Esquema 84) consiste primero en la condensación de TRIS con dos

moles de aldehído en benceno a reflujo y separación del agua formada, generándose

derivados del 1-aza-3,7-dioxabiciclo[3.3.0]octano (277),1,2 cuya acetilación posterior con

cloruro de acetilo e hidrólisis produce el correspondiente clorhidrato de oxazolidina

(279). La liberación de la base libre provoca la migración del grupo acetilo que genera la

N-acetiloxazolidina 280.3

NO

ClH·H

279

HOH2CAcOH2C

Ar

280

NO

Ac

HOH2CHOH2C

Ar

v

iv

7

NHO

HOOH

ArN

O

Ac

9

AcOH2CAcOH2C

Arvi

vii

CH2OHHOH2C

CH2OHNH2

i

iii

4

277 R=H278 R=Ac

NOO

CH2OR

Ar Ar

ii

Esquema 84. Reactivos: i, ArCHO (2 mol), C6H6, ∆; ii, CH3COCl; iii, H2O; iv, NaOH ó NaHCO3 acuoso; v,

ArCHO (1 mol); vi, Ac2O, C5H5N; vii, NH3, MeOH.

Recientemente hemos mostrado que la imina de TRIS y salicilaldehído (7,

Ar=2-HOC6H4) genera una N-acetiloxazolidina en condiciones acetilantes,

transcurriendo la ciclación a través de la formación transitoria de un ión iminio.4 Esta

síntesis sugiere una ventajosa ruta sintética para preparar N-acetiloxazolidinas no

protegidas 280, ya que se realizaría con una gran economía atómica, ahorrándose un

mol de aldehído.

3.2. Condensaciones de tris(hidroximetil)aminometano (TRIS) con benzaldehídos

82

3.2.2. Síntesis de oxazolidinas derivadas de TRIS.

Hemos ensayado la reacción de TRIS con diversos benzaldehídos

monosustituidos en agua-metanol a temperatura ambiente, pero sólo la condensación

con benzaldehídos portadores de grupos atractores de electrones condujo a productos

aislables. Así, en lugar de las esperadas iminas, obtuvimos una mezcla racémica de las

oxazolidinas 281-289, respectivamente.

288

NO

H

HOH2CHOH2C

NO

H

HOH2CHOH2C

X

XN

O

H

HOH2CHOH2C

281 X=NO2282 X=CN283 X=CF3284 X=CO2Me

285 X=NO2286 X=CN287 X=CO2Me

NO2

Me

289

NO

H

HOH2CHOH2C

NO2

OMe

Las estructuras asignadas están de acuerdo con sus análisis elementales y

datos espectroscópicos. Además, las estructuras de las oxazolidinas 282 y 285 se

determinaron de forma inequívoca por difracción de rayos X de monocristal (Figs. 18 y

19).

Figura 18. Diagrama ORTEP de la oxazolidina 282.



83

En la Tabla 9 se recoge una selección de distancias, ángulos de enlace y

ángulos diedros significativos.

Tabla 9. Selección de distancias (Å), ángulos de enlace (°) y ángulos diedro (°) de 281, 282, y 285.

282 285 281

Experimental Teóricoa Experimental Teóricoa Teóricoa

C4-C5 1.5490(2) 1.5589 1.5570(2) 1.5598 1.5591

N-C2 1.4496(19) 1.4677 1.4619(18) 1.4671 1.4672

N-C4 1.4779(18) 1.4883 1.4885(18) 1.4883 1.4885

O1-C2 1.4488(19) 1.4242 1.4298(16) 1.4231 1.4240

O1-C5 1.4382(18) 1.4264 1.4394(18) 1.4266 1.4266

C2-O1-C5 106.10(11) 105.028 103.48(10) 105.104 105.037

C2-N-C4 104.67(11) 104.466 103.64(10) 104.364 104.436

N-C4-C5 104.30(12) 104.096 103.27(11) 104.089 104.101

O1-C5-C4 106.04(12) 105.461 106.04(12) 105.474 105.469

O1-C2-N 105.94(11) 106.375 105.34(11) 106.405 106.423

H-N-C2-H2 161.50 160.83 170.21 161.42 178.12

a B3LYP/6-31G*.

Los datos espectroscópicos confirman las estructuras de 281-289. Los

espectros IR muestran las vibraciones de tensión de los hidroxilos entre 3600-3000 cm-1

y la del NH a 3280-3250 cm-1 y no se observan absorciones por encima de 1610 cm-1,

descartándose la presencia del doble enlace de imina (Fig. 20).



84

Los espectros de RMN confirman las estructuras de 281, 283-284 y 286-289 al

presentar señales similares a las de 282 y 285 (Tabla 10). Destacan las señales de H-2

(~5.5 ppm) y C-2 (~91 ppm) a desplazamientos típicos del anillo de oxazolidina.

Tabla 10. Datos de RMN de 281-289.a

Compuesto H-2 C-2 NH JH2,NH

281 5.55d 90.89 2.99 10.8

282 5.49d 91.09 2.93 10.8

283 5.49d 91.17 2.90 10.8

284 5.45d 91.39 2.86 10.2

285 5.56d 90.70 3.02 10.8

286 5.46d 90.85 2.94 10.6

287 5.45d 91.33 2.85 11.0

288 5.48d 90.60 2.94 10.8

289 5.56d 86.44 2.86 9.6

a δ en ppm y J en Hz.




85

El hecho estructural más destacado se pone de manifiesto a través del valor de

la constante de acoplamiento entre el grupo NH y H-2 de ~11 Hz. Este alto valor indica

una relación trans o antiperiplana entre ambos hidrógenos; es decir, que en disolución

el hidrógeno del NH adopta una disposición axial. Como puede comprobarse en las

Figuras 18 y 19, también en estado sólido adoptan esta disposición geométrica y el

ángulo diedro HNCH toma un valor de ~160°, presentando el anillo de oxazolidina una

conformación 2E o E2 en la que el anillo bencénico se dispone ecuatorialmente

eliminando su interacción con otros sustituyentes (Figs. 23 y 24).5

Figura 23. Geometrías experimental y calculada de 282.

Figura 24. Geometrías experimental y calculada de 285.

Esta particular disposición geométrica hace sospechar que su origen se

encuentra en la existencia de un fuerte efecto endo-anomérico.6-9 Es decir, según la

teoría de orbitales moleculares, el par de electrones libres ecuatoriales del nitrógeno se

encuentran en una disposición geométrica adecuada para interaccionar con el orbital σ*

del enlace C2-O y generar un efecto anómérico.10,11 Como consecuencia de esta

interacción tiene lugar una deslocalización del par de electrones y una cierta

transferencia electrónica al orbital σ*, lo que desestabilizará al correspondiente orbital σ

enlazante, disminuyendo la fortaleza del enlace C2-O y aumentando la del enlace C2-N.

Por consiguiente, se predice un acortamiento de este enlace y un alargamiento del

enlace C2-O. A esta misma predicción puede llegarse en términos de la teoría del


86

enlace de valencia y de la resonancia, que justifica la estabilización del confórmero con

el NH axial a través de una contribución hiperconjugativa de la forma resonante de no

enlace 290 (Fig. 25), lo que implica un aumento del orden de enlace para C2-N y una

disminución para C2-O.

N

O Ar

H

H

N

O Ar

H

H

N

O Ar

H

H

+

+

290 292

-

-

291

HOH2C

HOH2C HOH2C

HOH2C

HOH2C

HOH2C

Figura 25. Efectos anoméricos en las oxazolidinas.

También el par de electrones ecuatoriales del oxígeno podrían interaccionar

con el orbital σ* del enlace C2-N, generando un segundo efecto anomérico

contrapuesto al anterior; sin embargo, de existir, sería menos intenso, debido a la

mayor energía del orbital σ* del enlace C2-N, que hace que esta deslocalización sea

menos intensa que la protagonizada por el par de electrones del nitrógeno; es decir que

el nitrógeno es el mejor donador y el oxígeno el mejor aceptor, por lo que la

deslocalización representada por 290 es preferida a la representada por 292.11,12

Propuestas similares han sido realizadas para otras 1,3-oxazolidinas13 y para 1,3-

oxazanes.14,15

Existen evidencias estructurales experimentales que están de acuerdo con esta

interpretación del efecto anomérico y de sus predicciones. Un ejemplo clásico lo

encontramos en la determinación de la estructura por difracción de rayos X de

monocristal del cis-2,3-dicloro-1,4-dioxano (293).8b,9c En su estructura existen dos

enlaces C-Cl, uno presenta una disposición axial y daría lugar a la existencia de un

efecto anomérico, mientras que el otro enlace C-Cl no, por ser ecuatorial (Fig. 26).

O

OCl

Cl

dC-O 1.473 Å

dC-O 1.394 Å dC-Cl 1.781 Å

dC-O 1.425 ÅdC-O 1.473 Å

dC-Cl 1.819 Å

Figura 26. Distancias de enlace de 293, determinadas por difracción de rayos X.

La distancia de enlace carbono-cloro normal (dC-Cl) es de 1.79 Å, casi igual a la

mostrada por el enlace C-Cl ecuatorial. Sin embargo, el enlace C-Cl axial es


87

significativamente más largo (~0.03Å), consistente con la transferencia electrónica al

orbital C-Cl antienlazante, debilitando el enlace C-Cl. Por otro lado, las distancias C-O

indican que la deslocalización electrónica es más importante cuando el átomo de cloro

es axial, aumentando el carácter de doble enlace (dC-O 1.394 Å), que cuando es

ecuatorial (dC-O 1.425 Å). Por tanto, el enlace C-O se ha acortado en 0.031 Å.

Al estudiar las distancias de los enlaces determinadas por difracción de rayos X

en 282 y 285, descubrimos un fuerte apoyo experimental a la existencia del citado

efecto anomérico. Como puede verse en la Tabla 9, los enlaces N-C2 son

significativamente más cortos, en ~0.03 Å, que los enlaces N-C4, lo que está de

acuerdo con la deslocalización del par de electrones del nitrógeno (∆d 0.0283 Å para

282 y ∆d 0.0266 Å para 285). En cambio, la correspondiente distancia de los enlaces

carbono-oxígeno no muestran variaciones significativas que apoyen un efecto

anomérico por parte de los pares de electrones libres del oxígeno (∆d -0.0106 Å para

282 y ∆d 0.0096 Å para 285).

282 285

N

O

H

HOH2C

HOH2C

CN

N

O

H

HOH2C

HOH2C

1.4885

1.4619

1.4394

1.4298

1.4779 1.4496

1.4382

1.4488

NO2

Figura 27. Longitudes de los enlaces implicados en el efecto anomérico (distancias en Å).

También hemos realizado cálculos DFT a nivel B3LYP/6-31G* para determinar

la geometría de 281, 282 y 285 en el vacío y comparar estos datos, recogidos en la

Tabla 9, con los obtenidos experimentalmente en estado sólido. Las estructuras

encontradas para 282 y 285 se representan en las Figuras 23 y 24, junto a las

determinadas experimentalmente.16,17 Como puede comprobarse los datos son muy

concordantes, indicando que la geometría de 282 y 285 apenas se afecta al pasar del

vacío a la red cristalina. Las distancias de enlace calculadas reproducen los resultados

geométricos del efecto anomérico, mostrando un acortamiento de los enlaces N-C2 de

~0.02 Å (∆d 0.0206 Å para 282 y ∆d 0.0212 Å para 285); aunque su menor valor

respecto al acortamiento experimental indica una menor magnitud del efecto anomérico

calculado.


88

Además, hemos obtenido la energía de estabilización asociada con las

deslocalizaciones electrónicas n→σ* a partir de un análisis NBO de las geometrías

optimizadas de los derivados 281, 282 y 285. La Tabla 11 muestra las interacciones

entre los orbitales de enlace natural donador-aceptor y su energía de estabilización per-

turbacional de segundo orden, E2 (kcal·mol−1), calculadas para el fragmento O1-C2-N.

Tabla 11.

Compuesto Donador NBO Aceptor NBO E2 a

LPN σ*C2-O1 8.35

281 LPO1 σ*C2-N 1.60

LPO1 σ*C2-N 5.82

LPN σ*C2-O1 8.32

282 LPO1 σ*C2-N 1.60

LPO1 σ*C2-N 5.82

LPN σ*C2-O1 8.34

285 LPO1 σ*C2-N 1.62

LPO1 σ*C2-N 5.84

a En kcal·mol-1(a nivel B3LYP/6-31G*).

La interacción entre el par de electrones libres del nitrógeno (LPN) como

donador y el orbital σ*C2-O1 como aceptor (~8.34 kcal·mol-1) es mucho más fuerte que la

del par de electrones de O1 (LPO1) como donador y σ*C2-N como aceptor (~5.82

kcal·mol-1).

Las estructuras calculadas para 281, 282 y 285 muestran claramente el grupo

NH en una orientación axial con ángulos diedros (H-C-N-H) de ~160-180º. Ha resultado

imposible obtener un mínimo de energía para la agrupación NH en una disposición

ecuatorial, lo que corrobora la tendencia hacia la disposición axial de dicha agrupación.

La posición relativa entre los protones está de acuerdo con los NOE

determinados a partir de correlaciones NOESY medidas sobre la oxazolidina 281 (Fig.

28, Tabla 12). Estos muestran que los protones metilénicos del grupo hidroximetilo en

posición trans con respecto a H-2 se presentan como un doblete (por su acoplamiento

con el OH), mientras que los del grupo hidroximetilo cis forman un doble doblete,

sugiriendo que esta última agrupación está sometida a una mayor restricción

conformacional.


89

Figura 28. Correlaciones NOESY para 281.

Tabla 12. Efectos NOE en 281 y distancias entre protones a en 281, 282 y 285.

H-2 NH 281 282 285 281 281 282 285 281

Protónb d(Å) d(Å) d(Å) NOE Protónb d(Å) d(Å) d(Å) NOE H-5a 3.67 3.67 3.67 H-5a 3.50 3.51 3.49 H-5b 2.70 2.69 2.70 + H-5b 3.82 3.82 3.81

(CH2OH)a 4.45 4.45 4.46 (CH2OH)a 2.33 2.33 2.33 + 4.57 4.57 4.56 2.43 2.43 2.44 +

(CH2OH)b 2.64 2.64 2.62 + (CH2OH)b 3.64 3.64 3.64 4.01 4.02 4.00 4.13 4.13 4.13

a Medidas sobre la estructura calculada (B3LYP/6-31G*). b El etiquetado con a y b se define en la Fig. 28.

Los NOE encontrados concuerdan con las distancias entre protones calculadas

para 281, 282 y 285. Es interesante destacar que uno de los hidrógenos del grupo

metileno cis con respecto a H-2 se encuentra muy próximo a este protón (~2.64 Å),

presentando un efecto NOE, mientras que el otro, más alejado (~4.00 Å), no lo

presenta. Lo mismo ocurre con los protones H-5, ya que el protón H-5b, cis con

respecto a H-2, se encuentra ~1 Å más cerca que H-5a.

Finalmente, los hidrógenos metilénicos del grupo hidroximetilo trans a H-2

presentan un efecto NOE con el hidrógeno axial del NH, confirmando las conclusiones

anteriores acerca de la posición relativa de estos grupos.


90

3.2.3. Equilibrios oxazolidina-imina de los derivados de TRIS con benzaldehídos.

Cuando las disoluciones en DMSO-d6 de las oxazolidinas 281-289 se dejan

estar a temperatura ambiente estas se isomerizan parcialmente, estableciéndose un

equilibrio en el que predominan ampliamente las oxazolidinas de partida (~89-93%). En

las Figuras 29 y 30 se recoge un ejemplo típico de estos equilibrios.

Figura 29. Espectro de 1H-RMN del equilibrio entre 281 y 294.

Figura 30. Espectro de 13C-RMN del equilibrio entre 281 y 294.

Los datos espectroscópicos de los equilibrios muestran la aparición de las

señales típicas de las correspondientes iminas 294-302 (Tabla 13): señal singlete del

protón imínico a ~8.50 ppm y del carbono imínico a ~158 ppm.

NHO

HOOH

Ar

281 Ar=4-NO2C6H4282 Ar=4-NCC6H4283 Ar=4-CF3C6H4284 Ar=4-MeO2CC6H4285 Ar=3-NO2C6H4286 Ar=3-NCC6H4287 Ar=3-MeO2CC6H4288 Ar=4-CH3-3-NO2C6H3289 Ar=4-NO2-2-CH3OC6H3

NO

H

HOH2CHOH2C

Ar

294 Ar=4-NO2C6H4295 Ar=4-NCC6H4296 Ar=4-CF3C6H4297 Ar=4-MeO2CC6H4298 Ar=3-NO2C6H4299 Ar=3-NCC6H4300 Ar=3-MeO2CC6H4301 Ar=4-CH3-3-NO2C6H3302 Ar=4-NO2-2-CH3OC6H3

Esquema 85


91

Tabla 13. Composición y datos de RMN en los equilibrio oxazolidina-imina.a

Equilibrio Composición (%) N=CH N=CH

281⇄294 93:7 8.55s 157.66

282⇄295 91:9 8.50s 158.20

283⇄296 93:7 8.51s 158.57

284⇄297 90:10 8.50s 158.89

285⇄298 91:9 8.54s 157.93

286⇄299 92:8 8.45s 157.91

287⇄300 89:11 8.50s 158.80

288⇄301 91:9 8.45s 157.68

289⇄302 89:11 8.80s 153.61

303⇄308 57:43 8.48s 157.05

304⇄309 50:50 8.42s 157.73

310⇄305 57:43 8.59s 156.81

311⇄306 17:83 8.45s 155.61

a δ en ppm.

Maiereanu y col.13 han descrito un equilibrio similar para el 4-

dimetilaminobencilidén derivado de TRIS. En este caso las proporciones de ambos

tautómeros son similares (~1:1).

Con objeto de determinar si la facilidad de formación del anillo de oxazolidina

ocurre sólo con TRIS, hemos estudiado la reacción del 2-amino-2-metil-1,3-propanodiol

con 4-nitrobenzaldehído y con 4-formilbenzoato de metilo, obteniéndose las

oxazolidinas 303 y 304 con buenos rendimientos. Sin embargo, la reacción de este

aminoalcohol y del 2-amino-2-metil-1-propanol con 3-nitrobenzaldehido condujo a las

iminas 305 y 306 con excelentes rendimientos. Finalmente, a partir del 3-amino-1,2-

propanodiol se aisló la imina 307.

307

NO

H

HOH2CH3C

N

CH2OHRH2C

H3C

X

NO2N

303 Ar=NO2304 Ar=CO2Me

305 R=OH306 R=H

NO2

CH2OH

OH

Los datos espectroscópicos de 303 y 304 son similares a los mostrados por

281-289 (doblete a 5,5 ppm para H-2 y ~91 ppm para C-2); sin embargo, sus espectros


92

de 1H- y 13C-RMN muestran duplicidad de señales demostrando que en ambos casos

se trata de una mezcla de diastereoisómeros en proporciones similares, consecuencia

directa de la presencia de dos centros quirales (C2 y C4). Las iminas 305-307

presentan una absorción a ~1640 cm-1 y señales a ~8,5 ppm y a ~156 ppm,

características de la agrupación imínica. Además, la estructura imínica de 305 se

confirmó inequívocamente por difracción de rayos X de monocristal (Fig. 31).

Figura 31. Diagrama ORTEP de la imina 305.

En disolución, las oxazolidinas 303 y 304 se equilibran con las

correspondientes iminas 308 y 309 (~57% de 303 y ~50% de 304), mientras que las

iminas 305 y 306 lo hacen con las oxazolidinas 310 y 311 (~57% de 310 y ~17% de

311) (Tabla 13).

Por cristalización fraccionada en el caso de 304 pudo aislarse un

diastereoisómero puro, 304b, como una mezcla racémica, que en disolución en DMSO

se transformó en una mezcla en equilibrio de 304a, 304b y 309 (Esquema 86).

N

H

HHOH2C

CH3

O

(2R,4R)

303a X=4-NO2304a X=4-CO2Me310a X=3-NO2

H

NHOH2C

CH3

N

CH2OHHOH2C

H3CH

O

(2S,4R)

303b X=4-NO2304b X=4-CO2Me310b X=3-NO2

308 X=4-NO2309 X=4-CO2Me305 X=3-NO2

XX

X

Esquema 86

La estereoquímica (2R,4R) [o (2S,4S) para su enantiómero] asignada a 304a

pudo determinarse por la existencia de un efecto NOE entre los hidrógenos del metilo

en C-4 y H-2, medido en dicha mezcla en equilibrio. Esto, unido a los patrones de


93

acoplamiento determinados para 281 (Fig. 28), permitió la asignación de todas las

señales de los protones de 304a y, por exclusión, las de 304b (Fig. 32). Así mismo, por

comparación, se asignaron las señales correspondientes a los diastereoisómeros de

303 y 310.

Figura 32. Efectos NOE de los grupos metilo en C-4 de la mezcla de 304a, 304b y 309.

La imina 307 mostró poca tendencia a ciclar; no obstante, al cabo de dos

semanas en disolución se observan cuatro señales en la zona de 92-86 ppm. Estas

señales se corresponden con las dos oxazolidinas diastereoisómeras procedentes de la

ciclación del hidroxilo secundario (312, relación diastereoisomérica 32:68) y con las dos

oxazinas resultantes de la ciclación del hidroxilo primario (313, relación

diastereoisomérica 44:56). Sin embargo, la proporción de productos ciclados no superó

el 6% del total (307:312:313, 94:4:2).

NO

H

H3CH3C

NO2

311312 313

N

O

H

HO

NO2

NO

H

NO2

CH2OH

De estos datos se deduce que en estos equilibrios el porcentaje de oxazolidinas

derivadas de aldehídos portadores de grupos atractores de electrones aumenta con el

número de grupos hidroxilos disponibles: ~20% para los derivados del 2-amino-2-metil-


94

1-propanol, ~60% para los derivados del 2-amino-2-metil-1,3-propanodiol, ~100% para

los derivados del tris(hidroximetil)aminometano, estos porcentajes están relacionados

con el aumento de la probabilidad de encontrar un hidroxilo que cierre ciclo.

3.2.4. Acetilación de 2-aril-4,4-bis(hidroximetil)oxazolidinas.

Las nuevas oxazolidinas 314 se presentaban como las candidatas ideales para

obtener N-acetiloxazolidinas, porque el anillo heterocíclico ya estaba preformado.

Esperábamos que la acetilación convencional con anhídrido acético en piridina

condujera a las deseadas oxazolidinas 315. Sin embargo, inesperadamente, este

tratamiento rindió sólo las per-O-acetil iminas 316.

NO

Ac

315

AcOH2CAcOH2C

314

X

NO

H

HOH2CHOH2C

X

316

NAcO

AcOOAc

X XAc2OC5H5N

Ac2OC5H5N

Esquema 87

De esta forma, a partir de las oxazolidinas 281-287 se obtuvieron las iminas

317-323 con rendimientos próximos al 70%.

317 X=NO2318 X=CN319 X=CF3320 X=CO2Me

NAcO

AcOOAc

XN

AcO

AcOOAc

X

321 X=NO2322 X=CN323 X=CO2Me

Los análisis elementales y los datos espectroscópicos están de acuerdo con las

estructuras asignadas a 317-323. Además, la estructura de 317 se determinó de forma

inequívoca mediante difracción de rayos X de monocristal (Figura 33).


95

Figura 33. Diagrama ORTEP de la per-O-acetil imina 317.

Las estructuras de 318-323 se confirmaron por correlación de sus datos

espectroscópicos con los de 317 (Tabla 14). Podemos destacar que los espectros

infrarrojos muestran la vibración de tensión del enlace C=N a ~1650 cm-1 y en los

espectros de RMN señales a ~8.4 ppm y ~159 ppm, características de la agrupación de

imina (Figuras 34-36).

Tabla 14. Rendimientos y datos de RMN de 317-323.

Compuesto Rendimiento (%) ͞νC=Na δCH=N

b δCH=Nb

317 70 1649 8.47s 158.7

318 72 1649 8.41s 159.1

319 70 1646 8.41s 159.5

320 61 1646 8.43s 159.9

321 86 1649 8.46s 158.4

322 62 1645 8.39s 158.6

323 81 1649 8.42s 159.8

a En cm-1. b En ppm.



96



Hemos llevado a cabo una serie de estudios para arrojar luz sobre el

mecanismo de acetilación, siguiendo el desarrollo de la reacción de 281-287 con

anhídrido acético hexadeuterado, (CD3CO)2O, en piridina pentadeuterada, C5D5N, en

un tubo de RMN. Un ejemplo del resultado de estos registros periódicos se recoge en la

Figura 37.

Figura 37. Progresión temporal de la reacción de acetilación de 281.


97

Puede observarse la aparición rápida de señales correspondientes a 281, sus

dos mono-O-acetilderivados (324 y 325) y su di-O-acetilderivado (326). La reacción

evoluciona con rapidez hasta que a los quince minutos el producto casi exclusivo que

se detecta es este último, la di-O-acetiloxazolidina 326. Finalmente, con mucha más

lentitud 326 va desapareciendo para formarse exclusivamente 317 al cabo de 24 horas

(Esquema 88).

NO

H

281

HOH2CHOH2C

NO

H

324

HOH2CAcOH2C

NO

H

325

AcOH2CHOH2C

NO2 NO2 NO2

NO

H

326

AcOH2CAcOH2C

326

NO

H

AcOH2CAcOH2C

317

NAcO

AcOOAc

NO2

NO2

NO2

i ++

3 min

15 min

24 hr

Esquema 88. Reactivos: i, (CD3CO)2O, C5D5N.

Estas conclusiones se justificaron utilizando la información obtenida para

preparar el diacetato intermedio 326, para ello se llevó a cabo una reacción de

acetilación de 281 y a los quince minutos se procesó, aislándose 326 con un

rendimiento del 62%. La estructura de oxazolidina de 326 quedó reflejada en la

presencia de la absorción del NH a 3287 cm-1, en la ausencia de absorciones entre

1740-1606 cm-1 y en las señales en Cl3CD a 5.60 ppm (H-2) y a 91.08 ppm (C-2) (Figs.

38-40). El elevado valor de la constante de acoplamiento JNH,H-2 que presenta 326 en

DMSO-d6 (9.5 Hz) indica una disposición axial del grupo NH, al igual que ocurre en los

derivados no acetilados 281-289.


98




Cuando se realizó un seguimiento de 326 sometido a las condiciones de

acetilación se pudo comprobar su total transformación en 317.

El singular transcurso de esta reacción probablemente debe estar muy

influenciado por el efecto anomérico que exhiben las oxazolidinas 281-289. La

importante intervención de la forma resonante 290 (Figura 25) podría justificar la

reactividad observada, ya que el punto más nucleofílico sería el átomo de oxígeno del

anillo y no el átomo de nitrógeno, cuyo par de electrones estaría muy comprometido en

la generación del efecto anomérico.


99

NO

H

327

AcOH2CAcOH2C

NO

H

328

AcOH2CAcOH2C

NO

H

329

AcOH2CAcOH2C

NO2 NO2 NO2

317

NAcO

AcOOAc

NO2

Lg O

CH3

Lg O-

+ CH3

O

CH3-Lg

+-H+

NLg = AcO-, +

Esquema 89. Mecanismo de acetilación de oxazolidinas.

El anhídrido acético y/o el acetato de piridinio atacarían al oxígeno nucleofílico

(327→328), permitiendo la apertura del anillo y generando un ión iminio (329), que

posteriormente se desprotonaría para dar la imina (Esquema 89).

Un seguimiento similar de la acetilación de 282-287 produjo los mismos

resultados.

Bibliografía

1 Para una revisión de la síntesis de oxazolidinas ver: E. D. Bergmann, Chem. Rev.

1953, 53, 309.

2 M. Senkus, J. Am. Chem. Soc., 1945, 67, 1515.

3 J. S. Pierce, C. D. Lunsford, R. W. Raiford Jr., J. L. Rush y D. W. Riley, J. Am.

Chem. Soc., 1951, 73, 2595.

4 M. Ávalos, R. Babiano. P. Cintas, J. L: Jiménez, M. E. Light, J. C. Palacios, E. M.

S. Pérez J. Org. Chem. 2008, 73, 661.

5 Sobre la nomenclatura conformacional de anillos, ver: J. F. Stoddart,

“Stereochemistry of Carbohydrates”. 1971. John Wiley, N. Y., pp 97-102.

6 a) J. T. Edward, Chem. Ind. (London). 1955, 1102; b) R. U. Lemiex, y N. J. Chü,

Abstr. Papers Amer. Chem. Soc. Meetings, 1958, 133, 31N; c) R. U. Lemiex, R. K.

Kullnig, H. J. Bernstein y W. G. Schneider, J. Am. Chem. Soc., 1958, 80, 6093.

7 Para una revision del efecto anomérico ver: E. Juaristi y G. Cuevas, Tetrahedron,

1992, 48, 5019.


100

8 Monografías sobre el efecto anomérico: a) E. Juaristi, Introduction to

Stereochemistry and Conformational Analysis, John Wiley, New York, 1991; b) A.

J. Kirby, The Anomeric Effect and Related Stereoelectronic Effects at Oxygen,

Springer-Verlag, Berlin, 1983; c) G. R. J. Thatcher Ed., The Anomeric Effect and

Associated Stereoelectronic Effects, ACS, Washington, 1993.

9 Libros de texto con descripción del efecto anomérico: a) F. A. Carey y R. J.

Sundberg “Advanced Organic Chemistry”, Part A, 4ª Ed., Kluwer

Academic/Plenum Publishers, N. Y., 2000, cap. 3; b) M. B. Smith y J. March,

“Advanced Organic Chemistry”, 5ª Edic, John Wiley & Sons, N. Y. 2001, págs.

172-177; c) E. L. Eliel y S. H. Wilen, “Stereochemistry of Organic Compounds”,

John Wiley, N. Y., 1994, págs. 750-754.

10 a) S. Wolfe, A. Rauk, L. M. Tel y I. G. Csizmadia. J. Chem. Soc. B, 1971, 136; b)

S. David, O. Eisenstein, W. J. Hehre, L. Salem y R. Hoffmann, J. Am. Chem. Soc.,

1973, 95, 3806; c) F. A. Van-Catledge, J. Am. Chem. Soc., 1974, 96, 5693, d) C.

Romers, C. Altona, H. R. Buys y E. Havinga, Top. Stereochem., 1969, 4, 39.

11 I. Tvaroska y T. Bleha, Adv. Carbohydr. Chem. Biochem., 1989, 47, 45.

12 Cita 9c, pág. 752.

13 C. Maiereanu, M. Darabantu, G. Plé, C. Berghian, E. Condamine, Y. Ramondenc,

I. Silaghi-Dumitrescu, S. Mager, Tetrahedron, 2002, 58, 2681.

14 a) A. Star, B. Fuchs, J. Org. Chem., 1999, 64, 1166; b) A. Star, I. Goldberg, N. G.

Lemcoff, B. Fuchs, Eur. J. Org. Chem., 1999, 2033; c) A. Star, I. Goldberg, B.

Fuchs, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 2000, 39, 2685.

15 S. Monge, J. Sélambaron, F. Carré, J. Verducci, J. P. Roque, A. A. Pavia,

Carbohydr. Res., 2000, 328, 127.

16 a) A. D. Becke, J. Chem. Phys. 1993, 98, 5648; (b) C. Lee; W. Yang; R. G. Parr,

Phys. Rev. B, 1988, 37, 75.

17 Gaussian 03, Revision C.02, M. J. Frisch y col. Gaussian, Inc., Wallingford CT,

2004.


101

3.3. Condensaciones de TRIS con formilpiridinas.

3.3.1. Síntesis de oxazolidinas.

Al ensayar la reacción de TRIS con la 4-formilpiridina se aisló con excelente

rendimiento la oxazolidina 330.

NO

H

HOH2CHOH2C

N

330

+

4

NH2

HO

HOOH N

CHO

Esquema 90

La estructura asignada está de acuerdo con su análisis elemental y datos

espectroscópicos (Figuras 41-43). El espectro IR muestra las absorciones típicas de las

vibraciones de tensión de los enlaces OH y NH entre 3500-3000 cm-1 y ausencia de

absorciones por encima de 1612 cm-1. La estructura de oxazolidina se refleja en la

señal de H-2 a 5.43 ppm y de C-2 a 89.99 ppm en los espectros de RMN.



3.3. Condensaciones de TRIS con formilpiridinas

102


Además, la estructura de 330 se determinó por difracción de rayos X de

monocristal. El correspondiente diagrama ORTEP está recogido en la Figura 44.

En la Tabla 15 se recoge una selección de distancias y ángulos de enlace y

algunos ángulos de torsión significativos.

Tabla 15. Selección de distanciasa, ángulos de enlaceb y ángulos de torsiónb de 330.

Experimental Teóricoc

C4-C5 1.5489(18) 1.5595

N-C2 1.4734(16) 1.4674

N-C4 1.4912(16) 1.4878

O1-C2 1.4231(16) 1.4247

O1-C5 1.4294(16) 1.4258

C2-O1-C5 105.49(10) 105.010

C2-N-C4 105.60(10) 104.418

N-C4-C5 103.78(10) 104.099

O1-C5-C4 106.17(10) 105.455

O1-C2-N 106.62(10) 106.345

H-N-C2-H2 153.96 160.83

N-C2-O1-C5 -36.56 -39.94

C2-O1-C5-C4 29.86 29.94

O1-C5-C4-N -12.22 -9.66

C5-C4-N-C2 -9.30 -13.57

C4-N-C2-O1 28.18 32.92

N-C2-C8-C9 61.19 60.18

a En Å. b En grados. c B3LYP/6-31G*.


103


La constante de acoplamiento de 10.8 Hz entre el grupo NH y H-2 indica la

disposición axial del hidrógeno del NH en disolución, idéntica a la adoptada en estado

sólido según se desprende de la determinación estructural por rayos X de 330. El

ángulo diedro HNCH toma un valor de ~154°, presentando el anillo de oxazolidina una

conformación E1 (Fig. 45a).1

a) b)

Figura 45. a) Estructura de rayos X de 330 mostrando la conformación del anillo;

b) Geometría calculada de 330.

Al igual que ocurría con las oxazolidinas 281-289 esta disposición estructural es

consecuencia de la existencia de un efecto anomérico, lo que está de acuerdo con las

distancias de los enlaces determinadas por difracción de rayos X en 330 (Tabla 15,

Figura 46). Como sería de esperar el enlace N-C2 (1.473 Å) es más corto que el enlace

N-C4 (1.491 Å).

N

O

H

HOH2C

HOH2C

N

1.4912

1.4734

1.4294

1.4231

Figura 46. Longitudes de los enlaces de 330 implicados en el efecto anomérico (distancias en Å).


104

La geometría de 330 en el vacío, determinada a través de cálculos DFT a nivel

B3LYP/6-31G*,2,3 coincide con la determinada en estado sólido. En la Tabla 15 se

recoge una selección de las distancias, ángulos de enlace y ángulos de torsión

calculados. La estructura encontrada se representa en la Figura 45b.

Además, la energía de estabilización asociada con la interacción n→σ* se ha

cuantificado mediante un análisis NBO de la geometría optimizada de 330. Al igual que

ocurría con las oxazolidinas 281, 282 y 285, la interacción más intensa que presenta

330 es la que involucra al par de electrones libres del nitrógeno (LPN) como dador y al

orbital σ*C2-O1 como aceptor (Tabla 16).

Tabla 16.

Compuesto Donador NBO Aceptor NBO E2 a

LPN σ*C2-O1 8.33

331 LPO1 σ*C2-N 1.57

LPO1 σ*C2-N 5.85

a En kcal·mol-1(a nivel B3LYP/6-31G*).

El comportamiento mostrado por la 4-formilpiridina debe ser general ya que a

partir de TRIS con 3-fluoro-4-formilpiridina, 4-formilquinoleina y 4-formilpiridina N-óxido

se obtienen las oxazolidinas 331-333 y a partir del 2-amino-2-metil-1,3-propanodiol se

aisló 334. Las estructuras asignadas a 331-334 son acordes con sus datos

espectroscópicos, que son similares a los de la oxazolidina 330 (Tabla 17).

NO

H

HOH2CHOH2C

N

333

O+

-

NO

H

HOH2CHOH2C

N

331

FN

O

H

HOH2CRH2C

N

332 R=OH334 R=H

La oxazolidina 334 se presentó como una mezcla de diastereoisómeros (334a y

334b), como consecuencia de los dos centros quirales presentes en la molécula.

N

H

HHOH2C

CH3

O

N

334a

N

H

HH3C

CH2OHO

N

334b


105

Tabla 17. Rendimientos y datos de RMN de 330-334.a

Compuesto Rendimiento (%) H-2 C-2 JH2,NH

330 91 5.43d 89.99 10.8

331 90 5.69sa 85.76 -

332 56 6.08d 88.81 11.2

333 51 5.43sa 89.82 -

334a 27 6.12d 88.38 12.0

334b 27 6.09d 89.05 12.0


La fácil formación de las oxazolidinas a partir de las formilpiridinas o de la

formilquinoleina puede deberse al carácter π-deficiente de estos heterociclos y a su

basicidad (pKa~3.7).4 En disolución acuosa o acuoso-alcohólica se pueden protonar

parcialmente, activándose para la adición nucleofílica y actuando como los

benzaldehídos con atractores de electrones descritos en el capítulo anterior. La 4-

formilpiridina N-óxido se comportaría de forma similar a la 4-formilpiridina protonada.

N

CHO

+ H2O

NH

CHO

+

+

OH-

NO

H

HOH2CHOH2C

NH

4

NH2

HO

HOOH N

H

CHO

+

+

+

NO

H

HOH2CHOH2C

N

330

-H+

Esquema 91

3.3.2. Condensaciones con ortohidroxi y ortoaminoformilpiridinas.

En contraste con los resultados anteriores, la reacción de TRIS, de 2-amino-2-

metil-1,3-propanodiol y de 2-amino-2-metil-1-propanol con piridoxal (335), N-(3-formil-2-

piridinil)-2,2-dimetilpropanamida (336) y 2-amino-3-piridincarboxaldehído (337) permitió

obtener los iminoderivados 338-342.


106

337335 336

N

OHCHO

Me

HOH2C N NH

CHO

tBuO

N NH

CHO

H

Los datos espectroscópicos confirman las estructuras propuestas (Tabla 18). La

agrupación imínica se pone de manifiesto por la absorción del C=N a ~1640 cm-1, señal

singlete del hidrógeno imínico a ~8,8 ppm para 338 y 339 y ~8,4 ppm para 340-342 y

del carbono imínico a ~161 ppm (Figs. 47-49). Además, la absorción a ~1680-1700 cm-1

y la señal a ~176 ppm muestran la agrupación de amida presente en 340 y 341.

342338 R=OH339 R=H

340 R=OH341 R=H

N

OH

Me

HOH2C

NHO

R

CH3

N NHN

tBuO

HO

N NHN

HO

CH3

OH

H

OH

R




107


Tabla 18. Rendimientos y datos de RMN de de 338-342.a

Compuesto Rendimiento (%) =CH =CH XH…N

338 74 8.83s 161.39 15.3s

339 80 8.81s 160.39 15,3s

340 61 8.47s 161.83 11.9s

341 84 8.39s 160.53 11,9s

342 32 8.38s 160.45 -


La presencia de una señal singlete a ~15 ppm para 338 y 339 y a ~12 ppm para

340 y 341 sugiere la existencia de un fuerte puente de hidrógeno intramolecular entre el

nitrógeno imínico y el OH o el NH en posición contigua a la agrupación imínica (Tabla

18).

Las estructuras en estado sólido de 341 y 342 se determinaron por difracción

de rayos X de monocristal y se muestran en las Figuras 50 y 51, coincidiendo con las

propuestas en disolución.

Figura 50. Diagrama ORTEP de la oxazolidina 341. Elipsoides térmicos dibujados al 50% de probabilidad.


108

Figura 51. Diagrama ORTEP de la oxazolidina 342. Elipsoides térmicos dibujados al 50% de probabilidad.

Tanto 341 como 342 muestran en estado sólido, entre otros, un puente de

hidrógeno intramolecular entre el NH del sustituyente en posición 2 del anillo de piridina

y el nitrógeno imínico (Tabla 19). La Figura 52 muestra todos los puentes de hidrógeno,

inter e intramoleculares, de 342.

Tabla 19. Enlaces de hidrógeno en estado sólido de 341 y 342 [Å y °].

Compuesto X-H···N d(X-H) d(H···N) d(X···N) ∠(XHN)

O2-H2...O3 0.84 1.92 2.738(3) 162.7

O3-H3...N2 0.84 1.95 2.768(3) 164.2

O3-H3...O1 0.84 2.55 3.066(3) 121.0 341

N1-H1...N3 0.88 2.16 2.753(3) 124.5

N1-H1B...N3 0.913(19) 2.020(19) 2.7203(17) 132.4(15)

O1-H1O...O2 0.90(2) 1.82(2) 2.7178(15) 174.9(18) 342

O2-H2O...N2 0.92(2) 1.80(2) 2.7170(16) 175(2)

Es evidente que la existencia del puente de hidrógeno intramolecular en las

iminas 338-342 preserva dicha estructura de imina, estabilizándola, e impide que estos

compuestos evolucionen hacia una estructura de oxazolidina.


109

Figura 52. Enlaces de hidrógeno en hoja extendida en el plano bc de 342.

3.3.3. Equilibrios oxazolidina-imina derivadas de TRIS con formilheterociclos.

Las oxazolidinas 330-334 en disolución en DMSO-d6 se equilibran con las

correspondientes iminas 343-347, predominando las primeras (>80%).

NHO

HOOH

343 X=H344 X=F

N

XN

HO

HOR

345 X=OH347 X=H

N+

-N

HO

HOOH

346

N O

Figura 53. Espectro de 1H-RMN del equilibrio entre 330 y 343.


110

Figura 54. Espectro de 13C-RMN del equilibrio entre 330 y 343.

Los espectros de RMN de los equilibrios muestran las señales típicas de las

iminas 343-347 (Tabla 20, Figs. 53 y 54): señal singlete del protón imínico a ~8.50-9.00

ppm y del carbono imínico a ~156-158 ppm.

Tabla 20. Composición en el equilibrio y datos de RMN de 343-347.a

Equilibrio Composición (%) N=CH N=CH

330⇄343 96:4 8.44s 158.51

331⇄344 97:3 8.29s 158.48

332⇄345 98:2 9.12s 158.01

333⇄346 81:19 8.39s 156.40

334⇄347 85:15 9.02s 156.93

a δ en ppm.

3.3.4. Acetilación de la 2-(4-piridil)-4,4-bis(hidroximetil)oxazolidina.

A efecto de comparar la reactividad de las oxazolidinas derivadas de

formilpiridinas con las descritas en el capítulo anterior (3.2) procedentes de

benzaldehídos, hemos estudiado la acetilación de 330 con anhídrido acético en piridina,

aislándose la per-O-acetil imina 348.

330

NO

H

HOH2CHOH2C

N

348

NAcO

AcOOAc

NAc2OC5H5N

Esquema 92

Los datos analíticos y espectroscópicos están de acuerdo con dicha estructura:

vibración de tensión del enlace C=N a 1650 cm-1 y señales a 8.36 ppm y a 159.14 ppm

correspondientes al hidrógeno y al carbono imínicos (Figs 55-57).


111




El seguimiento por 1H-RMN del desarrollo de la acetilación de 330 con

anhídrido acético hexadeuterado, (CD3CO)2O, en piridina pentadeuterada, C5D5N, se

recoge en la Figura 58 y muestra que la transformación de 330 en 348 es completa.


112

Figura 58. Progresión temporal de la reacción de acetilación de 330.

La reacción conduce cuantitativamente al cabo de 24 horas a 348, a través de

la di-O-acetil oxazolidina 349. El registro temporal recogido en la Figura 58 demuestra

que la formación de 349 tiene lugar muy rápidamente, ya que en unos quince minutos

prácticamente se ha completado (Esquema 93). Al final sólo se detecta la imina 348.

NO

H

330

HOH2CHOH2C

N

349

NO

H

AcOH2CAcOH2C

N

348

NAcO

AcOOAc

N

C5H5N5 min.

24 hrAc2O

Esquema 93

Por tanto, se puede concluir que el comportamiento de las oxazolidinas

derivadas de formilpiridinas es paralelo al que ya hemos descrito para las oxazolidinas

281-289 derivadas de benzaldehídos (apartado 3.2.2).


113

3.3.5. Estudio teórico del mecanismo de acetilación.

Es evidente que el primer paso es la acetilación de los dos grupos hidroximetilo.

A continuación, tres posibles caminos de reacción pueden tener lugar (Esquema 94): a)

ataque del anhídrido acético al oxígeno cíclico de 349 con apertura simultánea del anillo

de oxazolidina formándose el ión iminio 350, que tras desprotonarse da lugar a la per-

O-acetil imina 348; b) ataque al nitrógeno formando el intermedio tetraédrico 351, que

tras desprotonarse produce la N-acetiloxazolidina 352, y c) ataque al nitrógeno con

apertura simultánea del anillo de oxazolidina para dar el ión oxonio 353, que

posteriormente adicionaría el ión acetato produciendo el acetal 354. Alternativamente

353 podría formarse por apertura del anillo a partir de 351.

AcH

NOAc

H

350

AcOH2CAcOH2C

N

348

NAcO

AcOOAc

N

+

+NO

H

349

AcOH2CAcOH2C

N

351

NOAcOH2C

AcOH2C

N

+

AcO-

Ac2OAc2O

Ac2O

AcO-

352

NOAcOH2C

AcOH2C

NAcOH

Ac

HNO

Ac

353

AcOH2CAcOH2C

N

AcO-

HNO

Ac

354

AcOH2CAcOH2C OAc

N

Esquema 94. Mecanismos posibles para la acetilación de oxazolidinas.

En la Tabla 21 se recoge la energía calculada correspondiente a las posibles

transformaciones en el vacío. En ausencia de disolvente las energías de formación de

los intermedios es muy elevada, como corresponde a procesos en los que se forman

cargas en el vacío. No obstante, el camino de reacción que conduce a la formación de

la per-O-acetil imina 348 está favorecido en al menos 18 kcal·mol-1 con respecto a los

que conducen a 352 y 354.

Hemos repetido los cálculos incorporando el efecto del disolvente (piridina, ε =

13.0). Ahora las diferencias de energía se hacen mucho menores, consecuencia de la

solvatación de las especies cargadas, pero no se altera el resultado y la energía de

activación para la formación de 348 sigue estando favorecida en al menos 16 kcal/mol.

En la Figura 59 se muestra un diagrama energía-coordenada de reacción de los

resultados obtenidos.


114

Tabla 21. Energía calculada para los posibles mecanismos de acetilación de 349.a

Vacío Piridina

Energía Erel Energía Erel

Ac2O -239537,87 -239545,18

AcO- -143384,61 -143439,84

AcOH -143750,99 -143756,15

349+Ac2O -885837,07 0,0 -885863,46 0,0

350+AcO- -885714,79 +122,28 -885834,83 +28,63

348+AcOH -885843,72 -6,65 -885869,09 -5,62

351+AcO- -885696,26 +140,81 -885818,76 +44,70

352+AcOH -885849,02 -11,95 -885873,22 -9,76

353+AcO- -885695,89 +141,18 -885814,89 +48,57

354 -885844,94 -7,88 -885869,89 -6,43

a En kcal·mol-1 (B3LYP/6-31G*).

350

352

351353

348

349

354-6,43

-9,76

-5,62

0,0

+28,63

+44,70+48,57

ΔE(k

cal·m

ol-1

)

Figura 59

Estos resultados indican que 348 es el producto de control cinético.

La diferencia entre los caminos de reacción debe de tener su origen en el

efecto anomérico de las oxazolidinas; lo que justificaría que el punto más nucleofílico

fuera el átomo de oxígeno del anillo y no el átomo de nitrógeno.


115

Bibliografía

1 J. F. Stoddart, “Stereochemistry of Carbohydrates”. 1971. John Wiley, N. Y., pp

97-102.

2 a) A. D. Becke, J. Chem. Phys. 1993, 98, 5648; (b) C. Lee; W. Yang; R. G. Parr,

Phys. Rev. B, 1988, 37, 75.

3 Gaussian 03, Revision C.02, M. J. Frisch y col. Gaussian, Inc., Wallingford CT,

2004.

4 A. R. Katritzky, C. W. Rees, “Comprehensive Heterocyclic Chemistry”. A. J.

Boulton, A. Mc Killop, Eds. Pergamon: Oxford. Vol. 2, pp 170-171.


117

3.4. Reacción de TRIS con salicilaldehídos.

3.4.1 Introducción

Como hemos mostrado en los capítulos anteriores, las oxazolidinas derivadas

de TRIS y benzaldehídos sustituidos con grupos atractores o con piridincarboxaldehí-

dos no resultaron ser sustratos apropiados para la síntesis de N-acil oxazolidinas. En

cambio, los aductos 8, 343-347, procedentes del salicilaldehído, el piridoxal o los orto-

aminopiridincarboxaldehídos, adoptan una estructura de imina.

347343 R=OH344 R=H

345 R=OH346 R=H

N

OH

Me

HOH2C

NHO

R

CH3

N NHN

tBuO

HO

N NHN

HO

CH3

OH

H

OH

R

8

OH

NHO

HOOH

Por ello, decidimos preparar bases de Schiff derivadas de salicilaldehídos

diversamente sustituidos, ya que nosotros habíamos mostrado que en condiciones

acetilantes la imina 8 genera la N-acetiloxazolidina 9 (Esquema 2). Parecía apropiado

comprobar si este comportamiento es general y extender la síntesis a otros

salicilidénderivados de TRIS.

Por tanto, el primer objetivo ha sido preparar una amplia variedad de estos

derivados; así, hemos llevado a cabo la reacción de TRIS tanto con salicilaldehídos

monosustituidos (355-374) como polisustituidos (375-384) y, con fines comparativos, se

realizó también la condensación con 2-hidroxi-1-naftaldehído (385).

No todos los aldehídos utilizados fueron de fácil acceso comercial, por lo que

tuvimos que sintetizar el 4-nitro, el 4-cloro y el 5-yodosalicilaldehído (ver Parte

Experimental, apartado 4.3.5.1).

3.4. Reacción de TRIS con salicilaldehídos

118

385

355 X=NO2356 X=CO2Me357 X=F358 X=Cl359 X=Br360 X=I361 X=H362 X=Me363 X=OMe364 X=OH

OHCHO

X

OHCHO

OHCHO

OHCHO

OHCHO

OHCHO

X

X

365 X=NO2366 X=F367 X=Cl368 X=Br369 X=OMe370 X=NEt2

371 X=OEt372 X=OMe373 X=OH

XOH OMe

Me

375 376

X

378 X=F379 X=Cl380 X=Br381 X=NO2

OHCHO

Br Br

384

OMe

OHCHO

OHCHO

OHOH

377

MeO

OHCHO

X OMe

382 X=NO2383 X=Br

OHCHO

374

MeO

Un problema importante que se nos planteó fue determinar la estructura real de

las bases de Schiff preparadas, ya que pueden presentar tautomería cetoamínica-

fenolimínica, además de isomería de cadena abierta (imina/enamina)-cíclica (oxazolidi-

na), como hemos visto en el apartado 3.2.3. Por ello, antes de describir los productos

obtenidos y realizar una discusión sobre su determinación estructural, conviene mostrar

una breve panorámica sobre la problemática envuelta en la asignación estructural de

las iminas derivadas de orto-hidroxiarilaldehídos.

3.4.2. Estructura de las bases de Schiff derivadas de ortohidroxiaril-aldehídos.

A continuación se ofrece una revisión, no exhaustiva, que presenta un análisis

actual de la determinación de la estructura de las bases de Schiff de ortohidroxiarilal-

dehídos.

Para los derivados del salicilaldehído se pueden considerar las estructuras

tautoméricas fenolíminica, cetoamínica o zwitteriónica (386-388). En realidad, las dos

últimas son las estructuras límite de un sistema resonante, pero con frecuencia suele

considerarse áquella que se ajusta mejor a la estructura real, por comparación de los


119

valores de las distancias de enlace experimentales con las esperadas para cada forma

canónica límite.

X386 387 388

OH

N

X

O

NH

X

O

NH

El problema de determinar la estructura es complejo pues la estructura que

exhiben en disolución puede ser distinta de la que poseen en estado sólido. Así,

aunque la mayoría de las iminas derivadas de salicilaldehídos y alquil o ariliminas

poseen una estructura de imina (386),1-3 más del 90 % lo son, una búsqueda

bibliográfica, fundamentalmente en las revistas Acta Crystallographica y Journal of

Molecular Structure, desde 1970 hasta la actualidad, muestra que en estado sólido

algunos de estos derivados tienen estructura de enamina (387), aún cuando suponga la

pérdida de aromaticidad del anillo bencénico. Unas proceden de aminas alifáticas,

como 3891, 3904, y otras de aminas aromáticas como 3915, 3926, y 393.3

389 391390 392

O

NCH2CO2K

HO

NH

NO2

OH

O

NH

OH

PhN2

O

NCH2CH2OH

H

O2N

O

NH

O2N

NMe2Me2N

393

Como ejemplo, en la Fig. 60 se muestra el diagrama de difracción de rayos X

de 392, correspondiendo a una estructura de enamina; en cambio, en disolución en

DMSO-d6 dicho compuesto presenta una estructura de imina.6


120

Figura 60. Diagrama de difracción de Rayos X de 392.

Sin embargo, en algún caso se han corregido estructuras anteriormente

asignadas. Así, recientemente se ha redeterminado la estructura del aducto entre el

salicilaldehído y la 4-aminoacetofenona encontrándose que posee estructura de

fenolimina (394)7 y no de enamina (395), como se había descrito previamente.8

O

N

COCH3

394 395

HO

N

COCH3

H

También se han encontrado algunos casos en los que la imina se describe con

una estructura zwiteriónica. El primer caso descrito de un enlace O-.…H-N+ fue el de

3969, aunque después han aparecido otros ejemplos (39710, 3982, 3992).


121

O

N

397 398 399

H

Cl

HO

Me

396

O

NEt

H

O2N

O

NEt

H

O2N NO2

O

NH

O2N

Un dato estructural sobresaliente tanto de las iminas 386 como de las enaminas

387 o de las estructuras zwiteriónicas 388 es la existencia de un fuerte puente de

hidrógeno intramolecular entre el nitrógeno imínico y el oxígeno en orto.

Resultados análogos a los expuestos (existencia de estructuras de iminas y de

enaminas) se han encontrado en estudios realizados con 15N y 13C-RMN en estado

sólido.11

Algo similar ocurre con los derivados del 2,3-dihidroxibenzaldehído, existiendo

en estado cristalino tanto estructuras de imina (400)12 como de enamina (40113, 40214,

40315).

400 401 R=OH, R1=H402 R=H, R1=OH403 R=H, R1=OCH3

O

N

OH

HO

N

OH

H

R

R1

COCH3

Si el grupo hidroxilo en C-3 se encuentra alquilado la estructura de los

condensados es fenolimínica, ejemplos 404 (X=H, F, Cl, Br, NO2, CH3, OCH3, CN)16,

40517, 40618, 40719, 40820, 40921, aunque hemos encontrado un caso con estructura

cetoamínica (410).22


122

OH

N

OCH3

405 R=CH3, R'=H, R''=F406 R=CH3, R'=H, R''=CF3407 R=Et, R'=NO2, R''=H

408404

X

OH

N

OR

R'

R''

OH

N

OCH3

NMe2

410

N N N

409

OMeN

OH

NC(CH2OH)3

OMeOO

MeO

H H

NCl

Asimismo, sólo hemos encontrado dos referencias sobre iminas derivadas del

2,4-dihidroxibenzaldehído presentando estructura de enamina en estado sólido. El

primer caso se trata del aducto derivado del 4-aminofenol (411).11

411

O

N

OH

OH

H

412

NNH

OOH

OHHO

Un segundo caso interesante se presenta en el aducto de 1,2-fenildiamina y

dos moléculas de 2,4-dihidroxibenzaldehído (412).23 La determinación de la estructura

cristalina demuestra que coexisten los dos tipos de enlace de hidrógeno intramolecular,

es decir, uno de los fragmentos de 2,4-dihidroxibenceno presenta estructura

fenolimínica y el otro cetoamínica (Fig. 61).


123

Figura 61. Estructura molecular de 412.

Todos los casos que hemos encontrado en los que el hidroxilo se ubica en una

posición distinta a la orto con respecto al grupo aldehídico tienen estructura

fenolimínica, ej. 41324, 41425, 41526, 41627. Esto indica la necesidad de la existencia del

puente de hidrógeno intramolecular entre el nitrógeno imínico y el hidroxilo en posición

orto para la interconversión entre los tautómeros, mediante una fácil transferencia del

átomo de hidrógeno.

N

OH

413 414 416415

S

N

OH

OH

N

OH

N

OHOMe

Me

H3C

Estructuras más complejas se forman cuando los reactivos contienen más de

una agrupación de orto-hidroxiarilaldehído. Así, el 2,3-dihidroxibenceno-1,4-

dicarbaldehído con monoaminas produce diaductos con estructura de imina (417).28

CHO

CHO

OH

OH

NH2

OMe

2 MeO NH O O H

N OMe

417

Esquema 95


124

En cambio, su reacción con ortofenilendiaminas genera con alto rendimiento

macrociclos, por ejemplo 41829 (Esquema 96). Los datos espectroscópicos están de

acuerdo con una estructura con seis agrupaciones imínicas, como demuestra también

la determinación de la estructura de 418 mediante difracción de rayos X.

CHO

CHO

OH

OH3 3

NH H

N

OO

N HO

NH O

NHO

OH N

NH2

NH2

418

Esquema 96

También los diaductos 419 y 420 procedentes del 2,5-dihidroxibenceno-1,4-

dicarbaldehído y del 2,3,4-trihidroxibenceno-1,5-dicarbaldehído poseen estructura

fenolimínica.30

NH O

O HN

R

RO

HNN

HO

OH

RR

419 420

En cambio, el diaducto 421 y el triaducto 422 derivados del 2,4-

dihidroxibenceno-1,3-dicarbaldehído y del 2,4,6-trihidroxibenceno-1,3,5-tricarbaldehído,

respectivamente, adoptan una estructura de enamina.30

O HN

OH

N

R

R OH

N

OH

N

OHN

R

R421

422


125

Al igual que las iminas derivadas del salicilaldehído, las procedentes del 2-

hidroxi-1-naftaldehído pueden presentar las tres estructuras: de imina (423), de

enamina (424) o zwiteriónica (425).

423 424 425

OH

NR

O

NR

HO

NR

H

Sorprendentemente, la mayor parte de las estructuras determinadas por

difracción de rayos X de monocristal son enaminas, tanto las derivadas de arilaminas

(42631, 42732, 42833, 42934, 43035, 43136, 43237) como de alquilaminas (43338, 43439) o

aminas heterocíclicas (43539, 43640), aunque suponga la pérdida de aromaticidad de

uno de los anillos bencénicos.

O

NH

426 R=3-CO2H, R1=H427 R=4-COCH3, R1=H428 R=4-NO2, R1=H429 R=4-OH, R1=H430 R=2-MeO, R1=H431 R=2-OH, R1=-Cl432 R=2-OH, R1=5-Me

433 R=1-adamantil434 R=2-adamantil

435 R=4-Me436 R=3-OH

R

R1

O

NH

R

O

NH

N

R

Incluso una reinvestigación de la estructura del aducto de 2-hidroxi-1-

naftaldehído y n-propilamina, que previamente se había descrito como una imina

(437)41, ha mostrado que en realidad se trata de una enamina (438).42 Un caso curioso

lo presenta 439, que muestra al mismo tiempo estructura de imina y de enamina43,

mientras que en la celda cristalina de la base de Schiff derivada de la 2-aminopiridina

coexisten a temperatura ambiente dos moléculas con ambos tipos de estructura: imina

(440) y enamina (441).44


126

O

NH

440 441

O

NH

N N

NN

OOH

O

NH

nPr

437 438

O

N

nPr

H

439

H

La tendencia a adoptar una estructura de enamina es tan general que aunque

el aducto de 2-hidroxi-1-naftaldehído y 3-cloroanilina en estado sólido y a 200 K adopta

una estructura de imina 442, en disolución en DMSO se presenta como enamina 443.45

También se han descrito algunas iminas con estructura zwiteriónica (44446, 44547,

44648).

442 443

OH

N

Cl

O

N

Cl

HO

NH

444 445 R=R1=Me446 R=H, R1=CH2CH2OH

·ClO4

CO2HPh

O

NH RNHR1

Los datos espectroscópicos sugieren que los diaductos del 1,4-diformil-2,3-

dihidroxinaftaleno con monoaminas presentan en disolución estructura de enamina25

(447, 448). La difractometría de rayos X de monocristal a -100 ºC confirma la estructura

de dienamina de ambos. De forma análoga el macrociclo 449 formado por

condensación con una ortofenilendiamina presenta seis agrupaciones cetoamínicas.25

O HNN

OR1 R1

HR R

447 R=MeO, R1=H448 R=H, R1=NHtBoc

NH H

N

OO

N HO O

H N

NH H

NO O

OC3H7C3H7O

OC3H7

OC3H7C3H7O

C3H7O

449


127

La determinación de la estructura de las bases de Schiff se complica aún más

si tenemos en cuenta que esta puede variar con la temperatura, fenómeno que se

conoce como termocromismo.49 Usualmente la forma de imina es más estable que la

forma de enamina y el cambio de las poblaciones de ambos tautómeros con la

temperatura origina el termocromismo.

Sólo la forma imínica de 450 está presente en una disolución en isopentano a

297 K. Los cálculos mecanocuánticos indican que la forma enamínica de la molécula

libre de 450 en el vacío es 4.6 kcal·mol-1 menos estable que la forma imínica. Si esta

diferencia se mantiene a 77 K, en la disolución de isopentano la población de la forma

enamínica sería solamente de 10-14; sin embargo, esta forma es la única presente en la

disolución, lo que pone de manifiesto la gran estabilización de la forma enamínica por

agregación molecular (~5 kcal·mol-1). En contraste, la estructura del derivado 451,

cuyos voluminosos grupos terc-butilo inhiben en gran medida la posibilidad de

agregación, no cambia al bajar la temperatura, existiendo en forma imínica entre 297 K

y 70 K.49

Por tanto, mientras que la forma de imina predomina en fase gaseosa o en

disolución, la forma de enamina en estado cristalino adopta una estructura

fundamentalmente zwitteriónica y se estabiliza considerablemente, debido a la

existencia de interacciones electrostáticas y a enlaces de hidrógeno intermoleculares.

Resulta complejo a priori predecir cuál será la estructura adoptada en unas

condiciones determinadas. Así, la forma imínica de 452 en estado sólido es más estable

que la enamínica en 1.8 kcal·mol-1 y el análisis cristalográfico demuestra que la primera

es la presente en el cristal tanto a 297 K como a 90 K.49

453451

O

NH

O

N

OH

ClBut

450 452

O

NH

O

N

Cl

H H

tBu

En cambio, en estado sólido, la forma enamínica de 453, compuesto

estructuralmente muy similar a 452, es más estable que la imínica en 0.4 kcal·mol-1; y


128

mientras que el análisis cristalográfico a temperaturas superiores a 160 K localiza dos

átomos de hidrógeno parciales, uno conectado al oxígeno y el otro al nitrógeno,

mostrando la coexistencia de ambas formas en rápido equilibrio en el cristal, a

temperaturas inferiores a 90 K sólo se encuentra la forma enamínica49 (Fig. 62).

Figura 62. Estructura de rayos X de 453 a 298 K (a) y a 90 K (b).

3.4.3. Síntesis de salicilidénderivados de TRIS.

Las reacciones se realizaron mezclando cantidades equimoleculares de uno de

los aldehídos 355-385 y de TRIS en agua-metanol a temperatura ambiente. Las bases

de Schiff 454-484 se separaron insolubles a los pocos minutos con rendimientos muy

variables, aunque estas síntesis no han sido optimizadas.

484

454 X=NO2455 X=CO2Me456 X=F457 X=Cl458 X=Br459 X=I460 X=H461 X=Me462 X=OMe463 X=OH

OH

X

OH OH OH OH

OH

X

X

464 X=NO2465 X=F466 X=Cl467 X=Br468 X=OMe469 X=NEt2

470 X=OEt471 X=OMe472 X=OH

XOH OMe

Me

474 475

X

477 X=F478 X=Cl479 X=Br480 X=NO2

OH

Br Br

483

OMe

OHOH

OHOH

476

MeO

OH

X OMe

481 X=NO2482 X=Br

NC(CH2OH)3

NC(CH2OH)3

NC(CH2OH)3

NC(CH2OH)3

NC(CH2OH)3

NC(CH2OH)3

NC(CH2OH)3

NC(CH2OH)3

NC(CH2OH)3

NC(CH2OH)3

OH

473

MeO

NC(CH2OH)3


129

Las bases de Schiff así preparadas presentaron análisis elementales correctos

y acordes con sus estructuras. Además, a partir de los datos espectroscópicos se pudo

determinar la estructura adoptada tanto en estado sólido como en disolución.

3.4.4. Determinación de la estructura de las bases de Schiff derivadas de TRIS en estado sólido.

Derivados de TRIS con salicilaldehídos ya habían sido preparados con

anterioridad, por lo que ya estaban descritos algunos de los derivados 454-484

preparados por nosotros y sus estructuras en estado sólido estudiadas por difracción de

rayos X, en concreto, los derivados 454, 457, 458, 460, 471 y 472.

Así, la estructura en estado sólido del salicilidén derivado 460 ha sido

determinada varias veces por distintos investigadores. Chumakov y col50 encuentran

que a temperatura ambiente (292 K) en la celdilla unidad coexisten dos moléculas, una

con estructura de imina (B) y la otra de enamina (A) (Fig. 63).

Figura 63. Estructura de rayos X de 460.

Sin embargo, casi al mismo tiempo, Cungen y col.51 sólo encuentran una

molécula con estructura de enamina a 298 K (Fig. 64, a), que es el mismo resultado

obtenido más tarde por Büyükgüngör y col52 a 208 K (Fig. 64, b).


130

a)

b)

Figura 64. Estructura de rayos X de 460: a) referencia 51, b) referencia 52.

También se ha determinado la estructura del 5-nitroderivado 45453, que existe

en estado cristalino con estructura de enamina (Fig. 65).

Figura 65. Estructura publicada de rayos X de 454.53

En el caso del 5-clorosalicilidén derivado 45750 se encontraron dos moléculas

en el retículo cristalino a temperatura ambiente (293 K), pero ambas tienen estructura

de enamina (Fig. 66); sólo se distinguen en que una de ellas presenta cierto desorden

en los átomos de oxígeno alcohólicos.


131

Figura 66. Estructura publicada de rayos X de 457.50

Los mismos resultados se han descrito para el 5-bromosalicilidén derivado

45853; aunque nosotros hemos encontrado una estructura de imina para 458 a 120 K

(Fig. 67). a)

b)

Figura 67. Estructura de rayos X de 458: a) a 293 K53, b) a 120 K.

En contraste, la estructura determinada por nosotros para el iododerivado 459 a

120 K es zwitteriónica (Fig. 68).


132


Las estructuras en estado sólido de 471, a 213 K, y de 472, a 223 K, también

se han publicado52; en ambos casos se presentan con estructura de enamina (Fig. 69).

Figura 69. Estructuras publicadas de rayos X de 471 y 472.

También la estructura determinada por nosotros del difluoroderivado 477, con

sustituyentes en las posiciones 3 y 5, es de enamina (Fig. 70).


Las estructuras anteriores corresponden a derivados con la agrupación

salicílica sustituida sólo en las posiciones 3 y/o 5. Por eso, con objeto de comprobar si

la posición del sustituyente influye en la estructura, hemos determinado la estructura de


133

465 con el sustituyente en posición cuatro; sin embargo, de nuevo se presenta como

enamina (Fig 71).


La presencia del grupo metoxi tanto en posición cuatro (468) como en posición

seis (473) conduce también a estructuras de enamina (Fig. 72).

Figura 72. Estructuras de rayos X de 468 y de 473.

Finalmente, y a efectos comparativos, determinamos la estructura del naftilme-

tilén derivado 484 que, como era de esperar según los antecedentes publicados para

este tipo de productos, presentó estructura de enamina (Fig. 73)


134


Todas las estructuras determinadas muestran un fuerte puente de hidrógeno

intramolecular, cuyas características se recogen en la Tabla 22.

Tabla 22. Enlaces de hidrógeno en estado sólido de 458, 459, 465, 468, 473, 477 y 484 [Å y °].

Compuesto X-H···A d(X-H) d(H···A) d(X···A) ∠(XHA)

458 O-H···N 0.840 1.874 2.610 145.58

459 N-H···O 0.809 1.920 2.603 141.63

465 N-H···O 0.885 1.899 2.622 137.72

468 N-H···O 0.880 1.891 2.575 133.26

473 N-H···O 0.919 1.754 2.550 143.14

477 N-H···O 0.853 1.813 2.569 146.71

484 N-H···O 0.947 1.796 2.587 139.01

En conclusión, todas las estructuras anteriores determinadas por difracción de

rayos X por nosotros o publicadas por otros investigadores son enamínicas o

zwitteriónicas, con la sola excepción de 458 a 120 K que se presenta como imínica,

aunque se vuelve enamínica a temperatura ambiente.

Respecto al resto de los derivados preparados, 455, 456, 461-464, 466, 467,

469, 470, 474-476 y 478-483, la conclusión que se extrae es que es difícil predecir a

priori su estructura en estado sólido sin el uso de la difracción de rayos X. En principio

la espectroscopía IR que se realiza en estado sólido parece no ser capaz de distinguir

con claridad una estructura de imina de otra de enamina, ya que la zona donde aparece

la frecuencia de la vibración de tensión del enlace C=N de imina solapa con la del

enlace C=O de enamina. Sin embargo, la intensidad de la absorción de esta última

vibración es mucho mayor (suele ser la más intensa del espectro IR), por ser un


135

carbonilo, que la que presenta el enlace C=N, menos polar, de las iminas. No obstante,

debemos utilizar con precaución la comparación de las intensidades de las absorciones

en el IR como criterio para la determinación estructural (Fig. 74).


En la Tabla 23 se recogen las absorciones más significativas de 454-484; todos

presentan espectros similares. La existencia de numerosos puentes de hidrógeno, inter

e intramoleculares, se refleja en una extensa absorción de las vibraciones de tensión de

los OHs y NHs, que ocupa la región de 3500 a 2000 cm-1.

En todos los casos la absorción más intensa o una de las más intensas del

espectro es la que aparece a 1650-1625 cm-1 (ν~ C=O) y, con frecuencia, suele tener una

intensidad similar la que aparece a 1610-1590 cm-1 (ν~ NC=C), aunque también es

frecuente que aparezcan solapadas. La intensidad de ambas absorciones, típicas de

sistemas enamínicos del tipo NH-C=C-CO ligados intramolecularmente, unido a la

ausencia de absorciones intensas debidas al enlace C-O fenólico a ~1350 cm-1 (a

excepción de que existan otros enlaces Ar-O, como en 462, 463, 468, 470-476, 481,

482 y 483, o ArNO2, como en 454, 464, 480 y 481), permiten concluir que la estructura

en estado sólido a temperatura ambiente de 454-484 es enamínica o zwitteriónica. Esta

conclusión está fuertemente apoyada por el hecho de conocer inequívocamente las

estructuras en estado sólido de 454, 457-460, 465, 468, 471-473, 477 y 484.


136

Tabla 23. Absorciones IR de 454-484.a,b

Compuesto OH/NH C=O C=CN C-Oc C-Od

454 3500-2500 1651+ 1347+ 1064 1051

455 3400-3100 1635+ 1341- 1054

456 3400-3200 1644+ 1347- 1063

457 3500-2500 1640+ 1328- 1050

458 3500-2600 1638+ 1600 1325- 1062 1024

459 3500-3000 1636+ 1593 1326- 1060 1023

460 3400-2500 1636+ 1608 1336- 1059 1027

461 3500-3200 1657 1352- 1069

462 3550-2600 1638+ 1331- 1054

463 3500-2000 1646+ 1341- 1035

464 3400-3100 1648 1349+ 1068

465 3300-3100 1633+ 1347- 1054

466 3500-3100 1647+ 1340- 1073

467 3500-3100 1641+ 1596 1366- 1049

468 3400-2400 1633+ 1613 1357- 1325-

1036 1020

469 3500-2500 1630+ 1600 1345- 1058 1043

470 3500-2400 1629 1608 1373- 1030

471 3400-2700 1644 1613 1372 1344-

1071 1023

472 3500-2400 1640+ 1356- 1038

473 3400-3100 1631+ 1351+ 1057

474 3500-2400 1626+ 1594+ 1567 1356+ 1058

1025 475 3300-3100 1633+ 1346+ 1053

476 3500-2400 1634+ 1327 1051 1036

477 3400-3200 1645 1359- 1037

478 3500-2500 1642+ 1597 1340- 1063

479 3400-3100 1640+ 1360- 1062

480 3600-2500 1644+ 1620 1374- 1072 1051

481 3500-3100 1641+ 1608 1347+ 1048

482 3400-3100 1644+ 1598 1334- 1023

483 3500-2700 1641+ 1590 1340- 1052 1016

484 3400-2500 1636+ 1608 1336 1059 1027

a En KBr. b + y – indican alta y baja intensidad, respectivamente. c Enlace Ar-O. d Enlace de los grupos alcohólicos alifáticos.


137

Además, recientemente, Odababaşoğlu y col.22,54 han preparado las enaminas

derivadas de TRIS 410 y 485-497. Han comprobado la estructura de enamina en estado

sólido de 410 y de 485 por difracción de rayos X y la asignación de las estructuras del

resto de los compuestos se han basado en sus espectros IR.

485 X=H486 X=2-Me487 X=2-Cl488 X=3-Cl489 X=4-F490 X=4-Cl491 X=4-Br492 X=4-I493 X=4-Me494 X=4-Et495 X=4-n-Bu496 X=4-NO2497 X=4-Ac

C(CH2OH)3N

NN

O

X

H

410

C(CH2OH)3N

NN

O

Cl OMe

H

Más fiable es el estudio de los espectros de RMN en estado sólido de 13C y 15N,

ya que diversos estudios han demostrado que es posible determinar la estructura a

partir de los desplazamientos químicos de éstos núcleos.11,55-57 La relativa dificultad

práctica de poder realizar estos registros en estado sólido limita su uso.

3.4.5. Determinación de la estructura de las bases de Schiff derivadas de TRIS en disolución.

La estructura que presentan 454-484 en disolución puede ser distinta a la

adoptada en estado sólido. La estructura de imina en disolución se puede diagnosticar

por la presencia de dos señales singlete en el espectro de 1H-RMN, una a campo muy

bajo (~13-15 ppm), correspondiente al protón fenólico ligado intramolecularmente, y

otra correspondiente al protón imínico (~8.5-9.5 ppm). En cambio, una estructura de

enamina presenta dos señales doblete que están acopladas entre sí, la correspondiente

al NH ligado intramolecularmente, también a campo muy bajo (~14-16 ppm), y el protón

etilénico de enamina (~8.5-10 ppm). Por tanto, puesto que los desplazamientos

químicos son similares en ambas estructuras, es la multiplicidad de las señales lo que

permite distinguirlas.54,58,59 También se encuentran diferencias significativas en los

espectros de 13C-RMN, ya que el carbono fenólico de las iminas aparece a campo más

alto que el carbono carbonílico de la enaminas (~160 ppm versus ~180 ppm)59 y de 15N-

RMN, pues el nitrógeno imínico aparece a campo más alto que el nitrógeno enamínico


138

(~ -63 ppm versus ~ -247 ppm).55,60-63 Además, no podemos olvidar que, al igual que en

estado sólido, la estructura en disolución puede cambiar con la temperatura.55,64

En la Tabla 24 se recogen los rendimientos, sin optimizar, y datos espectros-

cópicos de 1H- y 13C-RMN de las bases de Schiff sintetizadas 454-484.

Aunque en estado sólido y temperatura ambiente todas las bases de Schiff

sintetizadas tienen estructura de enamina, puede observarse que en disolución en

DMSO-d6 la mitad de ellas adoptan una estructura de imina (JH,NH = 0 Hz) (Fig. 75). En

cambio, podríamos pensar que las bases de Schiff 454, 455, 464, 465, 468, 470, 471,

473-475 y 478-484 presentan estructura de enamina, ya que muestran un acoplamiento

apreciable (JH,NH ≠ 0 Hz) (Fig. 76).



Sin embargo, la asignación de estructuras no es tan sencilla, ya que en

disolución existe un rápido equilibrio entre las dos formas tautómeras y los

desplazamientos químicos observados (δexp) son una promediación de los

correspondientes a las formas de imina y enamina “puras” (δi y δe, respectivamente).

Por tanto,

δexp = niδi + neδe [1]


139

Tabla 24. Rendimientos y selección de datos espectroscópicos de 454-484.a

Compuesto Rendimiento (%) OH/NH JNH,H2 N-CH N-CH C-2

454 85 14.33d 8.8 8.74d 166.64 180.18

455 50 14.78d 9.2 8.60d 165.64 176.66

456 72 14.34s 8.56s 164.11 159.51

457 59 14.70s 8.54s 164.11 164.43

458 56 14.72sa 8.54s 164.06 165.15

459 93 14.69s 8.51s 163.99 165.89

460 84 14.53sa 8.56s 163.74 164.88

461 61 14.14s 8.51s 164.78 160.61

462 43 13.83s 8.56s 164.67 156.57

463 36 13.51s 8.74s 164.60 154.45

464 55 15.32d 5.6 8.47d 164.91 168.64

465 84 14.77d 6.4 8.43d 163.99 174.14

466 72 14.85sa 8.48s 164.37 171.20

467 91 14.81sa 8.47s 164.56 171.29

468 50 14.27d 6.0 8.27d 162.45 174.24

469 70 13.88sa 8.08s 160.65 173.28

470 87 14.75d 4.4 8.48d 164.60 158.48

471 64 14.68d 3.2 8.47d 164.62 158.79

472 89 14.42sa 8.42s 164.32 162.26

473 91 15.22d 6.4 8.76d 159.26 170.83

474 18 14.90d 7.6 8.39d 158.42 174.43

475 77 14.03d 12.0 8.47d 155.84 178.96

476 62 13.90s 8.17s 162.19 166.84

477 74 14.83s 8.50s 164.14 157.79

478 98 14.80d 11.6 8.52d 164.64 168.33

479 91 14.77d 11.6 8.49d 164.63 169.11

480 76 13.84d 14.6 8.94d 167.44 170.47

481 75 13.83d 14.0 8.67d 166.19 173.66

482 57 14.56d 7.6 8.39d 163.52 162.64

483 87 14.41d 12.8 8.46d 163.86 171.99

484 70 14.02d 12.4 8.88d 156.22 179.76



140

donde ni y ne son las poblaciones de moléculas con estructura de imina y de enamina,

respectivamente. Lo mismo ocurre con las constantes de acoplamiento, que para el

equilibrio tautomérico podrán representarse por la ecuación:

Jexp = niJi + neJe [2]

Obviamente, se cumple que

ni + ne = 1 [3]

Esto explica por qué aunque 470 y 471 presentan constantes de acoplamiento

JH,NH ≠ 0 Hz, lo que indicaría una estructura de enamina (Fig. 77), los desplazamientos

químicos de C-2 (~159 ppm) son típicos de una estructura de imina (Fig. 78). Es decir,

que en el equilibrio imina-enamina la población de moléculas con estructura de imina es

muy mayoritaria, pero la existencia de constantes de acoplamiento residuales indican

que también están presentes moléculas con estructura de enamina.



Con objeto de obtener información de la facilidad con que puede tener lugar la

transformación imina-enamina hemos llevado a cabo cálculos teóricos DFT a nivel

B3LYP/6-31G*,65 usando el paquete de programas GAUSSIAN 03.66 Se han tomado

como modelo los compuestos 454, 460, 462, 464 y 468, todos ellos con estructura de


141

enamina en estado sólido (ver apartado 3.4.4), aunque como veremos más adelante,

los compuestos 460, 462 y 464 adoptan en disolución una estructura de imina.

Hemos calculado la estabilidad relativa de ambas formas, imina (498)-enamina

(499), y la del estado de transición correspondiente (ET‡) (Esquema 97).

O

NC(CH2OH)3

ET‡

O

NC(CH2OH)3

499

O

NC(CH2OH)3

498

HHH

X X X

Esquema 97

En la Tabla 25 se recogen los valores encontrados en el cálculo, que indican

que siempre la forma imínica es más estable que la enamínica. Los valores calculados

hacen referencia a la diferencia de estabilidad en el vacío. Como la transformación

entre las formas de imina y enamina tiene lugar intramolecularmente podemos admitir

que la energía del ET‡ será similar a la que presenten en disolución.

Tabla 25. Energías relativas calculadas de 498, ET‡ y 499.a,b

X 498 ET‡ 499

H 0.00 5.84 3.61

4-NO2 0.00 5.49 3.08

5-NO2 0.00 4.29 1.32

4-OMe 0.00 5.80 3.76

5-OMe 0.00 6.75 4.90

a A nivel DFT (B3LYP/6-31G*); b En kcal·mol-1.

Estos resultados contrastan con el hecho ya expuesto de que en todos los

casos la forma más estable en estado sólido es la de enamina (499). Puesto que en el

vacío no existen interacciones intermoleculares, la estabilidad relativa calculada

expresa la estabilidad intrínseca de cada especie. Por tanto, resulta evidente que la

inversión de estabilidad al pasar al estado sólido no puede tener otro origen que las

interacciones intermoleculares generadas en el empaquetamiento dentro del cristal. En

disolución, por interacción con las moléculas del disolvente, también las estabilidades

relativas imina-enamina pueden invertirse.


142

La barrera de interconversión de ~ 6 kcal·mol-1 es suficientemente baja como

para que la interconversión entre las formas imínica y enamínica tenga lugar con gran

facilidad y velocidad a temperatura ambiente.

3.4.6. Efecto de los sustituyentes sobre el equilibrio tautomérico imina-enamina. Estructura predominante en disolución de las bases de Schiff.

3.4.6.1. Introducción.

Ya hemos visto que todas las bases de Schiff derivadas de salicilaldehídos

presentan un fuerte puente de hidrógeno intramolecular (~10-20 kcal·mol-1).67 La

posición que ocupa el átomo de hidrógeno, unido covalentemente al oxígeno en las

fenoliminas o al nitrógeno en las cetoenaminas, depende obviamente de la basicidad

relativa de ambos átomos: el hidrógeno se unirá al átomo más básico. En este sentido

la transferencia del protón se puede interpretar como una reacción ácido-base

intramolecular entre un dador (D) y un aceptor (:A), R-D-H…..:A-R1. Además, este

puente de hidrógeno será tanto más fuerte cuanto menor sea la diferencia de basicidad

en disolución (∆pKa) o de afinidad protónica en fase gaseosa (∆PA), lo que se conoce

como “principio de igualación de pKa/PA” (∆pKa ó ∆PA ≈ 0).68,69 Un ejemplo notable de

este principio lo encontramos en el malondialdehído, en el que la transferencia del

protón intramolecularmente ligado de la forma enólica cíclica y la deslocalización

conducen a una estructura idéntica a la inicial (Esquema 98).

HO O

HO O

HO O

H H H H H H

Esquema 98

Es obvio que ∆pKa = 0 y se forma un enlace de hidrógeno muy fuerte (15-25

kcal·mol-1); en cambio, entre un alcohol y una cetona, R1O-H….O=CR2, ∆pKa ≈ 21-25 y

el enlace resultante es muy débil (4-5 kcal·mol-1).68


143

Al igual que ocurre con el malondialdehído, en nuestro caso ambos centros

básicos también se encuentran conectados por un pequeño fragmento molecular o

espaciador π-conjugado; se trata de una insaturación perteneciente a un anillo

aromático, dando lugar a un tipo de sistema tautomérico especial que recibe el nombre

de “puente de hidrógeno asistido por resonancia”.67 En este caso ambos extremos no

son iguales y ∆pKa ≠ 0, por lo que el puente de hidrógeno no es tan fuerte (2-15

kcal·mol-1) como el del malondialdehído.

Por tanto, es necesario conocer cómo afecta el carácter electrónico de los

sustituyentes a los átomos de oxígeno y de nitrógeno implicados en el equilibrio

tautomérico. La basicidad de estos depende a su vez de la densidad electrónica de

cada átomo, lo que puede reflejarse en el desplazamiento químico del protón, del átomo

de nitrógeno y de los carbonos imínico y fenólico.

3.4.6.2. Efectos electrónicos sobre el equilibrio tautomérico.

Aunque existen diversos estudios del efecto de los sustituyentes en el

desplazamiento químico de los átomos de hidrógeno y de carbono imínicos en iminas

simples70-73, sorprende comprobar los escasos o nulos estudios realizados sobre la

cuantificación del efecto de los sustituyentes y su influencia sobre las estructuras de

imina-enamina de las bases de Schiff, siendo imposible predecir a priori el tipo de

estructura que adopta en disolución un salicilidén derivado en concreto. Por ello,

decidimos realizar un estudio de este tipo sobre los productos descritos en este

capítulo.

Los equilibrios tautoméricos en estas bases de Schiff dependen fuertemente de

varios factores internos como son su estructura, sustituyentes y enlace de hidrógeno

intramolecular, así como de factores externos como la temperatura, luz y disolvente.67

En nuestro caso, para hacer más fácil el análisis, hemos mantenido constantes todos

menos los sustituyentes del anillo aromático.

En el Esquema 99 se representan los equilibrios relacionados con la tautomería

fenolimínica-cetoamínica en disolución.


144

OH

NR

X

OH

NH+R

X

O-

NR

X

O-

NH+R

X

+H+

-H+

-H+

-H+

-H+

+H+

+H+

+H+

NO

NO-

N+O

N+O-

KT

KaOH

KaNH+

KaNH

KaOH+

O

NHR

X

Esquema 99

Las constantes de disociación ácida vendrán definidas por las siguientes

expresiones:

Ka

OH =[NO-][H+]

[NO]Ka

NH =[NO-][H+]

[N+O-],,

[4]

Ka

NH+ =[NO][H+]

[N+O]Ka

OH+ =[N+O-][H+]

[N+O],

Por lo que la constante de equilibrio tautomérico KT podrá expresarse como:

KT =

KaOH[N+O-]

[NO]=

KaNH

KaOH+

=Ka

NH+ [5]

Debemos considerar los efectos electrónicos que los sustituyentes ejercen

sobre el hidroxilo fenólico y sobre el nitrógeno imínico. Suponiendo independientes el

comportamiento de las agrupaciones fenólica e imínica, podemos describir el efecto de

los sustituyentes sobre las mismas mediante las ecuaciones de Hammett 6 y 7,

respectivamente,

log KaOH = ρOH

σxOH + a [6]

log KaNH = ρNH

σxNH + b [7]


145

Donde σxOH = σpara

x si el sustituyente está en la posición 5 y σxOH = σmeta

x si está

en la posición 4. Análogamente, σxNH = σpara

x si el sustituyente está en la posición 4 y

σxNH = σmeta

x si está en la posición 5.

Sustituyendo ambas ecuaciones en la forma logarítmica de la ecuación 5 se

obtiene la expresión 8, donde c = a-b.

log KT = log KaOH - log Ka

NH = ρOH σx

OH - ρNH σx

NH + c [8]

Sin embargo, las agrupaciones imínica y fenólica no actúan

independientemente, ya que están conectadas por un espaciador que permite una

deslocalización continua entre uno y otro grupo y, además, unidos entre sí por el puente

de hidrógeno. Gilli y col.74 han sugerido que las bases de Schiff derivadas de

salicilaldehídos son un ejemplo de sinergia entre la fortaleza del enlace de hidrógeno y

el grado de deslocalización π y Krygowski y col.75 han comunicado que el factor más

importante que afecta a la deslocalización de electrones π en el espaciador parece ser

el efecto de los grupos unidos al anillo, uno de cuyos enlaces forma parte del

espaciador.67 Además, Solà y col.76 han establecido que el efecto de los sustituyentes y

el efecto de la asistencia de la resonancia al enlace de hidrógeno son mutuamente

cooperativos, y es incluso posible establecer que ambos efectos puedan ser tratados

como componentes del mismo fenómeno. De esta forma cualquier alteración

electrónica se transmite a lo largo del espaciador y del enlace de hidrógeno

conduciendo a una nivelación de la densidad electrónica y, por tanto, a tratar de igualar

los pKa de ambos extremos; es decir, a tratar de alcanzar el principio de igualación de

los pKa (∆pKa ≈ 0).

Por eso, al igual que el efecto que ejercen dos grupos distintos (X e Y) unidos a

un anillo aromático sobre una función química unida al mismo puede representarse con

un mismo valor de ρ, lo que hace aditivos dichos efectos en la ecuación de Hammett,

log Kxy = ρΣσxy (Σσxy = σx+σy), en el caso de los salicilidén derivados podemos aceptar

la hipótesis de que ρOH ≈ ρNH

≈ ρ, simplificando la ecuación 8 a la 9.

log KT = ρ (σxOH - σx

NH) + c = ρ σef + c [9]

donde la diferencia σef = σxOH - σx

NH, representa el efecto neto o efectivo que sobre todo

el sistema tautomérico cíclico deslocalizado ejerce el sustituyente X y c es una

constante, en principio, distinta de cero, ya que los extremos del sistema tautómero son


146

distintos. No obstante, más adelante veremos que para los derivados de TRIS c ≈ 0 (c =

0.04).

Puesto que el componente básico del efecto de un sustituyente en posición

meta es fundamentalmente inductivo, mientras que el del situado en para está

compuesto de efecto inductivo y efecto mesómero, resulta evidente que σef en realidad

representa básicamente el resultado del efecto mesómero de un sustituyente sobre

todo el sistema tautomérico. Un valor negativo de σef indica un efecto mesómero

positivo o donador de electrones, mientras que un valor positivo implica un efecto

mesómero negativo o atractor de electrones.

Si σxOH ≤ σx

NH, entonces σef ≤ 0, KT<1 y predomina la estructura de imina; en

cambio, si σxOH ≥ σx

NH, entonces σef ≥ 0, KT>1 y predomina la estructura de enamina.

En la Tabla 26 se recogen los valores de σef para diversos salicilidén derivados

monosustituidos y se relacionan con sus estructuras en estado sólido y en disolución.

Tabla 26.

Comp. Sustit. σOH a σNH

a σef b σ -OH

c σ +NH d σe f

± e Estr. disol. Estr. sól.

454 5-NO2 0.81 0.71 0.10 1.23 0.71 0.52 en. en.

455 5-CO2Me 0.44 0.35 0.09 0.74 0.35 0.39 en.

456 5-F 0.15 0.34 -0.19 0.15 0.34 -0.19 im.

457 5-Cl 0.24 0.37 -0.13 0.24 0.37 -0.13 im. en.

458 5-Br 0.26 0.37 -0.11 0.26 0.37 -0.11 im. en.

459 5-I 0.18 0.34 -0.16 0.18 0.34 -0.16 im. zwit.

460 H 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 im. en.

461 5-Me -0.14 -0.06 -0.08 -0.14 -0.16 -0.08 im.

462 5-OMe -0.28 0.10 -0.38 -0.28 0.10 -0.38 im. en.

463 5-OH -0.38 0.13 -0.51 -0.38 0.13 -0.51 im. en.

464 4-NO2 0.71 0.81 -0.10 0.71 0.81 -0.10 im.

465 4-F 0.34 0.15 0.19 0.34 -0.07 0.41 en en.

466 4-Cl 0.37 0.24 0.13 0.37 0.11 0.26 en.

467 4-Br 0.37 0.26 0.11 0.37 0.15 0.22 en.

468 4-OMe 0.10 -0.28 0.38 0.10 -0.78 0.88 en. en.

469 4-NEt2 -0.23 -0.72 0.49 -0.23 -1.7f 1.47 en. en.

a Referencia 77a. b σOH - σNH. c Referencia 77b. d Referencia 77c. e σ -OH – σ +NH. f σ (4-NMe2).


147

Puede observarse que todos los sustituyentes que tienen valores de σef ≤ 0,

fundamentalmente los sustituyentes en la posición 5, presentan mayoritaria o

exclusivamente una estructura de imina en disolución. En cambio, para valores de σef ≥

0, fundamentalmente los sustituyentes en la posición 4, es una estructura de enamina la

que presentan mayoritaria o exclusivamente en disolución. Para valores σef ~0 existe

ambigüedad en la asignación de una estructura de imina o enamina.

Un ejemplo del cálculo de los valores de σef se ofrece a continuación (Figura

79).

OH

NC(CH2OH)3

O

NHC(CH2OH)3

MeO OMe462 468

σefOMe = σpara

OMe – σmetaOMe = σef

OMe = σmetaOMe – σpara

OMe =

= -0.28-0.10= -0.38 = 0.10-(-0.28)= 0.38

Imina: δC2 156.6 ppm, JCH,NH 0 Hz Enamina: δC2 174.2 ppm, JCH,NH 6.0 Hz

Figura 79

Como era de esperar, no existe correlación entre el efecto de los sustituyentes

y su estructura en estado sólido. Las fuerzas de empaquetamiento en el cristal pueden

invertir la estructura observada en disolución.

Es evidente que el efecto electrónico que ejerce un sustituyente es distinto para

cada una de las funciones químicas, imina o fenol, debido a la distinta posición relativa

que existe entre ellos. Así, un grupo atractor de electrones, como por ejemplo el grupo

nitro, situado en posición para con respecto al hidroxilo puede aumentar su acidez tanto

por un efecto inductivo -I como por uno mesómero -M y la carga de su base conjugada,

el ión fenóxido, puede deslocalizarse en dicho sustituyente (Esquema 100). En cambio,

al encontrarse en posición meta con respecto al grupo imínico sólo podra actuar sobre

este a través de un efecto inductivo –I, diminuyendo la basicidad del nitrógeno. Con

respecto a la forma enamínica, estos efectos electrónicos aumentarán la acidez del NH

y disminuirán la basicidad del oxígeno carbonílico en posición 2.


148

OH

NR

O-

NR

N NO

O-

O

O-++

etc.

O

NHR

O

N-R

O

NH+R

N N

N

O

O-

O

O-

-O

O-+

++

Esquema 100

Aunque el grupo nitro en posición cinco aumenta la acidez tanto del OH de la

forma fenólica como del NH de la forma enamínica predomina el primer efecto, como

pone de manifiesto el valor σefNO2 = σNO2

OH - σNO2NH = σpara

NO2 – σmetaNO2 = 0.81-0.71=

0.10. Por tanto, la estructura que adopta en disolución es de enamina.

Es importante destacar que este resultado no es consecuencia de lo poderoso

que sea el efecto electrónico del sustituyente, sino de la diferencia σef = σxOH – σx

NH; por

eso, el grupo metoxicarbonilo en posición cinco, aún siendo un atractor más moderado

que el grupo nitro, ejerce el mismo efecto, ya que el valor de σef es casi el mismo

(σCO2MeOH - σCO2Me

NH = 0.44-0.35= 0.09).

Si el grupo atractor de electrones está en posición meta al hidroxilo aumenta su

acidez por efecto –I y disminuye también la basicidad del nitrógeno por efecto -I. Los

efectos sobre la estructura de enamina son similares, aumento de la acidez del NH y

disminución de la basicidad del oxígeno carbonílico (Esquema 101).

De nuevo es el valor de σef el que va a dictaminar que efecto predomina; ahora

σefNO2 = σNO2

OH - σNO2NH = σmeta

NO2 – σparaNO2 = - (σpara

NO2 – σmetaNO2) = 0.71-0.81= - 0.10 y

la estructura adoptada en disolución es de imina.

A raíz de este resultado debemos resaltar que el efecto que ejerce un

sustituyente en una posición se invierte al pasar a la otra, ya que siempre se cumplirá

que (σparaX – σmeta

X) = - (σmetaX – σpara

X); es decir, σef5-X = - σef

4-X.


149

OH

NR

O-

NR

O

NHR

O

N-R

++

NO O- N

O O-+ +

N NO O- O O-

Esquema 101

Un grupo electronegativo con pares de electrones libres, como por ejemplo el

grupo metóxido, en posición para al hidroxilo tendrá un efecto distinto al grupo nitro,

disminuirá su acidez al desestabilizar al ión fenóxido (efecto +M>-I) y disminuirá la

basicidad del nitrógeno por efecto inductivo -I. Ambos efectos son contrapuestos y el

primero predomina sobre el segundo. En la estructura de enamina ocurre algo similar

(Esquema 102). Un claro ejemplo lo tenemos en el grupo metóxi para el que σefMeO =

σMeOOH - σMeO

NH = σparaMeO – σmeta

MeO = - 0.28-0.10 = - 0.38 y la estructura de 462 en

disolución es imínica.

OH

NR

O-

NR

:X :X

O

NHR

O

N-R

:X :X

Esquema 102


150

Cuando el grupo electronegativo con pares de electrones libres se sitúa en

posición meta al hidroxilo aumenta su acidez (efecto -I) y aumenta la basicidad del

nitrógeno (efecto +M) (Esquema 103). Ahora el efecto del sustituyente se invierte ya

que σefMeO = σMeO

OH - σMeONH = σmeta

MeO – σparaMeO = 0.10-(- 0.28) = 0.38 y la estructura de

468 en disolución es de enamina.

OH

NR

O-

NR

O

NHR

O

N-R

OH

N-R

O-

NHR

X+ X: X:

X+ X: X:

O-

N-R

X+

Esquema 103

Análogas conclusiones se pueden alcanzar cuando se consideran sustituyentes

dadores o atractores sin pares de electrones libres (p. ej., metilo o trifluorometilo,

respectivamente).

Teniendo en cuenta los efectos considerados en los Esquemas 100 y 103, en la

Tabla 26 también hemos incluido los valores de σ-OH y σ+

NH y los valores de σef ± (= σ-

OH

- σ+NH calculados con ellos. De hecho, en la mayoría de los casos los valores absolutos

de σef± son mayores o iguales que los valores absolutos de σef (|σef

±| ≥ |σef|). No

obstante, los resultados y las conclusiones que se alcanzan son los mismos.


151

3.4.6.3. Efectos estéricos sobre el equilibrio tautomérico.

Para sustituyentes en C-3, posición contigua al hidroxilo, no suelen encontrarse

valores tabulados de σOH porque estan afectados por efectos estéricos; no obstante,

para grupos pequeños, como por ejemplo los oxigenados, se han tomado los valores de

σOH para la posición para; es decir, se ha supuesto que el efecto ejercido en C-3 es

idéntico al ejercido en C-5. Análogamente, los sustituyentes en C-6, contiguos a la

agrupación imínica, se han equiparado a los situados en C-4, utilizándose estos

valores.

Grupos más voluminosos como Cl, Br o I pueden introducir alteraciones

significativas aproximando el grupo fenólico al grupo imino, aumentando así la fortaleza

del puente de hidrógeno (cuanto más corta es la distancia entre el oxígeno y el

nitrógeno más fuerte es el enlace68,69) y sustituyentes como el grupo nitro verían

inhibida su deslocalización sobre el anillo aromático al no poder ser coplanares. Por lo

demás, las predicciones que se alcanzan sobre la estructura en disolución de estos

compuestos, equiparando los valores σOH y σNH de los grupos en posiciones 3 y 6 con

los de los mismos grupos en las posiciones 5 y 4, respectivamente, coinciden con la

encontrada experimentalmente.

La utilización de los valores de σorto publicados por Barlin y Perrin77d para

sustituyentes orto en fenoles no introduce ninguna variación en los resultados obtenidos

(Tabla 27). No se han publicado σorto que puedan ser utilizados con sustituyentes

contiguos al grupo imínico; por lo que en estos casos utilizamos las σpara.

Tabla 27.


a σef b σef

orto c σ -OH d σ +NH

e σef ± f Estr.

disol. Estr. sól.

470 3-OEt -0.24 0.10 -0.34 -0.10 -0.24 0.10 -0.34 im. en.

471 3-OMe -0.28 0.10 -0.38 -0.10 -0.28 0.10 -0.38 im. en.

472 3-OH -0.38 0.13 -0.51 -0.51 -0.38 0.13 -0.51 im. en.

473 6-OMe 0.10 -0.28 0.38 0.38 0.10 -0.78 0.88 en. en.

a Referencia 77a. b σOH - σNH. c σef calculado con los valores σorto (σortoOMe

= σortoOEt

= 0,0), referencia 77d. d Referencia 77b. e Referencia 77c. f σ -OH – σ +NH.

De nuevo, debido a la diferente actuación de un sustituyente en una u otra

posición, los valores de σef en las posiciones 3 y 5 se invierten al pasar a las posiciones

4 y 6, con la consiguiente variación en la estructura adoptada en disolución. Esto queda


152

reflejado en el drástico efecto que ejercen algunos sustituyentes; por ejemplo, el grupo

metoxi en la posición 5 (462) o 3 (471) conduce a estructuras de imina, pero en posición

4 (468) o 6 (473) genera una estructura de enamina (Figuras 79 y 80).

OH

NC(CH2OH)3

O

NHC(CH2OH)3

471 473OMe

MeO

σefOMe = σorto

OMe – σmetaOMe = σef

OMe = σmetaOMe – σpara

OMe =

= 0.00-0.10= -0.10 = 0.10-(-0.28)= 0.38

Imina: δC2 158.8 ppm, JCH,NH 4.0 Hz Enamina: δC2 170.8 ppm, JCH,NH 6.4 Hz

Figura 80

3.4.6.4. Efectos electrónicos en bases de Schiff polisustituidas.

El tratamiento anterior puede extenderse a salicilaldehídos polisustituidos. Para

varios sustituyentes X, Y, … podemos escribir

log KT = ρ (σxOH - σx

NH) + ρ (σyOH – σy

NH) + ….. + c = ρ Σ(σiOH – σi

NH) + c [10]

log KT = ρ σefx + ρ σef

y + ….. + c = ρ Σσefi + c = ρ σef

T + c [11]

y la ecuación 11 se transforma en la 12.

log KT = ρ (ΣσiOH – Σσi

NH) + c = ρ σefT + c [12]

donde ahora σefT = Σσef

i = ΣσiOH – Σσi

NH y c es una constante.

Si ΣσxOH ≤ Σσx

NH, entonces σef ≤ 0, KT<1 y predomina la estructura de imina; en

cambio, si ΣσxOH ≥ Σσx

NH, entonces σef ≥ 0, KT>1 y predomina la estructura de enamina.

En la Tabla 28 se recogen los datos referidos a diversos compuestos polisustituidos.


153

Tabla 28.

Comp. Sustit. ΣσOHa ΣσNH

a σef b σef

orto c Σσ-OH

d Σσ+NH

e σef± f Estr.

disol. Estr. sól.

474 4-OH-6-Me 0.07 -0.52 0.59 0.59 0.07 -1.23 1.30 en. en.

475 4-OMe-6-OMe 0.20 -0.56 0.76 0.76 0.20 -1.56 1.76 en.

476 3-OH-4-OH -0.25 -0.25 0.00 0.00 -0.25 -0.79 0.54 en. en.

477 3-F-5-F 0.30 0.68 -0.38 0.01 0.30 0.68 -0.38 im. en.

478 3-Cl-5-Cl 0.48 0.74 -0.26 0.18 0.48 0.74 -0.26 en.

479 3-Br-5-Br 0.52 0.74 -0.22 0.22 0.52 0.74 -0.22 en.

480 3-NO2-5-NO2 1.62 1.42 0.20 0.63 2.46 1.42 1.04 en.

481 5-NO2-3-OMe 0.53 0.81 -0.28 0.00 0.95 0.81 0.14 en.

482 5-Br-3-OMe -0.02 0.47 -0.49 -0.21 -0.02 0.47 -0.49 im.

483 3-Br-5-Br-4-OMe 0.62 0.46 0.16 0.60 0.62 -0.04 0.66 en.

485 5-PhN2 0.39 0.32 0.07 0.07 0.39 0.32 0.07 en. en.

a Referencia 77a. b σOH - σNH. c σef calculado con los valores σorto, referencia 77d. d Referencia 77b. e Referencia 77c. f σ-

OH - σ+NH.

Puede observarse que los valores de 477-479 y 481 de σef y σef±, ambos < 0,

implican una estructura de imina; sin embargo, esta predicción no está de acuerdo con

la estructura real en disolución de enamina de los dihaloderivados 478 y 479,

probablemente debido a los efectos estéricos que crean los voluminosos átomos de

cloro y de bromo en C-3. No obstante, cuando se utilizan los valores de σorto de Barlin y

Perrin77d se obtienen valores de σeforto

> 0 (0.18 y 0.22, respectivamente), acordes con la

estructura de enamina en disolución para 478 y 479. Los valores de σeforto ~ 0 que

presentan 477 y 481 impiden predecir su estructura en disolución; de hecho la de 477

es imínica (σeforto = 0.01) y la de 481 es enamínica (σef

orto = 0.00).

3.4.6.5. Predicción y control de la estructura en el diseño de nuevas bases de Schiff.

Pueden hacerse predicciones acerca de la estructura predominante en

disolución de nuevas sustancias no preparadas anteriormente; de hecho, algunos de

los compuestos incluidos en las Tablas 26-28 fueron sintetizados con el fin de confirmar

estas predicciones.


154

En un futuro próximo esperamos preparar las bases de Schiff 500-505, cuyos

aldehídos de partida son comerciales, excepto el que originaría 505 que tendrá que ser

sintetizado. Las predicciones acerca de la estructura predominante en disolución se

recogen en la Tabla 29.

OH

NC(CH2OH)3

501

OH

NC(CH2OH)3

502

OHHO

OH

HO OH

NC(CH2OH)3

503

OH

NC(CH2OH)3

504

OH

NC(CH2OH)3

500

OHCHO OHC

OH

NC(CH2OH)3

505

CHO

Aunque 500 aún no ha sido sintetizado, su análogo 474 presenta estructura de

enamina como se predice para 500 (el grupo metilo en C-6 no provoca alteración

apreciable ya que su σef = 0.08). Así mismo, el aducto 506 del 2,4,6-

trihidroxibenzaldehído con D-glucosamina, recientemente sintetizado por nosotros,78

presenta estructura de enamina, tal y como es de esperar para 502 ya que para ambos

el valor de σef = 1.02.

506

OHOCH2OH

NOHHO

HO OH

OH

Podemos también hacer predicciones sobre la posibilidad de gobernar el

equilibrio tautomérico controlando factores externos como la acidez o basicidad del

medio. Así, la transformación de 463, 472, o 500 en sus bases conjugadas 507-509

mantendría el carácter de imina o enamina que ya poseen.

508 509

OH

NC(CHOH)3

507

-O

OH

O-

NC(CHOH)3

OH

O-

NC(CHOH)3


155

Tabla 29.


a σef b σ-

OH c σ+

NH d σef

± e Estr. predicha

500 4-OH 0.13 -0.38 0.51 0.13 -0.38 0.51 en.

501 4-OH-5-OH -0.25 -0.25 0.00 -0.25 -0.79 0.54 ¿?

502 4-OH-6-OH 0.26 -0.76 1.02 0.26 -1.84 2.10 en.

503 3-CHO 0.22 0.36 -0.14 0.26 -1.84 2.10 im.

504 5-CHO 0.22 0.36 -0.14 0.26 -1.84 2.10 im.

505 4-CHO 0.36 0.22 0.14 0.36 0.22 0.14 en.

507 5-O- -0.81 -0.47 -0.34 -0.81 -0.47 -0.34 im.

508 3-O- -0.81 -0.47 -0.34 -0.81 -0.47 -0.34 im.

509 4-O- -0.47 -0.81 0.34 -0.47 -0.81 0.34 en.

510 5-NH2 -0.66 -0.16 -0.50 -0.25 -0.79 0.54 im.

511 4-NH2 -0.16 -0.66 0.50 0.26 -1.84 2.10 en.

512 5-+NH3 0.60 0.86 -0.26 -0.25 -0.79 0.54 im.

513 4-+NH3 0.86 0.60 0.26 0.26 -1.84 2.10 en.

a Referencia 77a. b σOH - σNH. c Referencia 77b. d Referencia 77c. e σ-OH - σ+

NH.

La protonación de grupos básicos es otra posibilidad de manipular el efecto

electrónico de los sustituyentes; sin embargo, no se alteraría la estructura.

OH

NH2

NC(CHOH)3

511

OH

NC(CHOH)3

510

H2N

OH

+NH3

NC(CHOH)3

513

OH

NC(CHOH)3

512

H3N+

3.4.6.6. Predicción de la estructura de bases de Schiff publicadas.

También se pueden racionalizar los resultados publicados en la literatura

científica acerca de la estructura de otras iminas ortohidroxisustituidas (Tabla 30). Por

ejemplo, la estructura de enamina de las bases de Schiff 410 y 485-497, está de

acuerdo con el valor positivo de σef que presenta 485 (Tabla 30).


156

También las iminas derivadas del 2,3-dihidroxibenceno-1,4-dicarbaldehído

(514) y del 2,5-dihidroxibenceno-1,4-dicarbaldehído (515), presentan en disolución

estructura de imina, como corresponde a un valor de σef < 0, mientras que las

procedentes del 2,4-dihidroxibenceno-1,3-dicarbaldehído (516) y del 2,4,6-

trihidroxibenceno-1,3,5-tricarbaldehído (517), presentan estructura de enamina (σef

>0).28-30

OHOHCHO

OHCHO

OHCHO CHO

514 515 516

OHCHO

OH

518

OHCHO

CHO

517

OH CHOOH

OHCHO

CHO

OHC

HO OHCHO

OH

519

OHOHC

Tabla 30.

Iminas dea ∑σOH ∑σNH

σef b Estr.

predicha Estr. disol.

Estr. sólido

485 0.39 0.32 0.07 en. en. en.

514 -0.03 0.55 -0.58 im. im. im.

515 -0.03 0.55 -0.58 im. im.

516 0.55 -0.03 0.58 en. en. en.

517 1.10 -0.06 1.16 en. en. en.

518 0.55 -0.03 0.58 en. im.

519 0.17 0.10 0.07 en. im.

a Referidas a N-feniliminas. b Para la agrupación CH=NPh σp 0.42 y σm 0.35 (ref. 77a).

Un caso curioso lo presentan las bases de Schiff derivadas del 2,4-

dihidroxibenceno-1,5-dicarbaldehído (518) y del 2,3,4-trihidroxibenceno-1,5-

dicarbaldehído (519), pues muestran estructura de imina en disolución (520, 521).30

Mientras que en el segundo caso existe cierta ambiguedad, pues σef ~ 0, en el primero

σef = 0.58 y debería corresponder a una estructura de enamina. Sin embargo, en ambos

casos se presenta un grave problema estructural, porque para formar una estructura

dienamínica se tendría que formar un dirradical (522, 523), lo que sería

energéticamente muy desfavorable.

520 X=H521 X=OH

X

N N

OHH

O

Ar Ar

522 X=H523 X=OH

XOO

Ar Ar

H H

.

.


157

Cálculos teóricos DFT, a nivel B3LYP/6-31G* y PM3, han sido utilizados para

predecir la estructura de algunas bases de Schiff, aún no sintetizadas, derivadas de

otros salicilaldehídos polisustituidos como 524-52930a. Los datos correspondientes se

recogen en la Tabla 31 y las coincidencias son completas, aunque existe ambigüedad

con las iminas derivadas de 525, 528 y 529, ya que σef = 0. Para las dos últimas los

cálculos predicen como más estable las formas imínica y enamínica, respectivamente.

CHOOHCHO

CHOCHO

OH524 526527

CHOCHO

OH

528

OH HO

CHOOH

CHO

CHO529

OHOHC

HO

OH

HO OHC

OH

HOCHOCHO

OH

HO

525

Tabla 31.

Iminas dea ∑σOH ∑σNH

σef Estructura

predichab Estructura predichac

524 0.13 -0.38 0.51 enamina

525 -0.25 -0.25 0.00 ¿?

526 -0.03 0.55 -0.58 imina imina

527 -0.03 0.55 -0.58 imina imina

528 0.52 0.52 0.00 imina imina

529 0.52 0.52 0.00 enamina ¿?

a Referidas a N-feniliminas. b Cálculos B3LYP/6-31G*, referencia 30a. c A partir de σef.

De nuevo, al igual que ocurría con las iminas 520 y 521, la dienamina de 528

formaría un dirradical.

3.4.6.7. Alcance y limitaciones en la predicción de estructuras de las bases de Schiff.

La conclusión más importante que se extrae de todo lo expuesto anteriormente

es que no sólo el carácter electrónico de los sustituyentes es el responsable de la

estructura de imina o enamina que adoptan los salicilidénderivados en fase gaseosa o

en disolución sino que es igualmente importante la posición que ocupan con respecto al

sistema tautomérico.


158

El análisis realizado del efecto electrónico de los sustituyentes del grupo

salicilidén es totalmente general, con la limitación de no poderse aplicar a aquellos

grupos para los que se desconozcan sus valores de σ; aunque una determinación

independiente de los mismos eliminaría el problema.

También es importante destacar que dicho análisis es independiente del

sustituyente que porta el nitrógeno imínico. En nuestro caso este sustituyente ha sido el

grupo tris(hidroximetil)metilo, C(CH2OH)3, pero en principio es aplicable a cualquier

sustituyente alifático o aromático. Ejemplos son las bases de Schiff 404 (X=H, F, Cl, Br,

NO2, CH3, OCH3, CN)16, que son iminas en disolución en Cl3CD (σef = -0.10) o 451 (σef =

-0.20) y 452 (σef = -0.13), ambas iminas en isopentano a temperatura ambiente.49

451

O

N

tBu

452

O

N

Cl

H H

tBu

OH

N

OCH3

404

X

Estos ejemplos muestran que la adopción de una estructura de imina o de

enamina no depende del sustituyente que porta el nitrógeno imínico; salvo que dicho

sustituyente altere la disponibilidad del par de electrones imínicos. Esto podría ocurrir

cuando los anillos aromáticos adopten una disposición que les permita deslocalizar

dicho par electrónico. Recuérdese que, en general, la disposición del anillo de un

sustituyente aromático del nitrógeno es coplanar con la agrupación imínica, por lo que

el par de electrones del nitrógeno se encuentra aproximadamente en el plano nodal del

sistema π, y por tanto no puede haber interacción entre ambos. Así, en la estructura de

imina del ejemplo del Esquema 104 puede haber una deslocalización continua desde el

sustituyente X al grupo nitro.


159

OH

N

N-O O

:X

+

OH

N

N-O O-

X+

+

531 532

O

NH

N-O O

:X

+

530

Esquema 104

Sin embargo, con sustituyentes apropiados (p. ej., sustituyentes en orto

voluminosos) el anillo podría disponerse de forma que el sistema π interaccione con el

par de electrones, lo que se ejemplifica en el Esquema 105.

OH

N

533

X

ZY

N-O O

+

OH

N

533

X

ZY

N-O O-

+

+

OH

N

533

X

Y

ZNO-

O-

+

+

Esquema 105

En una situación así los valores de σef podrían no ser los que dicten la

estructura que predominará en el equilibrio. En un futuro próximo trataremos de

explorar esta posibilidad.

Finalmente, la formación de especies inestables como los dirradicales

derivados de 520, 521 y 528 también puede invalidar las predicciones basadas en los

valores de σef.


160

3.4.6.8. Resumen sobre las estructuras determinadas para las bases de Schiff sintetizadas.

Como hemos mostrado todos los condensados preparados, excepto 458,

presentaron estructura de enamina o zwitteriónica en estado sólido.

En disolución la estructura predominante de los condensados 456-464, 470-

472, 477 y 482 fue de imina.

456 X=F457 X=Cl458 X=Br459 X=I460 X=H461 X=Me462 X=OMe463 X=OH

OH

X

OH OH OH

FNO2

464470 X=OEt471 X=OMe472 X=OH

X F

477

OH

Br OMe

482

NC(CH2OH)3

NC(CH2OH)3

NC(CH2OH)3

NC(CH2OH)3

NC(CH2OH)3

En cambio, los aductos 454, 455, 465-469, 473-476, 478-481, 483 y 484

mostraron las estructuras de enamina 534-550.

550

534 X=NO2535 X=CO2Me

O

X

O O O

O

X

X

536 X=F537 X=Cl538 X=Br539 X=OMe540 X=NEt2

OH OMe

Me

542 543

X

545 X=Cl546 X=Br547 X=NO2

O

Br Br

549

OMe

OO

OHOH

544

MeO

O

O2N OMe

548

NHC(CH2OH)3

NHC(CH2OH)3

NHC(CH2OH)3

NHC(CH2OH)3

NHC(CH2OH)3

NHC(CH2OH)3

NHC(CH2OH)3

NHC(CH2OH)3

NHC(CH2OH)3

O

541

MeO

NHC(CH2OH)3


161

3.4.7. Efecto electrónico de los sustituyentes en los desplazamientos químicos del sistema tautomérico.

También puede ponerse de manifiesto la influencia del efecto electrónico de los

sustituyentes en el sistema tautómero de imina-enamina, estudiando cómo se afectan

los desplazamientos químicos de los átomos que componen dicho sistema; en

concreto, los correspondientes al protón y carbono imínicos y al carbono fenólico.

3.4.7.1. Influencia de los sustituyentes del nitrógeno imínico.

Para utilizarlas como datos de referencia hemos estudiado primero a las iminas

derivadas de TRIS con benzaldehídos descritas en el capítulo 3.2. La Tabla 32 recoge

los desplazamientos químicos del protón y del carbono imínicos de 281-287. No se han

tenido en cuenta los correspondientes a las iminas 288 y 289, porque dichos valores

estan alterados por efectos estéricos, ni los procedentes de 286, porque quedan muy

desviados.

La representación de Hammett de los desplazamientos químicos del protón

imínico en función de los valores de σ conduce a una representación lineal con una

correlacion muy pobre (coeficiente de correlación, r= 0.383), que mejora

ostensiblemente cuando no se tiene en cuenta el valor procedente de 286 (r= 0.758,

Fig. 81).

Tabla 32.a

Compuesto Sustituyente N=CH N=CH σb

281 4-NO2 8.55 157.66 0.81

282 4-CN 8.50 158.20 0.70

283 4-CF3 8.51 158.57 0.53

284 4-COOMe 8.50 158.89 0.44

285 3-NO2 8.54 157.93 0.71

286 3-CN 8.45 157.91 0.62

287 3-COOMe 8.50 158.80 0.35

a δ en ppm. b Referencia 77a.


162

y = 0,0958x + 8,4601r = 0,758

8,44

8,46

8,48

8,5

8,52

8,54

8,56

0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9

σ

δC

H

Figura 81

No obstante, el bajo valor obtenido de la pendiente (ρ=0.096) indica que el

desplazamiento químico de este protón apenas se altera con el efecto electrónico de los

sustituyentes.

Una representación mejor se obtiene a partir de los desplazamientos químicos

de los carbono imínicos (r = 0.958; teniendo en cuenta a 286, r = 0.922). El alto valor

negativo de la pendiente (ρ= -2.65) demuestra que el desplazamiento químico de estos

carbonos es 27 veces más sensible al efecto de los sustituyentes que el de los protones

imínicos (Fig. 82).

y = -2,6538x + 159,91r = 0,958

157,2

157,6

158,0

158,4

158,8

159,2

0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9

σ

δC

H

Figura 82

La pendiente negativa resultante con sustituyentes atractores de electrones es

un comportamiento idéntico al descrito para otras iminas derivadas de benzaldehídos

con los mismos sustituyentes71c,72,73c; generando una representación lineal de pendiente

positiva los sustituyentes dadores de electrones. El punto de corte de ambas rectas

ocurre a σ = 0. Un comportamiento similar se ha descrito para los carbonos α de

estirenos para-sustituidos,79 benzaldehídos80 y acetofenonas80 y se ha justificado a

través de la combinación de dos mecanismos: la conjugación de sustituyentes

donadores de electrones y la polarización del enlace C=O/C=N.


163

3.4.7.2. Influencia de los sustituyentes de la agrupación salicilidén.

En la Tabla 33 se recogen los datos correspondientes al carbono imínico de las

iminas 456-459, 461-463, 470-472, 477 y 482, que conducen a una representación de

Hammett lineal con un coeficiente de correlación bajo (Fig. 83).

Tabla 33.a

Compuesto Sustituyente δCN σNH σef

456 5-F 164.11 0.34 -0.19

457 5-Cl 164.11 0.37 -0.13

458 5-Br 164.06 0.37 -0.11

459 5-I 163.99 0.34 -0.16

461 5-Me 164.78 -0.06 -0.08

462 5-OMe 164.67 0.10 -0.38

463 5-OH 164.60 0.13 -0.51

470 3-OEt 164.60 0.10 -0.34

471 3-OMe 164.62 0.10 -0.38

472 3-OH 164.32 0.13 -0.51

477 3,5-diF 164.14 0.68 -0.38

482 5-Br-3-OMe 163.52 0.47 -0.49

a δ en ppm.

y = -1,4294x + 164,66r = 0,798

163,0

163,4

163,8

164,2

164,6

165,0

-0,1 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8

σ NH

δC

N

Figura 83

La baja correlación se debe en gran medida a la influencia de los efectos

estéricos que contaminan los valores de σNH en las posiciones contiguas al hidroxilo

fenólico y a la agrupación imínica. De hecho, cuando se eliminan los datos

correspondientes a estos compuestos se obtiene una correlación muy aceptable (r =

0.966; Fig. 84).


164

y = -1,9036x + 164,76r = 0,966

163

163,4

163,8

164,2

164,6

165

-0,1 0 0,1 0,2 0,3 0,4

σ NH

δC

N

Figura 84

Por otro lado, la representación de Hammett para las enaminas cuyos

sustituyentes no presentan efectos estéricos, es decir, sin sustituyentes en las

posiciones 3 y 6, 454, 455, 464-469 y 485 es lineal, ajustándose bien tanto a los valores

de σ como a los de σ+ (Tabla 34, Figs. 85a y 85b).

Tabla 34.a

Compuesto Sustituyente δCN ∑σNH ∑σ+NH

454 5-NO2 166.64 0.71 0.71

455 5-CO2Me 165.64 0.35 0.35

464 4-NO2 164.91 0.81 0.81

465 4-F 163.99 0.15 -0.07

466 4-Cl 164.37 0.24 0.11

467 4-Br 164.56 0.26 0.15

468 4-OMe 162.45 -0.28 -0.78

469 4-NEt2 160.65 -0.72 -1.70b

473 6-OMe 159.26 -0.28 -0.78

474 4-OH-6-Me 158.42 -0.52 -1.23

475 4,6-diOMe 155.84 -0.56 -1.56

476 3,4-diOH 162.19 -0.25 -0.79

478 3,5-diCl 164.64 0.74 0.74

479 3,5-diBr 164.63 0.74 0.74

480 3,5-diNO2 167.44 1.42 1.42

481 5-NO2-3-OMe 166.19 0.81 0.81

483 3,5-diBr-4-OMe 163.86 0.46 -0.04

485c 5-PhN2 164.70 0.32 0.32

a δ en ppm. b σ+ (NMe2). c Referencia 54.


165

(a) (b)

y = 3,4777x + 163,5r = 0,928

160161162163164165166167

-1,0 -0,5 0,0 0,5 1,0

σ NH

δC

N

y = 2,1252x + 164,24r = 0,950

160161162163164165166167

-2,0 -1,5 -1,0 -0,5 0,0 0,5 1,0

σ NH+

δC

N

Figura 85

También los datos de las enaminas 476, 478-481 y 483, sustituidas en la

posición 3, vecina al hidroxilo fenólico, conducen a una representación lineal aceptable

tanto con σ como con σ+, aunque el ajuste es mejor en el primer caso (Fig. 86).

(a) (b)

y = 3,2096x + 162,73r = 0,957

161162163164165166167168

-0,5 0 0,5 1 1,5 2

σ NH

δC

N

y = 2,2112x + 163,76r = 0,940

161162163164165166167168

-1 -0,5 0 0,5 1 1,5 2

σ NH+

δC

N

Figura 86

Cuando se repite la representación de las iminas en función de σef se obtiene

de nuevo un ajuste lineal (obviando el dato correspondiente al compuesto 461 ya que

se desvía demasiado) (Fig. 87).

y = -1,8113x + 163,8r = 0,945

163,0

163,5

164,0

164,5

165,0

-0,6 -0,5 -0,4 -0,3 -0,2 -0,1 0

σef

δC

N

Figura 87

Sólo se obtiene una representación lineal aceptable a partir de los

desplazamientos químicos de C-2 de las iminas 456-463 (r = 0.935, sin contar con el

valor de 456 que se muestra muy desviado) (Tabla 35, Fig. 88).


166

Tabla 35.a

Compuesto Sustituyente δCO ∆δCO σOH

456 5-F 159.51 -5.37 0.15

457 5-Cl 164.43 -0.45 0.24

458 5-Br 165.15 0.27 0.26

459 5-I 165.89 1.01 0.18

460 H 164.88 0.00 0.00

461 5-Me 160.61 -4.27 -0.14

462 5-OMe 156.57 -8.31 -0.28

463 5-OH 154.45 -10.43 -0.38

a δ en ppm.

y = 16,715x - 2,882r = 0,935

-12

-10

-8

-6

-4

-2

0

2

4

-0,5 -0,4 -0,3 -0,2 -0,1 0 0,1 0,2 0,3

σOH

Δδ

CO

Figura 88

Finalmente, también la representación de los desplazamientos químicos de los

protones fenólicos conduce a una gráfica lineal, tanto con las iminas como con las

enaminas (eliminando el punto correspondiente al 5-nitroderivado) (Tabla 36, Fig. 89).

(a) (b)

y = 1,741x - 0,229r = 0,952

-1,2-1,0-0,8-0,6-0,4-0,20,00,20,4

-0,4 -0,3 -0,2 -0,1 0 0,1 0,2 0,3

σOH

Δδ

OH

y = 1,5014x - 0,3536r = 0,950

-1,0

-0,5

0,0

0,5

1,0

-0,3 -0,1 0,1 0,3 0,5 0,7 0,9

σOH

Δδ

NH

Figura 89. Representación ∆δOH/NH versus σOH: a) iminas, b) enaminas.


167

Tabla 36.a

Compuesto Sustituyente δOH/NH ∆δOH/NH ∑σOH

454 5-NO2 14.33 -0.20 0.81

455 5-CO2Me 14.78 0.25 0.44

464 4-NO2 15.32 0.79 0.71

465 4-F 14.77 0.24 0.34

466 4-Cl 14.85 0.32 0.37

467 4-Br 14.81 0.28 0.37

468 4-OMe 14.27 -0.26 0.10

469 4-NEt2 13.88 -0.65 -0.23

EN

AM

INA

S

485b 5-PhN2 14,47 -0,06 0,39

456 5-F 14.34 -0.19 0.15

457 5-Cl 14.70 0.17 0.24

458 5-Br 14.72 0.19 0.26

459 5-I 14.69 0.16 0.18

460 H 14.53 0.00 0.00

461 5-Me 14.14 -0.39 -0.14

462 5-OMe 13.83 -0.70 -0.28

IMIN

AS

463 5-OH 13.51 -1.02 -0.38

a δ en ppm. b Referencia 54.

En realidad, pueden representarse al mismo tiempo los desplazamientos

químicos del protón fenólico de iminas y de enaminas 455-469 y 485, aunque el ajuste

es un poco peor (r = 0.944) (Fig 90).

y = 1,4614x - 0,2845r = 0,944

-1,1

-0,6

-0,1

0,4

0,9

-0,4 -0,2 0 0,2 0,4 0,6 0,8

σOH

Δδ

OH

/NH

Figura 90

Estos resultados están de acuerdo con que ambos carbonos, el imínico y el

fenólico del sistema tautómero están sometidos a los mismos efectos y avala nuestra

hipótesis de que dicho sistema responde como una unidad al efecto de los


168

sustituyentes, justificando nuestra aproximación ρOH ≈ ρNH

≈ ρ para deducir las

ecuaciones 9 y 12.

3.4.8. Efecto electrónico de los sustituyentes sobre el equilibrio tautomérico.

Diversos investigadores han utilizado los desplazamientos químicos de 13C para

hacer una estimación de KT61, aunque se ha descrito que es más preciso utilizar los

correspondientes desplazamientos químicos de 15N del nitrógeno imínico, pues

presentan un rango de variación entre la estructura de imina y la de enamina diez veces

mayor que el mostrado por los correspondientes átomos de 13C. También se han

utilizado los valores de las constantes de acoplamiento 15N-H, 13C-13C y 13C-15N con los

mismos fines.55,81,82

Nosotros hemos tratado de cuantificar la influencia de los sustituyentes sobre el

equilibrio tautomérico utilizando los desplazamientos químicos de 13C. Las ecuaciones

1-3 pueden utilizarse para calcular las poblaciones de cada tautómero, siempre que

dispongamos de unos valores de δi/δe y Ji/Je adecuados; así,

ni = (δe - δexp)/(δe – δi) = (Je – Jexp)/(Je – Ji) [13]

y análogamente,

ne = (δexp – δi)/(δe – δi) = (Jexp – Ji)/(Je – Ji) [14]

Para el equilibrio imina↔enamina la constante de equilibrio KT = ne/ni viene

expresada por:

KT = ne/ni = (δexp – δi)/(δe - δexp) = (Jexp – Ji)/(Je – Jexp) [15]

Las constantes de tautomerización KT de 454-483 se han calculado tomando

como base la ecuación 15. Como valores representativos hemos utilizado δi = 154.45

ppm, procedente de la imina 463, y δe = 180.18 ppm, de la enamina 454, porque son los

valores más bajo y más alto, respectivamente, y aceptamos que se trata de una imina y


169

una enamina “puras”. La ecuación final (ecuación 16) es similar a la utilizada por

Alarcón y col.61, y los resultados obtenidos se recogen en la Tabla 37.

KT = (δC2 – 154.45)/(180.18 – δC2) [16]

Estos resultados se han empleado para realizar una representación de

Hammett utilizando la ecuación 17, obteniéndose representaciones lineales tanto con

los valores de σef como con los de σef±, aunque el ajuste es ligeramente mejor con los

primeros (Fig. 91).

log KT = log[(δC2 – 154.45)/(180.18 – δC2)] = ρ σef + c [17]

(a) (b)

y = 1,2792x + 0,0407r = 0,789

-1,50

-1,00

-0,50

0,00

0,50

1,00

1,50

-0,6 -0,4 -0,2 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1

σef

log

KT

y = 0,6651x - 0,1312r = 0,7813

-1,50

-1,00

-0,50

0,00

0,50

1,00

1,50

-1 -0,5 0 0,5 1 1,5 2

σef±

log

KT

Figura 91. Representación de log KT versus σef (a) y σef

± (b).

En la Fig. 92 se recogen las mismas representaciones para los derivados

sustituidos sólo en las posiciones 4 y 5, para evitar la intervención de los efectos

estéricos de las posiciones 3 y 6. Los coeficientes de correlación mejoran sobre todo

cuando no se tienen en cuenta los valores de 468 y 469 que se encuentran muy

desviados del resto (línea gris).

(a) (b)

y = 1,7694x - 0,0203r = 0,813

y = 2,7255x + 0,075r = 0,876

-1,50

-1,00

-0,50

0,00

0,50

1,00

-0,5 -0,3 -0,1 0,1 0,3 0,5 0,7

σef

log

KT

y = 0,7326x - 0,1197r = 0,716y = 1,8436x - 0,0881

r = 0,909

-1,50

-1,00

-0,50

0,00

0,50

1,00

1,50

-0,5 0 0,5 1 1,5 2

σef±

log

KT

Figura 92


170

Tabla 37. a

Compuesto Sustituyente δ C-2 KT log KT σef σef±

454 5-NO2 180.18 ∞ ∞ 0.10 0.52

455 5-COOMe 176.66 6.31 0.80 0.09 0.39

456 5-F 159.51 0.24 -0.61 -0.19 -0.19

456 5-Cl 164.43 0.63 -0.20 -0.13 -0.13

458 5-Br 165.15 0.71 -0.15 -0.11 -0.11

459 5-I 165.89 0.80 -0.10 -0.16 -0.16

460 H 164.88 0.68 -0.17 0.00 0.00

461 5-Me 160.61 0.31 -0.50 -0.08 -0.08

462 5-OMe 156.57 0.09 -1.05 -0.38 -0.38

463 5-OH 154.45 0.00 -∞ -0.51 -0.51

464 4-NO2 168.64 1.23 0.09 -0.10 -0.10

465 4-F 174.14 3.26 0.51 0.19 0.41

466 4-Cl 171.20 1.87 0.27 0.13 0.26

467 4-Br 171.29 1.89 0.28 0.11 0.22

468 4-OMe 174.24 3.33 0.52 0.38 0.88

469 4-NEt2 173.28 2.73 0.44 0.49 1.47

470 3-OEt 158.48 0.19 -0.73 -0.34 -0.34

471 3-OMe 158.79 0.20 -0.69 -0.38 -0.38

472 3-OH 162.26 0.44 -0.36 -0.51 -0.51

473 6-OMe 170.83 1.75 0.24 0.38 0.88

474 4-OH-6-Me 174.43 3.47 0.54 0.59 1.30

475 4-OMe-6-OMe 178.96 20.09 1.30 0.76 1.76

476 3-OH-4-OH 166.84 0.93 -0.03 0.00 0.54

477 3-F-5-F 157.79 0.15 -0.83 -0.38 -0.38

478 3-Cl-5-Cl 168.33 1.17 0.07 -0.26 -0.26

479 3-Br-5-Br 169.11 1.32 0.12 -0.22 -0.22

480 3-NO2-5-NO2 170.47 1.65 0.22 0.20 1.04

481 5-NO2-3-OMe 173.66 2.95 0.47 -0.28 0.14

482 5-Br-3-OMe 162.64 0.47 -0.33 -0.49 -0.49

483 3-Br-5-Br-4-OMe 171.99 2.14 0.33 0.16 0.66

a δ en ppm.


171

Cuando aplicamos el mismo tratamiento a los datos extraídos de la literatura

para las bases de Schiff 551, 552 y 55364 (Tabla 38), volvemos a obtener un excelente

ajuste, tanto a 303 K como a 223 K (Fig. 93).

OH

NCH3

X

551 X=OMe

OH

552 X=H553 X=OMe

NCH3

OMe

X

Tabla 38.

303 K 223 K

Compuesto Enamina KT log KT Enamina KT log KT σef

551 1% 0.01 -2.00 1% 0.01 -2.00 -0.38

552 15% 0.18 -0.75 46%a 0.85a -0.07a 0.38

553 50% 1.00 0.00 80% 4.00 0.60 0.76

a A 213 K

y = 1,7379x - 1,3584r = 0,9988

y = 2,3192x - 1,0767r = 0,9966

-2,5-2,0-1,5-1,0-0,50,00,51,0

-0,5 -0,2 0,1 0,4 0,7 1

σef

log

KT

303 K

223 K

Figura 93

Hasta donde sabemos, esta es la primera vez que se establece una relación

cuantitativa entre las constantes de tautomerización de salicilidénderivados y el efecto

electrónico de los sustituyentes.


172

3.4.9. Equilibrios imina/enamina-oxazolidina de las bases de Schiff derivadas de TRIS y salicilaldehídos.

Cuando las disoluciones en DMSO-d6 de las bases de Schiff derivadas de TRIS

(554) se dejan estar a temperatura ambiente, se produce una isomerización parcial a la

forma cíclica de oxazolidina (555).

DMSO-d6

554

NHO

HOOH

HO NO

H

555

HOH2CHOH2C

OH

XX

Esquema 106

La existencia de las oxazolidinas 555 se pone de manifiesto por la señal de H-2

que aparece a ~5.57 ppm, valor típico para dichas estructuras. Sin embargo, la

proporción de oxazolidina en el equilibrio es muy pequeña. (~ 5%) Un ejemplo se

recoge en la Figura 94.

Figura 94. Espectro de 1H-RMN del equilibrio imina-oxazolidina de 457.

En la literatura se ha descrito83 que el 4-dimetilaminobencilidénderivado de

TRIS (556) se equilibra con su correspondiente oxazolidina 557, estando ambos

compuestos presentes en el equilibrio en una proporción aproximada del 50%

(Esquema 107). Resulta evidente que el puente de hidrógeno intramolecular de los

salicilidénderivados de TRIS estabiliza la estructura de imina/enamina e inhibe

extensamente la formación de la oxazolidina.


173

DMSO-d6NHO

HOOH

NO

H

HOH2CHOH2C

NMe2

NMe2

556 557

Esquema 107

Aún no es suficientemente amplia la recopilación de datos que hemos

realizado, para extraer conclusiones generales de cómo afectan a este equilibrio los

sustituyentes.

3.4.10. Acetilación de las de las bases de Schiff derivadas de TRIS.

Con objeto de estudiar su transformación en N-acetil oxazolidinas, hemos

llevado a cabo la acetilación de los salicilidénderivados 454, 457-460, 462, 463, 468,

470, 471, 474 y 484 con anhídrido acético y piridina a temperatura ambiente,

obteniéndose mezclas variables de las correspondientes iminas y N-acetiloxazolidinas

per-O-acetiladas (560 y 561, respectivamente).

Ac2O

C5H5N

560

NAcO

AcOOAc

X

558

NHO

HOOH

HON

O

Ac

561

AcOH2CAcOH2C

OAc

XX

559

NHO

HOOH

O

X

+H AcO

Esquema 108

Hemos realizado un seguimiento temporal de la reacción de acetilación

llevándola a cabo con anhídrido acético hexadeuterado, (CD3CO)2, y piridina-d5, C5D5N,

en un tubo de muestras de RMN. De esta forma se ha comprobado que, en los casos

de 454, 457-460, 462, 463, 468, 470 y 471, se obtiene una mezcla de sólo las

correspondientes iminas 560 y N-acetiloxazolidinas per-O-acetiladas 561,

predominando generalmente estas últimas. Las mezclas formadas son estables a lo

largo del tiempo. En la Tabla 39 se recogen los rendimientos y proporciones de

productos hallados.


174

Tabla 39.

Composición Rto. aislado Compuesto de partida Sustituyente Rendimientoa

imina-oxazolidinab

imina-oxazolidinac

Comp. aislado oxazolidina imina

454 5-NO2 82 oxazolidina 1.0 : 2.0 562 82

457 5-Cl 91 1.0 : 2.4 1.0 : 3.3 563 46

458 5-Br 90 1.0 : 3.0 1.0 : 2.5 564 58

459 5-I 72 1.0 : 3.3 1.0 : 2.0 565 44

460 H 89 1.0 : 6.7 1.0 : 2.0 566 63

462 5-OMe 42 oxazolidina 567 42

463 5-OH 80 1.0 : 6.7 1.0 : 2.5 568 58

468 4-OMe 71 oxazolidina 1.0 : 3.3 569 71

470 3-OEt 75 5.0 : 1.0 5.6 : 1.0 571 51

471 3-OMe 79 2.0 : 1.0 1.0 : 1.4 572 35

474 4-OH-6-Me 75 oxazolidina oxazolidina 570 75

484 Naftil 42 imina imina 573 42

a Rendimiento bruto. b Producto bruto aislado. c Medio de reacción-RMN.

Así, se han obtenido las oxazolidinas 562-570 con rendimientos de aceptables

a muy buenos (entre el 40 y el 80%). Las estructuras de estos compuestos están de

acuerdo con sus análisis elementales y datos espectroscópicos.

NO

Ac

562 X= NO2563 X= Cl564 X= Br565 X= I566 X= H567 X= MeO568 X= OAc

AcOH2CAcOH2C

OAc

X

NO

Ac

569 X= H, Y=MeO570 X= CH3, Y=OAc

AcOH2CAcOH2C

OAc

YX

La estructura de 563 se ha determinado por difracción de rayos X de

monocristal, mostrándose en la Figura 95. Como puede observarse, la celda unidad

está compuesta por dos moléculas enantioméricas, poniendo de manifiesto que 563 se

presenta en estado sólido como un racemato.


175

Figura 95. Diagrama ORTEP obtenido por difracción de rayos X de 563.

La estereoquímica alrededor de N1-C9 y de N2-C28 es E en ambos casos.

Además, con anterioridad habíamos determinado por rayos X y publicado84 la

estructura de la oxazolidina 566 (Fig. 96).

Figura 96. Diagrama ORTEP obtenido por difracción de rayos X de 566.

La estereoquímica alrededor de N1-C10 es E.

En la Tabla 40 se recogen los datos espectroscópicos más significativos de las

oxazolidinas 562-570. Los espectro de IR muestran la banda de amida en el intervalo

1650-1670 cm-1. Las señales más interesantes de los espectros de RMN son las

debidas a los protones en C-2, que aparecen a ~6.25 ppm, y las del propio C-2, a ~87

ppm, típicas de un fragmento saturado y características de una estructura de

oxazolidina83,84. Los metilenos de los grupos acetoximetil aparecen como dos sistemas

AB centrados en 4.8 ppm y 4.6 ppm. El metileno heterocíclico también aparece como

un sistema AB con desplazamientos químicos muy distintos para cada uno de los

protones, ∆δ ~0.25 ppm (Figs. 97-99).


176

Tabla 40. Datos espectroscópicos seleccionados de 562-570.

Compuesto Sustituyente NC=Oa H-2b AcOArb NAcb C-2b CH3CONb

562 5-NO2 1671 6.34 2.41 1.86 86.05 24.34

563 5-Cl 1664 6.25 2.35 1.87 86.23 24.37

564 5-Br 1660 6.25 2.35 1.87 86.25 24.35

565 5-I 1654 6.22 2.35 1.86 86.14 24.42

566 5-H 1661 6.29 2.35 1.86 86.89 24.08

567 5-OMe 1655 6.23 2.33 1.86 86.79 24.19

568 5-OAc 1654 6.28 2.35, 2.30 1.89 86.63 24.28

569 4-OMe 1653 6.22 2.35 1.84 86.92 24.12

570 4-OAc-5-Me 1657 6.16 2.37, 2.30 2.06 87.23 23.77

a En cm-1; b En ppm.





177

Las señales de los acetatos alifáticos aparecen a ~2.1 ppm y las de los

acetatos aromáticos a ~2.35 ppm. Sin embargo, llama la atención la posición

anormalmente baja del grupo acetamido a ~1.86 ppm. Si las estructuras de 563 y 566

en disolución son idénticas a las determinadas en estado sólido, entonces la posición

espacial del metilo del grupo acetamido lo situaría muy próximo a una de las caras del

anillo aromático y sufriría un apantallamiento apreciable. En consecuencia la

estereoquímica del enlace de amida en disolución es E en todas las N-aciloxazolidinas

preparadas. En el caso de la oxazolidina 570 el apantallamiento es algo menor (δCH3CO

2.06 ppm), esto debe ser consecuencia de una alteración conformacional por efectos

estéricos, generados por el grupo metilo en posición 6, que alejan al metilo de

acetamida del anillo aromático.

En contraste, la acetilación de 470, 471 y 484 condujo sólo al aislamiento, con

bajos rendimientos, de las iminas 571 y 572 y la enamina 573, respectivamente. La

estructura de enamina de este último producto está fundamentada en la constante de

acoplamiento JH,NH de 3.6 Hz entre las señales del NH, a 14.90 ppm, y del CHN, a 9.27

ppm (Tabla 41).

571

NAcO

AcOOAc

572

NAcO

AcOOAc

AcO OEt AcO OMe

573

NAcO

AcOOAc

OH

Tabla 41. Rendimientos y datos espectroscópicos de 571-573.

Compuesto Rendimiento (%) C=N/C=Oa NHb CH=Nb C=Nb

571 51 1628 8.52s 165.47

572 35 1645 8.40s 155.86

573 42 1627 14.90d 9.27d 159.12

a En cm-1; b En ppm.

La desacetilación del acetato fenólico que ha conducido a 573 ha debido tener

lugar durante el proceso de aislamiento mediante cromatografía en columna, ya que la

silica gel posee propiedades desacetilantes.85 Además, esta fácil hidrólisis puede estar

asistida por una catálisis básica general intramolecular, propiciada por la basicidad del

nitrógeno imínico, que se encuentra en una disposición geométrica apropiada para

llevar a cabo dicha catálisis (Esquema 109).


178

573

NAcO

AcOOAc

OH

574

NAcO

AcO OAcO

O

HO

H CH3

575

NAcO

AcO OAcO O-

CH3

HO

H+

- AcOH

Esquema 109

La asistencia del nitrógeno imínico a la adición de la molécula de agua al

acetilado inicialmente formado (574) conduciría al correspondiente intermedio

tetraédrico 575, cuya descomposición estaría favorecida por la buena nucleofugacidad

de la molécula de ácido acético. Han sido descritas catálisis intramoleculares

similares.86,87

Las iminas 576-580, formadas al mismo tiempo que sus oxazolidinas isómeras

563-566 y 568, y la oxazolidina 581, formada al mismo tiempo que su imina 572, se

identificaron a través de sus datos espectroscópicos: protón y carbono imínicos a ~8.35

ppm y 150-155 ppm, respectivamente, para las primeras y protón H-2 a 6.28 ppm, para

la última.

NO

Ac

581

AcOH2CAcOH2C

OAc

576 X= Cl577 X= Br578 X= I579 X= H580 X= OAc

NAcO

AcOOAc

AcO

X

OMe

De estos resultados y los descritos en los apartados 3.2.4 y 3.3.4, se deduce

que el mecanismo de formación de las per-O-acetil-N-acetiloxazolidinas 561 es distinto

al de formación de las per-O-acetiliminas 560 (Esquema 110). Que estas últimas no son

intermedios en la formación de las primeras se demostró al comprobar que la imina 571

puesta en las condiciones de acetilación no sufrió transformaciones. De los resultados

recogidos en la Tabla 39 se desprende también que las bases de Schiff con estructura

de imina (558) sólo producen N-acetiloxazolidinas (561), a través de la formación de un

ión iminio (582) que posteriormente cicla.


179

NO

Ac

561

AcOH2CAcOH2C

555

X

NO

H

HOH2CHOH2C

X

560

559

X

558

X

582

Ac2O

C5H5NOH

OAcN

HO

HO OAc

X

HO

+Ac

NAcO

AcOOAc

OAc

X

NHO

HOOH

OH

NHO

HOOH

HO

583

NHO

HO OAc

X

HO

+H

584

NO

H

AcOH2CAcOH2C

X

OAc

Ac2O

C5H5N

Ac2O

C5H5N

Esquema 110

El seguimiento por RMN de la acetilación de la enamina 484 produjo sólo la

imina 574 (aislada como la enamina 573). El ataque del Ac2O a las enaminas 559 debe

tener lugar sobre el carbonilo enamínico, ya que es el centro más nucleofílico,

generando el ion iminio 583 que evolucionará hasta la imina 560 a través de la

oxazolidina intermediaria 584. Por tanto, según los datos anteriores y los resultados de

los apartados 3.2.4 y 3.3.4, las iminas 560 se forman a partir de las enaminas 559 y de

las oxazolidinas 555 a través de la oxazolidina 584, pero no a partir de las N-

acetiloxazolidinas 561.

Bibliografía

1 V. Paredes-García, D. Venegas-Yazigi, A. J. Lough, R. Latorre, Act. Cryst. 2000,

C56, 283.

2 P. M. Dominiak, E. Grech, G. Barr, S. Teat, P. Mallinson, K. Wozniak, Chem. Eur.

J., 2004, 9, 963.


180

3 V. A. Ozeryanskii, A. F. Pozharskii, W. Schiff, B. Kamiénski, W. Sawka-

Dobrowolska, L. Sobczyk, E. Grech, Eur. J. Org. Chem., 2006, 782.

4 Y. M. Chumakov, V. I. Tsapkov, Z. A. Starikova, I. I. Vorontsov, A. A. Korlyukov, B.

Ya. Antosyak, M. Perrin, J. Mol. Struct., 2003, 647, 269.

5 C. Ensali, Ç. Albayrak, M. Odabasoglu, A. Endönmez, Acta Cryst., 2003, C59, 601.

6 R. Kia, A. Esmazilbeig, S. Harkema, Acta Cryst., 2004, A60, 267.

7 S. Yüce, A. Özek, Ç. Albayrak, M. Odabasoglu, O. Büyükgüngör, Acta Cryst.,

2004, E60, 718.

8 O. Y. Rekhlova, N. G. Furmanova, G. F. Chanturiya Chikhladze, Kristallografiya,

1991, 36, 117.

9 T. M. Krygowski, K. Wozniak, R. Anulewicz, D. Pawlak, W. Kolodziejski, J. Phys.

Chem. A, 1977,101, 9399.

10 A. Elmani, Y. Elerman, I. Svoboda, Acta Cryst., 2001, C57, 485.

11 W. Schilf, B. Kamiénski, A. Szady-Chelmieniecka, E. Grech, J. Mol. Struct., 2004,

700, 105.

12 S. Yüce, A. Özek, Ç. Albayrak, M. Odabasoglu, O. Büyükgüngör, Acta Cryst.,

2004, E60, 810.

13 B. Kosar, O. Büyükgüngör, Ç. Albayrak, M. Odabasoglu, Acta Cryst, 2004, C60,

458.

14 B. Kosar, Ç. Albayrak, M. Odabasoglu, O. Büyükgüngör, Acta Cryst, 2004, E61,

1097.

15 O. Sahin, O. Büyükgüngör, Ç. Albayrak, M. Odabasoglu, Acta Cryst., 2005, E61,

1579.

16 G.-Y. Yeap, S.-T. Ha, N. Ishizawa, K. Suda, P.-L. Boey, W. A. Kamil, J. Mol.

Struct., 2003, 658, 87.

17 H. Ünver, E. Kendi, K. Güven, T. N. Durlu, Z. Naturforsch, 2002, 57b, 685.


181

18 O. Sahin, O. Büyükgüngör, Ç. Albayrak, M. Odabasoglu, Acta Cryst., 2005, E61,

1288.

19 B. Kosar, Ç. Albayrak, M. Odabasoglu, O. Büyükgüngör, Acta Cryst., 2005, E61,

2109.

20 L. E. Khoo, H. J. Hu, A. Hazell, Acta Cryst., 1999, C55, 245.

21 N. Gali, D. Matkovic-Calogovic, Z. Cimerman, Structural Chemistry, 2000, 11, 361.

22 C. C. Ersanli, Ç. Albayrak, M. Odabasoglu, C: Thöne, A. Erdönmez, Acta Cryst.,

2004, C60, 133.

23 Ö. Çazir, Y. Elerman, A. Elmali, Anal. Sci., 2002, 18, 377.

24 C. Kazak, M. Aygün, G. Turgut, M. Odabasoglu, S. Özbey, O. Büyükgüngör, Acta

Cryst., 2000, C56, 1044.

25 C. C. Ersanli, Ç. Albayrak, M. Odabasoglu, A. Erdönmez, Acta Cryst., 2004, E60,

389.

26 Y.-L. Feng, G.-L. Zhao, Y.-H. Wen, Acta Cryst., 2005, E61, 1771.

27 B. Kaitner, G. Pavlovic, Acta Cryst., 1995, C51, 1875.

28 A. J. Gallart, M. Yun, M. Sauer, Ch. S. Yeung y M. J. MacLachlan, Org. Lett., 2005,

7, 4827.

29 a) S. Akine. T. Taniguchi y T. Nabeshima, Tetrahedron Lett., 2001, 42, 8861. b) A.

J. Gallart y M. J. MacLachlan, Angew. Chem. Int. Ed., 2003, 42, 5307.

30 a) J. H. Chong, M. Sauer, B. O. Patrick y M. J. MacLachlan, Org. Lett., 2003, 5,

3823. b) M. Sauer, Ch. Yeung, J. H. Chong, B. O. Patrick y M. J. MacLachlan, J.

Org. Chem., 2006, 71, 775.

31 G. Pavlovic, J. M. Sosa, Acta Cryst., 2000, C56, 1117.

32 S. Yüce, A. Ozëk, Ç. Albayrak, M. Odabasoglu, O. Büyükgüngör, Acta Cryst.,

2004, E60, 1217.


182

33 A. Ozëk, S. Yüce, Ç. Albayrak, M. Odabasoglu, O. Büyükgüngör, Acta Cryst.,

2004, E60, 826.

34 M. Odabasoglu, Ç. Albayrak, O. Büyükgüngör, Acta Cryst., 2004, E60, 142.

35 I. Dilovic, D. Matkovic-Calogovic, Z. Popovic, V. Roje, Acta Cryst., 2005, C61, 351.


2004, E60, 1162.


2004, E60, 828.

38 E. Acevedo-Aranz, J. M. Fernández-G., M. J. Rosales-Hoz, R. A. Toscano, Acta

Cryst., 1992, C48, 115.

39 Y. Elerman. M. Kabak, A. Elmali, I. Svoboda, Acta Cryst., 1998, E54, 128.


2004, E60, 356.

41 T. Hökelek, N. Gündük, Z. Hayvali, Z. Kilic, Acta Cryst., 1995, C51, 880.

42 B. Kaitner, G. Pavlovic, Acta Cryst., 1996, C52, 2573.

43 Z. Popovic, V. Roje, G. Pavlovic, D. Matkovic-Calogovic, G. Giester, J. Mol. Struct.,

2001, 597, 39.

44 H. Nazir, M. Yildiz, H. Yilmaz, M. N. Tahir, D. Ülkü, J. Mol. Struct., 2000, 524, 241.

45 G. Pavolic, J. M. Sosa, D. Vikic-Topic, I. Leban, Acta Cryst., 2002, E58, 317.

46 S. Gao, L-H. Huo, H. Zhao, S. W. Ng, Acta Cryst., 2005, E61, 192.

47 C-L. Yuan, Acta Cryst., 2005, E61, 1182.

48 H.-L. Zhu, Z-L. You, Acta Cryst., 2005, E61, 1271.

49 K. Ogawa, J. Harada, J. Mol. Struct., 2003, 647, 211.


183

50 Y. M. Chumakov, B. Ya. Antosyak, M. D. Mazus, V. I. Tsapkov, N. M. Samus,

Crystallography Reports, 2000, 45, 945.

51 Z. Cungen, Z. Peizi, W. Dan, Y. Kaibei, J. Chem. Res. (S), 2000, 402

52 M. Odabasoglu, Ç. Albayrak, O. Büyükgüngör, P. Lönnecke, Acta Cryst., 2003,

C59, 616.

53 M Y. M. Chumakov, V. I. Tsapkov, G. Bocelli, B. Ya. Antosyak, A. P. Gulya, J.

Struct. Chem, 2006, 47, 346.

54 M. Odababaşoğlu, Ç. Albayrak, R. Özkanza, F. Z. Aykan, P. Lonecke, J. Mol.

Struct., 2007, 840. 71.

55 W. Schilf, B. Kamiénski, B. Kolodziej, E. Grech, J. Mol. Struct., 2004, 708, 33.

56 a) G. Wojciechowski, P. Przybylski, W. Schilf, B. Kamiénski, B. Brzezinski, J. Mol.

Struct., 2003, 649, 197; b) G. Wojciechowski, M. Ratajczak-Sitarz, A. Katrusiak, W.

Schilf, P. Przybylski, B. Brzezinski, J. Mol. Struct., 2003, 650, 191 ; c) B. Koldziej,

P. M. Dominiak, A. Koscielecka, W. Schilf, K. Wozniak, J. Mol. Struct., 2004, 691,

133.

57 R. Montalvo-González, A. Ariza-Castolo, J. Mol. Struct., 2003, 655, 375.

58 H. Nazir, M. Yildiz, H. Yilmaz, M. N. Tahir, D. Ülkü, J. Mol. Struc., 2000, 524, 241.

59 A. Karakaş, A. Elmali, H. Ünver, I. Svoboda, J. Mol. Struc., 2004, 702, 103.

60 S. Berger, S. Braun, H.-O. Kalinowski, NMR Spectroscopy of the Non-Metallic

Elements, Wiley, Chichester, 1996.

61 S. H. Alarcón, A. C. Olivieri, D. Sanz, R. M. Claramunt, J. Elguero, J. Mol. Struct.,

2004, 705, 1.

62 W. Schilf, J. P. Bloxsidge, J. R. Jones, S.-Y. Lu, Magn. Reson. Chem., 2004, 42,

556.


184

63 a) W. Schilf, B. Kamieński, A. Szady-Chelmieniecka, E. Grech, J. Mol. Struct.,

2005, 743, 237; b) W. Schilf, B. Kamieński, A. Szady-Chelmieniecka, E. Grech, A.

Makal, K. Woźniak, J. Mol. Struct., 2007, 844-845, 94.

64 a) B. Kamieński, W. Schilf, T. Dziembowska, Z. Rozwadoski, A. Szady-

Chelmieniecka, Solid State NMR., 2000, 16, 285; b) W. Schilf, B. Kamieński, T.

Dziembowska, Z. Rozwadoski, A. Szady-Chelmieniecka, J. Mol. Struct., 2000, 552,

33.

65 a) A. D. Becke, J. Chem. Phys., 1993, 98, 5648; b) C. Lee, W. Yang, R. G. Parr,

Phys. Rev. B, 1988, 37, 75.

66 Gaussian 03, Revision C.02, M. J. Frisch y col., Gaussian 2004 User’s Reference,

Gaussian, Inc., Wallingford CT, 2004.

67 Para una revisión sobre equilibrios tautoméricos ver; E. D. Raczyńska, W.

Kosińska, B. Ośmialowski, R. Gawinecki, Chem. Rev., 2005, 105, 3561.

68 P. Gilli, L. Pretto, G. Gilli, J. Mol. Struct., 2007, 844-845, 328.

69 a) P. Gilli, V. Bertolasi, L. Pretto, G. Gilli, J. Mol. Struct., 2006, 790, 40; b) G. Gilli,

P. Gilli, J. Mol. Struct., 2000, 552, 1.

70 K. Tabei, E. Saitou, Bull. Chem. Soc. Japan., 1969, 42, 1440.

71 a) N. Inamoto, K. Kushida, S. Masuda, H. Ohta, S. Satoh, Y. Tamura, K.

Tokumaru, K. Tori, M. Yoshida, Tetrahedron Lett., 1974, 41, 3617; b) R. Akaba, H.

Sakuragi, K. Tokumaru, Bull. Chem. Soc. Japan., 1985, 58, 301; c) ibid, 1186; d)

ibid, 1711.

72 A. Kawasaki, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1990, 223.

73 a) B. Ž. Jovanovic, M. Mišic-Vukovic, A. D. Marinkovic, V. Vajs, J. Mol. Struct.,

1999, 482-483, 375, b) ibid, 2002, 642, 113; c) B. Ž. Jovanovic, A. D. Marinkovic,

F. H. Assaleh, J. Csanádi, J. Mol. Struct., 2005, 742-747, 411.

74 P. Gilli, V. Bertolasi, L. Pretto, A. Lycka, G. Gilli, J. Am. Chem. Soc., 2002, 124,

13554 y referencias allí citadas.


185

75 a) T. M. Krygowski, B. Stȩpień, R. Anulewicz-Ostrowska, T. Diziembowska,

Tetrahedron, 1999, 55, 5457; b) T. M. Krygowski, K. Wozńiak, R. Anulewicz, D.

Pawlak, W. Kolodziejski, E. Grech, A. Szady, J. Phys. Chem. A, 1997, 101, 9399.

76 M. Palusiak, S. Simon; M. Solà, J. Org. Chem., 2006, 71, 5241.

77 a)En general, los valores de σ se han tomado de: C. Hansch, A. Leo, R. W. Taft,

Chem. Rev., 1991, 91, 165. b) J. March, “Advanced Organic Chemistry”. Wiley-

Interscience. 1992, p. 280. c) F. A. Carey, R. J. Sundberg, “Advanced Organic

Chemistry”. Plenum. 1990, p. 201. d) G. B. Barlin, D. D. Perrin, Q. Rev. Chem.

Soc., 1966, 20, 75.

78 J. C. Palacios, comunicación personal.

79 a) G. K. Hamer, I. R. Peat, W. F. Reynolds, Can. J. Chem., 1973, 51, 897; b) ibid,

915.

80 a) J. B. Stothers, P. C. Lauterbur, Can. J. Chem., 1964, 42, 1563; b) K. S. Dhami,

J. B. Stothers, Can. J. Chem., 1965, 43, 479.

81 a) G. O. Dudek, E. P. Dudek, J. Am. Chem. Soc., 1964, 86, 4283; b) ibid, Chem.

Comm., 1965, 464; c) ibid, 1966, 88, 2407.

82 Z W. Schilf, J. Mol. Struct., 2004, 689, 245.

83 C. Maiereanu, M. Darabantu, G. Plé, C. Berghian, E. Condamine, Y. Ramondenc,

I. Silaghi-Dumitrescu, S. Mager, Tetrahedron, 2002, 58, 2681.

84 M. Ávalos, R. Babiano, P. Cintas, J. L. Jiménez, M. E. Light, J. C. Palacios, E. M.

S. Pérez, J. Org. Chem. 2008, 73, 661.

85 M. Ávalos, R. Babiano, P. Cintas, J. L. Jiménez, J. C. Palacios, C. Valencia,

Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1359.

86 S. M. Felton y T. C. Bruice, Chem. Commun., 1968, 907.

87 A. R. Fersht y A. J. Kirby, J. Am. Chem. Soc., 1967, 89, 5960.


187

3.5. Interacciones electrónicas en N-acetil-1,3-oxazolidinas.


Ya indicamos en la Introducción que recientemente hemos publicado un trabajo

sobre la síntesis de N-acil oxazolidinas quirales a partir de D-glucamina y aldehídos

aromáticos1 (Esquema 9).

HOOHOH

CH2OH

1

OHCH2NH2

HOOHOH

CH2OH

22

OHCH2N CHAr

23

NO

HAcO

OAcOAc

CH2OAc

Ac Ar

ArCHO Ac2OC5H5N

24

NO

HHO

OHOH

CH2OH

Ac Ar

NH3

MeOH

Esquema 9

Un hecho que nos intrigó acerca de los nuevos compuestos sintetizados fue

que la proporción de rotámeros Z/E de la agrupación de amida aparentemente

mostraba una marcada dependencia de la naturaleza polar del sustituyente que portaba

el anillo aromático.

RO

N

H3C O

Rotámero Z Rotámero E

XR

O

N

O CH3

X

Esquema 111

Por ello, decidimos realizar un detenido estudio y determinar si existe relación

entre ambos.

3.5. Interacciones electrónicas en N-acetil-1,3-oxazolidinas

188

3.5.2. Equilibrio Z/E en N-acetil poliacetoxialquil-1,3-oxazolidinas.

Iniciamos nuestro estudio con las trans-N-acetil poliacetoxialquil-1,3-

oxazolidinas 585-591 previamente descritas1, de estereoquímica (2R, 5S), sus

estereoisómeros cis 592-598, de estereoquímica (2S, 5S), y los derivados trans 599-

605, procedentes de la desacetilación de 585-591.

NO

HAcO

OAcOAc

CH2OAc

Ac

585 X=4-NO2586 X=3-Br587 X=4-AcO588 X=4-Cl589 X=H590 X=4-MeO591 X=4-Me

X

NO

HAcO

OAcOAc

CH2OAc

Ac

592 X=4-NO2593 X=3-Br594 X=4-AcO595 X=4-Cl596 X=H597 X=4-MeO598 X=4-Me

X

NO

HHO

OHOH

CH2OH

Ac

599 X=4-NO2600 X=3-Br601 X=4-OAc602 X=4-Cl603 X=H604 X=4-MeO605 X=4-Me

X

En la Tabla 42 se recoge la proporción de rotámeros Z/E medidos por

integración de señales en los espectros de 1H-RMN de 585-591 disueltos en Cl3CD, así

como los valores de las constantes de equilibrio correspondientes KZ/E (KZ/E=[E]/[Z]).

Tabla 42.

Compuesto Sustituyente Z E KZ/Ea K/K0 Log (K/K0) σx

b

585 4-NO2 83.89 16.11 0.19 0.17 -0.76 0.81

586 3-Br 64.97 35.03 0.54 0.49 -0.31 0.37

587 4-AcO 63.07 36.93 0.59 0.53 -0.28 0.31

588 4-Cl 63.62 36.38 0.57 0.52 -0.29 0.24

589 H 47.50 52.50 1.11 1.00 0.00 0.00

590 4-MeO 44.70 55.30 1.24 1.12 0.05 -0.12

591 4-Me 44.10 55.90 1.27 1.15 0.06 -0.14

a KZ/E= [E]/[Z] b Referencia 2.

La representación de Hammett de estos valores en función de los parámetros

σx 2 condujo a una representación lineal (Fig. 100), mostrando una magnífica correlación

que se ajusta a la ecuación 18.

log(Kx/K0)trans = - 0.8628σx – 0.0374 (r = 0.992) [18]


189

y = -0,8628x - 0,0374r = 0,992

-1,00

-0,80

-0,60

-0,40

-0,20

0,00

0,20

-0,3 -0,2 -0,1 0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9

σx

Log

K/K

0

Figura 100

También con las proporciones de los isómeros Z/E de 592-598 (Tabla 43)

obtuvimos una representación de Hammett lineal, que se ajustaba a la ecuación 19

(Fig. 101). No se pudieron tomar medidas en el caso del compuesto 594.

log(Kx/K0)cis = - 0.7718σx - 0.0249 (r = 0.990) [19]

Tabla 43.

Comp. Sustituyente Z E KZ/Ea K/K0 Log (K/K0) σx

b

592 4-NO2 66.00 34.00 0.52 0.23 -0.65 0.81

593 3-Br 46.43 53.57 1.15 0.51 -0.29 0.37

595 4-Cl 43.86 56.14 1.28 0.56 -0.25 0.24

596 H 30.50 69.50 2.28 1.00 0.00 0.00

597 4-MeO 29.90 70.10 2.34 1.03 0.01 -0.12

598 4-Me 24.49 75.51 3.08 1.36 0.13 -0.14


y = -0,7718x - 0,0249r = 0,990

-0,80

-0,60

-0,40

-0,20

0,00

0,20

-0,2 -0,1 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9

σx

Log

K/K

0

Figura 101

Los valores de KZ/E y σx están relacionados por un valor de ρ = ∂log(Kx/K0)/∂σx =

-0.86 para los derivados trans y -0.77 para los cis, que ponen de manifiesto la gran


190

importancia del carácter electrónico del sustituyente sobre el equilibrio Z/E e indican

que los grupos electrón-atrayentes favorecen al confórmero Z, mientras que los dadores

lo hacen con el E.

También se obtuvo una buena correlación lineal con los datos procedentes de

los derivados desacetilados trans 599-605 en disolución de DMSO-d6 (Tabla 44, Fig.

102), que se ajustaron a la ecuación 20.

log(Kx/K0)trans = - 0.5635σx + 0.0214 (r = 0.982) [20]

Tabla 44.

Comp. Sustituyente Z E KZ/Ea K/K0 Log (K/K0) σx

b

599 4-NO2 79.00 21.00 0.27 0.37 -0.44 0.81

600 3-Br 66.00 34.00 0.52 0.71 -0.15 0.37

601 4-OAc 66.00 34.00 0.52 0.71 -0.15 0.31

602 4-Cl 67.00 33.00 0.49 0.68 -0.17 0.24

603 H 58.00 42.00 0.72 1.00 0.00 0.00

604 4-MeO 50.00 50.00 1.00 1.38 0.14 -0.12

605 4-Me 53.49 46.51 0.87 1.20 0.08 -0.14


El valor de ρ, más pequeño en valor absoluto, indica una menor eficiencia del

efecto electrónico, debido probablemente a que el equilibrio Z/E se ha determinado en

un disolvente con constante dieléctrica diez veces más elevada (ε = 47) que la del

Cl3CD (ε = 4.8).

y = -0,5635x + 0,0214r = 0,982

-0,60

-0,40

-0,20

0,00

0,20

-0,2 -0,1 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9

σx

Log

K/K

0

Figura 102


191

No obstante, a pesar de estos resultados no estábamos totalmente satisfechos,

porque en las anteriores representaciones de Hammett no disponíamos de suficientes

puntos con un valor de σx > 0.4 ó σx < -0.14. Con objeto de asegurarnos que la

correlación obtenida era correcta, decidimos preparar unas cuantas oxazolidinas más y

cubrir un rango mayor de valores de σx.

3.5.3. Síntesis de nuevas N-acetil-1,3-oxazolidinas.

Utilizando el mismo procedimiento ya descrito1 para la síntesis de 585-591,

hemos preparado las nuevas N-acil oxazolidinas 609-611. Inicialmente hicimos

reaccionar la D-glucamina con el 3-nitrobenzaldehído, el 4-cianobenzaldehído y el 4-

trifluorometilbenzaldehído en medio hidroalcohólico, separándose insolubles en pocos

minutos y con buenos rendimientos las correspondientes bases de Schiff (606-608).

HOOHOH

CH2OH

606

OHCH2N

607

HOOHOH

CH2OH

OHCH2N

608

HOOHOH

CH2OH

OHCH2N

NO2

CN CF3


Compuesto Rendimiento (%) C=Na CH=Nb C=Nb C-1b

606 66 1651 8.56s 160.5 63.9

607 77 1650 8.40s 161.1 64.0

608 74 1649 8.41s 161.2 63.9


Los datos espectroscópicos confirman las estructuras de imina asignadas

(Tabla 45). Así, los espectros IR muestran la absorción del enlace de C=N a ~1650 cm-1

(Fig. 103)3. El nitroderivado 606 muestra además las intensas bandas correspondientes

a las vibraciones de tensión asimétrica (1532 cm-1) y simétrica (1348 cm-1) de la

agrupación NO2; mientras que el cianoderivado 607 presenta la banda correspondiente

a la vibración de tensión del grupo C≡N a 2227 cm-1.


192


En los espectros de 1H-RMN (Fig. 104) se observa la señal singlete del protón

imínico a ~8.4 ppm. Los cinco grupos hidroxílicos se localizan en la zona 4.2-5.0 ppm,

mientras que todos los protones unidos a carbonos del resto de azúcar lo hacen en el

intervalo ~3.2-4.0 ppm.1


En los espectros de 13C-RMN es de destacar la señal del carbono imínico a

~161 ppm. Los carbonos metilénicos terminales de la D-glucamina presentan

desplazamientos químicos casi coincidentes a ~64 ppm1 y lo mismo ocurre entre el

resto de los carbonos, lo que suele ser típico de cadenas polihidroxílicas acíclicas.



193

La formación de las iminas 606-608 contrasta con el comportamiento que

describimos en el apartado 3.2.2. para los condensados de TRIS con los mismos

aldehídos, ya que entonces se formaban oxazolidinas (282, 283 y 285) y no iminas.

La acetilación de 606-608 con anhídrido acético en piridina condujo a las (2R,

5S)-N-acetil oxazolidinas 609-611.

NO

HAcO

OAcOAc

CH2OAc

Ac

609

NO2N

OH

AcOOAcOAc

CH2OAc

Ac

610

CN

NO

HAcO

OAcOAc

CH2OAc

Ac

611

CF3

Estos productos se aislaron tras verter la mezcla de reacción sobre agua-hielo y

extraer a continuación con cloroformo. Después de lavar la fase orgánica con HCl 1M y

agua y secarla se evaporó el disolvente, obteniéndose las N-acil oxazolidinas.

Las estructuras propuestas fueron confirmadas a través de los datos

espectroscópicos, similares a los que presentan 585-591 (Tabla 46). Sus espectros de

IR mostraron una absorción de intensidad media a ~1665-1655 cm-1, correspondiente a

la vibración de tensión del carbonilo de la agrupación de amida (Fig. 106).


Compuesto Rto. (%) NC=Oa H-2b AcNb C-2b NCOb AcNb 609 Z 609 E 92 1654 6.29s

6.10s 2.07 1.82

88.3 89.1

168.3 167.8

23.2 22.9

610 Z 610 E 92 1663 6.29s

6.04s ~2.10 1.81

88.3 89.3

168.4

23.2 22.8

611 Z 611 E 50 1655 6.30s

6.04s ~2.10 1.79

88.5 89.5

168.3 168.0

23.3 22.8



194


Los espectros de RMN mostraron duplicidad de señales, debido a la presencia

de los rotámeros Z y E. La estructura de oxazolidina está sustentada por la ausencia en

los espectros de señales a ~8.3 ppm y ~161 ppm, que descartan una estructura de

imina. En cambio encontramos señales a ~6.3-6.0 ppm y a ~88 ppm, que se

corresponden con las señales típicas que presenta el C-2 del anillo de oxazolidina (90

ppm)4 y su protón (~5.30-6.30 ppm).4-6

Figura 107. Espectro 1H-RMN de 609.

Figura 108. Espectro 1H-RMN de 609.

Los protones en C-2 y C-4 son muy distintamente afectados por el carbonilo de

amida en cada rotámero (Esquema 111). Esto se refleja en desplazamientos químicos


195

muy distintos entre ellos. Así, la diferencia de desplazamiento químico entre los

protones geminales de C-4 en el rotámero mayoritario es ~0.5 ppm y en el minoritario

~0.15 ppm. El rotámero E se identifica fácilmente por el inusual desplazamiento químico

de los protones del grupo metilo de la agrupación de acetamida a ~1.80 ppm.1

Cuando se dejan estar las disoluciones de 609-611 en Cl3CD, tiene lugar una

equilibración con 612-614, sus correspondientes isómeros (2S, 5S).

NO

HAcO

OAcOAc

CH2OAc

Ac

612

NO2N

OH

AcOOAcOAc

CH2OAc

Ac

613

CN

NO

HAcO

OAcOAc

CH2OAc

Ac

614

CF3

El tratamiento de 609-611 con una disolución saturada de amoníaco en metanol

condujo a la preparación de las polihidroxialquil-N-acetil oxazolidinas (2R, 5S) 615-617

con elevados rendimientos, sin que se afectara la estereoquímica de los productos de

partida (Tabla 47).

NO

HHO

OHOH

CH2OH

Ac

615

NO2N

OH

HOOHOH

CH2OH

Ac

616

CN

NO

HHO

OHOH

CH2OH

Ac

617

CF3



6.32s 2.03 1.66

87.8 88.0

167.1 167.7

23.0 22.5

616 Z 616 E 90 1636 6.04s

6.22s 2.02 1.63

88.6 88.8

168.1 167.5

23.5 23.0

617 Z 617 E 88 1662 6.05s

6.23s 2.02 1.64

88.7 88.9

168.1 167.5

23.5 23.0



196

Los espectros de IR muestran una amplia absorción hidroxílica a 3600-3100

cm-1 y la banda de amida (ν~ CO ~1660-1635 cm-1) (Fig. 109).


Los espectros de 1H y 13C-RMN indican que se trata de una mezcla de dos

rotámeros. Las señales singlete a ~6.2 ppm y a ~87 ppm son indicativas de la

estructura de oxazolidina4-6. Las señales de los grupos acetilo aparecen a

desplazamientos químicos distintos; por ejemplo, 1.63 ppm, 167.5 ppm y 23.0 ppm para

el rotámero minoritario de 616 y 2.02 ppm, 168.1 ppm y 23.5 ppm para el mayoritario

(Fig. 110 y 111).




197

3.5.4. Influencia de los efectos electrónicos en el equilibrio Z/E de N-acetil-1,3-oxazolidinas.

Al igual que con las N-acetil-1,3-oxazolidinas 585-591, las proporciones de los

distintos rotámeros de 609-611 se determinaron por integración de las señales

apropiadas en los correspondientes espectros de 1H-RMN.

En la Tabla 48 se recogen los datos referidos a los compuestos acetilados con

estereoquímica (2R, 5S) 585-591 y 609-611, cuyo tratamiento condujo a la

representación de Hammett de la Figura 112.

Tabla 48.

Comp. Sustit. Z E KZ/Ea K/K0 Log (K/K0) σx

b σx c σx

c

585 4-NO2 83.89 16.11 0.19 0.17 -0.76 0.81 0.78 0.78

609 3-NO2 84.75 15.25 0.18 0.16 -0.79 0.71 0.71 0.71

610 4-CN 82.64 17.36 0.21 0.19 -0.72 0.70 0.66 0.66

611 4-CF3 73.53 26.47 0.36 0.33 -0.49 0.53 0.54 0.54

586 3-Br 64.97 35.03 0.54 0.49 -0.31 0.37 0.39 0.39

587 4-AcO 63.07 36.93 0.59 0.53 -0.28 0.31 0.31 0.31

588 4-Cl 63.62 36.38 0.57 0.52 -0.29 0.24 0.23 0.23

589 H 47.50 52.50 1.11 1.00 0.00 0.00 0.00 0.00

590 4-MeO 44.70 55.30 1.24 1.12 0.05 -0.12 -0.27 -0.12b

591 4-Me 44.10 55.90 1.27 1.15 0.06 -0.14 -0.17 -0.17

ρ -0.94 -0.87 -0.94

r

0.988 0.974 0.983

a KZ/E= [E]/[Z]. b Referencia 2. c Referencia 7.

y = -0,9351x - 0,0341r = 0,988

-1,00

-0,80

-0,60

-0,40

-0,20

0,00

0,20

-0,3 -0,2 -0,1 0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9

σx

Log

K/K

0

Figura 112


198

Ahora, con más datos, se vuelve a obtener una representación lineal con un

excelente ajuste (r = 0.988). El valor de ρ de -0.94 demuestra que es el efecto polar de

los remotos sustituyentes del anillo aromático el que fundamentamente gobierna la

proporción de rotámeros Z/E. El uso de otros grupos de valores de σx apenas alteró el

resultado (Figs. 113 y 114).

y = -0,8695x - 0,0767r = 0,974

-1,00

-0,80

-0,60

-0,40

-0,20

0,00

0,20

-0,3 -0,2 -0,1 0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9

σx

Log

K/K

0

Figura 113

y = -0,9383x - 0,0409r = 0,983

-1,00

-0,80

-0,60

-0,40

-0,20

0,00

0,20

-0,3 -0,2 -0,1 0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9

σx

Log

K/K

0

Figura 114

Cuando se realizó el mismo estudio sobre las proporciones de rotámeros de las

N-acetil oxazolidinas (2S, 5S) 612-614 y las previamente descritas 592-598 se obtuvo

una representación lineal, similar a la encontrada para sus isómeros (2R, 5S),

cualquiera que fuese el grupo de valores de σx usados (Tabla 49, Figuras 115-117).

El valor de ρ ahora es ligeramente más pequeño; probablemente debido a

alteraciones geométricas al cambiar la estereoquímica.


199

Tabla 49.


b σx c σx

c

592 4-NO2 66.00 34.00 0.52 0.23 -0.65 0.81 0.78 0.78

612 3-NO2 67.16 32.84 0.49 0.21 -0.67 0.71 0.71 0.71

613 4-CN 60.87 39.13 0.64 0.28 -0.55 0.70 0.66 0.66

614 4-CF3 54.10 45.90 0.85 0.37 -0.43 0.53 0.54 0.54

593 3-Br 46.43 53.57 1.15 0.51 -0.29 0.37 0.39 0.39

595 4-Cl 43.86 56.14 1.28 0.56 -0.25 0.24 0.23 0.23

596 H 30.50 69.50 2.28 1.00 0.00 0.00 0.00 0.00

597 4-MeO 29.90 70.10 2.34 1.03 0.01 -0.12 -0.27 -0.12b

598 4-Me 24.49 75.51 3.08 1.36 0.13 -0.14 -0.17 -0.17

ρ -0.80 -0.74 -0.81

r

0.989 0.975 0.990


y = -0,7973x - 0,0243r = 0,989

-0,80

-0,60

-0,40

-0,20

0,00

0,20

-0,2 -0,1 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9

σx

Log

K/K

0

Figura 115

y = -0,7415x - 0,0626r = 0,975

-0,80

-0,60

-0,40

-0,20

0,00

0,20

-0,3 -0,1 0,1 0,3 0,5 0,7 0,9

σx

Log

K/K

0

Figura 116


200

y = -0,805x - 0,0291r = 0,990

-0,80

-0,60

-0,40

-0,20

0,00

0,20

-0,2 -0,1 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9

σx

Log

K/K

0

Figura 117

También se obtuvieron las representaciones de Hammett correspondientes a

los derivados desacetilados trans 615-617 y los previamente descritos 599-605 (Tabla

50, Figs. 118-120).

Tabla 50.

Comp. Sustit. Z E KZ/Ea K/K0 Log (K/K0) σb σc σc

599 4-NO2 79.00 21.00 0.27 0.37 -0.44 0.81 0.78 0.78

615 3-NO2 81.00 19.00 0.23 0.32 -0.49 0.71 0.71 0.71

616 4-CN 79.00 21.00 0.27 0.37 -0.44 0.70 0.66 0.66

617 4-CF3 77.00 23.00 0.30 0.41 -0.38 0.53 0.54 0.54

600 3-Br 66.00 34.00 0.52 0.71 -0.15 0.37 0.39 0.39

601 4-AcO 66.00 34.00 0.52 0.71 -0.15 0.31 0.31 0.31

602 4-Cl 67.00 33.00 0.49 0.68 -0.17 0.24 0.23 0.23

603 H 58.00 42.00 0.72 1.00 0.00 0.00 0.00 0.00

604 4-MeO 50.00 50.00 1.00 1.38 0.14 -0.12 -0.27 -0.12b

605 4-Me 53.49 46.51 0.87 1.20 0.08 -0.14 -0.17 -0.17

ρ -0.64 -0.61 -0.64

r

0.978 0.978 0.975


y = -0,6408x + 0,0196r = 0,978

-0,60

-0,40

-0,20

0,00

0,20

-0,2 -0,1 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9

σx

Log

K/K

0

Figura 118


201

y = -0,605x - 0,0066r = 0,978

-0,60

-0,40

-0,20

0,00

0,20

-0,3 -0,1 0,1 0,3 0,5 0,7 0,9

σx

Log

K/K

0

Figura 119

y = -0,6448x + 0,0156r = 0,975

-0,60

-0,40

-0,20

0,00

0,20

-0,2 -0,1 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9

σx

Log

K/K

0

Figura 120

3.5.5. Control del equilibrio Z/E de N-acetil-1,3-oxazolidinas.

La fuerte dependencia que muestra el equilibrio Z/E de las N-acetiloxazolidinas

con el carácter electrónico de los sustituyentes, sugiere una sencilla posibilidad de

controlarlo utilizando los sustituyentes apropiados. En concreto, podría modularse el

carácter electrónico de un sustituyente ácido o básico mediante cambios de pH del

medio, lo que se traduciría en variaciones en las proporciones de isómeros Z/E. Un

caso extremo lo encontraríamos en un grupo amino, que en forma no protonada se

comporta como un grupo dador de electrones (σp ~ -0.6) mientras que en forma

protonada sería un fuerte atractor (σp ~ +0.8)7,8. Con objeto de confirmar estas

suposiciones, decidimos sintetizar una N-acetil oxazolidina que portara un grupo de

este tipo, escogiéndose como más idóneo el grupo dimetilamino.

Así, la imina 618 se obtuvo haciendo reaccionar la D-glucamina con 4-

dimetilaminobenzaldehído en benceno a reflujo con separación azeotrópica de agua. En


202

su acetilación posterior pudimos obtener no sólo la oxazolidina (2R, 5S) 619 sino

también su isómero (2S, 5S) 620.

NO

HAcO

OAcOAc

CH2OAc

Ac

620

NMe2

NO

HAcO

OAcOAc

CH2OAc

Ac

NMe2

HOOHOH

CH2OH

1

OHCH2NH2

618 619

4-Me2NC6H5CHO Ac2O, C5H5NHO

OHOH

CH2OH

OHCH2N

NMe2

+

Esquema 112

En este caso se modificó el procedimiento de aislamiento del derivado

acetilado, para evitar que los lavados con HCl 1M pudieran eliminar los

dimetilaminoderivados debido a su carácter básico. Así, tras la acetilación de 618, el

medio de reacción se evaporó a sequedad y por cristalización fraccionada de etanol se

aislaron sucesivamente ambos productos (619 y 620).

Las estructuras de 619 y 620 se determinaron por comparación de sus datos

espectroscópicos con los de sus análogos 609-614 (Tabla 51).

Tabla 51. Rendimientos y datos espectroscópicos de 619, 620 y 623.


5.83s ~2.10 1.72

89.5 90.7

167.9 168.4

23.4 22.8

620 Z 620 E 31 1648 6.39s

6.05s ~2.10 1.87

89.6 90.1

167.8 168.3

23.1 22.8

623 Z 623 E 70 1615 5.88s

5.95s 1.98 1.58

89.5 90.1

167.5

23.7 22.9


La disolución en cloroformo de la trans-oxazolidina 619 mostró una relación Z/E

en equilibrio de 31:69, que cambió a 79:21 al protonarse (621) tras la adición de una

cantidad equimolecular de ácido trifluoroacético (Esquema 113).


203

NO

HAcO

OAcOAc

CH2OAc

619 E

NMe2

NO

HAcO

OAcOAc

CH2OAc

621 Z

NH+Me2

+H+

-H+

CH3O

OCH3

NO

HAcO

OAcOAc

CH2OAc

619 Z

NMe2

OCH3

NO

HAcO

OAcOAc

CH2OAc

621 E

NH+Me2

CH3O

Esquema 113. Confórmeros en Cl3CD.

La existencia de esta inversión de la población de rotámeros demuestra

inequívocamente el orígen electrónico del efecto de los sustituyentes.

Cuando los datos correspondientes a los equilibrios de 619 y de su forma

protonada 621 se incorporan a la representación de Hammett para las oxazolidinas (2R,

5S), estos se ajustan perfectamente a la relación lineal expresada por la ecuación 21

(Tabla 52, Figura 121).

log(Kx/K0)trans = -0.7876σx – 0.0846 (r = 0.975) [21]

Tabla 52.


b σxc σx

c

621 4-NHMe2+ 79.00 21.00 0.27 0.24 -0.62 0.82d 0.82d 0.82d

585 4-NO2 83.89 16.11 0.19 0.17 -0.76 0.81 0.78 0.78

609 3-NO2 84.75 15.25 0.18 0.16 -0.79 0.71 0.71 0.71

610 4-CN 82.64 17.36 0.21 0.19 -0.72 0.70 0.66 0.66

611 4-CF3 73.53 26.47 0.36 0.33 -0.49 0.53 0.54 0.54

586 3-Br 64.97 35.03 0.54 0.49 -0.31 0.37 0.39 0.39

587 4-AcO 63.07 36.93 0.59 0.53 -0.28 0.31 0.31 0.31

588 4-Cl 63.62 36.38 0.57 0.52 -0.29 0.24 0.23 0.23

589 H 47.50 52.50 1.11 1.00 0.00 0.00 0.00 0.00

590 4-MeO 44.70 55.30 1.24 1.12 0.05 -0.12 -0.27 -0.12b

591 4-Me 44.10 55.90 1.27 1.15 0.06 -0.14 -0.17 -0.17

619 4-NMe2 31.00 69.00 2.23 2.01 0.30 -0.63d -0.63d -0.63d

ρ -0.79 -0.76 -0.79

r 0.975 0.972 0.972

a KZ/E= [E]/[Z]. b Referencia 2. c Referencia 7. d Referencia 8.


204

y = -0,7876x - 0,0846r = 0,975

-0,90

-0,70

-0,50

-0,30

-0,10

0,10

0,30

0,50

-0,7 -0,5 -0,3 -0,1 0,1 0,3 0,5 0,7 0,9

σx

Log

K/K

0

Figura 121

Como el valor correspondiente a la agrupación dimetilamonio, -NH+Me2 no

aparece recogido en ninguna recopilación publicada2,7-11 de valores de σx, en la

representación anterior y en las que siguen, hemos utilizado en su lugar el valor

descrito8 para la agrupación trimetilamonio, -N+Me3, que debe ser muy parecido.

NO

HAcO

OAcOAc

CH2OAc

620 E

NMe2

NO

HAcO

OAcOAc

CH2OAc

622 Z

NH+Me2

+H+

-H+

CH3O

OCH3

NO

HAcO

OAcOAc

CH2OAc

620 Z

NMe2

OCH3

NO

HAcO

OAcOAc

CH2OAc

622 E

NH+Me2

CH3O

Esquema 114. Confórmeros en Cl3CD.

La oxazolidina isómera 620 mostró un comportamiento conformacional similar

(Esquema 114) y el ajuste lineal de sus datos con los de las oxazolidinas de

estereoquímica (2S, 5S) se refleja en la ecuación 22 (Tabla 53, Figura 122).

log(Kx/K0)cis = -0.6523σx – 0.0685 (r = 0.966) [22]

y = -0,6523x - 0,0685r = 0,966

-0,80

-0,60

-0,40

-0,20

0,00

0,20

0,40

-0,7 -0,5 -0,3 -0,1 0,1 0,3 0,5 0,7 0,9

σx

Log

K/K

0

Figura 122


205

Tabla 53.


b σxc σx

c

622 4-NHMe2+ 56.00 44.00 0.79 0.35 -0.46 0.82d 0.82d 0.82d

592 4-NO2 66.00 34.00 0.52 0.23 -0.65 0.81 0.78 0.78

612 3-NO2 67.16 32.84 0.49 0.21 -0.67 0.71 0.71 0.71

613 4-CN 60.87 39.13 0.64 0.28 -0.55 0.70 0.66 0.66

614 4-CF3 54.10 45.90 0.85 0.37 -0.43 0.53 0.54 0.54

593 3-Br 46.43 53.57 1.15 0.51 -0.29 0.37 0.39 0.39

595 4-Cl 43.86 56.14 1.28 0.56 -0.25 0.24 0.23 0.23

596 H 30.50 69.50 2.28 1.00 0.00 0.00 0.00 0.00

597 4-MeO 29.90 70.10 2.34 1.03 0.01 -0.12 -0.27 -0.12b

598 4-Me 24.49 75.51 3.08 1.36 0.13 -0.14 -0.17 -0.17

620 4-NMe2 20.00 80.00 4.00 1.76 0.25 -0.63d -0.63d -0.63d

ρ -0.65 -0.63 -0.64

r 0.966 0.962 0.958


También se preparó la tetrahidroxibutiloxazolidina 623 por desacetilación de

619 con una disolución saturada de amoníaco en metanol (Esquema 115).

NO

HHO

OHOH

CH2OH

Ac

623

NMe2

NH3

NO

HAcO

OAcOAc

CH2OAc

Ac

619

NMe2

MeOH

Esquema 115

Los datos espectroscópicos, similares a los de 599-605 y 615-617, confirmaron

su estructura y estereoquímica.

La nueva oxazolidina mostró en disolución en DMSO-d6 una proporción de

rotámeros Z/E de 42:58. Cuando se incorporaron estos datos a la representación de

Hammett de las oxazolidinas desacetiladas 599-605 y 615-617, estos se ajustaron a la

ecuación 23 (Tabla 54, Fig. 123).


206

log(Kx/K0)trans = -0.5759σx – 0.0098 (r = 0.977) [23]

Tabla 54.


b σxc σx

c

599 4-NO2 79.00 21.00 0.27 0.37 -0.44 0.81 0.78 0.78

615 3-NO2 81.00 19.00 0.23 0.32 -0.49 0.71 0.71 0.71

616 4-CN 79.00 21.00 0.27 0.37 -0.44 0.70 0.66 0.66

617 4-CF3 77.00 23.00 0.30 0.41 -0.38 0.53 0.54 0.54

600 3-Br 66.00 34.00 0.52 0.71 -0.15 0.37 0.39 0.39

601 4-AcO 66.00 34.00 0.52 0.71 -0.15 0.31 0.31 0.31

602 4-Cl 67.00 33.00 0.49 0.68 -0.17 0.24 0.23 0.23

603 H 58.00 42.00 0.72 1.00 0.00 0.00 0.00 0.00

604 4-MeO 50.00 50.00 1.00 1.38 0.14 -0.12 -0.27 -0.12b

605 4-Me 53.49 46.51 0.87 1.20 0.08 -0.14 -0.17 -0.17

623 4-NMe2 42.00 58.00 1.38 1.91 0.28 -0.63d -0.83 -0.63d

ρ -0.58 -0.51 -0.52

r

0.977 0.960 0.959


y = -0,5759x - 0,0098r = 0,977

-0,60

-0,40

-0,20

0,00

0,20

0,40

-0,7 -0,5 -0,3 -0,1 0,1 0,3 0,5 0,7 0,9

σx

Log

K/K

0

Figura 123

3.5.6. Estudio del origen del efecto electrónico sobre el equilibrio Z/E de amidas.

Las correlaciones lineales tipo Hammett anteriores evidencian inequívocamente

la existencia de un significativo efecto electrónico, a pesar de que la interconversión Z/E

de la agrupación de amida no implica cambios de enlaces covalentes. Este efecto no

puede ser estérico, ya que los sustituyentes están localizados en las posiciones meta y


207

para, demasiado alejadas del enlace de amida. Además, si el efecto fuera estérico, las

proporciones Z/E serían paralelas al volumen de los sustituyentes; pero los valores de

KZ/E no siguen este comportamiento. Así, por ejemplo, el valor medido para el

sustituyente más pequeño, el protón, toma un valor intermedio entre los mostrados por

los voluminosos sustituyentes nitro y dimetilamino.

En consecuencia, la conexión que acabamos de demostrar que existe entre el

carácter atractor de electrones de los remotos sustituyentes del anillo bencénico y las

proporciones Z/E de los confórmeros de la agrupación de amida, sustentan la existencia

de una interacción electrónica que actúa sobre la preferencia conformacional de dicha

agrupación.

3.5.6.1. Predicción teórica de la influencia de los efectos electrónicos en el equilibrio Z/E de N-acetil-1,3-oxazolidinas.

Hemos llevado a cabo cálculos teóricos DFT, a nivel B3LYP/6-31G*, para tratar

de obtener datos que puedan arrojar luz sobre este fenómeno.12 Así, hemos calculado

la estructura más estable de los isómeros Z y E de las oxazolidinas 585-591 y 609-611,

y los resultados obtenidos están recogidos en la Tabla 55. A partir de las energías

calculadas de ambos rotámeros, se ha medido la variación de energía implicada en la

isomerización (∆Gº) y, a partir de ella, el valor esperado de KZ/E (KZ/E = e-∆Gº/RT) a

temperatura ambiente.

Tabla 55.

Comp. Sustit. GZa GE

a ∆Gº b KZ/E K/K0 Log(K/K0) σxc σx

d

585 4-NO2 -1904.990 -1904.987 1.44 0.088 0.366 -0.44 0.81 0.78

609 3-NO2 -1904.989 -1904.987 1.44 0.089 0.368 -0.43 0.71 0.71

610 4-CN -1792.734 -1792.732 1.54 0.074 0.307 -0.51 0.70 0.66

611 4-CF3 -2037.525 -2037.524 0.94 0.206 0.855 -0.07 0.53 0.54

587 4-AcO -1928.322 -1928.321 0.43 0.481 1.998 0.30 0.31 0.31

588 4-Cl -2160.094 -2160.093 0.75 0.283 1.176 0.07 0.24 0.23

589 H -1700.487 -1700.485 0.84 0.241 1.000 0.00 0.00 0.00

590 4-MeO -1814.980 -1814.980 -0.30 1.667 6.925 0.84 -0.12 -0.27

591 4-Me -1739.781 -1739.779 0.83 0.245 1.017 0.01 -0.14 -0.17

ρ -0.89 -0.87

r 0.773 0.805 a En HF. b En kcal/mol. c Referencia 2. d Referencia 7.


208

La representación de Hammett (Fig. 124) conduce a una relación lineal que se

ajusta a la ecuación 24.

log(Kx/K0)trans = -0.8746σx – 0.2449 (r = 0.805) [24]

y = -0,8746x + 0,2449r = 0,805

-0,60

-0,40

-0,20

0,00

0,20

0,40

0,60

0,80

1,00

-0,40 -0,20 0,00 0,20 0,40 0,60 0,80 1,00σx

Log

(K/K

0)

Figura 124

Aunque el coeficiente de correlación es bajo el valor de ρ de -0.87 es muy

próximo al experimental. Si se eliminan los puntos correspondientes a los sustituyentes

H y 4-Me, cuyos valores salen muy desviados, la correlación obtenida mejora

ostensiblemente (Fig. 125), ajustándose a la ecuación 25.

log(Kx/K0)trans = -1.4342σx + 0.6171 (r = 0.967) [25]

y = -1,4342x + 0,6171r = 0,967

-0,60

-0,40

-0,20

0,00

0,20

0,40

0,60

0,80

1,00

-0,2 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1σx

Log

(K/K

0)

Figura 125

A pesar de todo, queda claro que entre los valores calculados existe una

correlación similar a la encontrada experimentalmente.

Dada la dispersión de los valores de ∆Gº, creímos que un dato más fiable

acerca de la fortaleza de la interacción electrónica, cualquiera que fuera su naturaleza,

podría ser la distancia del oxígeno carbonílico al carbono aromático que lo une al anillo


209

de oxazolidina (d1), ya que cuanto más fuerte sea la interacción más corta debería ser

esta distancia (Fig. 126).

NO

HAcO

OAcOAc

CH2OAc

XO

CH3

d1d2

NO

HAcO

OAcOAc

CH2OAc

XO

CH3

Figura 126. Definición de las distancias d1 y d2..

Efectivamente, cuando se representaron los valores de d1 (Tabla 56) en función

de los valores de σx se obtuvo una relación lineal con un buen coeficiente de

correlación, r = 0.955, (Fig. 127).

Tabla 56.

Compuesto Sustituyente d1a d2

a σxb

585 4-NO2 3.5100 3.2943 0.81

610 4-CN 3.5138 3.3014 0.70

611 4-CF3 3.5305 3.3279 0.53

587 4-AcO 3.5298 3.3288 0.31

588 4-Cl 3.5315 3.3311 0.24

589 H 3.5617 3.3785 0.00

590 4-MeO 3.5575 3.3776 -0.12

591 4-Me 3.5629 3.3843 -0.14

619 4-NMe2 3.5720 3.4000 -0.63

a En Å. b Referencia 2.

y = -0,0474x + 3,55r = 0,955

3,5

3,52

3,54

3,56

3,58

3,6

-0,8 -0,6 -0,4 -0,2 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1

σx

d1

Figura 127


210

No obstante, las variaciones en el valor de d1 son pequeñas (pendiente = -0.05)

debido fundamentalmente a la rigidez de la estructura. Más apropiado podría ser medir

la distancia d2, desde el oxígeno carbonílico al carbono orto más próximo (Fig. 128), ya

que al pivotar el anillo aromático alrededor del enlace que lo une al resto de oxazolidina

las variaciones en la distancia pueden ser mayores. La representación de estas

distancias (Tabla 56) condujo de nuevo a una buena relación lineal, con un coeficiente

de correlación de 0.962 y una pendiente de -0.08 (Fig. 128).

y = -0,0808x + 3,3624r = 0,962

3,28003,30003,32003,3400

3,36003,38003,40003,4200

-0,8 -0,6 -0,4 -0,2 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1

σx

d 2

Figura 128

En conclusión, los cálculos realizados reproducen los resultados

experimentales y apoyan la hipótesis de que el control que la naturaleza electrónica de

los sustituyentes ejerce sobre el equilibrio conformacional del enlace de amida tiene su

origen en una interacción electrónica que debe de implicar al oxígeno de acetamida y al

anillo aromático. No obstante, debemos dilucidar cuál es el origen de este

comportamiento.

3.5.6.2. Naturaleza del efecto electrónico en el equilibrio Z/E de N-acetil-1,3-oxazolidinas. Efectos electrónicos posibles.

Recientemente, Raines y col.13 han comunicado un comportamiento similar de

los ésteres fenílicos de la N-formilprolina (Esquema 116), encontrando que la

proporción del conformero Z en el equilibrio aumenta con el carácter atractor de los

sustituyentes del anillo aromático.

NO

O

O H

X NO

O

H O

X

Conformero ZConfórmero E Esquema 116. Equilibrio conformacional Z/E en ésteres fenílicos de N-formilprolina.


211

De hecho, obtienen una representación de Hammett con ρ = -0.26 y concluyen

que este comportamiento está dictado por la presencia de una interacción

estereoelectrónica n→π* entre un par de electrones solitarios del oxígeno carbonílico

de amida y el carbono carbonílico de la agrupación de éster14.

Inicialmente, debido el paralelismo existente entre el comportamiento de estos

productos y el de las N-acetiloxazolidinas sintetizadas por nosotros, creímos que nos

encontrábamos ante el mismo efecto; sin embargo, no es así. En lo que sigue

trataremos de dilucidar la naturaleza de dicha interacción.

Hemos manejado cuatro posibilidades como origen del comportamiento

electrónico de las N-acetiloxazolidinas: una deslocalización n→π* entre un par de

electrones del oxígeno carbonílico y un orbital π* del anillo aromático, una interacción

dipolo-dipolo, una interacción electrostática carga-carga o un puente de hidrógeno entre

el oxígeno carbonílico y un hidrógeno orto del anillo aromático (Fig. 129).

O

N

OMe

X

RO

N

OMe

X

RO

N

OMe

X

R

δ−

δ+

O

N

Me

X

R

OH

n-π∗ dipolo-dipolo carga-carga puente de hidrógeno

Figura 129. Interacciones posibles que implican al grupo carbonilo.

3.5.6.3. Interacción n→π* e interacción dipolo-dipolo. Síntesis de N-tioacetil poliacetoxialquil-1,3-oxazolidinas.

Si el efecto electrónico que actúa fuera una interacción n→π*, debería tener su

origen en la interacción enlazante entre un par de electrones solitarios del oxígeno

carbonílico y el orbital antienlazante de más baja energía o LUMO (π*) del anillo

aromático. Según la teoría del orbital frontera de Fukui15, cuanto menor sea la diferencia

de energía entre el orbital con el par de electrones y el LUMO mayor será la interacción

electrónica. Esto explicaría que la interacción fuera tanto más intensa cuanto mayor

fuera la capacidad electrón-atrayente de los sustituyentes, ya que estos rebajan la

energía del LUMO.


212

Para determinar si se trata de una interacción n→π* hemos realizado el mismo

test que Raines y col.16 han utilizado. Si se reeemplaza el oxígeno de la agrupación de

amida por azufre se podría distinguir entre una deslocalización n→π* y una interacción

carga-carga. Esta sustitución reforzaría la deslocalización n→π* ya que el átomo de

azufre es una base más blanda que el átomo de oxígeno y, por tanto, un mejor donador

del par de electrones; en cambio, una interacción carga-carga debe de atenuarse ya

que la carga del átomo de azufre es menor al estar menos polarizado negativamente.

Por ello, hemos preparado la tioamida 624 por tratamiento de la N-acetil

oxazolidina 585 con el reactivo de Lawesson; sin embargo, cuando partimos de 589

obtuvimos una mezcla de 625 y 626, aislándose pura esta última por cristalización

fraccionada.

NO

HAcO

OAcOAc

CH2OAc

624

NO2

SMe

NO

HAcO

OAcOAc

CH2OAc

625

SMe

NO

HAcO

OAcOAc

CH2OAc

626

SMe

Las estructuras propuestas para 624-626 están de acuerdo con sus análisis

elementales y datos espectroscópicos (Tabla 57).


Compuesto Rto. (%) NC=Sa H-2b MeCSb C-2b CSb MeCSb 624 Z 624 E 49 1209 6.60s

6.21s 2.64 2.26

92.1 91.1

197.9 197.9

34.3 32.8

625 Z 625 E 68c 1218 6.58s

6.07s 2.64 2.22

93.2 92.7

192.4 192.4

34.2 32.7

626 Z 626 E 44 1218 6.84s

6.31s 2.63 2.37

93.6 92.1

196.8 196.8

33.8 32.6

a En cm-1. b En ppm. c Rendimiento mezcla de 625 y 626, proporción (72:28).

Sus espectros de IR mostraron la ausencia de la vibración de tensión del

carbonilo de la agrupación de amida de los productos de partida, situada en torno a

1650 cm-1 (Fig. 130).


213


Los espectros de RMN mostraron duplicidad de señales debido a la presencia

de los rotámeros Z y E. La estructura de oxazolidina se mantiene intacta como indican

las señales a ~6.8-6.0 ppm y a ~90 ppm, típicas del C-2 del anillo de oxazolidina y de

su protón.


La diferencia de desplazamiento químico que el grupo tiocarbonilo genera entre

los protones en C-2 y en C-4 de cada rotámero es mayor que la que genera para los

mismos protones el grupo carbonilo de amida. Así, la diferencia de desplazamiento

químico entre los protones H-2 entre el rotámero mayoritario y el minoritario es de ~0.5

ppm (frente a ~0. 25 ppm en amidas). Por otro lado, la diferencia de desplazamiento

químico entre los protones geminales de C-4 en el rotámero E es de ~1.2 ppm y en el

rotámero Z de ~0.7 ppm (frente a ~1.0 ppm y ~0.5 ppm, respectivamente, en los

oxoanálogos). También en 624-626 se identifica fácilmente el rotámero E frente al Z por

presentar este último un mayor desplazamiento químico de los protones del grupo

metilo de la agrupación de tioacetamida (∆δ ~0.4 ppm). De los espectros de carbono es

interesante destacar la presencia de las señales típicas de la agrupación de tioamida:

carbono tiocarbonílico a ~196 ppm y carbono metílico a ~33 ppm (Fig. 132).


214


En la Tabla 58 se recogen los datos correspondientes a los equilibrios Z/E de

624-626 medidos en Cl3CD y se han incluido, a efectos comparativos, los datos

correspondientes a 585, 589 y 596.

Tabla 58. Equilbrio Z/E de 585, 589, 596 y 624-626.a

Compuesto Z E KZ/Eb

585 624

83.89 74.07

16.11 25.93

0.19 0.35

589 625

47.50 29.08

52.50 70.92

1.11 2.44

596 626

30.50 27.54

69.50 72.46

2.28 2.63

a En Cl3CD. b KZ/E = [E]/[Z].

Puede observarse que el reemplazamiento de la agrupación de amida por la de

tioamida conduce a un marcado aumento del valor de KZ/E, o lo que es lo mismo a una

disminución del rotámero Z. Este comportamiento es opuesto al observado por Raines y

col.13 en los ésteres fenílicos de la N-formilprolina (Esquema 116), y estaría de acuerdo

con una interacción carga-carga y en contra de una interacción n→π*. Además, un

análisis NBO (Natural Bond Orbital)17 mostró que no se trataba de una interacción

n→π*, ya que no se encontró ninguna interacción entre el oxígeno amídico y el anillo

aromático.

También se descarta una interacción dipolo-dipolo ya que, al ser mayor el

momento dipolar de una tioamida que el de una amida (por ej., para 610 μz = 5.85 D y

μE = 1.46 D, mientras que sus tioanálogos presentan μz = 6.24 D y μE = 2.28 D), dicha

interacción sería mayor y el valor de KE/Z de 624-626 debería de haber disminuido, es

decir, habría aumentado la proporción de rotámero Z.


215

3.5.6.4. Interacción por puente de hidrógeno intramolecular.

Tampoco una interacción por puente de hidrógeno entre el oxígeno amídico y el

hidrógeno más próximo del anillo bencénico explica el comportamiento conformacional

de las N-acetil y N-tioacetil oxazolidinas. Aunque en la estructura correspondiente al

mínimo de energía de estos compuestos este protón se encuentra próximo al oxígeno

carbonílico, la distancia d2 entre dicho oxígeno y el carbono que porta el hidrógeno

(Tabla 56) es siempre algo superior a la suma de sus radios de van der Waals18 (rCvdw +

rOvdw = 1.70 + 1.52 = 3.22 Å < d2). Como ejemplo, en las Figuras 133 y 134 se recogen

las estructuras optimizadas de 585Z y 592Z.

Figura 133. Estructura optimizada para el derivado 585Z.

Además, una interacción enlazante por puente de hidrógeno generaría una

restricción a la libre rotación del anillo aromático alrededor del enlace que lo une a C-2,

lo que implicaría la no equivalencia magnética en los espectros de 1H y 13C-RMN de los

carbonos e hidrógenos orto por un lado y de los carbonos e hidrógenos para por otro.

Sin embargo, todas las N-acetil y N-tioacetil oxazolidinas preparadas por nosotros

muestran total equivalencia entre las posiciones orto y entre las posiciones para, por lo

que los anillos bencénicos rotan libremente.

Figura 134. Estructura optimizada para el derivado 592Z.


216

Finalmente, el comportamiento de los rotámeros de 610 en diferentes

disolventes está en desacuerdo con la existencia de un puente de hidrógeno. La

proporción de rotámeros encontrada en diferentes disolventes guarda una relación

directa con sus constantes dieléctricas. La relación lineal de la Figura 135, obtenida al

representar el log KE/Z con respecto a 1/ε (Tabla 59), muestra un coeficiente de

correlación aceptable (r= 0.98). En cambio, no se obtuvieron correlaciones significativas

con los parámetros Z y ET de los mismos disolventes.19

Tabla 59. Proporción de rotámeros (%) de 610 en distintos disolventes.

Disolvente Z E KZ/E log KZ/E

ε 1/ε

CDCl3 82.64 17.36 0.21 -0.68 4.8 0.21

CD2Cl2 78.13 21.88 0.28 -0.55 9.1 0.11

MeOD 76.34 23.66 0.31 -0.51 33.0 0.03

DMF-d7 74.07 25.93 0.35 -0.46 38.0 0.03

DMSO-d6 74.63 25.37 0.34 -0.47 47.0 0.02

y = -1,0821x - 0,447r = 0,978

-0,80

-0,70

-0,60

-0,50

-0,40

-0,30

0 0,05 0,1 0,15 0,2 0,25

1/ε

log

K Z/E

Figura 135. Representación de log KE/Z en función de la inversa de la constante dieléctrica del disolvente.

El hecho de que exista esta relación lineal indica que todos los disolventes

actúan de la misma forma, aunque en distinta extensión, sobre el equilibrio rotamérico.

Sin embargo, aquellos que pueden formar puentes de hidrógeno con el carbonilo de

amida, competirían con el puente de hidrógeno intramolecular destruyéndolo y su efecto

sobre el equilibrio Z/E sería muy distinto al de los disolventes que no puedan formar

puentes de hidrógeno, por lo que su comportamiento no se ajustaría a una

representación lineal. Esto debería de ocurrir con el metanol, cuya capacidad solvatante

a través de la formación de puentes de hidrógeno es bien conocida; e incluso con el

cloroformo, cuya capacidad de formar puentes de hidrógeno con los carbonilos de


217

amida de las proteínas se ha relacionado con su poder anestésico. En consecuencia, la

relación lineal recogida en la Figura 135 también está en contra de la existencia de una

interacción por puente de hidrógeno intramolecular.

3.5.6.5. Interacción carga-carga.

La disminución del porcentaje del rotámero Z de 610 al aumentar la constante

dieléctrica del disolvente estaría de acuerdo con una interacción carga-carga.

Al analizar la carga efectiva total de los átomos próximos al oxígeno de amida,

cargado negativamente, encontramos que la interacción coulómbica atractiva más

importante es la que puede tener lugar con el C-1 del anillo aromático, cargado

positivamente; en cambio, los carbonos contiguos, C-2 y C-6, están cargados

negativamente. También los protones aromáticos sobre C-2 y C-6 tienen carga positiva

pero, al poseer el anillo aromático libre giro a la rotación, su mayor distancia promedio a

lo largo del tiempo al oxígeno carbonílico hace que dicha interacción atractiva sea

menos importante.

A partir de las cargas totales sobre el oxígeno de amida y sobre el C-1

aromático, obtenidas a través de los cálculos DFT, podemos hacer una estimación de

dicha atracción carga-carga.

La fuerza de atracción entre dos cargas, q1·e y q2·e, situadas a una distancia r

viene dada por la ley de Coulomb:

[26]

Podemos equiparar la estabilidad resultante de la interacción de dos cargas con

la energía desprendida o el trabajo desarrollado al aproximarlas desde una distancia

infinita hasta la distancia d a la que se encuentran. El trabajo generado al desplazarse

las cargas una distancia dr viene dado por dW = -Fdr

[27]

Y el trabajo realizado al aproximar las dos cargas desde una distancia infinita

hasta la distancia d se obtendrá al integrar la expresión 27 entre d e infinito, resultando:

F =q1.q2.e2

4πε0r2

q1.q2.e2

4πε0r2dW = -F.dr = - dr


218

[28]

Introduciendo los valores de ε0 (= 8.8541878176x10-11 F.m-1) y de e (=

1.60217653x10-19 C) se obtienen las expresiones 29 y 30:

[29]

[30]

donde las cargas q1 y q2 se miden en unidades atómicas de carga y la distancia d en Å,

resultando F en newtons y E en julios.

En la Tabla 60 se recogen los valores de las cargas y los valores calculados de

F y E para diversas trans-N-acetil poliacetoxialquil-1,3-oxazolidinas; es decir, de

estereoquímica (2R, 5S). Los valores de d aparecen listados en la Tabla 56 como d1.

Tabla 60.

Compuesto X qO a qC1 a Fb (x1010) Ec (x1020) σx

d

585 4-NO2 -0.509 0.130 -1.239 -4.349 0.81

610 4-CN -0.510 0.124 -1.182 -4.152 0.70

611 4-CF3 -0.511 0.120 -1.135 -4.007 0.53

587 4-AcO -0.513 0.119 -1.130 -3.990 0.31

588 4-Cl -0.512 0.113 -1.070 -3.780 0.24

589 H -0.513 0.110 -1.026 -3.655 0.00

590 4-MeO -0.515 0.110 -1.033 -3.674 -0.12

591 4-Me -0.513 0.109 -1.016 -3.621 -0.14

a En unidades atómicas. b En Newtons. c En Julios. d Referencia 2.

La representación de los valores de F y E frente a σx conduce a

representaciones lineales prácticamente idénticas (Figura 136), con buenos coeficientes

de correlación (r = 0.97). Estos resultados muestran que tanto F como E son

consecuencia directa del efecto electrónico de los sustituyentes.

q1.q2.e2

4πε0dW =

q1.q2

d2F = 2,307.10-8

2,307.10-18E = W =q1.q2

d


219

y = -0,215x - 1,0413r = 0,971

-1,26

-1,21

-1,16

-1,11

-1,06

-1,01

-0,2 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1σ x

F (x

1010

)

Figura 136

Además, los valores de log(K/K0), que representan los datos experimentales del

equilibrio Z/E, muestran una dependencia lineal con los correspondientes valores de F y

E procedentes de los cálculos DFT (Figuras 137 y 138).

y = 3,9282x + 4,0327r = 0,961

-0,9

-0,7

-0,5

-0,3

-0,1

0,1

0,3

-1,3 -1,25 -1,2 -1,15 -1,1 -1,05 -1 -0,95F (x1010)

Log

(K/K

0)

Figura 137

y = 1,1984x + 4,3742r = 0,957

-0,9

-0,7

-0,5

-0,3

-0,1

0,1

0,3

-4,5 -4,3 -4,1 -3,9 -3,7 -3,5

E (x1020)

Log

(K/K

0)

Figura 138

Resultados análogos se obtienen para las cis-N-acetil poliacetoxialquil-1,3-

oxazolidinas, de estereoquímica (2S, 5S) (Tabla 61 y Figuras 139-141).


220

Tabla 61.

Compuesto X qO a qC1 a Fb (x1010) Ec (x1020) σx

d

592 4-NO2 -0.503 0.133 -1.281 -4.447 0.81

613 4-CN -0.503 0.129 -1.256 -4.335 0.70

614 4-CF3 -0.504 0.126 -1.205 -4.201 0.53

595 4-Cl -0.505 0.119 -1.157 -4.005 0.24

596 H -0.495 0.171 -1.890 -6.075 0.00

597 4-MeO -0.507 0.120 -1.165 -4.044 -0.12

a En unidades atómicas. b En Newtons. c En Julios. d Referencia 2.

y = -0,1301x - 1,1566r = 0,895

-1,35

-1,3

-1,25

-1,2

-1,15

-1,1

-0,2 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1

σx

F (x

1010

)

Figura 139

y = 4,2825x + 4,8199r = 0,896

-0,7

-0,6

-0,5

-0,4

-0,3-0,2

-0,1

0

0,1

-1,3 -1,25 -1,2 -1,15 -1,1

F (x1010)

Log

(K/K

0)

Figura 140

y = 1,2462x + 4,8682r = 0,897

-0,7

-0,6

-0,5

-0,4

-0,3

-0,2

-0,1

0

0,1

-4,5 -4,4 -4,3 -4,2 -4,1 -4 -3,9

E (x1020)

Log

(K/K

0)

Figura 141


221

La relación lineal entre log KZ/E y 1/ε de la Figura 135 también está de acuerdo

con una interacción carga-carga. Se puede justificar esta dependencia empleando de

nuevo un modelo sencillo de interacción de cargas electrostáticas.20 En el equilibrio Z/E

se cumple que la constante de equilibrio está relacionada con la variación de energía

libre ∆Gº entre ambos confórmeros por la ecuación 31:

[31]

o en forma logarítmica

ln KZ/E = -∆Gº/RT [32]

Por otro lado, la variación de energía libre ∆Gº estará compuesta por un término

electrostático ∆Geeº, consecuencia de la interacción entre cargas, y de un término no

electrostático ∆Gneeº, independiente de la existencia de cargas, es decir, la variación de

energía libre a constante dieléctrica infinita:

∆Gº = ∆Gneeº + ∆Geeº [33]

Por tanto,

ln KZ/E = -(∆Gneeº + ∆Geeº)/RT = ln KZ/Eº - ∆Geeº/RT [34]

donde KZ/Eº es la constante de equilibrio a constante dieléctrica infinita.

Es evidente que la interacción carga-carga entre el oxígeno de amida y el C1

del anillo aromático es mucho más intensa en el rotámero Z que en el E, ya que en este

último la distancia entre las cargas se hace muy grande y, consecuentemente,

disminuye la fuerza de atracción.

O

N

OMe

X

RRotámero Z

O

N

MeO

X

RRotámero E

d1 d2

q1

q2

q´1

q´2

El término ∆Geeº será igual al trabajo realizado al aproximar las dos cargas q1 y

q2 desde una distancia infinita hasta la distancia d1 en el rotámero Z menos el trabajo

ΔGº/RTKZ/E = [E]/[Z] = e-


222

realizado al aproximar las dos cargas q´1 y q´2 desde una distancia infinita hasta la

distancia d2 en el, rotámero E. Por tanto, referido a un mol de sustancia:

[35]

donde NA es el número de Avogadro.

Combinando las ecuaciones 34 y 35 se obtiene

[36]

Un cálculo más exacto que hubiera tenido en cuenta todas las interacciones

electrostáticas, cualquiera que fuera su magnitud, vendría dado por la ecuación 37:

[37]

Las ecuaciones 36 y 37 muestran que debe existir una relación lineal entre el

log KZ/E y 1/ε de pendiente negativa, ya que el término entre paréntesis es positivo al ser

d2>>d1 en todos los casos, confirmando la relación representada en la Figura 135.

En resumen, podemos decir que todos los resultados anteriores confirman que

la dependencia del equilibrio Z/E de las N-acetil oxazolidinas con el efecto electrónico

de los sustituyentes está gobernado fundamental o exclusivamente por interacciones

carga-carga.

Esta interacción electrónica es una interacción no covalente, que al igual que

otras interacciones de este tipo, efectos hidrofóbicos, enlaces por puente de hidrógeno,

fuerzas de Van der Waals, interacciones n→π* e interacciones catión-π, pueden jugar

un papel muy importante en la estabilización de determinadas conformaciones y en el

plegamiento de cadenas poliméricas, como por ejemplo las cadenas proteínicas.21

Asimismo, el fácil control de este efecto sugiere su posible utilización en nanoquímica,

en el diseño de máquinas moleculares en las que el movimiento esté inducido por

variaciones en el pH del medio.

q´1.q´2.e2 NA

ε d2ΔGeeº = ΔGeeº (Z) - ΔGeeº (E) =

q1.q2.e2 NA

ε d1−

ln KZ/E = ln KZ/Eº -q1.q2

d1

e2 NA

εRTq´1.q´2

d2−

ln KZ/E = ln KZ/Eº -q1.q2

d1

e2 NA

εRTq´1.q´2

d2−Σ

ΖΣ

Ε


223

Bibliografía

1 M. Ávalos, R. Babiano. P. Cintas, J. L: Jiménez, M. E. Light, J. C. Palacios, E. M.

S. Pérez J. Org. Chem. 2008, 73, 661.

2 F. A. Carey, Sundberg, R. J. “Advanced Organic Chemistry”. Plenum. 1990, p.

201.

3 K. Nakanishi, P. Solomon, Infrared Absorption Spectroscopy, 2ª ed.; Holden-Day:

San Francisco, CA, 1997; p 33.

4 K. Neuvonen, F. Fülöp, H. Neuvonen, A. Koch, E. Kleinpeter, K. Pihlaja, J. Org.

Chem. 2001, 66, 4132.

5 F. Fülöp, K. Pihlaja, Tetrahedron 1993, 49, 6701. (b) F. Fülöp, K. Pihlaja, K.

Neuvonen, G. Bernáth, G. Argay, A. Kálmán, J. Org.Chem. 1993, 58, 1967.

6 C. Maireanu, M. Darabantu, G. Plé, C. Berghian, E. Condamine, Y. Ramondenc, I.

Silaghi- Dumitrescu, S. Mager, Tetrahedron 2002, 58, 2681.

7 C. Hansch, A. Leo, R. W. Taft, Chem. Rev., 1991, 91, 165.

8 J. March, “Advanced Organic Chemistry”. Wiley-Interscience. 1992, p. 280.

9 A. J. Gordon; R. A. Ford. The Chemist´s Companion: A Handbook of Practical

Data, Techniques and References. Wiley, N. Y. 1972, pp. 145-155.

10 D. H. McDaniel, H. C. Brown, J. Org. Chem. 1958, 23, 420.

11 H. H. Jaffé, Chem. Rev. 1953, 53, 191.

12 a) Gaussian 03, Revision C.02, M. J. Frisch y col., Gaussian 2004 User’s

Reference, Gaussian, Inc., Wallingford CT, 2004. b) A. D. Becke, J. Chem. Phys.,

1993, 98, 5648; c) C. Lee, W. Yang, R. G. Parr, Phys. Rev. B, 1988, 37, 75.

13 J. A. Hodges, R. T. Raines, Org. Lett., 2006, 8, 4695.

14 a) E. S. Eberhardt, S. N. Loh, A. P. Hink, R. T. Raines, J. Am. Chem. Soc, 1992,

114, 5437. b) E. S. Eberhardt, N. Panasik, R. T. Raines, J. Am. Chem. Soc, 1996,

118, 12261.c) L. E. Bretscher, C. L. Jenkins, K. M. Taylor, M. L. DeRider, R. T.

Raines J. Am. Chem. Soc, 2001, 123, 777. d) M. L. DeRider, S. J. Wilkens, M. J.

Waddell, L. E. Bretscher, F. Weinhold, R. T. Raines, J. L. Markley, J. Am. Chem.

Soc, 2002, 124, 2497. e) J. A. Hodges, R. T. Raines, J. Am. Chem. Soc, 2005,


224

127, 15923. f) M. D. Shoulders, J. A. Hodges, R. T. Raines, J. Am. Chem. Soc,

2006, 128, 8112.

15 I. Fleming, “Frontiers Orbitals and Organic Chemical Reactions”. Wiley N. Y. 1976.

16 A. Choudhary, D. Gandla, G. R. Krow, R. T. Raines, J. Am. Chem. Soc, 2009, 131,

7244.

17 A. E. Reed, L. A. Curtiss, and F. Weinhold, Chem. Rev., 1988, 88, 899.

18 A. Bondi, J. Phys. Chem. 1964, 68, 441.

19 C. Reichardt. “Solvent and Solvent Effects in Organic Chemistry”. VCH. 1988, p.

361.

20 K. J. Laidler, “Cinética de reacciones. Reacciones en disolución”. 2ª ed. 1972,

Editorial Alambra, Madrid.

21 Para revisiones sobre estos efectos ver: a) C. B. Anfinsen, Science 1973, 181,

223-230. b) K. A. Dill, Biochemistry 1990, 29, 7133-7155. c) H. S. Schneider,

Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1991, 30, 1417. d) C. N. Pace, B. A. Shirley, M.

McNutt, K. Gajiwala, FASEB J. 1996, 10, 75-83. e) D. A. Dougherty, Science 1996,

271, 163-168. f) W. Guo, J.-E. Shea, R. S. Berry, Ann. N.Y. Acad. Sci. 2005, 1066,

34-53. g) V. A. Parsegian, Van der Waals Forces: A Handbook for Biologists,

Chemists, Engineers, and Physicists; Cambridge University Press: Cambridge,

U.K., 2005. h) C. L. Jenkins, R. T. Raines, Nat. Prod. Rep. 2002, 19, 49-59. i) R. T.

Raines, Protein Sci. 2006, 15, 1219-1225.


225

3.6. Synthesis of a new series of hexosaminidase inhibitors: LYXNAc.

3.6.1. Introduction.

Hexosaminidases are enzymes involved in the degradation of gangliosides and

other molecules containing terminal N-acetyl hexosamines, as it occurs during

glycoprotein processing and glycolipid catabolism.1

The specific inhibition of individual D-hexosaminidases may lead to new

strategies for the treatment of many diseases, including cancer,2 arteriosclerosis,3

diabetes,4 and some lysosomal storage disorders, such as Tay-Sachs and Sandhoff

diseases.5 Such inhibitors have also potential as antifungal agents6 and catalysts for

biomass degradation.7

Replacement of the endocyclic oxygen by nitrogen in a sugar gives rise to a

broad class of both synthetic and naturally occurring glycosidase inhibitors called

iminosugars.8 In the last years they have been one of the most interesting discoveries in

the field of the natural products.8a

Thus, replacement of the ring oxygen in glucose gives the natural product 1-

deoxynojirimycin (192), a powerful glucosidase inhibitor.9 Derivatives of 192 have been

used in the treatment of diabetes10 and Gaucher’s disease,11 and also exhibit antiviral

properties.12 Pyrrolidine iminosugars 627 and 628, which are the furanose analogues of

glucose and galactose, are much weaker inhibitors of glucosidases and galactosidases

than 192 and deoxygalactonojirimycin 629, respectively.13,14

HN

OHHOOH

HOH2C HN

HOH2C

HO

HO OH

HN

HOH2C

HO

HO OH192 627 628

HN

OHHOOH

HOH2C

629

In contrast, the naturally occurring15 D-arabino-pyrrolidine 630D with a shorter

side chain, is a powerful competitive inhibitor of D-glucosidases, and also has potential

for the treatment of late onset diabetes since it also inhibits glycogen phosphorylase.16

3.6. Synthesis of a new series of hexosaminidase inhibitors: LYXNAc

226

However, the synthetic enantiomer 630L is a potent and highly specific non-competitive

inhibitor of glucosidases.17

HNHOH2C

HO OH

HNHOH2C

HO OH630D 630L

Another powerful and specific inhibitor of α-mannosidases is the natural product

swainsonine 631, isolated from Swainsona canescens.18 The D-lyxo- pyrrolidine 632D

closely resembles the former and it has been prepared within the Fleet group.19 It was

found to be a potent α-D-galactosidase inhibitor, the most potent furanose inhibitor yet

described (with IC50∗ 0.5 μM). However, the enantiomer 632L has no significant

biological activity.

N

HO OH

HO

631

HN

OHHO

HO

HN

OHHO

HO

632D 632L

However neither D-xylo-iminosugar 633D, isolated from the bark of Angylocalyx

pynaertii, nor the unnatural enantiomer 633L, prepared in various ways, were found to

be significant glycosidase inhibitors.20

HN

OHHO

HO

633D

HN

OHHO

HO

633L

In addition, L-arabino-pyrrolidines 634L and 635L are potent and highly specific

non-competitive inhibitors of β-N-acetyl-D-hexosaminidases, whereas N-benzyl 634D

and 635D exhibit weak and no inhibition of the enzymes, respectively.21

RNHOH2C

HO NHAc

RNHOH2C

HO NHAc

634D R=PhCH2635D R=H

634L R=PhCH2635L R=H

∗ IC50 represents the concentration of iminosugar that causes 50% inhibition.


227

Taking into account these antecedents we considered the synthesis of a new

series of hexosaminidase inhibitors having D-lyxo configuration, specifically the

synthesis of 2-acetamido-1,4-imino-D-lyxitol 25, LYXNAc.

HN

NHAcHO

HO

25

HN

NHAcHO

HO

636

LYXNAc was anticipated to have more promising biological potential than its

epimer 2-acetamido-1,4-imino-D-xylitol 636,22 based on the glycosidase inhibitory activity

of 1,4-imino-D-lyxitol 632D compared to 1,4-imino-D-xylitol 633D.

3.6.2. Synthesis of LYXNAc.

The retrosynthetic steps for LYXNAc 25 drive to azidolactone 640 as starting

material (Scheme 117). Thus, the N-benzyl lyxo-azide 637 would be accessible from the

protected lactone 639 via reduction to the diol, dimesylation (638) and double-

displacement with benzylamine. The synthesis of the lactone 639 would be possible by

treatment of the known azidolactone 640 with diphenyldiazomethane.

OMsOMs

BzhON3

BzhO25

BnN

N3HO

HOO

N3BzhO

BzhO OO

N3HO

HO O

637 639 640638

Scheme 117

The first step consisted in the preparation of the known azidolactone 640,

obtained in a five-step sequence from L-arabinose 641 (Scheme 118), which is a

commercial product.


228

OO

N3

O

O

OO

OTf

O

O

OO

OH

O

O

OOH

OH

O

O

O

OHHO

HOOH

645 644

643642641

(i) (ii)

(iii)

(iv)(v)O

N3HO

HO O

640

Scheme 118. Reagents and conditions: (i) 2,2-dimethoxypropane, DMF, cat. p-TSA.H2O, 83%; (ii) Br2,

Na2CO3, DCM, r.t., 5 h, 75%; (iii) Tf2O, pyridine, DCM, -20°C, 2.5 h, 93%; (iv) NaN3, DMF, r.t., 24 h, 73%; (v)

TFA:H2O (3:2), 50ºC, 1.5h, 91%.

L-Arabinose 641 can be converted into the mono-isopropylidene protected

compound 642 by reaction with 2,2-dimethoxypropane in DMF in the presence of p-TSA

in good yield (83%),23 and subsequently the lactol 642 oxidised to the lactone 643 using

bromine and sodium carbonate in DCM (75%).23 Conversion to the triflate 644 using

triflic anhydride and pyridine in DCM (93%)23 and treatment of the triflate with sodium

azide in DMF results in formation of the L-ribo-azide 645 (73%, improved to 78%).24

Finally, the hydrolysis of the protected azide 645 with a mixture of trifluoroacetic acid

and water leads to compound 640 in excellent yield (91%, improved to 99%).24

Therefore, the diol 640 is the starting material for the synthesis of the target

compound LYXNAc 25. As is shown in Scheme 117, the first step in the synthesis was

the benzydryl protection of 640. This diol was refluxed in toluene for 4 hours after

addition of 4 equivalents of diphenyldiazomethane and the protected lactone 639 was

obtained in good yield (75%). Structural elucidation of this substance can easily be

inferred from spectroscopic and analytical data. Thus, the IR spectrum shows the

absorption due to the azide group at 2115 cm-1 and the carboxyl group at 1786 cm-1.

Furthermore, the 1H-NMR spectrum presents typical chemical shifts for Ph2CH protons

from benzydryl groups at 5.27 and 5.59 ppm (Fig. 142).


229

Figure 142. 1H-NMR spectrum for compound 639.

On the other hand, 13C-NMR chemical shifts for Ph2CH carbons appear at 83.8

and 84.8 ppm, and the C=O group is found at 171.6 ppm. (Fig. 143).

Figure 143. 13C-NMR spectrum for compound 639.

Then, a two-step reduction was carried out (Scheme 119). Firstly, DIBAL was

added to a solution of compound 639 in dichloromethane at -78 ºC. Once the crude

mixture was processed, it was directly treated with NaBH4 in methanol at room

temperature in order to complete the reduction to the 1,4-diol 647, which was obtained

in good yield (88 % over two steps).

OO

BzhON3

BzhO DIBAL OOH

BzhON3

BzhO OHOH

BzhON3

BzhO

DCM, -78 ºCNaBH4

MeOH

639 646 647

Scheme 119

The IR spectrum of 647 shows broad absorptions above 3000 cm-1, typical of

hydroxyl groups, and the vibration due to the azide group at 2099 cm-1. In addition, the

presence of nine protons between 3.0 and 4.0 ppm in the 1H-NMR spectrum and the

signal of C-1 at 62.1 ppm instead of the signal of a carbonyl group at 171.6 ppm in 639

confirm the open structure for 647.


230

The following steps in the synthesis were the derivatization of the diol 647 via

dimesylation (638) followed by double-displacement SN2 with benzylamine in order to

get the D-lyxo configuration of 648, identical to the iminosugar 25 (Scheme 120).

OHOH

BzhON3

BzhO OMsOMs

BzhON3

BzhOBnN

BzhON3

BzhO

DCM, NEt30ºC

BnNH2

647 638 648

MsClPhCH380ºC

Scheme 120

Thus, the reaction of 647 with 4 equivalents of methanesulfonyl chloride in

presence of triethylamine in dichloromethane at 0ºC led to protected azide 638 in

quantitative yield. 1H-NMR spectrum agrees with the structure of 638 and shows shifts

for the -OSOCH3 groups at 2.92 and 2.96 ppm. Moreover, signals at 37.5 and 38.7 ppm

are found in the 13C-NMR spectrum.

Subsequently, the azide 638 and benzylamine were heated at 80ºC in toluene

for 48 hours and the N-benzyl derivative 648 was prepared in excellent yield (90%). This

was a key step because the desired D-lyxo configuration, essential to the synthesis of

LYXNAc 25, was generated.

The structure of N-benzyl pyrrolidine is easily confirmed through NMR by the

signals due to the diastereotopic protons from benzyl group. These signals appear as

doublets with very different chemical shifts at 4.16 and 3.42 ppm and exhibit high

geminal coupling constants (J = 13.4 Hz).

Removal of benzydryl groups in order to form 637 was tried with a mixture of

trifluoroacetic acid, water and dioxane but no conclusive result was found. In another

route to get the deprotection in C-3 and C-5, the benzydryl groups were firstly

interchanged by acetate groups, easily removable. Thus, conversion to di-O-acetate 649

(Scheme 121) was carried out with boron trifluoride-diethyl etherate, BF3·OEt2, in acetic

anhydride, in moderate yield (70%).

BnN

HON3

HOBnN

BzhON3

BzhOBnN

AcON3

AcOBF3·OEt2

637 648 649

TFA

H2O, dioxane Ac2O

Scheme 121


231

Absorptions at 2106 and 1743 cm-1 are found in the IR spectrum, related to

vibrations of azide and carboxyl acetate groups, respectively (Fig. 144).

Figure 144. IR spectrum for compound 649.

Furthermore, proton shifts at 2.17 and 2.04 ppm and at 20.8 and 20.5 ppm in

the 13C-NMR spectrum corroborate the existence of methyl acetate groups (Figs. 145

and 146). In addition, there are two signals in the carbon spectrum around 170 ppm

which also demonstrate the presence of two carbonyl carbons.

Figure 145. 1H-NMR spectrum for compound 649.

Figure 146. 13C-NMR spectrum for compound 649.

Next, initial reduction of azide group in compound 649 with zinc dust in a

mixture of THF/AcOH/Ac2O (3:2:1) and saturated aqueous CuSO4, and consecutive

acetylation of the non-isolated amine 650 into the reaction medium, led to the amide 651

in good yield (80%, over two steps).25


232

BnN

AcON3

AcOBnN

AcONH2

AcOBnN

AcONHAc

AcOAcOH

649 650 651

CuSO4 sat.THF

Zn

Ac2O

Scheme 122

Structural elucidation could be clearly inferred from the IR spectrum of 651.

Thus, absorptions at 3289 (νN-H), 1741 (νC=O ester), 1659 (νC=O amide band I) and

1539 cm-1 (δN-H amide band II) are observed. Moreover, the 1H-NMR spectrum shows a

broad signal at 5.89 ppm, due to the NH proton, and three singlets around 2 ppm,

corresponding to methyl groups of acetates and amide. On the other hand, there are

three signals for C=O groups at ∼170 ppm and three methyl signals at ∼20 ppm in the

carbon spectrum.

The following step was the removal of acetate groups. Addition of sodium

methoxide to a solution of 651 in methanol allowed a selective deprotection of hydroxyl

groups (Scheme 123) in good yield (81 %). The N-benzyl lyxo-amide 26 formed was

also anticipated to have a promising biological potential so it will be studied later.

BnN

AcONHAc

AcOBnN

HONHAc

HO

651 26

NaOMe

MeOH

Scheme 123

The IR spectrum exhibits several absorptions for the amide group. The most

relevant vibrations appear in the same region as the previous compound (651), at 3279,

1651 and 1530 cm-1.

The structure of deprotected amide for 26 is confirmed by NMR through one

singlet at 1.97 ppm, nine protons between 4.35-2.75 ppm and five protons into the range

7.50-7.20 ppm. NMR experiments were made in CD3OD, so it was not possible to see

any hydroxyl and amide protons due to isotopic interchange. Furthermore, the carbon

spectrum contains the signals of C=O and methyl groups at 173.3 and 22.7 ppm,

respectively, as well as the rest of aromatic and heterocyclic carbons.


233

The final step was the removal of the benzyl group in amide 26 (Scheme 124).

This deprotection was carried out by hydrogenolysis in the presence of palladium black

to give the target compound LYXNAc 25 in quantitative yield.

BnN

HONHAc

HOHN

HONHAc

HO

26 25

H2, Pd black

H2O:dioxane

Scheme 124

The NMR spectra were found to be quite simple (Fig. 147). The diastereotopic

methylene protons of the hydroxymethyl group (H-5 and H-5´) give AB-type splitting

patterns and are centered at 3.72 and 3.84 ppm. The heterocyclic methylene (H-1 and

H-1´) gives another AB splitting too having chemical shifts markedly different for its

protons (3.24 and 2.89 ppm, Δδ=0.35 ppm). Hydroxyl groups could not been observed

since NMR spectra were recorded in CD3OD and are interchanged.

Figure 147. 1H-NMR spectrum for LYXNAc 25.

Besides, the carbon spectrum (Fig. 148) shows chemical shifts at 172.4 ppm

due to the C=O amide group and at 21.6 ppm due to the methyl signal. The endocyclic

carbons and the exocyclic hydroxymethyl appear between 70-47 ppm.

Figure 148. 13C-NMR spectrum for LYXNAc 25.


234

Complete assignments of proton and carbon resonances were afforded by the

two-dimensional NMR method HMQC (Heteronuclear Multiple Quantum Coherence), a

selective technique for direct C-H couplings (Fig. 149).

Figure 149. HMQC experiment for 25.

In conclusion, the target compound LYXNAc 25 was prepared by a fifteen-step

sequence from L-arabinose in an overall yield of 12%.

3.6.3. Biological evaluation as glycosidase inhibitors.

In the initial biological evaluation, LYXNAc 25 and its N-benzyl precursor 26

were assayed for inhibitory activity against a range of glycosidases including some

hexosaminidases (Table 62).

As shown in Table 62 no significant inhibitory activity (i.e. less than 50%

inhibition at 1000 µM) was detected against various α and β-glycosidases.

LYXNAc 25 exhibited weak inhibition toward some N-acetylglucosaminidases,

but interestingly, the N-benzyl analogue 26 was found to be much better inhibitor of

these enzymes, with IC50 values in the micromolar range. None of these compounds

showed inhibition toward chicken liver N-acetyl-α-galactosidase, suggesting specific

inhibition of β-hexosaminidases.


235

Table 62. Concentration of iminosugar giving 50% inhibition of glycosidases.

IC50 (µM) Enzyme

α-Glucosidase Rice NIa (10.8%)b NI (0%) Yeast NI (3.5%) NI (11.2%) β-Glucosidase Almond NI (9.7%) NI (4.1%) Bovine liver NI (17.9%) NI (28.9%) α-Galactosidase Coffee beans NI (31.4%) NI (0%) β-Galactosidase Bovine liver NI (39.4%) NI (40.2%) α-Mannosidase Jack beans NI (6.8%) NI (6.3%) β-Mannosidase Snail NI (3.3%) NI (0%) α-L-Rhamnosidase P. decumbens NI (15.4%) NI (13.7%) α-L-Fucosidase Bovine epididymis NI (0%) NI (16.3%) β-Glucuronidase E. coli NI (20.8%) NI (23.6%) Bovine liver NI (8.7%) NI (8.3%) N-Acetyl-β-glucosaminidase Jack benas 108 20 Bovine kidney 125 69 Human placenta 205 76 N-Acetyl-α-galactosidase

Chicken liver NI (17.9%) NI (0%) a NI: No inhibition (less than 50% inhibition at 1000 µM). b ( ): inhibition % at 1000 µM.

BnN

HONHAc

HO

26

HN

HONHAc

HO

25


236

However these results substantially improved the values previously reported for

D-arabino analogues 634D and 635D.26 Table 63 points out LYXNAc 25 got better the

potential inhibitor of 635D, although it appears to be a weak inhibitor of β-

glucosaminidases. Best results were obtained with the N-benzyl derivative 26, which

exhibited rather lower values of IC50 than its N-benzyl analogue 634D (apart from bovine

kidney glucosaminidase).

Table 63. Concentration of iminosugar giving 50% inhibition of glycosidases.

Enzyme

BnN

HONHAc

HO

634D

BnN

HONHAc

HO

26

HN

HONHAc

HO

635D

HN

HONHAc

HO

25 N-Acetyl-β-glucosaminidase

Jack beans 446c 20 NIc 108 Bovine kidney 41c 69 326c 125 H. placenta 320c 76 NI (46%)c 205 N-Acetyl-α-galactosidase

Chicken liver NIa,c NI (0%)b NIc NI (17.9%)

a NI: No inhibition (less than 50% inhibition at 1000 µM). b ( ): inhibition % at 1000 µM. c Previous report, ref. 25.

On the other hand, introduction of a benzyl group in the pyrrolidinic nitrogen

gave rise to better results for compound 26 compared to LYXNAc 25, so it was found to

be a moderate inhibitor of N-acetyl-β-glucosaminidases. It is well established that N-

alkylation of iminosugars may have significant modifications in potency and specificity

for the inhibition of glycosidases.27

Bibliography

1. Knapp, S.; Vocadlo, D.; Gao, Z.; Kirk, B.; Lou, J.; Withers, S.G. J. Am. Chem. Soc.

1996, 118, 6804-6805.

2. (a) Woynarowska, B.; Wilkiel, H.; Sharma, M.; Carpenter, N.; Fleet, G. W. J.;

Bernacki, R. J. Anticancer Res. 1992, 12, 161–166; (b) Mohamad, S. B.; Nagasawa,

H.; Uto, Y.; Hori, H. Comp. Biochem. Physiol. A Mol. Integr. Physiol 2002, 132, 1–8;


237

(c) Reddi, A. L.; Sankaranarayanan, K.; Arulraj, H. S.; Devaraj, N.; Devaraj, H.

Cancer Lett. 2000, 158, 61–64.

3. (a) Liu, J. J.; Numa, M. M. D.; Liu, H. T.; Huang, S. J.; Sears, P.; Shikhman, A. R.;

Wong, C. H. J. Org. Chem. 2004, 69, 6273–6283; (b) Liu, J. J.; Shikhman, A. R.;

Lotz, M. K.; Wong, C. H. Chem. Biol. 2001, 8, 701–711.

4. Rhinehart, L.; Robinson, K. M.; King, C. H.; Liu, P. S. Biochem Pharmacol. 1990, 39,

1537-1543.

5. Tropak, M. B.; Reid, S. P.; Guiral, M.; Withers, S. G.; Mahuran, D. J. Biol. Chem.

2004, 279, 13478–13487.

6. (a) Horsch, M.; Mayer, C.; Sennhauser, U.; Rast, D. M. Pharmacol. Ther. 1997, 76,

187–218; (b) Horsch, M.; Hoesch, L.; Fleet, G. W. J.; Rast, D. M. J. Enzyme Inhib.

1993, 7, 47–53; (c) Nagahashi, G.; Tu, S. I.; Fleet, G.; Namgoong, S. K. Plant

Physiol. 1990, 92, 413–418.

7. Kato, M.; Uno, T.; Hiratake, J.; Sakat, K. Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 1563–1571.

8. (a) Asano, N.; Nash, R. J.; Molyneux, R. J.; Fleet, G. W. J. Tetrahedron: Asymmetry

2000, 11, 1645–1680; (b) Watson, A. A.; Fleet, G. W. J.; Asano, N.; Molyneux, R. J.;

Nash, R. J. Phytochemistry 2001, 56, 265–295.

9. Stutz, A. E. Iminosugars as Glycosidase Inhibitors: Nojirimycin and Beyond; Wiley-

VCH: Weinheim, 1999.

10. Mitrakou, A.; Tountas, N.; Raptis, A. E.; Bauer, R. J.; Schulz, H.; Raptis, S. A.

Diabet. Med. 1998, 15, 657–660.

11. (a) Butters, T. D.; Dwek, R. A.; Platt, F. M. Glycobiology 2005, 15, R43–R52; (b)

Elstein, D.; Hollak, C.; Aerts, J. M. F. G.; van Weely, S.; Maas, M.; Cox, T. M.;

Lachmann, R. H.; Hrebicek, M.; Platt, F. M.; Butters, T. D.; Dwek, R. A.; Zimran, A.

J. Inherit. Metab. Dis. 2004, 27, 757–766.

12. (a) Karpas, A.; Fleet, G. W. J.; Dwek, R. A.; Petursson, S.; Namgoong, S. K.; Jacob,

G. S.; Rademacher, T. W. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1988, 85, 9229–9233; (b)

Fleet, G. W. J.; Karpas, A.; Dwek, R. A.; Fellows, L. E.; Tyms, A. S.; Petursson, S.;


238

Namgoong, S. K.; Ramsden, N. G.; Smith, P. W.; Son, J. C.; Wilson, F. X.; Witty, D.

R.; Jacob, G. S.; Rademacher, T. W. FEBS Lett. 1988, 237, 128–132.

13. Fleet, G. W. J.; Son, J. C. Tetrahedron 1988, 44, 2637–2648.

14. Legler, G.; Pohl, S. Carbohydr. Res. 1986, 155, 119–129.

15. (a) Nash, R. J.; Bell, E. A.; Williams, J. M. Phytochemistry 1985, 24, 1620; (b)

Jones, D. W. C.; Nash, R. J.; Bell, E. A.; Williams, J. M. Tetrahedron Lett. 1985, 26,

3127.

16. (a) Oikonomakos, N. G.; Tiraidis, C.; Leonidas, D. D.; Zographos, S. E.; Kristiansen,

M.; Jessen, C. U.; Norskov- Lauritsen, L.; Agius, L. J. Med. Chem. 2006, 49, 5687–

5701; (b) Henke, B. R.; Sparks, S. M. Mini-Rev. Med. Chem. 2006, 6, 845–857.

17. (a) Scofield, A. M.; Fellows, L. E.; Nash, R. J.; Fleet, G. W. J. Life Sci. 1986, 39,

645–651; (b) Behling, J. R.; Campbell, A. L.; Babiak, K. A.; Ng, J. S.; Medich, J.;

Farid, P.; Fleet, G. W. J. Tetrahedron 1993, 49, 3359–3368; (c) Fleet, G. W. J.;

Smith, P. W. Tetrahedron 1986, 42, 5685–5691; (d) Fleet, G. W. J.; Nicholas, S. J.;

Smith, P. W.; Evans, S. V.; Fellows, L. E.; Nash, R. J. Tetrahedron Lett. 1985, 26,

3127–3130.

18. Rountree, J. S. S.; Butters, T. D.; Wormald, M. R.; Dwek, R. A.; Asano, N.; Ikeda,

K.; Evinson, E. L.; Nash, R. J.; Fleet, G. W. J. Tetrahedron Lett. 2007, 48, 4287-

4291.

19. Fleet, G. W. J.; Gough, M. J.; Smith, P. W. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 1853-1856.

20. Mercer, T. B.; Jenkinson, S. F.; Bartholomew, B.; Nash, R. J.; Miyauchi, S.; Kato, A.;

Fleet, G. W. J. Tetrahedron: Asymmetry 2009, 20, 2368–2373.

21. Buchanan, J. G.; Lumbard, K. W.; Sturgeon, R. J.; Thompson, D. K.; Wightman, R.

H. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1990, 699-706.

22. Shane, J. S. S., D. Phil. Thesis, University of Oxford, 2006.

23. Stewart, A. J.; Evans, R. M.; Weymouth-Wilson, A. C.; Cowley, A. R.; Watkin, D. J.;

Fleet, G. W. J. Tetrahedron: Asymmetry 2002, 13, 2667-2672.


239

24. Stewart, A. D. Phil. Thesis, University of Oxford, 2003.

25. Winans, K. A.; King, D. S.; Rao, V. R.; Bertozzi, C. R. Biochemistry 1999, 38,

11700-11710.

26. Rountree, J. S. S.; Butters, T. D.; Wormald, M. R.; Boomkamp, S. D.; Dwek, R. A.;

Asano, N.; Ikeda, K.; Evinson, E. L.; Nash, R. J.; Fleet, G. W. J ChemMedChem

2009, 4, 378-392.

27. (a) Rawlings, A. J.; Lomas, H.; Pilling, A. W.; Lee, M. J.-R.; Alonzi, D. S.; Rountree,

J. S. S.; Jenkinson, S. F.; Fleet, G. W. J.; Dwek, R. A.; Jones, J. H.; Butters, T. D.

ChemBioChem 2009, 10, 1101-1105. (b) Mellor, H. R.; Nolan, J.; Pickering, L.;

Wormald, M. R.; Platt, F. M.; Dwek, R. A.; Fleet, G. W. J.; Butters, T. D. Biochem. J.

2002, 366, 225-233. (c) Asano, N.; Nishida, M.; Kato, A.; Kizu, H.; Matsui, K.;

Shimada, Y.; Itoh, T.; Baba, M.; Watson, A. A.; Nash, R. J.; Lilley, P. M. de Q.;

Watkin, D. J.; Fleet, G. W. J. J. Med. Chem. 1998, 41, 2565-2571. (d) Daher, S. A.;

Fleet, G.; Namgoong, S. K.; Winchester, B. Biochem. J. 1989, 258, 613-615.

4. Parte Experimental


243

4.1. Métodos generales.

Evaporación de disolventes

La evaporación de disolventes se efectuó a temperaturas inferiores a 50ºC, a

presiones estimadas entre 15 y 30 Torr.

Puntos de fusión

Los puntos de fusión se han determinado en el aparato Electrothermal 8100 y

están sin corregir.

Rotaciones ópticas

Las rotaciones ópticas se midieron en un polarímetro Perkin-Elmer 241, con luz

de sodio (línea D, 589 nm) y de mercurio (λ= 578, 546, 436, 365 nm). En el primer caso

se utiliza como símbolo para el poder rotatorio específico la expresión [α]D y en el

segundo la expresión [α]λ.

Análisis elementales

Los análisis elementales cuantitativos fueron realizados en un equipo Leco

CHNS 932, en el Departamento de Química Orgánica e Inorgánica de la Universidad de

Extremadura.

Espectrometría de rayos X de monocristal

Las difracciones de rayos X, cuyos diagramas ORTEP y datos estructurales

obtenidos a partir de ellas se incluyen en esta memoria, se realizaron en el Department

of Chemistry, University of Southampton, en el Reino Unido.

Espectros de absorción en el infrarrojo

Se realizaron en el espectrofotómetro Termo (Electrón Corporation) IR 300 en

el rango de 4000-600 cm-1. Los espectros de productos sólidos se registraron en

pastillas de bromuro potásico seco Merck para espectroscopía. Los espectros de

aceites se realizaron colocando la muestra entre dos pastillas de cloruro sódico,

4.1. Métodos generales

244

formando una película fina. En la Parte Experimental se dan los valores de número de

ondas (cm-1) a los que aparecen los máximos de absorción más significativos.

Espectros de Resonancia Magnética Nuclear

Se registraron en el espectrómetro Bruker 400 AC/PC (400 MHz para 1H y 100

MHz para 13C). Como disolventes se utilizaron cloroformo-d1, diclorometano-d2, DMSO-

d6, piridina-d5, metanol-d4, N,N-dimetilformamida-d7 y óxido de deuterio. Los valores de

los desplazamientos químicos (δ, ppm) están referidos al tetrametilsilano (Me4Si, TMS)

como referencia interna (δ=0.00). Las constantes de acoplamiento (J) se dan en Hz y

corresponden a valores de constantes de acoplamiento aparentes, medidas

directamente sobre el espectro registrado. El aspecto y la multiplicidad de las señales

de RMN de protones se indican mediante las abreviaturas siguientes: s, singlete; sa,

singlete ancho; d, doblete; dd, doble doblete; ddd, doble doblete de dobletes; t, triplete;

c, cuadruplete; m, multiplete.

La interpretación de los espectros se facilitó empleando las siguientes experiencias:

a) Desacoplamiento spin-spin.

b) Intercambio isotópico con óxido de deuterio.

c) DEPT (Distortionless Enhancement by Polarization Transfer).

d) Correlación heteronuclear.

e) Efecto Nuclear Overhauser (NOE).

Cromatografía en columna

Se realizó empleando como fase estacionaria Sílica Gel Merck 60 (400-230

mesh). Los eluyentes utilizados se especifican en cada caso.

Cromatografía en capa fina

Esta técnica se utilizó con carácter analítico cualitativo, utilizando

cromatoplacas (7x3 cm) Polygram Sil G/UV254 suministradas por la casa Aldrich®. Los

eluyentes empleados se especifican en cada caso. Como reveladores se usaron luz

ultravioleta de longitudes de onda 254 y 360 nm y vapores de yodo.


245

Espectros de masas de alta resolución

Se llevaron a cabo mediante la técnica de ionización química (IC) o por

bombardeo de átomos rápidos (FAB), y se registraron en un espectrómetro Autoespec-

Q del Centro de Investigación Tecnologica e Innovación (CITIUS) de la Universidad de

Sevilla.

Cáculos teóricos

Los cálculos teóricos se efectuaron en un clúster de PCs a través del programa

GAUSSIAN 03.

4.2. Reactivos y disolventes

246

4.2. Reactivos y disolventes.

N-Metil-D-glucamina (Aldrich®)

D-glucamina (Fluka®)

α,α,α-Tris(hidroximetil)metilamina (Aldrich®)

2-Amino-2-metil-1,3-propanodiol (Aldrich®)

2-Amino-2-metil-1-propanol (Aldrich®)

3-Amino-1,2-propanodiol (Aldrich®)

4-Nitrobenzaldehído (Aldrich®)

3-Metoxibenzaldehído (Aldrich®)

3-Bromobenzaldehído (Aldrich®)

4-Clorobenzaldehído (Aldrich®)

Benzaldehído (Aldrich®)

2-Metilbenzaldehído (Aldrich®)



4-Etilbenzaldehído (Aldrich®)

4-Metoxibenzaldehído (Aldrich®)

4-Dimetilaminobenzaldehído (Aldrich®)

Salicilaldehído (Aldrich®)

Tereftaldehído (Aldrich®)

2,4-Dimetilbenzaldehído (Aldrich®)


247

2,4,6-Trimetilbenzaldehído (Aldrich®)

1-naftaldehído (Aldrich®)

trans-Cinamaldehído (Aldrich®)

3-Cianobenzaldehído (Aldrich®)

4-Formilbenzoato de metilo (Aldrich®)

3-Formilbenzoato de metilo (Aldrich®)

3-Nitrobenzaldehído (Aldrich®)

4-Cianobenzaldehído (Aldrich®)

4-Trifluorometilbenzaldehído (Aldrich®)

4-Metil-3-nitrobenzaldehído (Aldrich®)

5-Nitrosalicilaldehído (Aldrich®)

3-Formil-4-hidroxibenzoato de metilo (Aldrich®)

5-Fluorsalicilaldehído (Aldrich®)

5-Metilsalicilaldehído (Aldrich®)

5-Metoxisalicilaldehído (Aldrich®)

4-Fluorosalicilaldehído (Aldrich®)

4-Bromosalicilaldehído (Aldrich®)

6-Metoxisalicilaldehído (Aldrich®)

4,6-Dimetoxisalicilaldehído (Aldrich®)

3,5-Difluorosalicilaldehído (Aldrich®)

3,5-Dibromosalicilaldehído (Aldrich®)

4.2. Reactivos y disolventes

248

3,5-Diclorosalicilaldehído (Aldrich®)

3,5-Dinitrosalicilaldehído (Aldrich®)

3-Metoxi-5-nitrosalicilaldehído (Aldrich®)

Tribromuro de boro 1M en diclorometano (Aldrich®)

3-Clorofenol (Aldrich®)

Cloruro de etilmagnesio 2M en éter etílico (Aldrich®)

Paraformaldehído (Aldrich®)

Monocloruro de yodo 1M en diclorometano (Aldrich®)

5-Bromo-3-metoxisalicilaldehído (Aldrich®)

2-Metoxi-4-nitrobenzaldehído (Aldrich®)

2-Hidroxi-4-metoxibenzaldehído (Aldrich®)

2-Hidroxi-5-nitrobenzaldehído (Aldrich®)

5-Bromosalicilaldehído (Aldrich®)

2,5-Dihidroxibenzaldehído (Aldrich®)

3-Etoxi-2-hidroxibenzaldehído (Aldrich®)

4-Dietilaminosalicilaldehído (Aldrich®)

2,4-Dihidroxi-6-metilbenzaldehído (Aldrich®)

2,3,4-Trihidroxibenzaldehído (Fluka®)

2-Hidroxi-5-metoxibenzaldehído (Aldrich®)

4-Piridincarboxaldehído (Aldrich®)

3-Fluoro-4-formilpiridina (Aldrich®)


249

4-Formilquinoleína (Aldrich®)

4-Formilpiridina N-óxido (Aldrich®)

Piridoxal (Aldrich®)

N-(3-Formil-2-piridinil)-2,2-dimetilpropanamida (Aldrich®)

2-Amino-3-piridincarboxaldehido (Aldrich®)

o-Vainillina (Panreac®)

5-Clorosalicilaldehído (Aldrich®)

Reactivo de Lawesson (Aldrich®)

Piridina (Scharlau®)

Anhídrido acético (Scharlau®)

Anhídrido acético hexadeuterado (Aldrich®)

Éter etílico (Scharlau®)

Etanol absoluto (Scharlau®)

Metanol (Scharlau®)

Hexano (Scharlau®)

Acetato de Etilo (Scharlau®)

Cloroformo (Scharlau®)

Diclorometano (Scharlau®)

Benceno (Scharlau®)

Tolueno (Scharlau®)

Amoniaco (Scharlau®)

4.3. Nuevas investigaciones

250

4.3. Nuevas investigaciones.

4.3.1. Síntesis de N-metil-polihidroxialquil-1,3-oxazolidinas.

Receta general

Método A. A una disolución de N-metil-D-glucamina (55.2 mmol) en agua (70 mL) se

adicionó lentamente una disolución del aldehído adecuado (55.0 mmol) en el mínimo

volumen de metanol. La mezcla se mantuvo en agitación, a temperatura ambiente,

hasta que se observó, a los pocos minutos, la formación de un precipitado.

Posteriormente, se llevó al frigorífico. El producto se lavó con agua fría, etanol absoluto

enfriado y, finalmente, con éter etílico abundante y se recristalizó de etanol.

Método B. A una suspensión de N-metil-D-glucamina (10.0 mmol) en benceno (15 mL)

se adicionó el correspondiente aldehído (15.0 mmol). La mezcla se mantuvo a reflujo

durante 4-5 horas eliminando el agua resultante con una trampa Dean-Stark. El

producto se filtró y se lavó con benceno enfriado y se recristalizó de etanol.

(2R, 5S)-3-Metil-2-(4-nitrofenil)-5-(D-arabino-1,2,3,4-tetrahidroxibutil)oxazolidina

(244a). Método A (80%); Método B (93%); pf. 160-162 ºC; [α]D22 +11; [α]578 +11; [α]546

+13; [α]436 +19 (c 0.5, piridina); νmax/cm-1 3400-3200 (OH), 1605, 1520, 1457 (arom),

1085, 1030 (C-O). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.23 (d, J 8.8 Hz, 2H, H-arom),

7.71 (d, J 8.8 Hz, 2H, H-arom), 4.75 (s, 1H, H-2), 4.62 (d, J 6.4 Hz, 1H, OH), 4.52 (d, J

6.0 Hz, 1H, OH), 4.36 (d, J 4.0 Hz, 1H, OH), 4.35 (t, J4´,OH=J4´´,OH 3.0 Hz, 1H, OH-4´),

4.32 (dt, J4a,5=J5,1´ 6.6 Hz, J4b,5 9.2 Hz, 1H, H-5), 3.70 (t, J1´,5=J1´,OH 7.4 Hz, J1´,2´ 0 Hz,

1H, H-1´), 3.60 (m, J4´,OH 3.2 Hz, J3´,4´ 5.6 Hz, 1H, H-4´), 3.50 (m, 1H, H-3´), 3.42 (dt,

J4´´,4´ 11.2 Hz, J4´´,3´=J4´´,OH 5.6 Hz, 1H, H-4´´), 3.35 (dd, J4a,4b 9.4 Hz, J4a,5 5.8 Hz, 1H, H-

4a), 3.22 (t, J2´,3´=J2´,OH´ 7.8 Hz, 1H, H-2´), 2.42 (t, J4a,4b=J4b,5 9.4 Hz, 1H, H-4b), 2.14 (s,

3H, CH3). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6, ppm): 148.03 (C-arom), 147.24 (C-arom),

129.24 (2C, C-arom), 123.59 (2C, C-arom), 96.02 (C-2), 79.76 (C-5), 71.36, 71.27 (C-1’,

C-2’, C-3’), 63.60 (C-4’), 57.05 (C-4), 37.67 (CH3-N). Anal. Calcd. para C14H20N2O7: C,

51.22; H, 6.14; N, 8.53. Encontrado: C, 51.20; H, 6.35; N, 8.60.

(2R, 5S)-2-(3-Metoxifenil)-3-metil-5-(D-arabino-1,2,3,4-tetrahidroxibutil)oxazolidina

(244b): Método A (79%); Método B (92%); pf. 133-135 ºC; [α]D23 +12; [α]578 +12; [α]546

+14; [α]436 +21 (c 0.5, piridina); νmax/cm-1 3500-3100 (OH), 1603 (arom), 1160, 1097,


251

1031 (C-O). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 7.29 (t, J 7.8 Hz, 1H, H-arom), 7.00

(m, 2H, H-arom), 6.91 (dd, J 1.8 Hz, J 7.8 Hz, 1H, H-arom), 4.58 (d, J 6.0 Hz, 1H, OH),

4.54 (s, 1H, H-2), 4.34 (m, 2H, OH), 4.27 (dt, J4a,5=J4b,5 8.8 Hz, J5,1´ 6.4 Hz, 1H, H-5),

3.69 (s, 3H, OCH3), 3.68 (t, J1´,5 = J1´,OH 6.0 Hz, J1´,2´ 0 Hz, 1H, H-1´), 3.60 (d, J4´,4´´ 10.0

Hz, 1H, H-4´), 3.50 (m, 1H, H-3´), 3.42 (m, 1H, H-4´´), 3.32 (dd, J4a,4b 8.8 Hz, J4a,5 5.6

Hz, 1H, H-4a), 3.21 (t, J2´,3´ 6.8 Hz, 1H, H-2´), 2.34 (t, J4a,4b=J4b,5 9.4 Hz, 1H, H-4b), 2.00

(s, 3H, CH3). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6, ppm): 159.40, 141.21, 129.38, 120.55,

114.64, 113.31 (C-arom), 97.38 (C-2), 79.10 (C-5), 71.42, 71.36, 71.30 (C-1´, C-2´, C-

3´), 63.66 (C-4´), 57.11 (C-4), 55.29 (OCH3), 37.61 (CH3). Anal. Calcd. para C15H23NO6:

C, 57.50, H, 7.40, N, 4.47. Encontrado: C, 57.32; H, 7.65; N, 4.62.

(2R, 5S)-2-(3-Bromofenil)-3-metil-5-(D-arabino-1,2,3,4-tetrahidroxibutil)oxazolidina

(244c): Método A (76%); Método B (95%); pf. 166-168 ºC; [α]D21 +7; [α]578 +7; [α]546 +8;

[α]436 +11 (c 0.5, piridina); νmax/cm-1 3400-3200 (OH), 1578, 1474 (arom), 1090, 1024 (C-

O). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 7.61 (s, 1H, H-arom), 7.55 (d, J 8.0 Hz, 1H, H-

arom), 7.43 (d, J 8.0 Hz, 1H, H-arom), 7.34 (t, J 7.7 Hz, 1H, H-arom), 4.58 (d, J 4.4 Hz,

1H, OH), 4.56 (s, 1H, H-2), 4.50 (d, J 5.6 Hz, 1H, OH), 4.34 (t, J 6.0 Hz, 1H, OH), 4.26

(m, 1H, H-5), 3.66 (t, J1´,5 = J1´,OH 6.8 Hz, J1´,2´ 0 Hz, 1H, H-1´), 3.58 (m, 1H, H-4´), 3.48

(m, 1H, H-3´), 3.40 (dt, J4´´,OH=J4´´,3´ 5.6 Hz, J4´´,4´ 11.2 Hz, 1H, H-4´´), 3.31 (dd, J4a,4b 8.8

Hz, J4a,5 6.0 Hz, 1H, H-4a), 3.20 (t, J2´,3´=J2´,OH 7.8 Hz, 1H, H-2´), 2.35 (t, J4b,4a=J4b,5 9.2

Hz, 1H, H-4b), 2.10 (s, 3H, CH3). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6, ppm): 138.38, 133.18,

129.80, 128.09 (C-arom), 96.30 (C-2), 79.98 (C-5), 71.07, 71.00, 70.93 (C-1´, C-2´, C-

3´), 63.33 (C-4´), 56.77 (C-4), 37.30 (CH3). Anal. Calcd. para C14H20BrNO5: C, 46.42; H,

5.57; N, 3.87. Encontrado: C, 46.27; H, 5.88; N, 4.06.

(2R, 5S)-2-(4-Clorofenil)-3-metil-5-(D-arabino-1,2,3,4-tetrahidroxibutil)oxazolidina

(244d): Método A (70%); Método B (97%); pf. 193-195 ºC; [α]D22 +6; [α]578 +6; [α]546 +7;

[α]436 +9 (c 0.5, piridina); νmax/cm-1 3400-3200 (OH), 1602, 1492, 1459 (arom), 1088,

1032 (C-O). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 7.46 (d, J 8.8 Hz, 2H, H-arom), 7.43

(d, J 8.8 Hz, 2H, H-arom), 4.59 (d, J 6.8 Hz, 1H, OH), 4.57 (s, 1H, H-2), 4.51 (d, J 5.6

Hz, 1H, OH), 4.35 (t, J 5.6 Hz, 1H, OH), 4.34 (d, J 7.6 Hz, 1H, OH), 4.26 (m, 1H, H-5),

3.67 (t, J1´,5 = J1´,OH 6.8 Hz, J1´,2´ 0 Hz, 1H, H-1´), 3.59 (m, 1H, H-4´), 3.49 (m, 1H, H-3´),

3.40 (m, 1H, H-4´´), 3.32 (m, 1H, H-4A), 3.20 (t, J2´,3´=J2´,OH 7.6 Hz, 1H, H-2´), 2.35 (t,

J4b,4a=J4b,5 9.2 Hz, 1H, H-4b), 2.12 (s, 3H, CH3). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6, ppm):

138.89, 133.70, 130.31, 128.61 (C-arom), 96.16 (C-2), 79.11 (C-5), 71.07, 70.95 (C-1´,


252

C-2´, C-3´), 63.32 (C-4´), 56.71 (C-4), 37.30 (CH3). Anal. Calcd. para C14H20ClNO5: C,


(2R, 5S)-2-Fenil-3-metil-5-(D-arabino-1,2,3,4-tetrahidroxibutil)oxazolidina (244e):

Método A (57%); Método B (97%); pf. 129-131 ºC; [α]D21 +12; [α]578 +13; [α]546 +14;

[α]436 +21 (c 0.5, piridina); IR (KBr) νmax/cm-1 3400-3100 (OH), 1477, 1457 (arom), 1095,

1024 (C-O). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 7.44 (m, 2H, H-arom), 7.36 (m, 3H,

H-arom), 4.57 (d, J 6.4 Hz, 1H, OH), 4.56 (s, 1H, H-2), 4,51 (d, J 5.6 Hz, 1H, OH), 4.35

(d, J 5.2 Hz, 1H, OH), 4.34 (t, J 7.6 Hz, 1H, OH), 4.28 (m, J5,4b 8.8 Hz, J5,1´ 6.4 Hz, 1H,

H-5), 3.70 (dd, J1´,5 = J1´,OH 6.0 Hz, J1´,2´ 0 Hz, 1H, H-1´), 3.61 (dd, J4´,4´´ 11.0 Hz, J4´,3´ 2.6

Hz, 1H, H-4´), 3.51 (m, 1H, H-3´), 3.42 (dt, J4´´,4´ 10.6 Hz, J4´´,3´=J4´´,OH 5.6 Hz, 1H, H-4´´),

3.33 (dd, J4a,4b 8.8 Hz, J4a,5 6.0 Hz, 1H, H-4a), 3.24 (t, J2´,3´=J2´,OH 6.8 Hz, 1H, H-2´), 2.37

(t, J4b,4a=J4b,5 9.0 Hz, 1H, H-4b), 2.09 (s, 3H, CH3). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6, ppm):

139.54, 129.05, 128.32, 128.26 (C-arom), 97.57 (C-2), 79.13 (C-5), 71.42, 71.36, 71.30

(C-1´, C-2´, C-3´), 63.69 (C-4´), 57.17 (C-4), 37.55 (CH3). Anal. Calcd para C14H21NO5:

C, 59.35; H, 7.47; N, 4.94. Encontrado: C, 59.02; H, 7.42; N, 5.10.

(2R, 5S)-3-Metil-2-(2-metilfenil)-5-(D-arabino-1,2,3,4-tetrahidroxibutil)oxazolidina

(244f): Método A (18%); Método B (96%); pf. 110-112 ºC; [α]D20 +22; [α]578 +24; [α]546

+28; [α]436 +44 (c 0.5, piridina); νmax/cm-1 3400-3200 (OH), 1453 (arom), 1057, 1031 (C-

O). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 7.43 (d, J 7.2 Hz, 1H, H-arom), 7.20 (m, 3H,

H-arom), 4.81 (s, 1H, H-2), 4.55 (d, J 6.4 Hz, 1H, OH), 4.50 (d, J 5.2 Hz, 1H, OH), 4.34

(m, 2H, OH), 4.23 (dt, J4a,5=J4b,5= 8.8 Hz, J5,1´ 6.6 Hz, 1H, H-5), 3.68 (t, J1´,5=J1´,OH 6.2

Hz, J1´,2´ 0 Hz, 1H, H-1´), 3.58 (m, 1H, H-4´), 3.49 (m, 1H, H-3´), 3.40 (dt, J4´´,4´ 10.0 Hz,

J4´´,3´=J4´´,OH 5.0 Hz, 1H, H-4´´), 3.31 (m, 1H, H-4a), 3.21 (t, J2´,3´=J1´,2´ 7.6 Hz, 1H, H-2´),

2.41 (t, 1H, H-4b), 2.38 (s, 3H, CH3-arom), 2.08 (s, 3H, CH3). 13C RMN (100 MHz,

DMSO-d6, ppm): 137.08, 136.19, 130.44, 128.24, 128.10, 125.44 (C-arom), 95.21 (C-2),

78.07 (C-5), 71.12, 71.06, 71.00 (C-1´, C-2´, C-3´), 63.34 (C-4´), 56.67 (C-4), 37.15

(CH3-N), 18.59 (CH3). Anal. Calcd. para C15H23NO5·1/2H2O: C, 58.81; H, 7.90; N, 4.57.

Encontrado: C, 59.05; H, 8.04; N, 4.89.


(244g): Método A (60%); Método B (91%); pf. 165-167 ºC; [α]D21 +14; [α]578 +15; [α]546

+17; [α]436 +26 (c 0.5, piridina); νmax/cm-1 3400-3200 (OH), 1479, 1458 (arom), 1035 (C-

O). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 7.22 (m, 3H, H-arom), 7.15 (d, J 7.20 Hz, 1H,

H-arom), 4.55 (d, J 6.8 Hz, 1H, OH), 4.51 (s, 1H, H-2), 4.50 (d, J 6.4 Hz, 1H, OH), 4.34


253

(t, J 5.6 Hz, 1H, OH), 4.31 (d, J 7.6 Hz, 1H, OH), 4.26 (m, 1H, H-5), 3.67 (t, J1´,5 6.8,

J1´,OH 6.4 Hz, J1´,2´ 0 Hz, 1H, H-1´), 3.59 (m, 1H, H-4´), 3.49 (m, 1H, H-3´), 3.40 (dt,

J4´´,OH=J4´´,3´ 5.6 Hz, J4´´,4´ 10.9 Hz, 1H, H-4´´), 3.32 (dd, J4a,4b 8.9 Hz, J4a,5 5.8 Hz, 1H, H-

4a), 3.21 (t, J2´,3´=J2´,OH 7.4 Hz, 1H, H-2´), 2.34 (t, J4b,4a=J4b,5 8.8 Hz, 1H, H-4b), 2.31(s,

3H, CH3-arom), 2.08 (s, 3H, CH3). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6, ppm): 139.19, 137.11,

129.33, 128.43, 127.85, 125.13 (C-arom), 97.28 (C-2), 78.75 (C-5), 71.03, 70.97 (C-1´,

C-2´, C-3´), 63.34 (C-4´), 56.85 (C-4), 37.27 (CH3), 20.94 (CH3-arom). Anal. Calcd. para

C15H23NO5: C, 60.59; H, 7.80; N, 4.71. Encontrado: C, 60.39; H, 7.68; N, 4.79.


(244h): Método A (79%); Método B (90%); pf. 170 -172 ºC; [α]D21 +11; [α]578 +13; [α]546

+14; [α]436 +10 (c 0.5, piridina); νmax/cm-1 3400-3100 (OH), 1457 (arom), 1062, 1029 (C-

O). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 7.31 (d, J 7.6 Hz, 2H, H-arom), 7.17 (d, J 7.6

Hz, 2H, H-arom), 4.54 (d, J 5.2 Hz, 1H, OH), 4.51 (s, 1H, H-2), 4.50 (d, 1H, OH), 4.30

(m, 2H, OH), 4.25 (c, J4A,5=J4B,5=J5,1´ 7.2 Hz, 1H, H-5), 3.67 (t, J1´,5=J1´,OH 6.4 Hz, J1´,2´ 0

Hz, 1H, H-1´), 3.59 (dd, J4´,4´´ 10.0 Hz, J4´,3´ 5.0 Hz, 1H, H-4´), 3.49 (m, 1H, H-3´), 3.41

(dt, J4´´,4´ 10.8 Hz, J4´´,3´=J4´´,OH 5.6 Hz, 1H, H-4´´), 3.34 (dd, J4a,4b 8.4 Hz, J4A,5 6.4 Hz, 1H,

H-4a), 3.21 (t, J2´,3´≈J1´,2´ 7.6 Hz, 1H, H-2´), 2.34 (t, J4a,4b=J4b,5 9.6 Hz, 1H, H-4b), 2.06 (s,

3H, CH3). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6, ppm): 138.18 (C-arom), 136.51 (C-arom),

128.80 (2C, C-arom), 128.17 (2C, C-arom), 97.38 (C-2), 78.91 (C-5), 71.33, 71.27,

71.21 (C-1´, C-2´, C-3´), 63.60 (C-4´), 57.11 (C-4), 37.46 (CH3-N), 21.08 (CH3). Anal.

Calcd. para C15H23NO5: C, 60.59; H, 7.80; N, 4.71. Encontrado: C, 60.33; H, 7.64; N,

4.84.

(2R, 5S)-2-(4-Etilfenil)-3-metil-5-(D-arabino-1,2,3,4-tetrahidroxibutil)oxazolidina

(244i): Método A (41%); Método B (98%); pf. 133-135 ºC; [α]D20 +8; [α]578 +9; [α]546 +11;

[α]436 +15 (c 0.5, piridina); νmax/cm-1 3400-3200 (OH), 1490, 1454 (arom), 1093, 1033 (C-

O). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 7.33 (d, J 7.6 Hz, 2H, H-arom), 7.20 (d, J 8.0

Hz, 2H, H-arom), 4.55 (d, J 6.4 Hz, 1H, OH), 4.52 (s, 1H, H-2), 4.51 (d, J 6.0 Hz, 1H,

OH), 4.36 (t, J 5.6 Hz, 1H, OH), 4.32 (d, J 7.2 Hz, 1H, OH), 4.25 (m, 1H, H-5), 3.67 (t,

J1´,5 = J1´,OH 6.4 Hz, J1´,2´ 0 Hz, 1H, H-1´), 3.59 (m, 1H, H-4´), 3.49 (m, 1H, H-3´), 3.40 (m,

1H, H-4´´), 3.32 (dd, J4a,4b 8.8 Hz, J4a,5 6.0 Hz, 1H, H-4a), 3.21 (t, J2´,3´=J2´,OH 7.6 Hz, 1H,

H-2´), 2,60 (c, J 7.6 Hz, 2H, CH2-Ar), 2.34 (t, J4b,4a=J4b,5 9.2 Hz, 1H, H-4b), 2.08 (s, 3H,

CH3), 1,18 (t, J 7.6 Hz, 3H, CH3-Ar). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6, ppm): 144.81,

137.00, 128.47, 127.89 (C-arom), 97.66 (C-2), 79.14 (C-5), 71.59, 71.54, 71.46 (C-1´, C-

2´, C-3´), 63.85 (C-4´), 57.36 (C-4), 37.77 (CH3), 28.44 (CH2-Ar), 16.08 (CH3-Ar). Anal.


254

Calcd. para C16H25NO5: C, 61.72; H, 8.09; N, 4.50. Encontrado: C, 61.55; H, 8.20; N,

4.46.

(2R, 5S)-2-(4-Metoxifenil)-3-metil-5-(D-arabino-1,2,3,4-tetrahidroxibutil)oxazolidina

(244j): Método A (76%); Método B (84%); pf. 170-172 ºC; [α]D22 +11; [α]578 +11; [α]546

+11; [α]436 +16 (c 0.5, piridina); νmax/cm-1 3400-3100 (OH), 2960 (OCH3), 1613, 1515

(arom), 1097, 1032 (C-O). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 7.34 (t, J 8.4 Hz, 1H,

H-arom), 6.91 (d, J 8.4 Hz, 2H, H-arom), 4.54 (d, J 6.4 Hz, 1H, OH), 4.48 (s, 1H, H-2),

4.33 (m, 2H, OH), 4.29 (d, J 7.6 Hz, 1H, OH), 4.24 (m, J4a,5=J4b,5 8.7 Hz, 1H, H-5), 3.75

(s, 3H, OCH3), 3.65 (t, J1´,5 = J1´,OH 6.8 Hz, J1´,2´ 0 Hz, 1H, H-1´), 3.58 (m, J4´,4´´ 10.3 Hz,

J4´,OH 5.4 Hz, J4´,3´ 3.6 Hz, 1H, H-4´), 3.47 (m, 1H, H-3´), 3.38 (dt, J4´´,OH=J4´´,3´ 5.2 Hz,

J4´´,4´ 11.2 Hz, 1H, H-4´´), 3.30 (dd, J4a,4b 8.8 Hz, J4a,5 6.0 Hz, 1H, H-4a), 3.20 (t,

J2´,3´=J2´,OH 7.4 Hz, 1H, H-2´), 2.31 (t, J4a,4b=J4b,5 9.0 Hz, 1H, H-4b), 2.06 (s, 3H, CH3). 13C

RMN (100 MHz, DMSO-d6, ppm): 159.83, 131.35, 129.47, 113.61 (C-arom), 97.20 (C-

2), 78.73 (C-5), 71.33, 71.27, 71.18 (C-1´, C-2´, C-3´), 63.60 (C-4´), 57.05 (C-4), 55.29

(OCH3), 37.40 (CH3). Anal. Calcd. para C15H23NO6·1/2H2O: C, 55.89, H, 7.50, N, 4.35.

Encontrado: C, 55.97; H, 7.38; N, 4.47.

(2R,5S)-2-(2,4-Dimetilfenil)-3-metil-5-(D-arabino-1,2,3,4-tetrahidroxibutil)oxazoli-

dina (244k): Método A (31%); Método B (85 %); pf. 148-150 ºC; [α]D20 +14; [α]578 +15;

[α]546 +16; [α]436 +25 (c 0.5, piridina); νmax/cm-1 3500- 3100 (OH); 1600 (arom); 1161.64,

1082.3, 1031.39 (C-O). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 7.31 (d, J 7.6 Hz, 1H, H-

arom), 6.99 (d, J 7.6 Hz, 1H, H-arom), 6.98 (s, 1H, H-arom), 4.76 (s, 1H, H-2), 4.55 (m,

2H, OH), 4.34 (m, 2H, OH), 4.22 (m, 1H, H-5), 3.68 (m, 1H, H-1´), 3.60 (m, 1H, H-4´),

3.48 (m, 1H, H-3´), 3.40 (m, 1H, H-4´´), 3.33 (m, 1H, H-4a), 3.21 (t, J2´,3´=J2´,OH 7.6 Hz,

1H, H-2´), 2.37 (t, J4b,4a=J4b,5 9.4 Hz, 1H, H-4b), 2.34 (s, 3H, CH3-arom), 2.25 (s, 3H,

CH3-arom), 2.05 (s, 3H, CH3). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6, ppm): 137.60, 137.14,

133.50, 131.32, 128.53, 126.26 (C-arom), 95.53 (C-2), 78.25 (C-5), 71.39, 71.33,71.27

(C-1´, C-2´, C-3´), 63.63 (C-4´), 57.26 (C-4), 37.73 (CH3), 20.93, 18.80 (CH3-arom).

HRMS-CI (C16H26NO5[M+H]+): Calculado para 312.181098; Encontrado: 312.181732.

(2R, 5S)-3-Metil-2-(1-naftil)-5-(D-arabino-1,2,3,4-tetrahidroxibutil)oxazolidina (245) y (2S, 5S)-3-metil-2-(1-naftil)-5-(D-arabino-1,2,3,4-tetrahidroxibutil)oxazolidina (246):

Método A (98); Método B (97%); relación 75:25 (66:67); pf. 154-157 ºC; [α]D21 +9; [α]578

+9; [α]546 +10; [α]436 +16 (c 0.5, piridina); νmax/cm-1 3400- 3100 (OH); 1589, 1506, 1452


255

(arom); 1070, 1028 (C-O). Anal. Calcd. para C18H23NO5: C, 64.85; H, 6.95; N, 4.20.

Encontrado: C, 64.62; H, 7.15; N, 4.21.

Datos espectroscópicos de 245: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.49 (d, J 7.6

Hz, 1H, H-arom), 7.93 (m, 2H, H-arom), 7.67 (d, J 7.2 Hz, 1H, H-arom), 7.51 (m, 3H, H-

arom), 5.21 (s, 1H, H-2), 4.55 (d, J 4.4 Hz, 1H, OH), 4.50 (d, J 6.0 Hz, 1H, OH), 4.37 (m,

2H, OH), 4.37 (m, 1H, H-5), 3.78 (t, J1´,OH=J1´,5 6.4 Hz, J1´,2´ 0 Hz, 1H, H-1´), 3.61 (m, 1H,

H-4´), 3.53 (m, 1H, H-3´), 3.42 (m, 1H, H-4´´), 3.40 (m, 1H, H-2´), 3.29 (t, J4a,4b=J4a,5 7.2

Hz, 1H, H-4a), 2.54 (t, J4a,4b=J4b,5 9.2 Hz, 1H, H-4b), 2.10 (s, 3H, CH3). 13C RMN (100

MHz, DMSO-d6, ppm): 134.04, 131.73, 129.68, 128.74, 126.86, 126.13, 125.52, 125.45

(C-arom), 96.90 (C-2), 78.37 (C-5), 71.39, 71.33 (C-1´, C-2´, C-3´), 63.75 (C-4´), 57.38

(C-4), 38.03 (CH3-N).


Hz, 1H, H-arom), 7.93 (m, 2H, H-arom), 7.78 (d, J 7.2 Hz, 1H, H-arom), 7.51 (m, 3H, H-

arom), 5.48 (s, 1H, H-2), 4.46 (d, J 7.0 Hz, 1H, OH), 4.40 (m, 2H, OH), 4.36 (d, J 3.6

Hz, 1H, OH), 4.28 (c, J4a,5=J4b,5=J5,1´ 6.8 Hz, 1H, H-5), 3.78 (m, 1H, H-1´), 3.61 (m, 1H,

H-4´), 3.53 (m, 1H, H-3´), 3.42 (m, 1H, H-4´´), 3.40 (m, 1H, H-2´), 3.14 (dd, J4a,4b 10.0

Hz, J4a,5 5.6 Hz, 1H, H-4A), 2.85 (t, J4a,4b=J4b,5 8.8 Hz, 1H, H-4b), 2.27 (s, 3H, CH3). 13C

RMN (100 MHz, DMSO-d6, ppm): 134.53, 133.88, 131.90, 129.33, 126.31, 125.67,

125.60, 125.00 (C-arom), 96.11 (C-2), 77.85 (C-5), 71.45, 71.18 (C-1´, C-2´, C-3´),

63.60 (C-4´), 53.59 (C-4), 39.36 (CH3-N).

(2R, 5S)-2-(2-Hidroxifenil)-3-metil-5-(D-arabino-1,2,3,4-tetrahidroxibutil)oxazolidina (247), (2S, 5S)-2-(2-hidroxifenil)-3-metil-5-(D-arabino-1,2,3,4-tetrahidroxibutil) oxazolidina (248) y (2R, 5R)-5-hidroxi-3-metil-2-(2-hidroxifenil)-5-(D-eritro-1,2,3-trihidroxipropil)tetrahidro-1,3-oxazina (249): Método A (61%); Método B (95%);

relación 40:35:25 (247:248:249).

Datos espectroscópicos de 247∗: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 10.71 (bs, 1H,

OH-arom), 7.20 (m, 1H, H-arom), 6.76 (m, 3H, H-arom), 4.85 (s, 1H, H-2), 4.21 (m, 1H,

H-5), 3.67 (m, 1H, H-1´), 3.60 (m, 1H, H-4´), 3.56 (m, 1H, 3´), 3.48 (m, 1H, H-4´´), 3.39

(dd, J4a,4b 9.2 Hz, J4a,5 6.4 Hz, 1H, H-4a), 3.36 (d, J2´,3´ 6.4 Hz, 1H, H-2´), 2.40 (t,

J4a,4b=J4b,5 9.2 Hz, 1H, H-4b), 2.20 (s, 3H, CH3). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6, ppm):

∗ Espectro de 1H-RMN correspondiente al compuesto intercambiado con D2O.


256

157.82-116.03 (C-arom), 95.77 (C-2), 79.32 (C-5), 71.59, 71.56, 71.46 (C-1´, C-2´, C-

3´), 63.83 (C-4´), 56.49 (C-4), 37.51 (CH3).

Datos espectroscópicos de 248*: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 7.20 (m, 1H,

H-arom), 6.76 (m, 3H, H-arom), 4.87 (s, 1H, H-2), 4.21 (m, 1H, H-5), 3.67 (m, 1H, H-1´),

3.60 (m, 1H, H-4´), 3.56 (m, 1H, 3´), 3.48 (m, 1H, H-4´´), 3.36 (d, J2´,3´ 6.4 Hz, 1H, H-2´),

3.14 (dd, J4a,4b 7.6 Hz, J4a,5 4.4 Hz, 1H, H-4a), 2.69 (t, J4a,4b=J4b,5 8.8 Hz, 1H, H-4b), 2.22

(s, 3H, CH3). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6, ppm): 157.74-116.03 (C-arom), 96.89 (C-

2), 77.81 (C-5), 71.76, 71.65, 71.62 (C-1´, C-2´, C-3´), 63.90 (C-4´), 55.21 (C-4), 37.99

(CH3).

Datos espectroscópicos de 249*: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 7.57 (d, J 7.6

Hz, 1H, H-arom), 7.41 (d, J 8.4 Hz, 1H, H-arom), 6.84 (d, J 8.4 Hz, 1H, H-arom), 5.22

(bs, 1H, OH-5), 4.63 (s, 1H, H-2), 4.21 (m, 1H, H-6), 3.82 (m, 1H, H-5), 3.67-3.04 (m,

4H, H-1´, H-2´, H-3´, and H-3´´), 3.04 (dd, J4a,4b 12.4 Hz, J4a,5 2.4 Hz, 1H, H-4a), 2.56 (d,

J4a,4b 12.4 Hz, 1H, H-4b), 2.00 (s, 3H, CH3). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6, ppm):

156.84-116.03 (C-arom), 94.71 (C-2), 77.66 (C-6), 73.71 (C-5), 70.88, 66.10 (C-1´, C-

2´), 63.08 (C-3´), 59.90 (C-4), 39.87 (CH3).

(2R, 5S)-2-Estiril-3-metil-5-(D-arabino-1,2,3,4-tetrahidroxibutil)oxazolidina (250), (2S, 5S)-2-estiril-3-metil-5-(D-arabino-1,2,3,4-tetrahidroxibutil)oxazolidina (251) y (2R, 5R)-2-estiril-5-hidroxi-3-metil-5-(D-eritro-1,2,3-trihidroxipropil)tetrahidro-1,3-oxazi-na (252): Método A (47%); Método B (100%); relación 52:32:16 (250:251:252).

Datos espectroscópicos de 250: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 7.49 (t, J 7.2

Hz, 1H, H-arom), 7.48 (d, J 8.0 Hz, 1H, H-arom), 7.36 (t, J 7.2 Hz, 2H, H-arom), 7.29 (d,

J 7.2 Hz, 1H, H-arom), 6.70 (d, J 16.0 Hz, 1H, Ar-CH=CH-), 6.13 (dd, J 16.0 Hz, J 6.4

Hz, 1H, Ar-CH=CH), 4.55 (d, J 6.4 Hz, 1H, OH), 4.49 (d, J 5.6 Hz, 1H, OH), 4.45 (m, 1H,

OH), 4.35 (m, 1H, OH), 4.21 (d, J 2,CH 7.2 Hz, H-2), 4.13 (m, 1H, H-5), 3.64 (t, J1´,OH=J1´,5

5.6 Hz, J1´,2´ 0 Hz, 1H, H-1´), 3.59 (m, 1H, H-4´), 3.48 (m, 1H, H-3´), 3.40 (dt, J4´´,OH=J4´´,3´

5.2 Hz, J4´´,4´ 10.8 Hz, 1H, H-4´´), 3.23 (dd, J4a,4b 9.0 Hz, J4a,5 6.1 Hz, 1H, H-4a), 3.19 (t,

J2´,3´=J2´,OH 8.0 Hz, 1H, H-2´), 2.28 (t, J4a,4b=J4b,5 9.6 Hz, 1H, H-4b), 2.21 (s, 3H, CH3). 13C

RMN (100 MHz, DMSO-d6, ppm): 136.34-127.11 (C-arom), 97.43 (C-2), 78.91 (C-5),

71.59 (C-1´, C-2´, C-3´), 63.88 (C-4´), 57.11 (C-4), 37.99 (CH3).

Datos espectroscópicos de 251: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 7.49 (t, J 7.2

Hz, 1H, H-arom), 7.48 (d, J 8.0 Hz, 1H, H-arom), 7.36 (t, J 7.2 Hz, 2H, H-arom), 7.27 (d,


257

J 7.2 Hz, 1H, H-arom), 6.71 (d, J 16.0 Hz, 1H, Ar-CH=CH-), 6.14 (dd, J 16.0 Hz, J 6.0

Hz, 1H, Ar-CH=CH), 4.55 (d, J 6.4 Hz, 1H, OH), 4.49 (d, J 5.6 Hz, 1H, OH), 4.45 (m, 1H,

OH), 4.35 (m, 1H, OH), 4.30 (d, J2,CH 7.2 Hz, 1H, H-2), 4.13 (m, 1H, H-5), 3.70 (t,

J1´,OH=J1´,5 6.4 Hz, J1´,2´ 0 Hz, 1H, H-1´), 3.59 (m, 1H, H-4´), 3.48 (m, 1H, H-3´), 3.40 (dt,

J4´´,OH=J4´´,3´ 5.2 Hz, J4´´,4´ 10.8 Hz, 1H, H-4´´), 3.19 (t, J2´,3´=J2´,OH 8.0 Hz, 1H, H-2´), 3.07

(dd, J4a,4b 9.8 Hz, J4a,5 4.4 Hz, 1H, H-4a), 2.60 (t, J4a,4b=J4b,5 8.4 Hz, 1H, H-4b), 2.26 (s,

3H, CH3). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6, ppm): 136.34-127.11 (C-arom), 98.09 (C-2),

77.76 (C-5), 71.50, 71.35, 71.24 (C-1´, C-2´, C-3´), 64.03 (C-4´), 55.41 (C-4), 38.77

(CH3).

Datos espectroscópicos de 252: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 7.51-7.27 (m,

5H, H-arom), 6.74 (d, J 16.0 Hz, 1H, Ar-CH=CH-), 6.25 (dd, J 16.0 Hz, J 6.0 Hz, 1H, Ar-

CH=CH), 4.96 (d, J 4.8 Hz, 1H, OH-5), 4.70 (d, J 4.8 Hz, 1H, OH), 4.26 (d, J 2,CH 6.4 Hz,

1H, H-2), 4.13 (m, 1H, H-6), 3.70 (m, 1H, H-5), 3.71-3.05 (m, 4H, H-1´, H-2´, H-3´ and

H-3´´), 2.93 (dd, J4a,4b 13.2 Hz, J4a,5 2.0 Hz, 1H, H-4a), 2.60 (m, 1H, H-4b), 2.21 (s, 3H,

CH3). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6, ppm): 136.34-127.11 (C-arom), 94.83 (C-2), 77.62

(C-6), 74.00 (C-5), 70.86, 66.92 (C-1´, C-2´), 63.23 (C-3´), 60.36 (C-4), 39.77 (CH3).

1,4-Bis[(2R, 5S)-3-metil-5-(D-arabino-1,2,3,4-tetrahidroxibutil)oxazolidin-2-il]bence-no (253), 1,4-bis[(2S, 5S)-3-metil-5-(D-arabino-1,2,3,4-tetrahidroxibutil)oxazolidin-2-il]benceno (254) y 1,4-bis[(2R, 5R)-5-hidroxi-3-metil-5-(D-eritro-1,2,3-trihidroxipro-pil)tetrahidro-1,3-oxazin-2-il]benceno (255): Mediante el método A solamente se

obtuvo 253 con un rendimiento del 51%. Sin embargo, con el método B se formó una

mezcla de 253, 254 y 255 (66:22:12) con un 87% de rendimiento. Por recristalización en

etanol de esta mezcla se aisló puro 253 (57% rendimiento global).

Datos del compuesto 253: Método A (51%); Método B (57%); pf. 128-130 ºC; [α]D23

+10; [α]578 +11; [α]546 +12; [α]436 +17 (c 0.5, piridina); νmax/cm-1 3400-3200 (OH), 1632,

1463 (arom), 1073, 1025 (C-O). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 7.42 (s, 2H, H-

arom), 4.57 (d, J 6.4 Hz, 1H, OH), 4.56 (s, 1H, H-2), 4.50 (d, J 6.0 Hz, 1H, OH), 4.35 (t,

J 6.2 Hz, 1H, OH), 4.32 (d, J 7.6 Hz, 1H, OH), 4.26 (m, 1H, H-5), 3.67 (t, J1´,5 = J1´,OH 6.4

Hz, J1´,2´ 0 Hz, 1H, H-1´), 3.58 (m, J4´,4´´ 8.8 Hz, J4´,OH 5.4 Hz, J4´,3´ 3.4 Hz, 1H, H-4´), 3.48

(m, J3´,2´ 8.4 Hz, J3´,OH 5.4 Hz, J3´,4´ 3.0 Hz, 1H, H-3´), 3.38 (dt, J4´´,OH=J4´´,3´ 6.8 Hz, 1H, H-

4´´), 3.32 (dd, J4a,4b 8.8 Hz, J4a,5 6.4 Hz, 1H, H-4a), 3.20 (t, J2´,3´=J2´,OH 7.6 Hz, 1H, H-2´),

2.35 (t, J4b,4a=J4b,5 9.2 Hz, 1H, H-4b), 2.10 (s, 3H, CH3). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6,

ppm): 139.79 (2C, arom), 127.64 (4C, C-arom), 96.95 (C-2), 78.78 (C-5), 71.05, 71.02,


258

70.96 (C-1´, C-2´, C-3´), 63.32 (C-4´), 56.81 (C-4), 37.24 (CH3). Anal. Calcd. para

C22H36N2O10·½H2O: C, 52.17; H, 7.30; N, 5.79. Encontrado: C, 52.36; H, 7.18; N, 5.67.

Datos espectroscópicos de 254: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 7.36 (s, 4H, H-

arom), 4.70 (s, 1H, H-2), 4.18 (dt, J4a,5 4.4 Hz, J4b,5=J5,1´ 7.6 Hz, 1H, H-5), 3.66 (t, J1´,5 =

J1´,OH 6.4 Hz, J1´,2´ 0 Hz, 1H, H-1´), 3.66-3.30 (m, 3H, H-3´, H-4´ and H-4´´), 3.20 (t,

J2´,3´=J2´,OH 7.6 Hz, 1H, H-2´), 3.08 (dd, J4a,4b 9.2 Hz, J4a,5 4.0 Hz, 1H, H-4a), 2.65 (t,

J4b,4a=J4b,5 8.0 Hz, 1H, H-4b), 2.16 (s, 3H, CH3). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6, ppm):

139.77 (2C, arom), 128.41 (4C, C-arom), 98.26 (C-2), 77.88 (C-5), 71.05, 71.02, 70.96

(C-1´, C-2´, C-3´), 64.01 (C-4´), 55.77 (C-4), 38.57 (CH3).


Hz, 2H, H-arom), 7.42 (d, J 6.8 Hz, 2H, H-arom), 5.00 (d, J 4.8 Hz, 1H, OH-5), 4.59 (s,

1H, H-2), 4.26 (m, 1H, H-6), 3.74 (m, 1H, H-5), 3.67-3.30 (m, 4H, H-1´, H-2´, H-3´ and

H-3´´), 3.00 (d, J4a,4b 11.2 Hz, 1H, H-4a), 2.68 (d, J4b,4a 11.2 Hz, 1H, H-4b), 2.09 (s, 3H,

CH3). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6, ppm): 128.01 (4C, arom), 127.94 (2C, arom),

95.75 (C-2), 78.34 (C-6), 73.94 (C-5), 70.93, 66.76 (C-1´, C-2´), 63.13 (C-3´), 60.68 (C-

4), 39.70 (CH3).

(2R, 5S)-3-metil-2-(4-nitrofenil)-5-(1,2,3,4-tetra-O-acetil-D-arabino-1,2,3,4-tetrahidro-xibutil)oxazolidina (256) y (2S, 5S)-3-metil-2-(4-nitrofenil)-5-(1,2,3,4-tetra-O-acetil-D-arabino-1,2,3,4-tetrahidroxibutil)oxazolidina (257): A una suspensión de la

oxazolidina 244a (5.0 mmol) en piridina (6.7 mL) se añadió anhídrido acético (6.5 mL).

La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente toda la noche. El crudo

resultante constó de 256 y 257 (proporción 1:1), a partir del cual pudo ser aislado este

último por cristalización de éter etílico (32%).

Datos del compuesto 257: Recristalizado de etanol. Pf. 119-120 ºC; [α]D22 +23; [α]578

+24; [α]546 +27; [α]436 +34 (c 0.5, cloroformo); νmax/cm-1 1746 (C=O), 1605, 1529, 1462

(arom), 1247, 1230 (C-O-C, éster), 1078, 1043 (C-O). 1H RMN (400 MHz, CDCl3, ppm)

δ 8.22 (d, J 8.8 Hz, 2H, H-arom), 7.69 (d, J 8.4 Hz, 2H, H-arom), 5.43 (dd, J 2´,1´ 2.0 Hz,

J 2´,3´ 9.0 Hz, 1H, H-2´), 5.34 (dd, J1´,2´ 2.0 Hz, J1´,5 6.4 Hz, 1H, H-1´), 5.16 (ddd, J3´,2´ 9.0

Hz, J 3´,4´´ 4.2 Hz, J3´,4´ 2.6 Hz, 1H, H-3´), 4.69 (s, 1H, H-2), 4.24 (m, 1H, H-5), 4.23 (m,

1H, H-4´) 4.17 (dd, J4´´,4´ 12.8 Hz, J4´´,3 4.4 Hz, 1H, H-4´´), 3.24 (dd, J4a,4b 10.4 Hz, J4a,5

3.2 Hz, 1H, H-4a), 2.76 (dd, J4b,4a 10.4 Hz, J4b,5 8.0 Hz, 1H, H-4b), 2.23 (s, 3H, CH3),

2.02, 2.04, 2.06, 2.09 (s, 12H, CH3CO). 13C RMN (100 MHz, CDCl3, ppm): 170.60,


259

170.35, 170.06, 169.90 (C=O), 148.48, 145.59, 129.04, 123.42 (C-arom), 98.04 (C-2),

75.43 (C-5), 70.91, 69.16, 68.01 (C-1´, C-2´, C-3´), 61.73 (C-4´), 56.43 (C-4), 38.12

(CH3), 20.93, 20.82, 20.74 (CH3CO). Anal. Calcd. para C22H28N2O11: C, 53.22; H, 5.68;

N, 5.64. Encontrado: C, 52.82; H, 5.88; N, 5.76.

Datos espectroscópicos de 256: Esta sustancia no pudo ser aislada, aunque se pudo

caracterizar espectroscópicamente a partir del bruto de reacción: 1H RMN (400 MHz,

CDCl3, ppm) δ 8.24 (d, J 8.4 Hz, 2H, H-arom), 7.62 (d, J 8.8 Hz, 2H, H-arom), 5.41 (dd,

J 2´,1´ 2.2 Hz, J 2´,3´ 9.0 Hz, 1H, H-2´), 5.32 (dd, J1´,2´ 2.4 Hz, J1´,5 6.0 Hz, 1H, H-1´), 5.17

(m, 1H, H-3´), 4.77 (s, 1H, H-2), 4.38 (dt, J5,4a=J5,1´ 6.4 Hz, J5,4b 8.8 Hz, 1H, H-5), 4.26

(m, 1H, H-4´), 4.18 (dd, J4´´,4´ 12.8 Hz, J4´´,3 4.4 Hz, 1H, H-4´´), 3.48 (dd, J4a,4b 9.6 Hz,

J4a,5 6.0 Hz, 1H, H-4a), 2.50 (t, J4b,4a=J4b,5 9.2 Hz, 1H, H-4b), 2.26 (s, 3H, CH3), 2.14,

2.12, 2.08, 2.08 (s, 12H, CH3CO). 13C RMN (100 MHz, CDCl3, ppm): 170.57, 170.49,

169.97, 169.85 (C=O), 148.50, 145.45, 128.78, 123.56 (C-arom), 96.69 (C-2), 76.05 (C-

5), 70.23, 68.69, 68.11 (C-1´, C-2´, C-3´), 61.73 (C-4´), 57.17 (C-4), 37.64 (CH3), 20.89,

20.85, 20.78 (CH3CO).

4.3.2. Síntesis de 2-aril-4,4-bis(hidroximetil)oxazolidinas.

Receta general

A una disolución de α,α,α-tris(hidroximetil)metilamina (2.0 g, 16.5 mmol) en

agua (16 mL) se adicionó, lentamente, una disolución de aldehído aromático adecuado

(16.5 mmol) en el mínimo volumen de metanol. La mezcla se mantuvo en agitación, a

temperatura ambiente, hasta que se observó, a los pocos minutos, la formación de un

precipitado. Posteriormente, se llevó al frigorífico. El producto se lavó con agua fría,

etanol absoluto enfriado y, finalmente, con éter etílico abundante y se recristalizó de

metanol o etanol.

4,4-Bis(hidroximetil)-2-(4-nitrofenil)oxazolidina (281): (68%); P.f. 108-109 ºC; IR

(KBr) ν̄max/cm-1 3500-3100 (OH), 1604, 1515 (arom). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ

8.23 (2H, d, J = 8.4 Hz, H-arom), 7.70 (2H, d, J = 8.4 Hz, H-arom), 5.55 (1H, d, JH-2,NH =

10.8 Hz, H-2), 4.81 (2H, t, J = 5.6 Hz, OH), 3.74 (1H, d, J = 7.6 Hz, CH2-anillo), 3.70

(1H, d, J = 7.6 Hz, CH2-anillo), 3.46 (2H, d, JCH2,OH = 5.6 Hz, CH2), 3.42 (1H, dd, JCH2,OH


260

= 5.6 Hz, JH,H = 11.2 Hz, CH2), 3.32 (1H, dd, JCH2,OH = 5.8 Hz, JH,H = 11.2 Hz, CH2), 2.99

(1H, d, JNH,H-2 = 10.8 Hz, NH) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 148.5, 147.8, 128.1,

123.9 (C-arom), 90.9 (C-2), 69.7 (C-5), 67.9 (C-4), 63.2, 62.9 (2C, CH2) ppm. Anal.

Calcd. para C11H14N2O5 (254.24): C, 51.97, H, 5.55, N, 11.02. Encontrado: C, 51.67; H,

5.72, N, 11.10.

4,4-Bis(hidroximetil)-2-(4-cianofenil)oxazolidina (282): (55%); P.f. 120-121 ºC; IR

(KBr) ν̄max/cm-1 3400-3200 (OH), 2225 (C≡N), 1610, 1482, 1467 (arom). 1H RMN (400

MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (2H, d, J = 8.0 Hz, H-arom), 7.62 (2H, d, J = 8.0 Hz, H-arom),

5.49 (1H, d, JH-2,NH = 10.8 Hz, H-2), 4.81 (1H, t, J = 6.0 Hz, OH), 4.79 (1H, t, J = 6.0 Hz,

OH), 3.71 (1H, d, J = 7.6 Hz CH2-anillo), 3.68 (1H, d, J = 7.6 Hz, CH2-anillo), 3.44 (2H,

d, JCH2,OH = 5.6 Hz, CH2), 3.42 (1H, dd, JCH2,OH = 5.6 Hz, JH,H = 11.2 Hz, CH2), 3.33 (1H,

dd, JCH2,OH = 5.6 Hz, JH,H = 11.2 Hz, CH2), 2.93 (1H, d, JNH,H-2 = 10.8 Hz, NH) ppm. 13C

RMN (100 MHz, DMSO-d6): 146.5 (C≡N), 132.7, 127.8, 119.2, 111.4 (C-arom), 91.1 (C-

2), 69.7 (C-5), 67.9 (C-4), 63.3, 62.9 (2C, CH2) ppm. Anal. Calcd. para C12H14N2O3

(234.25): C, 61.53, H, 6.02, N, 11.96. Encontrado: C, 61.42; H, 6.24, N, 11.86.

4,4-Bis(hidroximetil)-2-(4-trifluorometilfenil)oxazolidina (283): (66%); P.f. 98-99 ºC;

IR (KBr) ν̄max/cm-1 3300-3100 (OH), 1623, 1450 (arom). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ


10.8 Hz, H-2), 4.84 (1H, t, J = 5.6 Hz, OH), 4.80 (1H, t, J = 5.6 Hz, OH), 3.73 (1H, d, J =

8.0 Hz CH2-anillo), 3.70 (1H, d, J = 8.0 Hz, CH2-anillo), 3.45 (2H, d, JCH2,OH = 5.6 Hz,

CH2), 3.44 (1H, dd, JCH2,OH = 6.0 Hz, JH,H = 11.2 Hz, CH2), 3.36 (1H, dd, JCH2,OH = 6.0 Hz,

JH,H = 11.2 Hz, CH2), 2.90 (1H, d, JNH,H-2 = 10.8 Hz, NH) ppm. 13C RMN (100 MHz,

DMSO-d6): 145.6, 129.2 (c, JC-F = 31.5 Hz), 127.5, 127.4 (c, JC-F = 269.8 Hz), 125.5 (c,

JC-F = 3.7 Hz) (C-arom), 91.1 (C-2), 69.6 (C-5), 67.9 (C-4), 63.4, 62.9 (2C, CH2) ppm.

Anal. Calcd. para C12H14F3NO3 (277.09): C, 51.99, H, 5.09, N, 5.05. Encontrado: C,

51.67; H, 4.98, N, 5.04.

4,4-Bis(hidroximetil)-2-(4-metoxicarbonilfenil)oxazolidina (284): (84%); P.f. 128-

129ºC; IR (KBr) ν̄max/cm-1 3500-3100 (OH), 1703 (C=O), 1612, 1576, 1513 (arom). 1H

RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (2H, d, J = 8.4 Hz, H-arom), 7.56 (2H, d, J = 8.4 Hz,

H-arom), 5.45 (1H, d, JH-2,NH = 10.0 Hz, H-2), 4.85 (1H, t, J = 5.6 Hz, OH), 4.79 (1H, t, J

= 5.6 Hz, OH), 3.85 (3H, s, OCH3), 3.72 (1H, d, J = 8.0 Hz, CH2-anillo), 3.68 (1H, d, J =

8.0 Hz, CH2-anillo), 3.44 (2H, d, JCH2,OH = 5.6 Hz, CH2), 3.44 (1H, dd, JCH2,OH = 5.6 Hz,

JH,H = 10.8 Hz, CH2), 3.37 (1H, dd, JCH2,OH = 5.6 Hz, JH,H = 10.8 Hz, CH2), 2.86 (1H, d,


261

JNH,H-2 = 10.4 Hz, NH) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 166.5 (C=O), 146.1, 129.9,

129.6, 127.1 (C-arom), 91.4 (C-2), 69.5 (C-5), 67.9 (C-4), 63.4, 62.8 (2C, CH2), 52.6

(CH3) ppm. Anal. Calcd. para C13H17NO5 (267.28): C, 58.42, H, 6.41, N, 5.24.

Encontrado: C, 58.28; H, 6.47, N, 5.47.

4,4-Bis(hidroximetil)-2-(3-nitrofenil)oxazolidina (285): (63%); P.f. 92-93ºC; IR (KBr)

ν ̄max/cm-1 3300-3100 (OH), 1618, 1586 (arom), 1529, 1350 (NO2). 1H RMN (400 MHz,

DMSO-d6) δ 8.26 (1H, s, H-arom), 8.20 (1H, d, J = 7.6 Hz, H-arom), 7.88 (1H, d, J = 7.6

Hz, H-arom), 7.68 (1H, t, J = 8.0 Hz, H-arom), 5.56 (1H, d, JH-2,NH = 10.8 Hz, H-2), 4.82

(1H, t, J = 5.6 Hz, OH), 4.80 (1H, t, J = 5.6 Hz, OH), 3.75 (1H, d, J = 8.0 Hz, CH2-anillo),

3.70 (1H, d, J = 7.6 Hz, CH2-anillo), 3.46 (2H, d, JCH2,OH = 5.6 Hz, CH2), 3.43 (1H, dd,

JCH2,OH = 5.6 Hz, JH,H = 10.8 Hz, CH2), 3.33 (1H, dd, JCH2,OH = 5.6 Hz, JH,H = 10.8 Hz,

CH2), 3.02 (1H, d, JNH,H-2 = 10.8 Hz, NH) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 148.1,

143.5, 133.6, 130.3, 123.5, 121.4 (C-arom), 90.7 (C-2), 69.7 (C-5), 67.9 (C-4), 63.3,

63.1 (2C, CH2) ppm. Anal. Calcd. para C11H14N2O5 (254.24): C, 51.97, H, 5.55, N, 11.02.

Encontrado: C, 51.91; H, 5.50, N, 11.16.

4,4-Bis(hidroximetil)-2-(3-cianofenil)oxazolidina (286): (65%); P.f. 129-130ºC; IR

(KBr) ν̄max/cm-1 3300-3100 (OH), 2227 (C≡N), 1618, 1451 (arom). 1H RMN (400 MHz,

DMSO-d6) δ 7.85 (1H, s, H-arom), 7.81 (1H, d, J = 7.6 Hz, H-arom), 7.77 (1H, d, J = 7.6

Hz, H-arom), 7.60 (1H, t, J = 7.6 Hz, H-arom), 5.46 (1H, d, JH-2,NH = 10.4 Hz, H-2), 4.80

(1H, t, J = 6.0 Hz, OH), 4.78 (1H, t, J = 5.6 Hz, OH), 3.72 (1H, d, J = 8.0 Hz, CH2-anillo),

3.67 (1H, d, J = 8.0 Hz, CH2-anillo), 3.44 (2H, d, JCH2,OH = 6.0 Hz, CH2), 3.43 (1H, dd,

JCH2,OH = 5.6 Hz, JH,H = 11.4 Hz, CH2), 3.35 (1H, dd, JCH2,OH = 5.6 Hz, JH,H = 10.8 Hz,

CH2), 2.94 (1H, d, JNH,H-2 = 10.8 Hz, NH) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 142.8

(C≡N), 132.5, 131.8, 130.4, 130.0, 119.2, 111.7 (C-arom), 90.9 (C-2), 69.7 (C-5), 67.8

(C-4), 63.3, 63.0 (2C, CH2) ppm. Anal. Calcd. para C12H14N2O3 (234.25): C, 61.53, H,

6.02, N, 11.96. Encontrado: C, 61.50; H, 6.05, N, 12.15.

4,4-Bis(hidroximetil)-2-(3-metoxicarbonilfenil)oxazolidina (287): (78%); P.f. 119-

120ºC; IR (KBr) ν̄max/cm-1 3400-3000 (OH), 1719 (C=O), 1604, 1515 (arom). 1H RMN

(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (1H, s, H-arom), 7.92 (1H, d, J = 7.6 Hz, H-arom), 7.70 (1H,

d, J = 7.6 Hz, H-arom), 7.53 (1H, t, J = 7.6 Hz H-arom), 5.45 (1H, d, JH-2,NH = 10.8 Hz, H-

2), 4.85 (1H, t, J = 5.6 Hz, OH), 4.79 (1H, t, J = 5.6 Hz, OH), 3.87 (3H, s, OCH3), 3.72

(1H, d, J = 8.0 Hz, CH2-anillo), 3.68 (1H, d, J = 8.0 Hz, CH2-anillo), 3.44 (2H, d, JCH2,OH =

5.6 Hz, CH2), 3.44 (1H, dd, JCH2,OH = 5.6 Hz, JH,H = 10.8 Hz, CH2), 3.37 (1H, dd, JCH2,OH =


262

5.6 Hz, JH,H = 10.8 Hz, CH2), 2.85 (1H, d, JNH,H-2 = 11.2 Hz, NH) ppm. 13C RMN (100

MHz, DMSO-d6): 166.6 (C=O), 141.6, 131.7, 130.1, 129.4, 129.2, 127.3 (C-arom), 91.3

(C-2), 69.5 (C-5), 67.9 (C-4), 63.5, 62.9 (2C, CH2), 52.7 (CH3) ppm. Anal. Calcd. para

C13H17NO5 (267.28): C, 58.42, H, 6.41, N, 5.24. Encontrado: C, 58.45; H, 6.40, N, 5.31.

4,4-Bis(hidroximetil)-2-(4-metil-3-nitrofenil)oxazolidina (288): (58%); P.f. 82-83ºC; IR

(KBr) ν̄max/cm-1 3500-2500 (OH, NH), 1621, 1565, 1495 (arom), 1527, 1340 (NO2). 1H

RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (1H, s, H-arom), 7.67 (1H, dd, J = 1.2 Hz, J = 7.9 Hz,

H-arom), 7.50 (1H, d, J = 7.9 Hz, H-arom), 5.48 (1H, d, JH-2,NH = 10.6 Hz, H-2), 4.79 (2H,

m, 2xOH), 3.72 (1H, d, J = 7.9 Hz, CH2-anillo), 3.67 (1H, d, J = 7.9 Hz, CH2-anillo), 3.45

(2H, d, JCH2,OH = 4.8 Hz, CH2), 3.43 (1H, dd, JCH2,OH = 5.0 Hz, JH,H = 13.2 Hz, CH2), 3.34

(1H, dd, JCH2,OH = 5.7 Hz, JH,H = 11.2 Hz, CH2), 2.94 (1H, d, JNH,H-2 = 10.8 Hz, NH), 2.52

(3H, s, CH3) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 149.1, 140.8, 133.2, 133.0, 131.7,

122.5 (C-arom), 90.6 (C-2), 69.7 (C-5), 67.8 (C-4), 63.63, 63.0 (2C, CH2), 19.8 (CH3)

ppm. Anal. Calcd. para C12H16N2O5 (268.27): C, 53.73, H, 6.01, N, 10.44. Encontrado:

C, 53.68; H, 6.17, N, 10.55.

4,4-Bis(hidroximetil)-2-(2-metoxi-4-nitrofenil)oxazolidina (289): (74%); P.f. 121-

122ºC; IR (KBr) ν̄max/cm-1 3400-3200 (OH), 1618, 1488 (arom), 1521, 1360 (NO2). 1H

RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (1H, d, J = 8.4 Hz, H-arom), 7.72 (2H, m, H-arom),


OH), 3.92 (3H, s, CH3), 3.76 (1H, d, J = 7.8 Hz, CH2-anillo), 3.68 (1H, d, J = 7.8 Hz,

CH2-anillo), 3.46 (4H, m, 2xCH2), 2.86 (1H, d, JNH,H-2 = 9.6 Hz, NH) ppm. 13C RMN (100

MHz, DMSO-d6): 157.8, 148.8, 136.2, 128.2, 115.9, 106.1 (C-arom), 86.4 (C-2), 69.4 (C-

5), 67.7 (C-4), 63.2, 62.9 (2C, CH2), 56.6 (CH3) ppm. Anal. Calcd. para C12H16N2O6


4-Hidroximetil-4-metil-2-(4-nitrofenil)oxazolidina (303): A partir de 2-amino-2-metil-

1,3-propanodiol, y siguiendo el mismo procedimiento que para 281, el derivado 303 se

aisló (69%) como una mezcla de los diastereómeros 303a y 303b (1:1). IR (KBr)

ν ̄max/cm-1 3300-3100 (OH), 1519, 1346 (NO2), 1605, 1482, 1450 (arom). Anal. Calcd.

para C11H14N2O4 (238.24): C, 55.46; H, 5.92; N, 11.76. Encontrado: C, 55.63; H, 5.94;

N, 11.92. Datos espectroscópicos de 303a: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (2H,

d, J = 8.8 Hz, H-arom), 7.70 (2H, d, J = 8.8 Hz, H-arom), 5.57 (1H, d, JH-2,NH = 11.2 Hz,

H-2), 4.98 (1H, t, J = 5.6 Hz, OH), 3.80 (1H, d, J = 7.6 Hz, CH2-anillo), 3.42 (1H, d, J =

7.6 Hz, CH2-anillo), 3.27 (2H, d, J = 5.2 Hz, CH2), 3.03 (1H, d, JNH,H-2 = 11.2 Hz, NH),


263

1.15 (3H, s, CH3) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 149.0, 147.7, 128.1, 123.8 (C-

arom), 91.1 (C-2), 73.4 (C-5), 65.6 (CH2), 63.8 (C-4), 22.7 (CH3) ppm. Datos

espectroscópicos de 303b: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (2H, d, J = 8.8 Hz, H-

arom), 7.70 (2H, d, J = 8.8 Hz, H-arom), 5.57 (1H, d, JH-2,NH = 9.6 Hz, H-2), 4.94 (1H, t, J

= 5.6 Hz, OH), 3.80 (1H, d, J = 7.6 Hz, CH2-anillo), 3.42 (1H, d, J = 7.6 Hz, CH2-anillo),

3.40 (1H, dd, JCH2,OH = 5.6 Hz, JH,H = 10.8 Hz, CH2), 3.32 (1H, dd, JCH2,OH = 5.6 Hz, JH,H =

10.8 Hz, CH2), 3.12 (1H, d, JNH,H-2 = 10.4 Hz, NH), 1.08 (3H, s, CH3) ppm. 13C RMN (100

MHz, DMSO-d6): 148.6, 147.6, 128.0, 123.7 (C-arom), 90.5 (C-2), 73.4 (C-5), 66.0

(CH2), 63.8 (C-4), 22.2 (CH3) ppm.

(2R, 4S y 2S, 4R)-4-Hidroximetil-4-metil-2-(4-metoxicarbonilfenil)oxazolidina (304b): A partir de 2-amino-2-metil-1,3-propanodiol, y siguiendo el mismo procedimiento

que para 284, el derivado 304 se aisló (83%) como una mezcla de los diastereómeros

304a y 304b (1:2.3).

La recristalización de esta mezcla dio lugar al compuesto 304b puro: (50%) P.f. 106-

107ºC; IR (KBr) ν̄max/cm-1 3300-3100 (OH), 1724 (C=O), 1613, 1572, 1511 (arom). 1H

RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (2H, d, J = 8.0 Hz, H-arom), 7.58 (2H, d, J = 8.0 Hz,

H-arom), 5.49 (1H, d, JH-2,NH = 12.0 Hz, H-2), 4.85 (1H, t, J = 5.6 Hz, OH), 3.85 (3H, s,

OCH3), 3.79 (1H, d, J = 7.6 Hz, CH2-anillo), 3.41 (1H, d, J = 7.6 Hz, CH2-anillo), 3.40

(1H, dd, JCH2,OH = 6.0 Hz, JH,H = 10.1 Hz, CH2), 3.32 (1H, dd, JCH2,OH = 5.2 Hz, JH,H = 10.4

Hz, CH2), 2.95 (1H, d, JNH,H-2 = 10.4 Hz, NH), 1.12 (3H, s, CH3) ppm. 13C RMN (100

MHz, DMSO-d6): 166.5 (C=O), 146.5, 129.6, 129.4, 127.2 (C-arom), 91.6 (C-2), 73.4 (C-

5), 66.2 (CH2), 63.9 (C-4), 52.6 (OCH3), 22.7 (CH3) ppm. Anal. Calcd. para C13H17NO4


2-Metil-2-(3-nitrobencilidén)aminopropano-1,3-diol (305): A partir de 2-amino-2-

metil-1,3-propanodiol, el derivado 305 se obtuvo por el mismo procemiento que en el

caso de 285. (90%); P.f. 116-117 ºC IR (KBr) ν̄max/cm-1 1639 (C=N), 1534, 1349 (NO2). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (1H, s, H-arom), 8.48 (1H, s, CH=N), 8.26 (1H, d,

J = 7.6 Hz, H-arom), 8.18 (1H, d, J = 7.6 Hz, H-arom), 7.72 (1H, t, J = 7.8 Hz, H-arom),

4.62 (2H, t, J = 5.2 Hz, 2xOH), 3.53 (2H, dd, J = 5.6 Hz, J = 10.0 Hz, CH2), 3.46 (2H, dd,

J = 6.2 Hz, J = 10.2 Hz, CH2), 1.18 (3H, s, CH3) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6):

156.8 (C=N), 148.5, 139.0, 134.8, 130.6, 125.0, 122.1 (C-arom), 66.2 (CH2), 65.9 (C-N),

18.7 (CH3) ppm. Anal. Calcd. para C11H14N2O4 (238.24): C, 55.46; H, 5.92; N, 11.76.

Encontrado: C, 55.23; H, 5.88; N, 11.91.


264

2-Metil-2-(3-nitrobencilidén)aminopropan-1-ol (306): A partir de 2-amino-2-metil-1-

propanol, el derivado 306 se obtuvo por el mismo procemiento que en el caso de 285.

(99%); P.f. 127-128 ºC; IR (KBr) ν ̄max/cm-1 3300 (OH), 1641 (C=N), 1532, 1351 (NO2). 1H

RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (1H, s, H-arom), 8.45 (1H, s, CH=N), 8.25 (1H, dd, J

= 7.6 Hz, J = 7.8 Hz, H-arom), 8.18 (1H, d, J = 7.6 Hz, H-arom), 7.72 (1H, t, J = 7.8 Hz,

H-arom), 4.71 (1H, t, J = 5.8 Hz, OH), 3.39 (2H, dd, J = 5.6 Hz, CH2), 1.20 (3H, s, CH3)

ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 155.6 (C=N), 148.5, 138.9, 134.7, 130.7, 125.1,

122.1 (C-arom), 69.8 (CH2), 62.1 (C-N), 24.4 (CH3) ppm. Anal. Calcd. para C11H14N2O3

(222.24): C, 59.45; H, 6.35; N, 12.60. Encontrado: C, 59.09; H, 6.32; N, 12.59.

3-(4-Nitrobencilidén)aminopropano-1,2-diol (307): A partir de 3-amino-1,2-

propanodiol, el derivado 307 se obtuvo por el mismo procemiento que en el caso de

281. (88%); P.f. 94-95ºC; IR (KBr) ν̄max/cm-1 3400-3100 (OH), 1643 (C=N), 1523, 1343

(NO2). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (1H, s, CH=N), 8.29 (2H, d, J = 8.8 Hz, H-

arom), 8.00 (2H, d, J = 8.8 Hz, H-arom), 4.72 (1H, d, J = 5.2 Hz, OH), 4.64 (1H, t, J =

5.6 Hz, OH), 3.85 (1H, ddd, J = 11.6 Hz, J = 4.2 Hz, J = 1.3 Hz, CH2N), 3.78 (1H, m,

CHOH), 3.50 (1H, dd, J = 12.0 Hz, J = 6.8 Hz, CH2N), 3.43 (2H, d, J = 5.6 Hz, CH2OH)

ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 160.8 (C=N), 148.9, 142.3, 129.3, 124.3 (C-arom),

71.5 (CH), 64.7, 64.6 (2C, 2xCH2) ppm. Anal. Calcd. para C10H12N2O4 (224.21): C,

53.57, H, 5.39, N, 12.49. Encontrado: C, 53.25; H, 5.29, N, 12.26.

Equilibraciones oxazolidina-imina: Las oxazolidinas 281-289, 303-304 y las iminas

305-307 se equilibran en DMSO-d6 con las correspondientes iminas 294-302, 308-309,

oxazolidinas 310-312 y oxazina 313.

Datos espectroscópicos de 294: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8.55 (1H, s, CH=N),

8.29 (2H, d, J = 8.8 Hz, H-arom), 8.04 (2H, d, J = 8.8 Hz, H-arom), 4.52 (3H, t, J = 5.6

Hz, OH), 3.62 (6H, d, J = 5.6 Hz, CH2) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 157.7

(C=N), 148.2, 142.5, 128.8, 123.7 (C-arom), 68.4 (C-N), 61.6 (3C, CH2) ppm.

Datos espectroscópicos de 295: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (1H, s, CH=N),



(C=N), 140.9 (C≡N), 132.6, 128.6, 118.9, 112.4 (C-arom), 68.3 (C-N), 61.7 (3C, CH2)

ppm.


265

Datos espectroscópicos de 296: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8.51 (1H, s, CH=N),



(C=N), 141.0, 130.6 (c, JC-F = 11.3 Hz), 128.9, 125.8 (c, JC-F = 3.8 Hz) (C-arom), 68.5 (C-

N), 62.2 (CH2) ppm.



Hz, OH), 3.87 (3H, s, OCH3), 3.62 (6H, d, J = 5.6 Hz, CH2) ppm. 13C RMN (100 MHz,

DMSO-d6): 166.5 (C=O), 158.9 (C=N), 141.5, 131.2, 129.8, 128.5 (C-arom), 68.5 (C-N),

62.2 (3C, CH2) ppm.

Datos espectroscópicos de 298: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (1H, s, H-

arom), 8.54 (1H, s, CH=N), 8.27 (1H, dd, J = 2.4 Hz, J = 8.0 Hz, H-arom), 7.87 (1H, d, J

= 7.6 Hz, H-arom), 7.74 (1H, J = 8.0 Hz, H-arom), 4.54 (3H, t, J = 5.6 Hz, OH), 3.62 (6H,

d, J = 5.6 Hz, CH2) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 157.9 (C=N), 148.6, 139.1,

134.9, 130.6, 125.1, 122.0 (C-arom), 68.6 (C-N), 62.2 (3C, CH2) ppm.


8.26 (1H, s, H-arom), 8.08 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-arom), 7.89 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-arom),

7.65 (1H, t, J = 8.0 Hz H-arom), 4.52 (3H, t, J = 5.6 Hz, OH), 3.59 (6H, d, J = 5.6 Hz,

CH2) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 157.9 (C=N), 138.5 (C≡N) 134.0, 132.9,

131.6, 130.2, 119.1, 112.1 (C-arom), 68.4 (C-N), 62.1 (3C, CH2) ppm.


8.37 (1H, s, H-arom), 8.01 (2H, d, J = 7.6 Hz, H-arom), 7.60 (1H, t, J = 7.6 Hz H-arom),

4.49 (3H, t, J = 5.6 Hz, OH), 3.88 (3H, s, OCH3), 3.62 (6H, d, J = 5.6 Hz, CH2) ppm. 13C

RMN (100 MHz, DMSO-d6): 166.6 (C=O), 158.8 (C=N), 137.9, 133.3, 131.1, 130.3,

129.5, 128.4 (C-arom), 68.3 (C-N), 62.2 (3C, CH2) ppm.


8.36 (1H, s, H-arom), 7.98 (1H, m, H-arom), 7.56 (1H, d, J = 7.6 Hz, H-arom), 4.50 (3H,

t, J = 5.4 Hz, OH), 3.61 (6H, d, J = 4.8 Hz, CH2), 2.55 (3H, s, CH3) ppm. 13C RMN (100

MHz, DMSO-d6): 157.7 (C=N), 149.6, 136.9, 134.8, 133.5, 132.8, 123.3 (C-arom), 68.4

(C-N), 62.18 (3C, CH2), 20.0 (CH3) ppm.


266


8.14 (1H, d, J = 9.2 Hz, H-arom), 7.85 (2H, m, H-arom), 7.72 (1H, m, H-arom), 4.51 (3H,

t, J = 5.6 Hz, OH), 3.62 (6H, d, J = 5.2 Hz, CH2), 2.09 (3H, s, OCH3) ppm. 13C RMN (100

MHz, DMSO-d6): 153.6 (C=N), 158.9, 149.9, 131.1, 127.9, 115.8, 107.2 (C-arom), 69.0

(C-N), 62.3 (3C, CH2), 31.2 (OCH3) ppm.


8.28 (2H, d, J = 8.4 Hz, H-arom), 8.03 (2H, d, J = 8.4 Hz, H-arom), 4.62 (3H, m, 2xOH),

3.54 (2H, dd, J = 5.4 Hz, J = 10.6 Hz, CH2), 3.45 (2H, dd, J = 6.0 Hz, J = 10.8 Hz, CH2),

1.17 (3H, s, CH3) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 157.1 (C=N), 148.8, 142.9,

129.3, 124.2 (C-arom), 66.2 (C-N), 66.1 (CH2), 18.7 (CH3) ppm.

El compuesto 304b se equilibró en DMSO-d6 con su diastereoisómero 304a y con la

imina 309. Datos espectroscópicos de 304a: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97

(2H, d, J = 8.4 Hz, H-arom), 7.58 (2H, d, J = 8.4 Hz, H-arom), 5.50 (1H, d, JH-2,NH = 11.6

Hz, H-2), 4.97 (1H, t, J = 5.6 Hz, OH), 3.86 (3H, s, OCH3), 3.79 (1H, d, J = 7.2 Hz, CH2-

anillo), 3.41 (1H, d, J = 7.2 Hz, CH2-anillo), 3.30 (2H, d, J = 4.8 Hz, CH2), 2.91 (1H, d,

JNH,H-2 = 11.2 Hz, NH), 1.14 (3H, s, CH3) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 166.5

(C=O), 146.3, 129.6, 129.4, 127.0 (C-arom), 91.0 (C-2), 73.2 (C-5), 65.5 (CH2), 63.9 (C-

4), 52.6 (OCH3), 22.4 (CH3) ppm.



Hz, OH), 3.87 (3H, s, OCH3), 3.52 (2H, dd, J = 10.8 Hz, J = 5.6 Hz, CH2), 3.43 (2H, dd, J

= 10.8 Hz, J = 5.6 Hz, CH2), 1.16 (3H, s, CH3) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6):

166.4 (C=O), 157.7 (C=N), 141.4, 131.2, 129.8, 128.5 (C-arom), 65.8 (CH2), 65.5 (C-N),

18.8 (CH3) ppm.

Datos espectroscópicos de 310a: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (1H, m, H-

arom), 8.18 (1H, m, H-arom), 7.87 (1H, d, J = 7.6 Hz, H-arom), 7.66 (1H, m, H-arom),

5.59 (1H, d, JH-2,NH = 10.8 Hz, H-2), 4.94 (1H, t, J = 5.6 Hz, OH), 3.82 (1H, d, J = 8.0 Hz,

CH2-anillo), 3.43 (1H, m, CH2-anillo), 3.28 (2H, d, J = 5.6 Hz, CH2), 3.07 (1H, d, JNH,H-2 =

11.2 Hz, NH), 1.17 (3H, s, CH3) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 148.1, 143.6,

133.5, 130.3, 123.5, 121.3 (C-arom), 90.3 (C-2), 73.4 (C-5), 65.6 (CH2), 63.9 (C-4), 22.7

(CH3) ppm.


267

Datos espectroscópicos de 310b: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (1H, m, H-

arom), 8.18 (1H, m, H-arom), 7.87 (1H, d, J = 7.6 Hz, H-arom), 7.66 (1H, m, H-arom),

5.59 (1H, d, JH-2,NH = 10.8 Hz, H-2), 4.89 (1H, t, J = 5.6 Hz, OH), 3.80 (1H, d, J = 8.0 Hz,

CH2-anillo), 3.43 (1H, m, CH2-anillo), 3.40 (1H, dd, JCH2,OH = 5.6 Hz, JH,H = 10.8 Hz,

CH2), 3.33 (1H, dd, JCH2,OH = 5.6 Hz, JH,H = 10.8 Hz, CH2), 3.18 (1H, d, JNH,H-2 = 10.4 Hz,

NH), 1.10 (3H, s, CH3) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 148.1, 143.8, 133.7, 130.2,

123.3, 121.5 (C-arom), 90.9 (C-2), 73.4 (C-5), 66.0 (CH2), 63.8 (C-4), 22.3 (CH3) ppm.

Datos espectroscópicos de 311: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (1H, dd, J = 2.2

Hz, J = 8.1 Hz, H-arom), 8.18 (1H, d, J = 7.6 Hz, H-arom), 7.88 (1H, d, J = 7.6 Hz, H-

arom), 7.66 (1H, t, J = 7.9 Hz, H-arom), 5.60 (1H, d, JH-2,NH = 11.2 Hz, H-2), 3.55 (1H, d,

J = 7.2 Hz, CH2), 3.48 (1H, d, J = 7.6 Hz, CH2), 3.20 (1H, d, JNH,H-2 = 11.2 Hz, H-arom),

1.21 (3H, s, CH3), 1.15 (3H, s, CH3) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 148.0, 143.8,

133.7, 130.1, 123.3, 121.4 (C-arom), 90.7 (C-2), 77.4 (C-5), 59.9 (C-4), 26.3, 26.0 (2C,

CH3) ppm.

Datos espectroscópicos de 312: Proporción diastereomérica 1:2.1. 13C RMN (100

MHz, DMSO-d6): δ 128.1, 128.0, 123.6, 123.5 (C-arom), 87.1, 86.8 (C-2), 72.5, 71.9

(CH2OH), 62.7, 62.6 (CH), 51.6, 49.9 (CH2N) ppm.

Datos espectroscópicos de 313: Proporción diastereomérica 1:1.3. 13C RMN (100

MHz, DMSO-d6): δ 91.8, 91.3 (C-2), 77.9, 77.5 (CH2O), 63.5, 63.2 (CH), 49.1, 48.4

(CH2N) ppm.

4.3.3. Acetilación de 2-aril-4,4-bis(hidroximetil)oxazolidinas.

Receta general

A una disolución de la oxazolidina correspondiente (5.0 mmol) en piridina (6.7

mL) se añadió anhídrido acético (6.5 mL). La mezcla se dejó a 0ºC durante 24 h, y se

vertió sobre H2O-hielo. Si el producto resultante fue un aceite, se extrajo con cloroformo

(3 x 50 mL) y la fracción orgánica se lavó con HCl 1N (2x50 mL), disolución saturada de

NaHCO3 (2 x 50 mL) y con agua destilada (2 x 50 mL). Se secó (MgSO4) y se evaporó a


268

sequedad. Si el producto resultante fue sólido, se separó por filtración y se lavó con

agua.

2-Acetoximetil-2-(4-nitrobencilidén)amino-1,3-diacetoxipropano (317): Se obtuvo a

partir de 281. (70%); P.f. 85-86 ºC IR (KBr) ν̄max/cm-1 1738 (C=O), 1649 (C=N), 1601,

1516, 1471 (arom). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (1H, s, CH=N), 8.29 (2H, d, J =

8.8 Hz, H-arom), 7.93 (2H, d, J = 8.8 Hz, H-arom), 4.40 (6H, s, CH2), 2.08 (9H, s, OAc)

ppm. 13C RMN (100 MHz, CDCl3): 170.5 (C=O), 158.7 (C=N), 149.4, 141.2, 129.1, 123.9

(C-arom), 64.2 (C-N), 63.4 (CH2), 20.8 (3C, CH3, OAc) ppm. Anal. Calcd. para

C17H20N2O8 (380.35): C, 53.68; H, 5.30; N, 7.37. Encontrado: C, 53.77; H, 5.39; N, 7.58.

2-Acetoximetil-2-(4-cianobencilidén)amino-1,3-diacetoxipropano (318): Se obtuvo a

partir de 282. (72%); P.f. 65-66ºC. IR (KBr) ν ̄max/cm-1 2228 (C≡N), 1738 (C=O), 1649

(C=N), 1601, 1472 (arom). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (1H, s, CH=N), 7.86 (2H,

d, J = 8.8 Hz, H-arom), 7.73 (2H, d, J = 8.8 Hz, H-arom), 4.38 (6H, s, CH2), 2.07 (9H, s, OAc) ppm. 13C RMN (100 MHz, CDCl3): 170.4 (C=O), 159.1 (C=N), 139.7 (C≡N), 132.5,

128.8, 118.4, 114.6 (C-arom), 64.1 (C-N), 63.4 (CH2), 20.8 (3C, CH3, OAc) ppm. Anal.

Calcd. para C18H20N2O6 (360.36): C, 59.99; H, 5.59; N, 7.77. Encontrado: C, 60.00; H,

5.59; N, 7.82.

2-Acetoximetil-2-(4-trifluorobencilidén)amino-1,3-diacetoxipropano (319): Se

obtuvo a partir de 283 como un aceite. (70%); IR (NaCl) ν̄max/cm-1 1745 (C=O), 1646

(C=N), 1544, 1466 (arom), 1232 (C-O). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (1H, s,

CH=N), 7.87 (2H, d, J = 8.0 Hz, H-arom), 7.69 (2H, d, J = 8.4 Hz, H-arom), 4.38 (6H, s,

CH2), 2.06 (9H, s, OAc) ppm. 13C RMN (100 MHz, CDCl3): 171.8, 170.9, 170.5 (C=O),

159.5 (C=N), 129.9, 128.6, 126.1, 125,6 (C-arom), 63.5 (CH2), 60.2 (C-N), 20.8 (3C,

CH3, OAc) ppm. HRMS-CI(C18H20F3NO6[M+H]+): Calcd: 404.1321; Encontrado:

404.1321.

2-Acetoximetil-2-(4-metoxicarbonilbencilidén)amino-1,3-diacetoxipropano (320):

Se obtuvo a partir de 284. (61%); P.f. 66-67ºC IR (KBr) ν ̄max/cm-1 1732, 1720 (C=O),

1646 (C=N), 1602, 1471 (arom). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (1H, s, CH=N), 8.10

(2H, d, J = 7.6 Hz, H-arom), 7.82 (2H, d, J = 7.6 Hz, H-arom), 4.39 (6H, s, CH2), 3.95

(3H, s, OCH3) 2.07 (9H, s, OAc) ppm. 13C RMN (100 MHz, CDCl3): 170.5 (C=O), 166.6

(C=O), 159.9 (C=N), 139.8, 132.4, 129.9, 128.3 (C-arom), 63.8 (C-N), 63.6 (CH2), 52.4


269

(OCH3), 20.8 (3C, CH3, OAc) ppm. Anal. Calcd. para C19H23NO8 (393.39): C, 58.01; H,

5.89; N, 3.56. Encontrado: C, 57.95; H, 5.83; N, 3.47.

2-Acetoximetil-2-(3-nitrobencilidén)amino-1,3-diacetoxipropano (321): Se obtuvo a

partir de 285. (86%); P.f. 74-76ºC IR (KBr) ν ̄max/cm-1 1748 (C=O), 1649 (C=N), 1612,

1469 (arom). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (1H, t, J = 1.8 Hz, H-arom), 8.46 (1H, s,

CH=N), 8.31 (1H, dd, J = 2.2 Hz, J = 8.2 Hz, H-arom), 8.11 (1H, d, J = 7.6 Hz, H-arom),

7.64 (1H, t, J = 7.8 Hz, H-arom), 4.39 (6H, s, CH2), 2.08 (9H, s, OAc) ppm. 13C RMN

(100 MHz, CDCl3): 170.5 (C=O), 158.4 (C=N), 148.6, 137.6, 133.8, 129.8, 125.7, 123.2

(C-arom), 63.7 (C-N), 63.5 (CH2), 20.8 (3C, CH3, OAc) ppm. Anal. Calcd. para

C17H20N2O8 (380.35): C, 53.68; H, 5.30; N, 7.37. Encontrado: C, 53.60; H, 5.31; N, 7.45.

2-Acetoximetil-2-(3-cianobencilidén)amino-1,3-diacetoxipropano (322): Se obtuvo a

partir de 286. (62%); P.f. 94-96ºC IR (KBr) ν̄max/cm-1 2227 (C≡N); 1742 (C=O), 1645

(C=N), 1598, 1580, 1477 (arom). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (1H, s, CH=N), 8.08

(1H, s, H-arom), 8.00 (1H, dt, J = 1.2 Hz, J = 1.2 Hz, J = 7.6 Hz, H-arom), 7.76 (1H, dt, J

= 1.2 Hz, J = 1.2 Hz, J = 7.6 Hz, H-arom), 7.58 (1H, t, J = 7.6 Hz, H-arom), 4.39 (6H, s,

CH2), 2.09 (9H, s, OAc) ppm. 13C RMN (100 MHz, CDCl3): 170.5 (C=O), 158.6 (C=N),

137.0 (C≡N) 134.4, 132.4, 131.9, 129.6, 118.2, 113.2 (C-arom), 63.9 (C-N), 63.5 (CH2),

20.8 (3C, CH3, OAc) ppm. Anal. Calcd. para C18H20N2O6 (360.36): C, 59.99; H, 5.59; N,

7.77. Encontrado: C, 59.75; H, 5.72; N, 7.67.

2-Acetoximetil-2-(3-metoxicarbonilbencilidén)amino-1,3-diacetoxipropano (323):

Se obtuvo a partir de 287 como un aceite. (81%); IR (NaCl) ν ̄max/cm-1 1742 (C=O), 1649

(C=N), 1604, 1587 (arom). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (1H, s, CH=N), 8.37 (1H,

s, H-arom), 8.13 (1H, d, J = 7.6 Hz, H-arom), 8.00 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-arom), 7.52 (1H,

t, J = 7.6 Hz, H-arom), 4.38 (6H, s, CH2), 3.95 (3H, s, OCH3) 2.07 (9H, s, OAc) ppm. 13C

RMN (100 MHz, CDCl3): 170.6 (C=O), 166.6 (C=O), 159.8 (C=N), 136.4, 132.2, 131.1,

130.7, 129.9, 128.9 (C-arom), 63.6 (C-N), 63.6 (CH2), 52.4 (OCH3) 20.9 (3C, CH3, OAc)

ppm. HRMS-CI (C19H23NO8[M+H]+): Calcd: 394.1502; Encontrado: 394.1504.

4,4-Bis(acetoximetil)-2-(4-nitrofenil)oxazolidina (326): A una disolución de la oxazoli-

dina 281 (5.0 mmol) en piridina (6.7 mL) se añadió anhídrido acético (6.5 mL). La

mezcla se dejó a 0ºC durante 15 minutos, y se vertió sobre H2O-hielo. El producto

resultante se extrajo con cloroformo (3 x 50 mL) y la fracción orgánica se lavó con HCl

1N (2x50 mL), disolución saturada de NaHCO3 (2x50 mL) y con agua destilada (2x50


270

mL). Se secó (MgSO4) y se evaporó a sequedad: (62%); P.f. 69-70ºC; IR (KBr) ν ̄max/cm-1

1738 (C=O), 1606, 1520, 1465 (arom), 1249 (C-O). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.24

(2H, d, J = 8.8 Hz, H-arom), 7.67 (2H, d, J = 8.8 Hz, H-arom), 5.60 (1H, s, H-2), 4.27

(1H, d, J = 11.2 Hz, CH2), 4.21 (1H, d, J = 11.2 Hz, CH2), 4.16 (1H, d, J = 11.2 Hz, CH2),

4.08 (1H, d, J = 11.2 Hz, CH2), 3.90 (1H, d, J = 11.2 Hz, CH2), 3.80 (1H, d, J = 11.2 Hz,

CH2), 2.55 (1H, s, NH), 2.14, 2.07 (6H, s, OAc) ppm. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ


9.5 Hz, H-2), 4.16 (1H, d, J = 11.2 Hz, CH2), 4.09 (1H, d, J = 11.2 Hz, CH2), 4.01 (1H, d,

J = 11.2 Hz, CH2), 3.97 (1H, d, J = 11.2 Hz, CH2), 3.78 (1H, d, J = 11.2 Hz, CH2), 3.70

(1H, d, J = 11.2 Hz, CH2), 3.68 (1H, d, JNH,H-2 = 9.5 Hz, NH), 2.06, 1.99 (6H, s, OAc)

ppm. 13C RMN (100 MHz, CDCl3): 170.8, 170.7 (C=O), 148.2, 145.8, 127.2, 123.8 (C-

arom), 91.1 (C-2), 70.6 (C-5), 65.2, 64.9 (CH2), 64.4 (C-4), 20.9, 20.8 (3C, CH3, OAc)

ppm. Anal. Calcd. para C15H18N2O7 (338.31): C, 53.25, H, 5.36, N, 8.28. Encontrado: C,

53.06; H, 5.36, N, 8.25.

4.3.4. Síntesis de 2-heteroaril-4,4-bis(hidroximetil)oxazolidinas.

Receta general






etanol absoluto enfriado y, finalmente, con éter etílico abundante y se recristalizó de

metanol o etanol.

4,4-Bis(hidroximetil)-2-(4-piridil)oxazolidina (330): (91%); P.f. 117-119 ºC; IR (KBr)

νmax/cm-1 3500-3100 (OH, NH), 1612, 1488 (arom). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ


10.8 Hz, H-2), 4.84 (2H, bs, OH), 3.70 (1H, d, J = 8.0 Hz, CH2-anillo), 3.67 (1H, d, J =

8.0 Hz, CH2-anillo), 3.44 (2H, s, CH2), 3.41 (1H, d, J = 11.2 Hz, CH2), 3.32 (1H, d, J =

11.2 Hz, CH2), 2.96 (1H, d, JNH,H-2 = 10.8 Hz, NH). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6):

149.60, 149.12, 121.23 (C-arom), 89.99 (C-2), 69.06 (C-5), 67.32 (C-4), 62.70, 62.40


271

(2C, CH2). Anal. calcd. para C10H14N2O3 (210.23): C, 57.13, H, 6.71, N, 13.33.

Encontrado: C, 57.12; H, 6.70, N, 13.22.

Datos espectroscópicos de 343: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8.44 (1H, s, CH=N),

8.64 (2H, d, J = 5.6 Hz, H-arom), 7.71 (2H, d, J = 5.6 Hz, H-arom), 3.62 (6H, s, CH2). 13C

RMN (100 MHz, DMSO-d6): 158.51 (C=N), 150.54, 123.70, 122.34 (C-arom), 68.82 (C-

N), 62.03 (3C, CH2).

4,4-Bis(hidroximetil)-2-(3-fluoropiridin-4-il)oxazolidina (331): (90%); P.f. 102-103 ºC;

IR (KBr) νmax/cm-1 3400-3000 (OH, NH), 1617, 1571 (arom), 1078, 1057 (C-O). 1H RMN

(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (1H, d, J = 2.0 Hz, H-arom), 8.46 (1H, d, J = 0.8 Hz, J = 4.8

Hz, H-arom), 7.59 (1H, t, J = 6.0 Hz, H-arom), 5.69 (1H, s, H-2), 4.81 (1H, t, J = 6.0 Hz,

OH), 4.80 (1H, t, J = 6.0 Hz, OH), 3.76 (1H, d, J = 7.8 Hz, CH2-anillo), 3.70 (1H, d, J =

7.8 Hz, CH2-anillo), 3.46 (2H, d, JCH2,OH = 5.6 Hz, CH2), 3.43 (1H, dd, JCH2,OH = 5.6 Hz,

JH,H = 11.2 Hz, CH2), 3.36 (1H, dd, JCH2,OH = 5.6 Hz, JH,H = 11.2 Hz, CH2), 3.08 (1H, s,

NH). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 157.46 (d, JC-F 256.7 Hz), 146.58 (d, JC-F 4.9 Hz),

138.27 (d, JC-F 23.5 Hz), 136.43 (d, JC-F 10.9 Hz), 122.37 (C-arom), 85.76 (d, JC2,F 1.3

Hz, C-2), 69.58 (C-5), 67.81 (C-4), 62.98, 62.94 (2C, CH2). Anal. calcd. para

C10H13FN2O3 (228.22): C, 52.63, H, 5.74, N, 12.27. Encontrado: C, 52.69; H, 5.66, N,

12.22.

Datos espectroscópicos de 344: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8.69 (1H, d, J = 5.2

Hz, H-arom), 8.37 (1H, d, J = 4.0 Hz, H-arom), 8.29 (1H, s, CH=N), 8.21 (1H, s, H-

arom), 3.62 (6H, s, CH2). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 158.48 (C=N), 151.50, 146.23,

139.37, 130.39, 124.09 (C-arom), 69.47 (C-N), 62.01 (3C, CH2).

4,4-Bis(hidroximetil)-2-(4-quinolinil)oxazolidina (332): (56%); P.f. 149-150 ºC; IR

(KBr) νmax/cm-1 3512, 3453, 3291, 3136 (OH, NH), 1593, 1577, 1510, 1467, 1439, 768

(arom), 1054, 1002 (C-O, C-N). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (1H, d, J = 4.4 Hz,

H-arom), 8.35 (1H, d, J = 8.4 Hz, H-arom), 8.05 (1H, d, J = 8.4 Hz, H-arom), 7.77 (1H, t,

J = 8.0 Hz, H-arom), 7.71 (1H, d, J = 4.4 Hz, H-arom), 7.63 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-arom),


OH), 3.84 (2H, s, CH2-anillo), 3.58 (2H, d, JCH2,OH = 5.6 Hz, CH2), 3.48 (1H, dd, JCH2,OH =

6.0 Hz, JH,H = 11.2 Hz, CH2), 3.43 (1H, dd, JCH2,OH = 5.6 Hz, JH,H = 11.2 Hz, CH2), 3.07

(1H, d, JNH,H-2 = 11.2 Hz, NH). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 150.93, 148.21, 145.74,

129.75, 129.72, 126.86, 125.98, 125.74, 117.78 (C-arom), 88.81 (C-2), 69.24 (C-5),


272

68.19 (C-4), 63.35, 62.74 (2C, CH2). Anal. calcd. para C14H16N2O3 (260.29): C, 64.60, H,

6.20, N, 10.76. Encontrado: C, 64.45; H, 6.19, N, 10.97.


9.01 (1H, d, J = 4.4 Hz, H-arom), 8.85 (1H, d, J = 8.4 Hz, H-arom), 8.10 (2H, d, J = 8.4

Hz, H-arom), 3.74 (6H, s, CH2). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 158.01 (C=N), 150.83,

148.89, 139.92, 129.97, 127.76, 125.24, 121.00 (C-arom), 69.65 (C-N), 62.25 (3C, CH2).

4-(4,4-Bis[hidroximetil]oxazolidin-2-il)piridina-N-óxido (333): (51%); P.f. 109-110 ºC;

IR (KBr) νmax/cm-1 3400-3000 (OH, NH), 1617, 1491, 1446 (arom), 1216, 1179 (N-O),

1077, 1052, 1021 (C-O, C-N), 871, 851 (py). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (2H,

d, J = 6.4 Hz, H-arom), 7.40 (2H, d, J = 6.4 Hz, H-arom), 5.43 (1H, s, H-2), 4.80 (2H, s,

OH), 3.69 (1H, d, J = 8.0 Hz, CH2-anillo), 3.64 (1H, d, J = 8.0 Hz, CH2-anillo), 3.43 (2H,

s CH2), 3.40 (1H, m, CH2), 3.31 (1H, m, CH2), 3.00 (1H, s, NH). 13C RMN (100 MHz,

DMSO-d6): 138.96, 138.77, 124.71 (C-arom), 89.82 (C-2), 69.67 (C-5), 67.77 (C-4),

63.12 (2C, CH2). Anal. calcd. para C10H14N2O4 (226.23): C, 53.09, H, 6.24, N, 12.38.

Encontrado: C, 52.79; H, 6.18, N, 12.01.


8.24 (2H, d, J = 5.2 Hz, H-arom), 7.77 (1H, d, J = 5.2 Hz, H-arom), 3.60 (6H, s, CH2). 13C

RMN (100 MHz, DMSO-d6): 156.40 (C=N), 139.45, 133.68, 125.18 (C-arom), 68.63 (C-

N), 62.17 (3C, CH2).

4-Hidroximetil-4-metil-2-(4-quinolinil)oxazolidina (334): A partir de 2-amino-2-metill-

1,3-propanodiol, se obtuvo como una mezcla de 334a y 334b (54:46). (27%); P.f. 102-

103 ºC; IR (KBr) νmax/cm-1 3477, 3262, 3226 (OH, NH), 1597, 1569, 1509, 766 (arom),

1111, 1057, 1006 (C-O, C-N). Anal. calcd. para C14H16N2O2 (244.29): C, 68.83, H, 6.60,

N, 11.47. Encontrado: C, 68.66; H, 6.65, N, 11.24.

Datos espectroscópicos de 334a: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (1H, s, H-

arom), 8.32 (1H, t, J = 8.4 Hz, H-arom), 8.04 (1H, dd, J = 4.4 Hz, J = 8.0 Hz, H-arom),

7.77 (1H, dd, J = 7.3 Hz, J = 10.8 Hz, H-arom), 7.71 (1H, d, J = 3.8 Hz, H-arom), 7.63

(1H, dd, J = 6.6 Hz, J = 13.4 Hz, H-arom), 6.12 (1H, d, JH-2,NH = 12.0 Hz, H-2), 4.93 (1H,

m, OH), 3.91 (1H, d, J = 7.2 Hz, CH2-anillo), 3.52 (1H, d, J = 5.6 Hz, CH2-anillo), 3.30

(1H, d, JCH2,OH = 4.4 Hz, CH2), 3.12 (1H, d, JNH,H-2 = 11.6 Hz, NH), 1.25 (3H, s, CH3). 13C

RMN (100 MHz, DMSO-d6): 150.91-117.52 (C-arom), 88.38 (C-2), 72.97 (C-5), 65.48

(CH2), 64.10 (C-4), 22.31 (CH3).


273

Datos espectroscópicos de 334b: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (1H, s, H-

arom), 8.32 (1H, t, J = 8.4 Hz, H-arom), 8.04 (1H, dd, J = 4.4 Hz, J = 8.0 Hz, H-arom),

7.77 (1H, dd, J = 7.3 Hz, J = 10.8 Hz, H-arom), 7.71 (1H, d, J = 3.8 Hz, H-arom), 7.63

(1H, dd, J = 6.6 Hz, J = 13.4 Hz, H-arom), 6.09 (1H, d, JH-2,NH = 12.0 Hz, H-2), 4.93 (1H,

m, OH), 3.86 (1H, d, J = 7.2 Hz, CH2-anillo), 3.52 (1H, d, J = 5.6 Hz, CH2-anillo), 3.48

(1H, dd, JCH2,OH = 7.2 Hz, JH,H = 14.4 Hz, CH2), 3.39 (1H, dd, JCH2,OH = 5.6 Hz, CH2), 3.26

(1H, d, JNH,H-2 = 11.2 Hz, NH), 1.13 (3H, s, CH3). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6):

150.91-117.52 (C-arom), 89.05 (C-2), 73.10 (C-5), 66.13 (CH2), 64.13 (C-4), 22.31

(CH3).


9.00 (1H, d, J = 3.6 Hz, H-arom), 8.35-764 (5H, m, H-arom), 3.54 (6H, s, CH2). 13C RMN

(100 MHz, DMSO-d6): 156.93 (C=N), 150.87-111.77 (C-arom), 66.84 (C-N), 66.16 (3C,

CH2).

2-(Piridoxilidén)amino-2-metilpropano-1,3-diol (338): A partir de 2-amino-2-metil-1,3-

propanodiol, se obtuvo suguiendo el prodemiento general. (74%); P.f. 180-181 ºC; IR

(KBr) νmax/cm-1 3400-3100 (OH), 1643 (C=N), 1580, 1532 (arom), 1061 (C-O). 1H RMN

(400 MHz, DMSO-d6) δ 15.31 (1H, s, OH-arom), 8.83 (1H, s, CH=N), 7.76 (1H, s, H-

arom), 5.34 (1H, s, OH-CH2-arom), 4.95 (2H, s, OH), 4.63 (2H, s, CH2-arom), 3.52 (4H,

d, J = 3.2 Hz, 2xCH2), 2.35 (3H, s, CH3-arom), 1.22 (3H, s, CH3). 13C RMN (100 MHz,

DMSO-d6): 161.39 (C=N), 157.57, 150.19, 135.82, 133.12, 118.47 (C-arom), 65.69 (2C,

CH2), 65.40 (C-N), 59.03 (CH2-arom), 19.30, 18.19 (2C, CH3). Anal. calcd. para

C12H18N2O4 (254.28): C, 56.68; H, 7.13; N, 11.02. Encontrado: C, 56.47; H, 7.10; N,

10.80.

2-(Piridoxilidén)amino-2-metilpropan-1-ol (339): A partir de 2-amino-2-metil-1-

propanol, se obtuvo siguiendo el mismo procecidimiento que para 338. (80%); P.f. 178-

179 ºC; IR (KBr) νmax/cm-1 3368, 3077 (OH), 1633 (C=N), 1560, 1511 (arom), 1073,

1036, 1016 (C-O, C-N). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.26 (1H, s, OH-arom), 8.81

(1H, s, CH=N), 7.80 (1H, s, H-arom), 5.37 (1H, s, OH-CH2-arom), 5.06 (1H, s, OH), 4.65

(2H, s, CH2-arom), 3.40 (2H, s, CH2), 2.35 (3H, s, CH3-arom), 1.27 (6H, s, 2xCH3). 13C

RMN (100 MHz, DMSO-d6): 160.39 (C=N), 156.75, 149.76, 136.43, 133.21, 118.79 (C-

arom), 69.40 (2C, CH2), 61.74 (C-N), 58.98 (CH2-arom), 23.99 (CH3), 19.23 (2C, CH3).

Anal. calcd. para C12H18N2O3 (238.28): C, 60.49; H, 7.61; N, 11.76. Encontrado: C,

60.46; H, 7.40; N, 11.49.


274

2-(2-[N-(2,2-Dimetilpropanoil)]amino-3-piridilmetilénamino)-2-hidroximetilpropano-

1,3-diol (340): (61%); P.f. 183-184 ºC; IR (KBr) νmax/cm-1 3447 (OH), 1680, 1580

(amida), 1644 (C=N), 1604, 1514, 1480, 1450 (arom). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ

11.92 (1H, s, NH-arom), 8.47 (1H, s, CH=N), 8.36 (1H, dd, J = 1.6 Hz, J = 4.8 Hz, H-

arom), 8.03 (1H, dd, J = 2.0 Hz, J = 7.6 Hz, H-arom), 7.20 (1H, dd, J = 4.8 Hz, J = 7.6

Hz, H-arom), 4.58 (3H, t, J = 5.6 Hz, 3xOH), 3.67 (6H, d, J = 5.6 Hz, 3xCH2), 1.25 (9H,

s, 3xCH3). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 176.21 (C=O), 161.83 (C=N), 151.43,

149.46, 141.40, 119.14 (C-arom), 69.27 (C-N), 61.96 (CH2), 40.35 (C-CO), 27.77 (CH3).

Anal. calcd. para C15H23N3O4 (309.36): C, 58.24; H, 7.49; N, 13.58. Encontrado: C,

57.96; H, 7.58; N, 13.59.

2-(2-[N-(2,2-Dimetilpropanoil)]amino-3-piridilmetilénamino)-2-metilpropano-1,3-diol (341): A partir de 2-amino-2-metil-1-propanol, se obtuvo siguiendo el mismo

procedimiento que para 340. (84%); P.f. 173-174 ºC; IR (KBr) νmax/cm-1 3400-3100

(OH), 1697, 1579 (amida), 1643 (C=N), 1602, 1509, 1479, 1446 (arom). 1H RMN (400

MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (1H, s, NH-arom), 8.39 (1H, s, CH=N), 8.36 (1H, dd, J = 1.6 Hz,

J = 4.8 Hz, H-arom), 8.06 (1H, dd, J = 2.0 Hz, J = 7.6 Hz, H-arom), 7.20 (1H, dd, J = 4.8

Hz, J = 7.6 Hz, H-arom), 4.69 (2H, t, J = 5.6 Hz, 2xOH), 3.57 (2H, dd, J = 6.0 Hz, J =

10.8 Hz, CH2), 3.50 (2H, dd, J = 5.6 Hz, J = 10.4 Hz, CH2), 1.26 (9H, s, 3xCH3), 1.22

(3H, s, CH3). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 176.14 (C=O), 160.53 (C=N), 151.47,

149.49, 141.32, 119.15, 119.11 (C-arom), 66.49 (C-N), 66.08 (CH2), 40.36 (C-CO),

27.77, 18.71 (CH3). Anal. calcd. para C15H23N3O3 (293.36): C, 61.41; H, 7.90; N, 14.32.

Encontrado: C, 61.32; H, 7.81; N, 14.05.

2-(2-Amino-3-piridilmetilén)amino-2-metilpropano-1,3-diol (342): A partir de 2-

amino-2-metil-1-propanol, se obtuvo siguiendo el mismo procedimiento que para 340.

(32%); P.f. 118-119 ºC; IR (KBr) νmax/cm-1 3466,3337 (OH, NH), 1633 (C=N), 1597,

1577, 1556, 1450 (arom). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (1H, s, CH=N), 7.98

(1H, d, J = 4.8 Hz, H-arom), 7.81 (2H, bs, NH2), 7.64 (1H, J = 7.2 Hz, H-arom), 6.60 (1H,

dd, J = 4.8 Hz, J = 7.8 Hz, H-arom), 4.63 (2H, t, J = 5.6 Hz, 2xOH), 3.51 (2H, dd, J = 5.6

Hz, J = 10.8 Hz, CH2), 3.42 (2H, dd, J = 5.6 Hz, J = 10.4 Hz, CH2), 1.15 (3H, s, CH3). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 160.45 (C=N), 158.40, 149.80, 141.68, 113.19, 111.76

(C-arom), 66.50 (CH2), 65.22 (C-N), 18.81 (CH3). Anal. calcd. para C10H15N3O2 (209.24):

C, 57.40; H, 7.23; N, 20.08. Encontrado: C, 57.16; H, 7.31; N, 19.99.


275

2-Acetoximetil-2-(4-piridilmetilén)amino-1,3-diacetoxipropano (348): A una

disolución de la oxazolidina 330 (5.0 mmol) en piridina (6.7 mL) se añadió anhídrido

acético (6.5 mL). La mezcla se dejó a 0ºC durante 24 h, y se vertió sobre H2O-hielo. El

producto resultante se extrajo con cloroformo (3 x 50 mL) y la fracción orgánica se lavó

con HCl 1N (2x50 mL), disolución saturada de NaHCO3 (2 x 50 mL) y con agua

destilada (2 x 50 mL). Se secó (MgSO4) y se evaporó a sequedad, aislándose el

derivado 353 como un aceite. (70%); IR (NaCl) νmax/cm-1 1742 (C=O), 1650 (C=N),

1600, 1560, 1466 (arom). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (2H, d, J = 5.6 Hz, H-arom),

8.36 (1H, s, CH=N), 7.63 (2H, d, J = 5.6 Hz, H-arom), 4.39 (6H, s, CH2), 2.07 (9H, s, OAc). 13C RMN (100 MHz, CDCl3): 170.47 (C=O), 159.14, 150.32, 142.72, 122.13 (C-

arom), 64.17 (C-N), 63.36 (CH2), 20.84 (3C, CH3, OAc). HRMS-CI(C16H20N2O6[M+H]+):

Calculado: 337.1400; Encontrado: 337.1412.

4.3.5. Síntesis de condensados de TRIS con salicilaldehídos.

4.3.5.1. Síntesis de salicilaldehídos no comerciales.

5-Yodosalicilaldehído (360): Una disolución 1M de monocloruro de yodo en

diclorometano (100 mL, 0.10 mol) se añadió a una disolución de salicilaldehído (10.65

mL, 0.10 mol) en diclorometano (37 mL) a 0ºC. La disolución resultante se calentó a

temperatura ambiente y se dejó en agitación toda la noche. La disolución coloreada se

trató con una disolución acuosa saturada de Na2SO3 (25 mL) y la fase orgánica se

separó, se lavó con agua, se secó con MgSO4, se filtró y se concentró a sequedad,

dando lugar a un sólido de color amarillento (21.12 g, 85%).

4-Nitrosalicilaldehído (365): A una disolución de 2-metoxi-4-nitrobenzaldehído (0.5 g,

2.8 mmol) en diclorometano anhidro (4.34 mL) y bajo atmósfera inerte, se le añadió una

disolución 1M de BBr3 en CH2Cl2 (6.11 mL, 6.11 mmol) a 0ºC. La reacción se siguió

cromatográficamente. Tras 24 horas de agitación a temperatura ambiente, el matraz de

reacción se introdujo en un baño de agua-hielo y se le añadió HCl 1N (11.95 mL) y

agua (17 mL). La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3x10 mL) y la fase orgánica

resultante se lavó con una disolución saturada de NaCl (2x15 mL). Tras secar la fase

orgánica con MgSO4 anhidro se eliminó el disolvente (0.32 g, 70%).


276

4-Clorosalicilaldehído (367): A una disolución de 3-clorofenol (13 g, 0.10 mol) en

tolueno (100 mL) a 10 ºC se le añadió gota a gota una disolución 2M de cloruro de

etilmagnesio en éter etílico (50 mL). Se eliminó el éter a presión reducida y la mezcla de

reacción se enfrió a temperatura ambiente, tras lo cual se adicionó paraformaldehído

(7.5 g). La mezcla se calentó a 70 ºC durante 18 horas, se enfrió a 10 ºC, y se añadió

una disolución de HCl concentrado (10 mL) en 50 g. de hielo seguido de 200 mL de

hexano. Se separó la fase orgánica y se lavó 2 veces con 50 mL de agua, 50 mL de

hielo, se secó con MgSO4 anhidro y se eliminó el disolvente (11.08 g, 69%).

4.3.5.2. Síntesis de condensados.

Receta general






etanol absoluto enfriado y, finalmente, con éter etílico abundante.

Base de Schiff 454: 2-hidroximetil-2-(2-oxo-1,2-dihidro-5-nitrobencilidén)amino-

1,3-propanodiol (534): (85%); p.f. 232-233 ºC; IR (KBr) νmax/cm-1 3500-3100 (OH),

1651 (C=O), 1613 (C=C). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.33 (1H, d, JNH,CH = 8.8 Hz,

NH), 8.74 (1H, d, JCH,NH = 8.8 Hz, CH=), 8.55 (1H, d, J = 2.8 Hz, H-anillo), 8.00 (1H, dd,

J = 3.2 Hz, J = 9.6 Hz, H-anillo), 6.51 (1H, d, J = 9.6 Hz, H-anillo), 5.27 (3H, s, OH), 3.67

(6H, s, CH2). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 180.18 (C=O), 166.64 (CH=C), 134.36,

133.25, 129.89, 124.05, 113.53 (C-anillo), 66.94 (C-N), 60.61 (3C, CH2). Anal. calcd.

para C11H14N2O6xH2O (288.25): C, 45.83, H, 5.59, N, 9.72. Encontrado: C, 45.53; H,

5.74, N, 9.66.

Base de Schiff 455: 2-hidroximetil-2-(2-oxo-1,2-dihidro-5-metoxicarbonilbencili-

dén)amino-1,3-propanodiol (535): (50%); p.f. 200-201 ºC; IR (KBr) νmax/cm-1 3500-

3100 (OH), 1701 (C=O éster), 1635 (C=O). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.78 (1H,

d, JNH,CH = 9.2 Hz, NH), 8.60 (1H, d, JCH,NH = 9.2 Hz, CH=), 8.09 (1H, s, H-anillo), 7.74

(1H, ddd, J = 1.2 Hz, J = 2.0 Hz, J = 9.2 Hz, H-anillo), 6.57 (1H, d, J = 9.2 Hz, H-anillo),


277

5.04 (3H, t, J = 4.8 Hz, OH), 3.78 (3H, s, CH3), 3.64 (6H, d, J = 4.8 Hz, CH2). 13C RMN

(100 MHz, DMSO-d6): 176.66 (C=O), 166.35 (C=O éster), 165.64 (CH=C), 138.09,

134.85, 122.36, 115.46, 114.33 (C-anillo), 66.66 (C-N), 61.00 (3C, CH2), 51.87 (CH3).

Anal. calcd. para C13H17N2O6xH2O (301.29): C, 51.82, H, 6.36, N, 4.65. Encontrado: C,

51.64; H, 6.24, N, 4.60.

Base de Schiff 456: 2-hidroximetil-2-(5-fluoro-2-hidroxibencilidén)amino-1,3-

propanodiol (456): (72%); p.f. 115-116 ºC; IR (KBr) νmax/cm-1 3400-3200 (OH), 1644

(C=N), 1537, 1495 (arom). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.34 (1H, s, OH), 8.56 (1H,

s, CH=N), 7.34 (1H, dd, J = 3.2 Hz, J = 8.8 Hz, H-arom), 7.16 (1H, dt, J = 3.2 Hz, J = 8.8

Hz, H-arom), 6.80 (1H, dd, J = 4.4 Hz, J = 9.2 Hz, H-arom), 4.76 (3H, t, J = 5.2 Hz, OH),

3.60 (6H, d, J = 4.8 Hz, CH2). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 164.11 (d, J = 2.7 Hz,

C=N), 159.51, 155.58, 153.27, 119.80, 118.77, 117.23 (C-arom), 67.86 (C-N), 61.69

(3C, CH2). Anal. calcd. para C11H14FNO4 (243.23): C, 54.32, H, 5.80, N, 5.76.

Encontrado: C, 54.16; H, 5.85, N, 5.68.

Base de Schiff 457: 2-(5-cloro-2-hidroxibencilidén)amino-2-hidroximetil-1,3-


(C=N), 1521, 1489 (arom). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.70 (1H, s, OH-arom),

8.54 (1H, s, CH=N), 7.52 (1H, d, J = 2.8 Hz, H-arom), 7.28 (1H, dd, J = 2.6 Hz, J = 9.0

Hz, H-arom), 6.77 (1H, d, J = 8.8 Hz, H-arom), 4.83 (3H, t, J = 5.0 Hz, OH), 3.62 (6H, d,

J = 4.8 Hz, CH2). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 164.43 (C-arom), 164.11 (C=N),

132.93, 131.58, 120.64, 119.98, 119.17 (C-arom), 67.56 (C-N), 61.54 (3C, CH2). Anal.

calcd. para C11H14ClNO4 (259.69): C, 50.88; H, 5.43; N, 5.39. Encontrado: C, 50.97; H,

5.44; N, 5.38.

Base de Schiff 458: 2-(5-bromo-2-hidroxibencilidén)amino-2-hidroximetil-1,3-


(C=N), 1600 (arom). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.72 (1H, bs, OH), 8.54 (1H, s,

CH=N), 7.63 (1H, d, J = 2.8 Hz, H-arom), 7.38 (1H, dd, J = 2.6 Hz, J = 9.0 Hz, H-arom),

6.71 (1H, d, J = 8.8 Hz, H-arom), 4.82 (3H, t, J = 5.0 Hz, OH), 3.62 (6H, d, J = 4.8 Hz,

CH2). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 165.15 (C-arom), 164.06 (C=N), 135.68, 134.64,

121.26, 119.82, 107.01 (C-arom), 67.51 (C-N), 61.55 (3C, CH2). Anal. calcd. para

C11H14BrNO4 (304.14): C, 43.44, H, 4.64, N, 4.61. Encontrado: C, 43.41; H, 4.86, N,

4.63.


278

Base de Schiff 459: 2-hidroximetil-2-(2-hidroxi-5-yodobencilidén)amino-1,3-



s, CH=N), 7.76 (1H, s, H-arom), 7.50 (1H, d, J = 8.8 Hz, H-arom), 6.58 (1H, d, J = 8.8

Hz, H-arom), 4.81 (3H, s, OH), 3.60 (6H, d, J = 4.4 Hz, CH2). 13C RMN (100 MHz,

DMSO-d6): 165.89 (C-arom), 163.99 (C=N), 141.20, 140.80, 121.84, 120.72, 76.86 (C-

arom), 67.43 (C-N), 61.52 (3C, CH2). Anal. calcd. para C11H14INO4 (351.14): C, 37.63,

H, 4.02, N, 3.99. Encontrado: C, 37.57; H, 4.09, N, 4.06.

Base de Schiff 460: 2-hidroximetil-2-salicilidénamino-1,3-propanodiol (460): (84%);

p.f. 161-163ºC; IR (KBr) νmax/cm-1 3300-3100 (OH), 1636 (C=O), 1607, 1534, 1484

(C=C, aromáticos); 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.53 (1H, s.a, OH-arom), 8.56 (1H,

s, CH=N), 7.41 (1H, dd, J = 1.8 Hz, J = 7.8 Hz, H-Arom), 7.27 (1H, m, H-Arom), 6.79

(2H, m, H-Arom), 4.74 (3H, t, J = 5.2 Hz, OH), 3.61 (6H, d, J = 5.2 Hz, CH2). 13C-RMN

(100 MHz, DMSO-d6): 163.74 (C=N), 164.88, 132.55, 132.37, 118.87, 117.62, 117.34

(C-Arom), 67.24 (C-N), 61.55 (3C, CH2). Anal. calcd. para C11H15NO4 (225.24): C,


Base de Schiff 461: 2-hidroximetil-2-(2-hidroxi-5-metilbencilidén)amino-1,3-



s, CH=N), 7.21 (1H, d, J = 2.0 Hz, H-arom), 7.10 (1H, dd, J = 2.0 Hz, J = 8.4 Hz, H-

arom), 6.70 (1H, d, J = 8.4 Hz, H-arom), 4.70 (3H, t, J = 5.4 Hz, OH), 3.60 (6H, d, J =

5.2 Hz, CH2), 2.23 (3H, s, CH3). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 164.78 (C=N), 160.61,

133.33, 132.31, 126.40, 118.81, 117.26 (C-arom), 67.57 (C-N), 61.87 (3C, CH2), 20.41

(CH3). Anal. calcd. para C12H17NO4 (239.27): C, 60.24, H, 7.16, N, 5.85. Encontrado: C,

60.01; H, 7.19, N, 5.82.

Base de Schiff 462: 2-hidroximetil-2-(2-hidroxi-5-metoxibencilidén)amino-1,3-


(C=N), 1536, 1503, 1464 (arom). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.83 (1H, s, OH),

8.56 (1H, s, CH=N), 7.04 (1H, d, J = 3.2 Hz, H-arom), 6.92 (1H, dd, J = 3.2 Hz, J = 8.8

Hz, H-arom), 6.76 (1H, d, J = 8.8 Hz, H-arom), 4.71 (3H, s, OH), 3.72 (3H, s, CH3), 3.62

(6H, d, J = 4.0 Hz, CH2). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 164.67 (C=N), 156.57, 151.44,

119.96, 118.86, 118.07, 115.26 (C-arom), 67.74 (C-N), 61.90 (3C, CH2), 55.99 (CH3).


279

Anal. calcd. para C12H17NO5·1/2H2O (255.27): C, 54.54, H, 6.87, N, 5.30. Encontrado:

C, 54.78; H, 6.81, N, 5.43.

Base de Schiff 463: 2-hidroximetil-2-(2,5-dihidroxibencilidén)amino-1,3-


(C=N), 1533 (arom). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.51 (1H, s, OH), 8.47 (1H, s,


6.66 (1H, d, J = 8.8 Hz, H-arom), 4.70 (3H, s, OH), 3.60 (6H, s, CH2). 13C RMN (100

MHz, DMSO-d6): 164.60 (C=N), 154.45, 149.29, 120.04, 119.27, 117.43, 117.18 (C-

arom), 67.77 (C-N), 61.97 (3C, CH2). Anal. calcd. para C11H15NO5·1/2H2O (241.24): C,


Base de Schiff 464: 2-hidroximetil-2-(4-nitro-2-hidroxibencilidén)amino-1,3-


(C=N), 1554, 1467 (arom). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.32 (1H, d, JNH,CH = 5.6

Hz, NH), 8.47 (1H, d, JCH,NH = 4.8 Hz, CH=), 7.70 (1H, d, J = 8.8 Hz, H-arom), 7.38 (2H,

m, H-arom), 4.99 (3H, s, OH), 3.64 (6H, d, J = 3.2 Hz, CH2). 13C RMN (100 MHz,

DMSO-d6): 164.91 (C=N), 168.64, 151.12, 134.80, 121.89, 114.21, 109.14 (C-arom),

67.78 (C-N), 61.23 (3C, CH2). Anal. calcd. para C11H14N2O6 (270.24): C, 48.89; H, 5.22;

N, 10.37. Encontrado: C, 48.74; H, 5.33; N, 10.19.

Base de Schiff 465: 2-hidroximetil-2-(2-oxo-1,2-dihidro-4-fluorobencilidén)amino-



NH), 8.43 (1H, d, JCH,NH = 6.0 Hz, CH=), 7.39 (1H, t, J = 8.0 Hz, H-anillo), 6.34 (2H, m,

H-anillo), 5.01 (3H, t, J = 5.2 Hz, OH), 3.60 (6H, d, J = 4.8 Hz, CH2). 13C RMN (100 MHz,

DMSO-d6): 174.14 (d, JC-F = 14.5 Hz, C=O), 167.40 (d, JC-F = 250.9 Hz, C-F), 163.99

(CH=C), 136.40, 114.28, 105.80, 103.23 (C-anillo), 66.25 (C-N), 61.19 (3C, CH2). Anal.

calcd. para C11H14FNO4 (243.23): C, 54.32, H, 5.80, N, 5.76. Encontrado: C, 54.08; H,

5.69, N, 5.71.

Base de Schiff 466: 2-hidroximetil-2-(2-oxo-1,2-dihidro-4-clorobencilidén)amino-

1,3-propanodiol (537): (72%); p.f. 360 ºC (desc.); IR (KBr) νmax/cm-1 3500-3100 (OH),

1647 (C=O), 1592 (C=C). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.85 (1H, s, NH), 8.48 (1H,

s, CH=), 7.37 (1H, d, J = 8.4 Hz, H-anillo), 6.66 (1H, d, J = 2.0 Hz, H-anillo), 6.55 (1H,

dd, J = 2.0 Hz, J = 8.4 Hz, H-anillo), 4.98 (3H, s, OH), 3.61 (6H, s, CH2). 13C RMN (100


280

MHz, DMSO-d6): 171.20 (C=O), 164.37 (CH=C), 139.49, 135.19, 120.05, 115.86,

115.03 (C-anillo), 66.71 (C-N), 61.22 (3C, CH2). Anal. calcd. para C11H14ClNO4 (259.69):

C, 50.88, H, 5.43, N, 5.39. Encontrado: C, 50.79; H, 5.41, N, 5.45.

Base de Schiff 467: 2-hidroximetil-2-(2-oxo-1,2-dihidro-4-bromobencilidén)amino-


1641 (C=O), 1596 (C=C). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.81 (1H, s, NH), 8.47 (1H,

s, CH=), 7.29 (1H, d, J = 8.4 Hz, H-anillo), 6.82 (1H, d, J = 2.0 Hz, H-anillo), 6.98 (1H,

dd, J = 1.6 Hz, J = 8.4 Hz, H-anillo), 4.97 (3H, t, J = 5.0 Hz, OH), 3.60 (6H, d, J = 5.2 Hz,

CH2). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 171.29 (C=O), 164.56 (CH=C), 135.25, 128.91,

123.33, 117.71, 116.00 (C-anillo), 66.75 (C-N), 61.22 (3C, CH2). Anal. calcd. para

C11H14BrNO4 (304.14): C, 43.44, H, 4.64, N, 4.61. Encontrado: C, 43.54; H, 4.74, N,

4.46.

Base de Schiff 468: 2-hidroximetil-2-(2-oxo-1,2-dihidro-4-metoxibencilidén)amino-



NH), 8.27 (1H, d, JCH,NH = 5.6 Hz, CH=), 7.16 (1H, d, J = 8.8 Hz, H-anillo), 6.11 (1H, d, J

= 8.8 Hz, H-anillo), 6.05 (1H, s, H-anillo), 4.93 (3H, s, OH), 3.71 (3H, s, OCH3), 3.60

(6H, s, CH2). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 174.24 (C=O), 165.30 (C-anillo), 162.45

(CH=C), 134.94, 111.46, 105.30, 102.31 (C-anillo), 65.62 (C-N), 61.47 (3C, CH2), 55.44

(OCH3). Anal. calcd. para C12H17NO5 (255.27): C, 56.46, H, 6.71, N, 5.49. Encontrado:

C, 56.29; H, 6.58, N, 5.49.

Base de Schiff 469: 2-hidroximetil-2-(2-oxo-1,2-dihidro-4-dietilaminobencili-


3300 (OH), 1630 (C=O), 1600 (C=C). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.88 (1H, sa,

NH), 8.08 (1H, s, CH=), 6.99 (1H, d, J = 9.2 Hz, H-anillo), 6.05 (1H, d, J = 8.8 Hz, H-

anillo), 5.66 (1H, d, J = 1.6 Hz, H-anillo) 4.94 (3H, s, OH), 3.58 (6H, s, CH2), 3.32 (4H, c,

J = 7.0 Hz, N-CH2), 1.09 (6H, t, J = 7.0 Hz, CH3). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6):

173.28 (C=O), 160.65 (CH=C), 152.72, 134.94, 108.48, 102.64, 99.06 (C-anillo), 64.99

(C-N), 61.70 (3C, CH2), 44.26 (2C, N-CH2), 13.22 (2C, CH3). Anal. calcd. para

C15H24N2O4 (296.36): C, 60.79, H, 8.16, N, 9.45. Encontrado: C, 60.57, H, 8.01, N, 9.35.

Base de Schiff 470: 2-hidroximetil-2-(3-etoxi-2-hidroxibencilidén)amino-1,3-

propanodiol (470): (87%); p.f. 165-167ºC; IR (KBr) νmax/cm-1 3400-3100 (OH), 1629


281


Hz, NH), 8.48 (1H, d, JCH,NH = 4.8 Hz, CH=), 6.95 (1H, dd, J = 1.2 Hz, J = 8.0 Hz, H-

arom), 6.89 (1H, dd, J = 1.4 Hz, J = 7.8 Hz, H-arom), 6.58 (1H, t, J = 7.8 Hz, H-arom),

4.81 (3H, t, J = 5.4 Hz, OH), 3.99 (2H, c, J = 7.1 Hz, CH2), 3.61 (6H, d, J = 5.2 Hz, CH2),

1.30 (3H, t, J = 7.0 Hz, CH3). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 164.60 (C=N), 158.48,

148.94, 124.75, 117.90, 116.45, 115.51 (C-arom), 66.94 (C-N), 64.31 (CH2), 61.63 (3C,

CH2), 15.36 (CH3). Anal. calcd. para C13H19NO5 (269.29): C, 57.98, H, 7.11, N, 5.20.

Encontrado: C, 57.80; H, 7.22, N, 5.27.

Base de Schiff 471: 2-hidroximetil-2-(3-metoxi-2-hidroxibencilidén)amino-1,3-



Hz, NH), 8.47 (1H, d, JCH,NH = 3.2 Hz, CH=), 6.94 (1H, dd, J = 1.2 Hz, J = 8.0 Hz, H-

arom), 6.89 (1H, dd, J = 1.6 Hz, J = 8.0 Hz, H-arom), 6.57 (1H, t, J = 8.0 Hz, H-arom),

4.85 (3H, t, J = 5.2 Hz, OH), 3.73 (3H, s, CH3), 3.61 (6H, d, J = 4.8 Hz, CH2). 13C RMN

(100 MHz, DMSO-d6): 164.62 (C=N), 158.79, 150.06, 124.67, 117.60, 115.34, 114.82

(C-arom), 66.94 (C-N), 61.63 (3C, CH2), 56.22 (CH3). Anal. calcd. para C12H17NO5


Base de Schiff 472: 2-(2,3-dihidroxibencilidén)amino-2-hidroximetil-1,3-


(C=N), 1524, 1467 (arom). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.42 (1H, sa, OH-arom),

8.42 (1H, s, CH=N), 6.78 (1H, dd, J = 8.0 Hz, J = 1.6 Hz, H-arom), 6.70 (1H, dd, J = 8.0

Hz, J = 1.6 Hz, H-arom), 6.36 (1H, t, J = 8.0 Hz, H-arom), 4.99 (3H, sa, OH), 3.64 (6H,

s, CH2). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 164.32 (C=N), 162.26, 148.58, 123.04, 115.34,

115.27, 114.00 (C-arom), 66.25 (C-N), 61.33 (3C, CH2).

Base de Schiff 473: 2-hidroximetil-2-(2-oxo-1,2-dihidro-6-metoxibencilidén)amino-



NH), 8.76 (1H, d, JCH,NH = 6.4 Hz, CH=), 7.17 (1H, t, J = 8.0 Hz, H-anillo), 6.23 (1H, d, J

= 8.4 Hz, H-anillo), 6.12 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-anillo), 4.92 (3H, t, J = 5.2 Hz, OH), 3.78

(3H, s, OCH3), 3.59 (6H, d, J = 5.2 Hz, CH2). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 170.83

(C=O), 160.23 (C-anillo), 159.26 (CH=C), 135.16, 113.18, 107.34, 96.41 (C-anillo),

66.48 (C-N), 61.57 (3C, CH2), 55.93 (OCH3). Anal. calcd. para C12H17NO5 (255.27): C,



282

Base de Schiff 474: 2-hidroximetil-2-(2-oxo-1,2-dihidro-4-hidroxi-6-metilbencili-

dén)amino-1,3-propano-diol (542): (18%); p.f. 190-191 ºC; IR (KBr) νmax/cm-1 3500-

3300 (OH), 1594 (C=O), 1567 (C=C). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.90 (1H, d,

JNH,CH = 7.6 Hz, NH), 9.75 (1H, s, OH-anillo), 8.39 (1H, d, JCH,NH = 7.6 Hz, CH=), 5.88

(1H, d, J = 2.0 Hz, H-anillo), 5.77 (1H, d, J = 2.0 Hz, H-anillo), 4.89 (3H, s, OH), 3.58

(6H, d, J = 4.0 Hz, CH2), 2.22 (3H, s, CH3). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 174.43

(C=O), 162.97 (C-anillo), 158.42 (CH=C), 141.21, 109.02, 107.42, 102.24 (C-anillo),

64.83 (C-N), 61.06 (3C, CH2), 18.38 (CH3). Anal. calcd. para C12H17NO5 (255.27): C,

56.46, H, 6.71, N, 5.49. Encontrado: C, 56.21, H, 6.85, N, 5.55.

Base de Schiff 475: 2-hidroximetil-2-(2-oxo-1,2-dihidro-4,6-dimetoxibencili-


3100 (OH), 1633 (C=O), 1610 (C=C). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.03 (1H, d, J =

12.0 Hz, NH), 8.47 (1H, d, J = 11.6 Hz, CH=), 5.57 (1H, d, J = 1.6 Hz, H-anillo), 5.49

(1H, d, J = 1.6 Hz, H-anillo), 5.05 (3H, t, J = 5.0 Hz, OH), 3.73 (3H, s, OCH3), 3.68 (3H,

s, OCH3), 3.56 (6H, d, J = 5.2 Hz, CH2). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 178.96 (C=O),

167.30, 161.39 (C-anillo), 155.84 (CH=C), 102.14, 96.27, 86.28 (C-anillo), 64.64 (C-N),

61.33 (3C, CH2), 55.78, 55.44 (OCH3). Anal. calcd. para C13H19NO6 (285.29): C, 54.73,

H, 6.71, N, 4.91. Encontrado: C, 54.40; H, 6.76, N, 5.03.

Base de Schiff 476: 2-hidroximetil-2-(2-oxo-3,4-trihidroxibencilidén)amino-1,3-



8.17 (1H, s, CH=N), 6.60 (1H, d, J = 9.2 Hz, H-arom), 6.00 (1H, d, J = 8.8 Hz, H-arom),

5.03 (3H, bs, OH), 3.61 (6H, s, CH2). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 166.84 (C=O),

162.19 (CH=C), 147.86, 134.36, 124.25, 109.33, 106.42 (C-arom), 65.02 (C-N), 61.27

(3C, CH2). Anal. calcd. para C11H15NO6 (257.24): C, 51.36, H, 5.88, N, 5.44.

Encontrado: C, 51.25; H, 6.18, N, 5.38.

Base de Schiff 477: 2-(3,5-difluoro-2-hidroxibencilidén)amino-2-hidroximetil-1,3-



8.50 (1H, s, CH=N), 7.26 (1H, m, H-arom), 7.09 (1H, m, H-arom), 5.03 (3H, s, OH), 3.62

(6H, d, J = 3.6 Hz, CH2). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 164.14 (t, JC-F = 3 Hz, C=N),

157.79, 152.98, 149.81, 115.97, 111.97, 109.07 (C-arom), 66.97 (C-N), 61.14 (3C, CH2).


283

Anal. calcd. para C11H13F2NO4 (261.22): C, 50.58, H, 5.02, N, 5.36. Encontrado: C,

50.34; H, 5.00, N, 5.19.

Base de Schiff 478: 2-hidroximetil-2-(2-oxo-1,2-dihidro-3,5-diclorobencilidén)ami-

no-1,3-propanodiol (545): (98%); p.f. 218-220 ºC; IR (KBr) νmax/cm-1 3500-3100 (OH),

1642 (C=O), 1597, 1509 (C=C). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.80 (1H, d, JNH,CH =

11.6 Hz, NH), 8.52 (1H, d, JCH,NH = 11.6 Hz, CH=), 7.51 (1H, d, J = 2.8 Hz, H-anillo),

7.45 (1H, d, J = 2.8 Hz, H-anillo), 5.16 (3H, t, J = 5.2 Hz, OH), 3.63 (6H, d, J = 5.2 Hz,


126.94, 115.77, 114.35 (C-anillo), 66.92 (C-N), 60.84 (3C, CH2). Anal. calcd. para

C11H13Cl2NO4 (294.13): C, 44.92, H, 4.45, N, 4.76. Encontrado: C, 44.96; H, 4.46, N,

4.76.

Base de Schiff 479: 2-hidroximetil-2-(2-oxo-1,2-dihidro-3,5-dibromobencilidén)ami-


1640 (C=O), 1585 (C=C). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.77 (1H, d, JNH,CH = 11.6

Hz, NH), 8.49 (1H, d, JCH,NH = 12.0 Hz, CH=), 7.73 (1H, d, J = 2.8 Hz, H-anillo), 7.61

(1H, d, J = 2.4 Hz, H-anillo), 5.16 (3H, t, J = 5.0 Hz, OH), 3.63 (6H, d, J = 5.2 Hz, CH2). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 169.11 (C=O), 164.63 (CH=C), 139.13, 135.65, 118.67,

116.41, 101.30 (C-anillo), 66.59 (C-N), 60.81 (3C, CH2). Anal. calcd. para C11H13Br2NO4


Base de Schiff 480: 2-hidroximetil-2-(2-oxo-1,2-dihidro-3,5-dinitrobencilidén)ami-


1645 (C=O), 1620 (C=C). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.84 (1H, d, JNH,CH = 14.4

Hz, NH), 8.94 (1H, d, JCH,NH = 14.8 Hz, CH=), 8.90 (1H, d, J = 3.2 Hz, H-anillo), 8.76

(1H, d, J = 3.2 Hz, H-anillo), 5.39 (3H, t, J = 5.2 Hz, OH), 3.68 (6H, d, J = 5.2 Hz, CH2). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 170.47 (C=O), 167.44 (CH=C), 141.28, 137.94, 130.30,

127.37, 117.83 (C-anillo), 67.93 (C-N), 60.23 (3C, CH2). Anal. calcd. para C11H13N3O8


Base de Schiff 481: 2-hidroximetil-2-(2-oxo-1,2-dihidro-3-metoxi-5-nitrobencili-

dén)amino-1,3-propanodiol (548): (75%); p.f. 221-222ºC; IR (KBr) νmax/cm-1 3500-3100

(OH), 1641 (C=O), 1608 (C=C). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.83 (1H, d, JNH,CH =

14.0 Hz, NH), 8.67 (1H, d, JCH,NH = 14.0 Hz, CH=), 8.27 (1H, d, J = 2.0 Hz, H-anillo),

7.37 (1H, d, J = 2.0 Hz, H-anillo), 5.25 (3H, s, OH), 3.77 (3H, s, CH3), 3.65 (6H, d, J =


284

3.6 Hz, CH2). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 173.66 (C=O), 166.19 (CH=C), 152.49,

132.20, 127.08, 111.69, 105.85 (C-anillo), 66.67 (C-N), 60.57 (3C, CH2), 56.00 (CH3).

Anal. calcd. para C12H16N2O7 (300.26): C, 48.00, H, 5.37, N, 9.33. Encontrado: C, 47.81;

H, 5.44, N, 9.26.

Base de Schiff 482: 2-(5-bromo-2-hidroxi-3-metoxibencilidén)amino-2-hidroximetil-

1,3-propanodiol (482): (57%); p.f. 195-186ºC; IR (KBr) νmax/cm-1 3400-3100 (OH), 1644

(C=N), 1598, 1504, 1459 (arom). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.56 (1H, d, JNH,CH =

7.6 Hz, NH), 8.39 (1H, d, JCH,NH = 7.6 Hz, CH=), 7.14 (1H, d, J = 2.4 Hz, H-arom), 6.87

(1H, d, J = 2.4 Hz, H-arom), 4.95 (3H, s, OH), 3.73 (1H, s, CH2), 3.61 (6H, d, J = 3.2 Hz,

CH2). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 163.52 (C=N), 162.64, 152.30, 126.25, 116.79,

116.66, 103.51 (C-arom), 66.54 (C-N), 61.25 (3C, CH2), 56.29 (CH3). Anal. calcd. para

C12H16BrNO5 (334.16): C, 43.13; H, 4.83; N, 4.19. Encontrado: C, 43.08; H, 4.80; N,

4.17.

Base de Schiff 483: 2-hidroximetil-2-(2-oxo-1,2-dihidro-3,5-dibromo-4-metoxibencilidén)amino-1,3-pro-panodiol (549): (87%); p.f. 225-226 ºC; IR (KBr)

νmax/cm-1 3400-3100 (OH), 1641 (C=O), 1589, 1506 (C=C). 1H RMN (400 MHz, DMSO-

d6) δ 14.41 (1H, d, JNH,CH = 12.8 Hz, NH), 8.46 (1H, d, JCH,NH = 12.8 Hz, CH=), 7.69 (1H,

s, H-anillo), 5.17 (3H, t, J = 5.2 Hz, OH), 3.79 (3H, s, OCH3), 3.62 (6H, d, J = 5.2 Hz,


113.72, 112.34, 98.65 (C-anillo), 66.19 (C-N), 60.80 (3C, CH2), 60.48 (OCH3). Anal.

calcd. para C12H15Br2NO5 (413.06): C, 34.89, H, 3.66, N, 3.39. Encontrado: C, 34.98; H,

3.59, N, 3.39.

Base de Schiff 484: 2-hidroximetil-2-(2-oxo-1,2-dihidro-1-naftilidén)amino-1,3-


(C=O), 1543, 1491 (aromáticos); 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.02 (1H, d, JNH,CH =

12.4 Hz, NH), 8.88 (1H, d, JCH,NH 12.6 Hz, CH), 7.93 (1H, d, J 8.3 Hz, H-arom), 7.67 (1H,

d, J 9.3 Hz, H-arom), 7.59 (1H, d, J = 7.6 Hz, H-arom), 7.40 (1H, t, J 7.4 Hz, H-arom),

7.15 (1H, t, J 7.4 Hz, H-Arom), 6.63 (1H, d, J 9.4 Hz, H-Arom), 5.12 (3H, t, JCH2,OH 5.0

Hz, OH), 3.66 (6H, d, JCH2,OH 4.9 Hz, CH2). 13C-RMN (100 MHz, DMSO-d6): 179.76

(C=O), 156.22 (CH=C), 137.84, 135.29, 129.38, 128.35, 127.14, 125.35, 122.31,

118.49, 105.72 (C-arom), 65.02 (C-N), 61.32 (3C, CH2). Anal. calcd. para C15H17NO4



285

4.3.6. Acetilación de condensados de TRIS con salicilaldehídos.

Receta general

A una disolución de la imina/enamina correspondiente (5.0 mmol) en piridina (6.7 mL)

se añadió anhídrido acético (6.5 mL). La mezcla se dejó a 0ºC durante 24 h, y se vertió

sobre H2O-hielo. Si el producto resultante fue un aceite, se extrajo con cloroformo (3 x

50 mL) y la fracción orgánica se lavó con HCl 1N (2x50 mL), disolución saturada de

NaHCO3 (2 x 50 mL) y con agua destilada (2 x 50 mL). Se secó (MgSO4) y se evaporó a

sequedad. Si el producto resultante fue sólido, se separó por filtración y se lavó con

agua.

3-Acetil-2-(2-acetoxi-5-nitrofenil)-4,4-bis(acetoximetil)oxazolidina (562) (82%); P.f.

145-147 ºC; IR (KBr) νmax/cm-1 1761, 1740 (C=O), 1671 (C-N), 1543 (arom), 1232 (C-O). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (1H, s, H-arom), 8.36 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-arom),

7.40 (1H, d, J = 8.8 Hz, H-arom), 6.34 (1H, s, H-2), 4.94 (1H, d, JCH2,CH2 = 12.0 Hz, CH2),

4.61 (2H, d, JCH2,CH2 = 10.8 Hz, CH2), 4.48 (1H, d, JCH2,CH2 = 11.2 Hz, CH2), 4.04 (1H, d,

J5,5’ = 9.2 Hz, H-5), 3.79 (1H, d, J5,5’ = 9.2 Hz, H-5’), 2.41 (3H, s, OAc), 2.11 (6H, s,

OAc), 1.86 (3H, s, NAc). 13C RMN (100 MHz, CDCl3): 170.63, 170.33, 168.93, 168.21

(C=O), 154.12, 145.45, 131.97, 126.01, 125.13, 122.81 (C-arom), 86.05 (C-2), 68.74 (C-

5), 65.47 (C-4), 62.14, 62.11, 61.81 (CH2), 24.34 (CH3, NAc), 20.89, 20.79, 20.72 (CH3,

OAc). Anal. calcd. para C19H22N2O10 (438.39): C, 52.06; H, 5.06; N, 6.39. Encontrado:

C, 52.07; H, 5.11; N, 6.49.

3-Acetil-2-(2-acetoxi-5-clorofenil)-4,4-bis(acetoximetil)oxazolidina (563): Al verter

sobre agua-hielo se obtuvo una mezcla (2.4:1) formada por la oxazolidina 563 la imina

576 (91%). Por recristalización de etanol se obtuvo la oxazolidina 563 pura (46%). P.f.

141-143 ºC; IR (KBr) νmax/cm-1 1746 (C=O), 1664 (C-N), 1476 (arom), 1237 (C-O). 1H

RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (1H, d, J = 2.0 Hz, H-arom), 7.42 (1H, dd, J = 2.0 Hz, J =

8.4 Hz, H-arom), 7.12 (1H, d, J = 8.4 Hz, H-arom), 6.25 (1H, s, H-2), 4.93 (1H, d, J =

11.6 Hz, CH2), 4.58 (2H, d, J = 11.6 Hz, CH2), 4.43 (1H, d, J = 11.6 Hz, CH2), 4.00 (1H,

d, J = 9.2 Hz, CH2), 3.78 (1H, d, J = 9.2 Hz, CH2), 2.35, 2.19, 2.20 (9H, s, OAc), 1.87

(3H, s, NAc). 13C RMN (100 MHz, CDCl3): 170.48, 170.37, 169.12, 169.03 (C=O),

147.88, 131.64, 131.51, 130.64, 127.29, 125.28 (C-arom), 86.25 (C-2), 68.34 (C-5),

65.16 (C-4), 62.08, 61.72 (CH2), 24.35 (CH3, NAc), 21.07, 20.86, 20.82 (CH3, OAc).


286

Anal. calcd. para C19H22ClNO8 (427.83): C, 53.34; H, 5.18; N, 3.27. Encontrado: C,

53.34; H, 5.11; N, 3.48.

Datos espectroscópicos de 576: 2-(2-acetoxi-5-clorobencilidén)amino-2-

acetoximetil-1,3-diacetoxipropano (576): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (1H, s,


7.05 (1H, d, J = 8.8 Hz, H-arom), 4.36 (6H, s, CH2), 2.36 (3H, s, OAc), 2.07 (9H, s, OAc). 13C RMN (100 MHz, CDCl3): 170.48, 170.37, 169.12, 169.03 (C=O), 154.69 (C=N),

148.78, 132.13, 132.02, 129.30, 127.93, 124.28 (C-arom), 64.25 (C-N), 63.36 (CH2),

21.07, 20.86, 20.82 (3C, CH3, OAc).

3-Acetil-2-(2-acetoxi-5-bromofenil)-4,4-bis(acetoximetil)oxazolidina (564): Al verter

sobre agua-hielo se obtuvo una mezcla (3:1) formada por la oxazolidina 564 y la imina

577 (90%). Por recristalización de etanol se obtuvo la oxazolidina 564 (58%). P.f. 154-

156 ºC; IR (KBr) νmax/cm-1 1747 (C=O), 1660 (C-N), 1647 (arom), 1240 (C-O). 1H RMN

(400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (1H, d, J = 2.0 Hz, H-arom), 7.58 (1H, dd, J = 2.0 Hz, J = 8.1

Hz, H-arom), 7.06 (1H, d, J = 8.4 Hz, H-arom), 6.25 (1H, s, H-2), 4.93 (1H, d, J = 11.6

Hz, CH2), 4.60 (1H, d, J = 12.0 Hz, CH2), 4.59 (1H, d, J = 10.8 Hz, CH2), 4.44 (1H, d, J =

11.2 Hz, CH2), 4.00 (1H, d, J = 9.6 Hz, CH2), 3.79 (1H, d, J = 9.6 Hz, CH2), 2.35, 2.22,

2.11 (9H, s, OAc), 1.87 (3H, s, NAc). 13C RMN (100 MHz, CDCl3): 170.51, 170.36,

169.16, 168.92 (C=O), 148.46, 133.69, 131.98, 130.12, 125.63, 119.25 (C-arom), 86.23

(C-2), 68.45 (C-5), 65.22 (C-4), 62.10, 61.78 (CH2), 24.37 (CH3, NAc), 21.27, 20.86,

20.81 (CH3, OAc). Anal. calcd. para C19H22BrNO8 (472.28): C, 48.32; H, 4.70; N, 2.97.

Encontrado: C, 48.19; H, 4.71; N, 3.07.

Datos espectroscópicos de 577: 2-(2-acetoxi-5-bromobencilidén)amino-2-



7.00 (1H, d, J = 8.4 Hz, H-arom), 4.37 (6H, s, CH2), 2.37 (3H, s, OAc), 2.08 (9H, s, OAc). 13C RMN (100 MHz, CDCl3): 170.60, 170.55, 170.48, 168.95 (C=O), 154.57 (C=N),

149.32, 134.96, 133.70, 131.98, 124.60, 119.82 (C-arom), 64.26 (C-N), 63.37 (CH2),

20.77 (3C, CH3, OAc).

3-Acetil-2-(2-acetoxi-5-yodofenil)-4,4-bis(acetoximetil)oxazolidina (565): Al verter

sobre agua-hielo se obtuvo una mezcla (1:0.3) formada por la oxazolidina 565 y la imina

578 (72%). Por recristalización de etanol se obtuvo la oxazolidina 565 (44%). P.f. 143-


287

145 ºC; IR (KBr) νmax/cm-1 1747 (C=O), 1654 (C-N), 1604, 1468 (arom), 1240 (C-O). 1H

RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (1H, d, J = 1.6 Hz, H-arom), 7.78 (1H, dd, J = 2.0 Hz, J =

8.4 Hz, H-arom), 6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz, H-arom), 6.22 (1H, s, H-2), 4.88 (1H, d, J =


d, J = 11.2 Hz, CH2), 3.99 (1H, d, J = 9.2 Hz, CH2), 3.79 (1H, d, J = 9.2 Hz, CH2), 2.35,

2.24, 2.10 (9H, s, OAc), 1.86 (3H, s, NAc). 13C RMN (100 MHz, CDCl3): 170.56, 170.41,

169.27, 168.93 (C=O), 149.32, 139.83, 135.83, 132.14, 125.93, 90.24 (C-arom), 86.14

(C-2), 68.59 (C-5), 65.24 (C-4), 62.09, 61.92 (CH2), 24.42 (CH3, NAc), 21.69, 20.90,

20.85 (3C, CH3, OAc). Anal. calcd. para C19H22INO8 (519.28): C, 43.95; H, 4.27; N, 2.70.

Encontrado: C, 43.82; H, 4.37; N, 2.73.

Datos espectroscópicos de 578: 2-(2-acetoxi-5-yodobencilidén)amino-2-


CH=N), 8.28 (1H, d, J = 2.0 Hz, H-arom), 7.95 (1H, s, H-arom), 7.78 (1H, m, H-arom),

4.35 (6H, s, CH2), 2.35 (3H, s, OAc), 2.07 (9H, s, OAc). 13C RMN (100 MHz, CDCl3):

170.58, 170.43, 169.32, 168.95 (C=O), 150.14 (C=N), 139.77, 135.80, 129.82, 126.23,

90.76 (C-arom), 64.23 (C-N), 63.37 (CH2), 21.71, 20.93, 20.82 (3C, CH3, OAc).

3-Acetil-2-(2-acetoxifenil)-4,4-bis(acetoximetil)oxazolidina (566): Al verter sobre

agua-hielo se obtuvo una mezcla (1:0.15) formada por la oxazolidina 566 y la imina 579

(89%). Por recristalización de etanol se aisló la oxazolidina 566 (63%). P.f. 129-131ºC;

IR (KBr) νmax/cm-1 1764, 1741 (C=O), 1661 (C-N), 1235 (C-O); 1H-RMN (400 MHz,

CDCl3) δ 14.53 (1H, s, OH-arom), 8.56 (1H, s, CH=N), 7.65 (1H, d, J = 7.6 Hz, H-arom),

7.45 (1H, t, J = 7.6 Hz, H-arom), 7.29 (1H, t, J = 7.6 Hz, H-arom), 7.15 (1H, d, J = 7.7

Hz, H-arom), 6.29 (1H, s, CH), 4.74 (2H, c, J = 12.9 Hz, CH2), 4.61 (1H, d, J = 11.1 Hz,

CH2), 4.53 (1H, d, J = 11.1 Hz, CH2), 4.00 (1H, d, J = 9.4 Hz, CH2), 3.77 (1H, d, J = 9.5

Hz, CH2), 2.35, 2.10, 2.09 (9H, s, OAc), 1.86 (3H, s, NAc). 13C-RMN (100 MHz, CDCl3):

170.35, 170.08, 169.17, 169.02 (C=O), 149.33, 130.59, 129.44, 127.19, 125.74, 123.71

(C-arom), 86.89 (C-2), 68.93 (C-5), 64.78 (C-4), 62.72 (CH2), 24.08 (CH3, NAc), 20.83

(CH3, OAc), 20.74 (2C, CH3, OAc). Anal. calcd. para C19H23NO8 (393.39): C, 58.01; H,

5.89; N, 3.56. Encontrado: C, 58.17; H, 5.93; N, 3.76.

Datos espectroscópicos de 579: 2-(2-acetoxibencilidén)amino-2-acetoximetil-1,3-

diacetoxipropano (579): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (1H, s, CH=N), 7.95 (1H,

dd, J = 1.6 Hz, J = 7.6 Hz, H-arom), 7.62 (1H, d, J = 1.6 Hz, H-arom), 7.40 (1H, d, J =


288

7.6 Hz, H-arom), 7.09 (1H, d, J = 7.6 Hz, H-arom), 4.36 (6H, s, CH2), 2.40 (3H, s, OAc),

2.06 (9H, s, OAc).

3-Acetil-2-(2-acetoxi-5-metoxifenil)-4,4-bis(acetoximetil)oxazolidina (567): El bruto

de reacción se evaporó hasta obtener un aceite, a partir del cual se pudo aislar la

oxazolidina 567 por cristalización de éter etílico (42%). P.f. 145-146 ºC, IR (KBr)

νmax/cm-1 1781, 1738 (C=O), 1655 (C-N), 1594 (arom). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ

7.28 (1H, s, H-arom), 7.07 (1H, d, J = 8.8 Hz, H-arom), 6.92 (1H, dd, J = 2.8 Hz, J = 8.8

Hz, H-arom), 6.23 (1H, s, H-2), 4.83 (1H, d, J = 2.0 Hz, CH2), 4.65 (1H, d, J = 11.6 Hz,

CH2), 4.60 (1H, d, J = 11.2 Hz, CH2), 4.47 (1H, d, J = 11.3 Hz, CH2), 3.99 (1H, d, J = 9.6

Hz, CH2), 3.78 (3H, s, OCH3), 3.78 (1H, d, CH2), 2.33 (3H, s, OAc), 2.13 (3H, s, OAc),


169.72, 169.11 (C=O), 157.22, 142.51, 130.64, 124.33, 114.86, 113.19 (C-arom), 86.79

(C-2), 68.69 (C-5), 64.90 (C-4), 62.33, 62.24 (2C, CH2), 55.65 (OCH3), 24.19 (CH3,

NAc), 20.86, 20.81, 20.76 (3C, CH3, OAc). Anal. calcd. para C20H25NO9 (423.41): C,


3-Acetil-2-(2,5-diacetoxifenil)-4,4-bis(acetoximetil)oxazolidina (568): Al verter sobre

agua-hielo se obtuvo una mezcla (1:0.15) formada por la oxazolidina 568 y la imina 580

(80%). Por recristalización de etanol se aisló la oxazolidina 568 (58%). P.f. 121-123ºC.

IR (KBr) νmax/cm-1 1779, 1741 (C=O), 1654 (C-N), 1598, 1493 (arom). 1H RMN (400

MHz, CDCl3) δ 7.39 (1H, d, J = 2.0 Hz, H-arom), 7.21 (1H, dd, J = 2.8 Hz, J = 8.8 Hz, H-

arom), 7.17 (1H, d, J = 8.8 Hz, H-arom), 6.28 (1H, s, H-2), 4.80 (1H, d, J = 12.0 Hz,

CH2), 4.66 (1H, d, J = 12.0 Hz, CH2), 4.58 (1H, d, J = 11.2 Hz, CH2), 4.48 (1H, d, J =

11.2 Hz, CH2), 4.01 (1H, d, J = 9.6 Hz, CH2), 3.76 (1H, d, J = 9.6 Hz, CH2), 2.35, 2.30

(6H, s, OAc), 2.10 (6H, s, OAc), 1.89 (3H, s, NAc). 13C RMN (100 MHz, CDCl3): 170.44,

170.17, 169.28, 169.22, 169.04 (C=O), 147.95, 146.66, 130.85, 124.77, 123.77, 120.67

(C-arom), 86.63 (C-2), 68.83 (C-5), 64.98 (C-4), 62.45, 62.18 (CH2), 24.28 (CH3, NAc),

21.05, 20.89. 20.84, 20.65 (4C, CH3, OAc). Anal. calcd. para C21H25NO10 (451.42): C,


Datos espectroscópicos de 580: 2-acetoximetil-2-(2,5-diacetoxibencilidén)amino-

1,3-diacetoxipropano (580): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (1H, s, CH=N), 7.71

(1H, d, J = 2.8 Hz, H-arom), 7.22 (1H, dd, J = 3.2 Hz, J = 5.6 Hz, H-arom), 7.12 (1H, d, J

= 4.8 Hz, H-arom), 4.36 (6H, s, CH2), 2.41, 2.34 (6H, s, OAc), 2.07 (9H, s, OAc).


289

3-Acetil-2-(2-acetoxi-4-metoxifenil)-4,4-bis(acetoximetil)oxazolidina (569): Se vertió

sobre agua hielo y el aceite resultante se extrajo con diclorometano. De este aceite

cristalizó espontáneamente la oxazolidina 569 (71%). P.f. 108-109ºC. IR (KBr) νmax/cm-1

1777, 1734 (C=O), 1653 (C-N), 1618, 1506 (arom). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.55

(1H, d, J = 8.4 Hz, H-arom), 6.81 (1H, dd, J = 2.4 Hz, J = 8.8 Hz, H-arom), 6.70 (1H, d, J

= 2.4 Hz, H-arom), 6.22 (1H, s, H-2), 4.77 (1H, d, J = 11.6 Hz, CH2), 4.71 (1H, d, J =


d, J = 9.6 Hz, CH2), 3.83 (3H, s, OCH3), 3.78 (1H, d, J = 9.2 Hz, CH2), 2.35 (3H, s, OAc),


169.18 (C=O), 161.27, 150.36, 128.12, 121.60, 111.51, 109.49 (C-arom), 86.92 (C-2),

68.88 (C-5), 64.79 (C-4), 62.93, 62.32 (CH2), 55.64 (OCH3), 24.12 (CH3, NAc), 20.95,

20.88. 20.86 (3C, CH3, OAc). Anal. calcd. para C20H25NO9 (423.41): C, 56.73; H, 5.95;

N, 3.31. Encontrado: C, 56.53; H, 5.88; N, 3.36.

3-Acetil-2-(2,4-diacetoxi-6-metilfenil)-4,4-bis(acetoximetil)oxazolidina (570): (75%).

IR (NaCl) νmax/cm-1 1769, 1746 (C=O), 1657 (C-N), 1615 (arom). 1H RMN (400 MHz,

CDCl3) δ 6.92 (1H, d, J = 2.0 Hz, H-arom), 6.83 (1H, m, H-arom), 6.16 (1H, s, H-2), 4.82

(2H, t, J = 9.6 Hz, CH2), 4.55 (1H, d, J = 10.8 Hz, CH2), 4.47 (1H, m, CH2), 4.24 (1H, m,

CH2), 3.97 (1H, d, J = 9.6 Hz, CH2), 2.51 (3H, s, CH3), 2.37, 2.30 (6H, s, OAc), 2.13,


169.36, 168.68, 168.35 (C=O), 151.31, 150.29, 140.53, 123.16, 122.30, 115.14 (C-

arom), 87.23 (C-2), 71.03 (C-5), 65.00 (C-4), 64.74, 62.44 (CH2), 23.77 (CH3, NAc),

21.03, 20.73. 20.65, 20.33 (4C, CH3, OAc). HRMS-CI(C22H27NO10[M+H]+): calculado

para 466.1713; encontrado: 466.1730.

2-(2-Acetoxi-3-metoxibencilidén)amino-2-acetoximetil-1,3-diacetoxipropano (572): Se vertió sobre agua-hielo y el aceite resultante se extrajo con diclorometano,

obteniéndose una mezcla (2:1) formada por la imina 572 y la oxazolidina 581 (79%).

Mediante cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo 1:1) se pudo aislar la

imina 572, que cristalizó de éter etílico-éter de petróleo (35%). P.f. 69-70 ºC. IR (KBr)

νmax/cm-1 1764, 1743 (C=O), 1645 (C=N), 1583, 1479 (arom). 1H RMN (400 MHz,

CDCl3) δ 8.40 (1H, s, CH=N), 7.54 (1H, dd, J = 1.2 Hz, J = 8.0 Hz, H-arom), 7.24 (1H, t,

J = 8.0 Hz, H-arom), 7.04 (1H, dd, J = 1.2 Hz, J = 8.0 Hz, H-arom), 4.36 (6H, s, CH2),

3.85 (3H, s, OCH3), 2.37 (3H, s, OAc), 2.05 (9H, s, OAc). 13C RMN (100 MHz, CDCl3):

170.55, 168.79 (C=O), 155.86 (C=N), 151.33, 140.17, 129.21, 126.59, 119.17, 114.57

(C-arom), 64.04 (C-N), 63.49 (CH2), 56.18 (OCH3) 20.78, 20.46 (4C, CH3, OAc). Anal.


290

calcd. para C20H25NO9 (423.41): C, 56.73, H, 5.95, N, 3.31. Encontrado: C, 56.86; H,

6.01, N, 3.58.

Datos espectroscópicos de 581: 3-acetil-2-(2-acetoxi-3-metoxifenil)-4,4-

bis(acetoxime-til)oxazolidina (581): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (2H, m, H-

arom), 7.05 (1H, m, H-arom), 6.28 (1H, s, H-2), 4.77 (1H, d, J = 11.6 Hz, CH2), 4.73 (1H,

d, J = 11.6 Hz, CH2), 4.61 (1H, d, J = 11.2 Hz, CH2), 4.53 (1H, d, J = 11.2 Hz, CH2), 4.02

(1H, d, J = 9.6 Hz, CH2), 3.89 (3H, s, OCH3), 3.83 (1H, d, J = 9.6 Hz, CH2), 2.37 (3H, s,

OAc), 2.11 (6H, s, OAc), 1.84 (3H, s, NAc).

2-(2-Acetoxi-3-etoxibencilidén)amino-2-acetoximetil-1,3-diacetoxipropano (571): Se vertió sobre agua-hielo y el aceite resultante se extrajo con diclorometano, dando

lugar a una mezcla (5:1) formada por la imina 571 y la oxazolidina isómera (75%). Por

cromatografía en columna se aisló la imina 571 (hexano:acetato de etilo 1:1) (51%). IR

(NaCl) νmax/cm-1 1746 (C=O), 1628 (C=N), 1582, 1464 (arom). 1H RMN (400 MHz,

CDCl3) δ 8.52 (1H, s, CH=N), 7.00 (1H, dd, J = 1.4 Hz, J = 8.0 Hz, H-arom), 6.94 (1H,

dd, J = 1.4 Hz, J = 8.0 Hz, H-arom), 6.87 (1H, t, J = 8.0 Hz, H-arom), 4.37 (6H, s, CH2),

4.14 (2H, c, J = 6.8 Hz, CH2), 2.10 (9H, s, OAc), 1.51 (3H, t, J = 6.8 Hz, CH3). 13C RMN

(100 MHz, CDCl3): 170.42 (C=O), 165.47 (C=N), 151.44, 147.74, 123.69, 118.57,

118.44, 116.04 (C-arom), 64.52 (CH2), 63.47 (CH2), 62.97 (C-N), 20.79 (3C, CH3, OAc),

14.88 (CH3). HRMS-CI(C19H25NO8[M+H]+): calculado para 396.1658; encontrado:

396.1665.

2-(2-Acetoxi-1-naftilmetilén)amino-2-acetoximetil-1,3-diacetoxipropano (573): Se

vertió sobre agua-hielo y el aceite resultante se extrajo con diclorometano. Por

cromatografía en columna se aisló la enamina 573 (hexano:acetato de etilo 1:1) (42 %).

IR (NaCl) νmax/cm-1 1746 (C=O), 1627 (C-N), 1547, 1469 (arom), 1226 (C-O). 1H RMN

(400 MHz, CDCl3) δ 14.90 (1H, d, JNH,CH = 3.6 Hz, NH), 9.27 (1H, d, J CH,NH = 3.6 Hz,

CH), 7.99 (1H, d, J = 8.8 Hz, H-arom), 7.82 (1H, d, J = 8.8 Hz, H-arom), 7.74 (1H, d, J =

8.8 Hz, H-arom), 7.55 (1H, m, H-arom), 7.36 (1H, m, H-arom), 7.09 (1H, d, J = 8.8 Hz,

H-arom), 4.47 (6H, s, CH2), 2.14 (9H, s, OAc). 13C RMN (100 MHz, CDCl3): 170.35,

168.21 (C=O), 159.12 (CH=), 136.23, 133.12, 129.35, 128.16, 127.22, 123.41, 121.64,

118.44, 108.13 (C-arom), 63.34 (CH2), 62.19 (C-N), 20.77 (3C, CH3, OAc). HRMS-

CI(C23H25NO8[M+H]+): calculado para 444.1658; encontrado: 444.1670.


291

4.3.7. Síntesis de nuevas bases de Schiff derivadas de la D-glucamina.

Receta general

Método A: A una disolución de D-glucamina (10.0 g, 55.2 mmol) en agua (70 mL) se

adicionó lentamente una disolución del aldehído adecuado (55.0 mmol) en el mínimo

volumen de metanol. La mezcla se mantuvo en agitación, a temperatura ambiente,

hasta que se observó, a los pocos minutos, la formación de un precipitado.

Posteriormente, se llevó al frigorífico. El producto se lavó con agua fría, etanol absoluto

enfriado y, finalmente, con éter etílico abundante.

Método B: Una mezcla de D-glucamina (0.91 g, 5.0 mmol) y el correspondiente

aldehído (7.5 mmol) en benceno (15 mL) se llevó a reflujo con separación azeotrópica

de agua durante 5 horas. El producto se filtró y se lavó con benceno.

1-Desoxi-1-(3-nitrobencilidén)amino-D-glucitol (606): Método A (66%); p.f. 137-

138ºC; [α]D22 +3; [α]57822 +4; [α]546

22 +4 (c 0.5, piridina); IR (KBr) νmax/cm-1 3400-3000

(OH), 1651 (C=N), 1532 (arom), 1085, 1059, 1020 (C-O). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)

δ 8.56 (1H, s, CH=N), 8.47 (1H, s, H-arom), 8.30 (1H, d, J = 7.6 Hz, H-arom), 8.17 (1H,

d, J = 7.6 Hz, H-arom), 7.76 (1H, t, J = 8.0 Hz, H-arom), 4.76 (1H, d, JC2,OH = 4.4 Hz,

OH-2), 4.52 (1H, d, J = 4.8 Hz, OH), 4.50 (1H, d, J = 5.2 Hz, OH), 4.36 (2H, m, OH),

3.89 (1H, m, H-2), 3.86 (1H, m, H-1), 3.71 (1H, m, H-3), 3.62-3.52 (4H, m, H-6´, H-1´, H-

5, H-4), 3.40 (1H, dd, J6,OH = 5.6 Hz, J6,6´ = 10.4 Hz, H-6). 13C RMN (100 MHz, DMSO-

d6): 160.5 (C=N), 148.6, 138.3, 134.6, 130.8, 125.4, 122.3 (C-arom), 72.8 (C-2), 72.4 (C-

4), 72.0 (C-5), 70.4 (C-3), 63.9 (C-6, C-1). Anal. calcd. para C13H18N2O7 (314.29): C,


1-Desoxi-1-(4-cianobencilidén)amino-D-glucitol (607): Método A (77%); p.f. 164-

165ºC; [α]D25 +3; [α]57825 +5; [α]546

25 +7 (c 0.5, piridina); IR (KBr) νmax/cm-1 3500-3000

(OH), 1650 (C=N, arom), 1101, 1038, 1014 (C-O). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40

(1H, s, CH=N), 7.92 (4H, s, H-arom), 4.73 (1H, d, JC2,OH = 4.4 Hz, OH-2), 4.51 (2H, m,

OH), 4.36 (2H, m, OH), 3.88 (1H, s, H-2), 3.85 (1H, s, H-1), 3.71 (1H, t, J2,3 = J3,4 = 4.4

Hz, H-3), 3.59 (2H, m, H-6´, H-1´), 3.51 (2H, m, H-5, H-4), 3.41 (1H, dd, J6,OH = 5.2 Hz,

J6,6´ = 11.2 Hz, H-6). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 161.1 (C=N), 140.6, 133.1, 128.9,

119.1, 113.1 (C-arom), 72.7 (C-2), 72.3 (C-4), 72.0 (C-5), 70.4 (C-3), 64.1 (C-6), 64.0


292

(C-1). Anal. calcd. para C14H18N2O5 (294.30): C, 57.13; H, 6.16; N, 9.52. Encontrado: C,

57.40; H, 6.20; N, 9.46.

1-Desoxi-1-(4-trifluorometilbencilidén)amino-D-glucitol (608): Método A (74%); p.f.

152-153ºC; [α]D22 +7; [α]57822 +9; [α]546

22 11 (c 0.5, piridina); IR (KBr) νmax/cm-1 3500-

3100 (OH), 1649 (C=N), 1582 (arom), 1131, 1113, 1074 (C-O). 1H RMN (400 MHz,

DMSO-d6) δ 8.41 (1H, s, CH=N), 7.95 (2H, d, J = 8.0 Hz, H-arom), 7.81 (2H, d, J = 8.4

Hz, H-arom), 4.73 (1H, d, JC2,OH = 4.8 Hz, OH-2), 4.52 (2H, d, J = 4.4 Hz, OH), 4.36 (2H,

m, OH), 3.86 (2H, m, H-2, H-1), 3.71 (1H, t, J2,3 = J3,4 = 4.8 Hz, H-3), 3.57 (2H, m, H-6´,

H-1´), 3.52 (2H, m, H-5, H-4), 3.41 (1H, dd, J6,OH = 5.4 Hz, J6,6´ = 10.8 Hz, H-6). 13C

RMN (100 MHz, DMSO-d6): 161.2 (C=N), 142.9, 140.3, 130.8, 128.9, 126.0 (C-arom),

123.2 (CF3), 72.8 (C-2), 72.4 (C-4), 72.0 (C-5), 70.4 (C-3), 64.0 (C-6), 63.9 (C-1). Anal.

calcd. para C14H18F3NO5 (337.29): C, 49.85; H, 5.38; N, 4.15. Encontrado: C, 49.60; H,

5.36; N, 4.08.

1-(4-Dimetilaminobencilidén)amino-1-desoxi-1-D-glucitol (618): Método B (66%); p.f.

188-189ºC; [α]D21 -23; [α]57821 -25; [α]546

21 -30; [α]43621 -75 (c 0.5, DMSO); IR (KBr)

νmax/cm-1 3300-2900 (OH), 1637 (C=N), 1613 (arom), 1088, 1058, 1019 (C-O). 1H RMN

(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (1H, s, CH=N), 7.53 (2H, d, J = 8.8 Hz, H-arom), 6.73 (2H,

d, J = 8.8 Hz, H-arom), 4.84 (1H, d, JC2,OH = 2.8 Hz, OH-2), 4.65 (1H, d, J =4.4 Hz, OH),

4.49 (1H, d, J = 4.4 Hz, OH), 4.33 (1H, t, JC6,OH = 5.6 Hz, OH-6), 4.29 (1H, d, J = 6.4 Hz,

OH), 3.81 (1H, m, J1,2= J2,3=JC2,OH = 4.6 Hz, H-2), 3.71 (1H, t, H-3), 3.64 (1H, dd, J1,2 =

4.4 Hz, J1,1´ = 12.0 Hz, H-1), 3.60 (1H, m, H-6´), 3.53 (1H, dd, J1,2 = 5.6 Hz, J1,1´ = 12.8

Hz, H-1´), 3.50 (2H, m, H-5, H-4), 3.39 (1H, dt, J6,OH = 5.4 Hz, J6,6´ = 10.6 Hz, H-6). 13C

RMN (100 MHz, DMSO-d6): 161.9 (C=N), 152.2 (C-arom), 129.7 (2C, C-arom), 124.4

(C-arom), 111.9 (2C, C-arom), 73.1 (C-2), 72.3 (C-4), 71.9 (C-5), 70.3 (C-3), 64.0 (C-6),

63.6 (C-1). Anal. calcd. para C15H24N2O5 (312.37): C, 57.68; H, 7.74; N, 8.97.

Encontrado: C, 57.65; H, 7.86; N, 8.91.


293

4.3.8. Síntesis de nuevas N-acetil-poliacetoxialquil-1,3-oxazolidinas.

Receta general

A una disolución de 1-(arilmetilén)amino-1-desoxi-D-glucitol correspondiente

(5.0 mmol) en piridina (6.7 mL) se añadió anhídrido acético (6.5 mL). La mezcla se dejó

a 0ºC durante 24 h, y se vertió sobre H2O-hielo. Si el producto resultante fue un aceite,

se extrajo con cloroformo (3 x 50 mL) y la fracción orgánica se lavó con HCl 1N (2x50

mL), disolución saturada de NaHCO3 (2 x 50 mL) y con agua destilada (2 x 50 mL). Se

secó (MgSO4) y se evaporó a sequedad. Si el producto resultante fue sólido, se separó

por filtración y se lavó con agua.

(2R, 5S)-3-Acetil-2-(3-nitrofenil)-5-(1,2,3,4-tetra-O-acetil-D-arabino-tetrahidroxibutil-

1-il)oxazolidina (609E,Z): (92%). Recristalizado de etanol, p.f. 145-146ºC; [α]D23 -12;

[α]57823 -14; [α]546

23 -15; [α]43623 -14 (c 0.5, cloroformo); IR (KBr) νmax/cm-1 1745 (C=O),

1654 (C=O, amida), 1215 (C-O-C, éster), 1081, 1051 (C-O); 1H RMN (400 MHz, CDCl3)

δ 8.36 (1H, s, H-arom), 8.19 (1H, d, J 8.0 Hz, H-arom), 7.87 (1H, d, J 7.6 Hz, H-arom),

7.53 (1H, t, J 7.8 Hz, H-arom), 6.29 (1H, s, H-2Z), 6.10 (1H, s, H-2E), 5.46 (1H, d, J2´,3´ =

2.4 Hz, H-2´Z), 5.43 (1H, d, J1´,5 = 3.2 Hz, H-1´Z), 5.33 (2H, m, H-1É, H-2É), 5.16 (1H, m,

H-3´Z), 5.09 (1H, m, H-3É), 4.38 (2H, m, H-5Z y H-5E), 4.27 (1H, dd, J3´,4´ = 2.4 Hz, J4´,4´´

= 12.8 Hz, H-4´´Z), 4.41-4.18 (3H, m, H-4a,E, H-4É, H-4´É), 4.19 (1H, dd, J3´,4´´ = 4.4 Hz,

J4´,4´´ = 12.8 Hz, H-4´´Z), 3.97 (1H, dd, J4a,5 = 6.0 Hz, J4a,4b = 10.2 Hz, H-4a,Z), 3.43 (1H, t,

J4b,4a=J4b,5 = 10.2 Hz, H-4b,Z), 3.28 (1H, t, J4b,4a=J4b,5 = 9.6 Hz, H-4b,E), 2.17, 2.15, 2.12,

2.10, 2.07 (8x3H, s, CH3), 2.07 (3H, s, CH3, AcN isómero Z), 1.82 (3H, s, CH3, AcN

isómero E). 13C RMN (100 MHz, CDCl3): 170.6, 170.5, 170.2, 169.8 (C=O), 168.3 (N-

C=O, Z), 167.8 (N-C=O, E), 148.6 (C-arom, E), 148.3 (C-arom, Z), 141.0 (C-arom, Z),

140.9 (C-arom, E), 133.9 (C-arom, Z), 132.8 (C-arom, E), 129.2 (C-arom, Z), 124.6 (C-

arom, E), 123.9 (C-arom, Z), 122.1 (C-arom, E), 121.8 (C-arom, Z), 89.1 (C-2E), 88.3 (C-

2Z), 77.4 (C-5Z), 77.3 (C-5E), 69.1 (C-2´Z, C-2É), 68.3 (C-1´Z, C-1É), 68.0 (C-3´Z, C-3É),

61.5 (C-4´Z y C-4É), 47.6 (C-4Z), 46.5 (C-4E), 23.2 (CH3, Ac-N del isómero Z), 22.9

(CH3, Ac-N del isómero E), 20.9, 20.8, 20.7, 20.6 (CH3, acetatos). Anal. calcd. para


5.60.

(2R,5S)-3-Acetil-2-(4-cianofenil)-5-(1,2,3,4-tetra-O-acetil-D-arabino-tetrahidroxibutil-

1-il)oxazolidina (610E,Z): (92%). Recristalizado de etanol, p.f. 151-152ºC; [α]D23 -29;


294

[α]57823 -31; [α]546

23 -36; [α]43623 -70 (c 0.5, cloroformo); IR (KBr) νmax/cm-1 1744 (C=O),

1663 (C=O, amida), 1214 (C-O-C, éster), 1083, 1033 (C-O); 1H RMN (400 MHz, CDCl3)

δ 7.65 (4H, m, H-arom), 6.29 (1H, s, H-2Z), 6.04 (1H, s, H-2E), 5.40 (4H, m, H-1É, H-2´

E,

H-1´Z, H-2´

Z), 5.16 (1H, m, H-3’Z), 5.12 (1H, m, H-3’E), 4.31 (1H, dd, J4a,5 = 5.0 Hz, J4b,5 =

10.2 Hz, H-5Z), 4.27 (1H, dd, J3´,4´´ = 2.4 Hz, J4´,4´´ = 9.6 Hz, H-4´Z), 4.20 (1H, dd, J3´,4´´ =

4.0 Hz, J4´,4´´ = 12.6 Hz, H-4´´Z), 4.33-4.13 (4H, m, H-4É, H-4´É, H-5E, H-4a,E), 3.97 (1H,

dd, J4a,5 = 5.8 Hz, J4a,4b = 10.2 Hz, H-4a,Z), 3.36 (1H, t, J4b,4a=J4b,5 = 10.2 Hz, H-4b,Z), 3.22

(1H, t, J4b,4a=J4b,5 = 9.6 Hz, H-4b,E), 2.16-2.00 (9X3H, s, CH3), 1.81 (3H, s, CH3, AcN

isómero E). 13C RMN (100 MHz, CDCl3): 170.5, 170.2, 169.8 (C=O), 168.4 (N-C=O),

143.7 (C-arom), 132.8 (2C, C-arom, E), 132.1 (2C, C-arom, Z), 127.8 (2C, C-arom, Z),

127.4 (2C, C-arom, E), 118.6 (C-arom), 112.6 (C-arom), 89.3 (C-2E), 88.3 (C-2Z), 77.3

(C-5E), 77.2 (C-5Z), 69.1 (C-2É), 69.0 (C-2´Z), 68.8 (C-1É), 68.7 (C-1´Z), 67.9 (C-3´Z y C-

3É), 61.5 (C-4’Z y C-4’E), 47.6 (C-4Z), 46.5 (C-4E), 23.2 (CH3, Ac-N del isómero Z), 22.8

(CH3, Ac-N del isómero E), 20.9, 20.8, 20.7, 20.6 (CH3, acetatos). Anal. calcd. para


5.38.

(2R,5S)-3-Acetil-2-(4-trifluorometilfenil)-5-(1,2,3,4-tetra-O-acetil-D-arabino-tetrahi-droxibutil-1-il)oxazolidina (611E,Z): (50%); Recristalizado de etanol, p.f. 159-160ºC;

[α]D24 -15; [α]57824 -17; [α]546

24 -19; [α]43624 -40; (c 0.5, cloroformo); IR (KBr) νmax/cm-1

1750 (C=O), 1655 (C=O, amida), 1228 (C-O-C, éster), 1110, 1066, 1030 (C-O); 1H RMN

(400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-arom), 7.62 (2H, m, H-arom), 7.48 (1H,

m, J = 7.6 Hz, H-arom), 6.30 (1H, s, H-2Z), 6.04 (1H, s, H-2E), 5.43 (1H, m, H-2É), 5.42

(1H, m, H-2´Z), 5.40 (1H, m, H-1´Z), 5.31 (1H, m, H-1É), 5.15 (1H, m, H-3É), 5.09 (1H,

m, H-3É), 4.40-4.16 (7H, m, H-5Z, H-5E, H-4a,E, H-4´Z, H-4É, H-4´´Z, H-4´É), 3.95 (1H,

dd, J4a,4b = 10.2 Hz, J4a,5 = 5.8 Hz, H-4a,Z), 3.37 (1H, t, J4b,4a=J4b,5 = 10.2 Hz, H-4b,Z), 3.23

(1H, t, J4b,4a=J4b,5 = 10.2 Hz, H-4b,E), 2.10, 2.09, 2.07, 2.00 (9x3H, s, CH3), 1.79 (3H, s,

CH3, AcN isómero E). 13C RMN (100 MHz, CDCl3): 170.6, 170.3, 170.2, 169.8 (C=O),

168.3 (N-C=O, Z), 168.0 (N-C=O, E), 142.6 (C-arom, Z), 142.1 (C-arom, E), 130.8,

127.4, 126.0, 125.2 (C-arom, Z y E), 89.5 (C-2E), 88.5 (C-2Z), 77.3 (C-5Z y C-5E), 69.1

(C-2É), 69.0 (C-2´Z), 68.6 (C-1´Z), 68.5 (C-1É), 68.1 (C-3’E), 68.0 (C-3’Z), 61.5 (C-4’Z y

C-4’E), 47.6 (C-4Z), 46.5 (C-4E), 23.3 (CH3, Ac-N del isómero Z), 22.8 (CH3, Ac-N del

isómero E), 20.9, 20.8, 20.7, 20.6 (CH3, acetatos). Anal. calcd. para C24H28NO10



295

(2R,5S)-3-Acetil-2-(4-dimetilaminofenil)-5-(1,2,3,4-tetra-O-acetil-D-arabino-tetrahi-droxibutil-1-il)oxazolidina (619E,Z): A una disolución de la imina 618 (5.0 mmol) en

piridina (6.7 mL) se añadió anhídrido acético (6.5 mL). Tras 24 horas, la mezcla de

reacción se evaporó a sequedad, separándose por cristalización fraccionada de etanol

los compuestos 619 y 620. (55%); Recristalizado de etanol, p.f. 168-169ºC; [α]D21 -36;

[α]57821 -38; [α]546

21 -43; [α]43621

-89 (c 0.5, cloroformo); IR (KBr) νmax/cm-1 1741 (C=O),

1648 (C=O, amida), 1629 (arom), 1221, 1207 (C-O-C, éster), 1053, 1029 (C-O); 1H

RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (2H, d, J = 8.4 Hz, H-arom, Z), 7.18 (2H, d, J = 8.8 Hz,

H-arom, E), 6.69 (4H, d, J = 8.8 Hz, H-arom, Z y E), 6.18 (1H, s, H-2Z), 5.83 (1H, s, H-

2E), 5.43 (2H, m, H-2É y H-2´Z), 5.37 (2H, m, H-1É y H-1´Z), 5.16 (1H, d, J2´,3´ = 3.8 Hz,

J3´,4´ = 7.6 Hz, H-3´Z), 5.10 (1H, dd, J2´,3´ = 3.6 Hz, J3´,4´ = 7.6 Hz, H-3É), 4.23 (6H, m, H-

4´Z, H-4É, H-5Z, H-5E, H-4a,E, H-4´´Z), 4.15 (1H, dd, J4´´,5´ = 4.2 Hz, J4´,4´´ = 12.6 Hz, H-

4´É), 3.86 (1H, dd, J4a,4b = 9.6 Hz, J4a,5 = 5.6 Hz, H-4a,Z), 3.37 (1H, t, J4b,4a=J4b,5 = 10.0

Hz, H-4b,Z), 3.29 (1H, t, J4b,4a=J4b,5 = 12.2 Hz, H-4b,E), 2.97 (6H, s, (CH3)2N, E), 2.95 (6H,

s, (CH3)2N, Z), 2.14, 2.10, 2.09, 2.07, 2.03, (9x3H, s, CH3), 1.72 (3H, s, CH3, AcN

isómero E). 13C RMN (100 MHz, CDCl3): 170.6, 170.4, 170.3, 170.1, 170.0, 169.9

(C=O), 168.4 (N-C=O, E), 167.9 (N-C=O, Z), 151.3 (C-arom, E), 150.8 (C-arom, Z),

128,4 (C-arom, Z), 128.2 (C-arom, E, Z), 127.9 (C-arom, Z), 126.5 (C-arom, Z), 125.1

(C-arom, E), 112.1 (C-arom, E), 111.9 (C-arom, E), 90.7 (C-2E), 89.5 (C-2Z), 76.4 (C-5Z),

75.7 (C-5E), 69.1 (C-2É), 69.0 (C-2´Z), 68.7 (C-1´Z), 68.5 (C-1É), 68.2 (C-3´Z y C-3E),

61.5 (C-4´Z y C-4É), 47.7 (C-4Z), 47.0 (C-4E), 40.5 (2C, (CH3)2N, Z), 40.3 (2C, (CH3)2N,

E), 23.4 (CH3, Ac-N del isómero Z), 22.8 (CH3, Ac-N del isómero E), 20.9, 20.8, 20.7,

20.6 (CH3, acetatos). Anal. calcd. para C25H34N2O10 (522.54): C, 57.46; H, 6.56; N, 5.36.

Encontrado: C, 57.39; H, 6.44; N, 5.37.

(2S,5S)-3-Acetil-2-(4-dimetilaminofenil)-5-(1,2,3,4-tetra-O-acetil-D-arabino-tetrahi-droxibutil-1-il)oxazolidina (620E,Z): Ver receta del producto anterior (31%);

Recristalizado de etanol, p.f. 188-189ºC; [α]D21 +72; [α]57821 +77; [α]546

21 +89; [α]43621

+165 (c 0.5, cloroformo); IR (KBr) νmax/cm-1 1741 (C=O), 1648 (C=O, amida), 1629

(arom), 1221, 1207 (C-O-C, ester), 1053, 1029 (C-O); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.21

(2H, d, J = 8.4 Hz, H-arom, Z), 7.16 (2H, d, J = 8.4 Hz, H-arom, E), 6.69 (4H, d, J = 8.4

Hz, H-arom, Z y E), 6.39 (1H, s, H-2Z), 6.05 (1H, s, H-2E), 5.43 (1H, m, H-2´Z), 5.39 (1H,

dd, J2´,3´ = 5.2 Hz, J2´,1´ = 1.6 Hz, H-2É), 5.33 (1H, m, H-1´Z), 5.26 (1H, dd, J1´,5´ = 7.6 Hz,

J1´,2´ = 1.6 Hz, H-2É), 5.16 (1H, m, H-3´Z), 5.13 (1H, m, H-3É), 4.44 (1H, m, H-5Z) 4.26

(4H, m, H-4É, H-5E, H-4´Z, H-4´´Z), 4.16 (1H, dd, J4´´,5´ = 4.0 Hz, J4´,4´´ = 11.4 Hz, H-4´É),


296

3.98 (1H, dd, J4a,4b = 12.0 Hz, J4a,5 = 4.8 Hz, H-4a,E), 3.79 (1H, m, H-4a,Z), 3.75 (1H, dd,

J4b,4a= 11.8 Hz, J4b,5 = 7.0 Hz, H-4b,E), 3.63 (1H, dd, J4b,4a= 10.0 Hz, J4b,5 = 5.6 Hz, H-4b,Z)

2.98 (6H, s, (CH3)2N, E), 2.95 (6H, s, (CH3)2N, Z), 2.14, 2.11, 2.10, 2.09, 2.08 (9x3H, s,

CH3), 1.87 (3H, s, CH3, AcN isómero E). 13C RMN (100 MHz, CDCl3): 170.7, 170.6,

170.5, 170.1 (C=O), 168.3 (N-C=O, E), 167.8 (N-C=O, Z), 151.2 (C-arom, E, Z), 127.6,

127.3, 125.3, 112.1 (C-arom), 90.1 (C-2E), 89.6 (C-2Z), 75.7 (C-5Z), 74.4 (C-5E), 69.1 (C-

2’E, C-2’Z, C-1’E), 68.3, 68.0 (C-3’Z y C-3’E), 61.6 (C-4’Z), 61.4 (C-4’E), 47.9 (C-4E), 46.4

(C-4Z), 40.5 (2C, (CH3)2N, Z), 40.4 (2C, (CH3)2N, E), 23.1 (CH3, Ac-N del isómero Z),

22.8 (CH3, Ac-N del isómero E), 20.9, 20.8, 20.7 (CH3, acetatos). Anal. calcd. para


5.42.

4.3.9. Síntesis de nuevas N-acetil-polihidroxialquil-1,3-oxazolidinas.

Receta general

A una disolución de la oxazolidina correspondiente (0.98 mmol) en metanol (16 mL) se

le añadió una disolución saturada de amoníaco en metanol. La reacción se controló por

cromatografía en capa fina (eluyente: benceno-metanol 9:1). Al finalizar, se filtró para

eliminar impurezas y se evaporó a sequedad a una temperatura inferior a 30ºC.

(2R,5S)-3-Acetil-2-(3-nitrofenil)-5-(D-arabino-tetrahidroxibutil-1-il)oxazolidina

(615E,Z): (83%); Recristalizado de etanol, p.f. 142-143ºC; [α]D22 -27; [α]57822 -31; [α]546

22

-35 (c 0.5, piridina); IR (KBr) νmax/cm-1 3500-3000 (OH), 1637 (C=O), 1524 (arom), 1221

(C-N), 1100, 1079, 1034 (C-O); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (1H, s, H-arom, E),

8.26 (1H, s, H-arom, Z), 8.20 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-arom, E, Z), 7.95 (1H, d, H-arom, E),

7.92 (1H, d, J = 7.6 Hz, H-arom, Z), 7.75 (1H, t, J = 7.8 Hz, H-arom, E), 7.67 (1H, t, J =

7.8 Hz, H-arom, Z), 6.32 (1H, s, H-2E), 6.13 (1H, s, H-2Z), 4.87 (1H, d, JOH,1 = 6.4 Hz,

OH-1Z), 4.78 (1H, d, JOH,1 = 6.8, Hz OH-1E), 4.57 (1H, d, J = 6.0 Hz, OH, E), 4.55 (1H, d,

J = 6.0 Hz, OH, Z), 4.48 (1H, d, J = 6.0 Hz, OH, E), 4.40 (2H, t, JOH,4 = 5.6 Hz, OH-4Z y

OH-4E), 4.28 (1H, m, J4b,5 = 10.0 Hz, J5,1’=J4a,5 = 6.4 Hz, H-5Z), 4.17 (1H, m, H-4a,E, H-

5E), 3.97 (1H, dd, J4a,5 = 5.6 Hz, J4a,4b = 9.6 Hz, H-4a,Z), 3.84 (1H, t, J1´,5 = 6.8 Hz, J1´,2´ =

0 Hz, H-1´Z), 3.79 (1H, t, J1´,5 = 6.6 Hz, J1´,2´ = 0 Hz, H-1É), 3.61 (2H, m, H-4´Z y H-4É),

3.51 (2H, m, H-3´Z y H-3É), 3.44 (4H, m, H-4´´Z y H-4´É, H-2´Z y H-2É), 3.26 (2H, t,


297

J4b,5=J4b,4a = 7.8 Hz, H-4b,E y H-4b,Z), 2.03 (3H, s, CH3, Z), 1.66 (3H, s, CH3, E). 13C RMN

(100 MHz, CDCl3): 167.7 (C=O, E), 167.1 (C=O, Z), 147.9, 147.5, 142.1, 141.9, 134.0,

133.9, 130.4, 129.6, 124.1, 123.3, 122.1, 121.9 (C-arom), 88.0 (C-2E), 87.8 (C-2Z), 80.7

(C-5Z), 80.1 (C-5E), 71.2, 71.1, 70.8, 70.5, 70.3 (C-1´Z y C-1É, C-2´Z y C-2É, C-3´Z y C-

3É), 63.2 (C-4´Z y C-4É), 47.7 (C-4Z), 46.6 (C-4E), 23.0 (CH3, Z), 22.5 (CH3, E). Anal.

calcd. para C15H20N2O8 (356.33): C, 50.56; H, 5.66; N, 7.86. Encontrado: C, 50.47; H,

5.60; N, 7.84.

(2R,5S)-3-Acetil-2-(4-cianofenil)-5-(D-arabino-tetrahidroxibutil-1-il)oxazolidina (616

E,Z): (90%); Recristalizado de etanol, p.f. 171-172ºC; [α]D22 -20; [α]57822 -21; [α]546

22

-25; [α]43622 -50; (c 0.5, piridina); IR (KBr) νmax/cm-1 3400-3200 (OH), 1636 (C=O, arom),

1208 (C-N), 1115, 1075 (C-O); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (2H, d, J = 8.0 Hz, H-

arom, E), 7.83 (2H, d, J = 8.0 Hz, H-arom, Z), 7.67 (2H, d, J = 8.0 Hz, H-arom, E), 7.62

(2H, d, J = 8.0 Hz, H-arom, Z), 6.22 (1H, s, H-2E), 6.04 (1H, s, H-2Z), 4.83 (1H, d, JOH,1 =

6.8 Hz, OH-1Z), 4.76 (1H, d, JOH,1 = 6.8 Hz, OH-1E), 4.57 (1H, d, J = 7.2 Hz, OH, E), 4.53

(1H, d, J = 5.6 Hz, OH, Z), 4.51 (1H, d, J = 7.6 Hz, OH, Z), 4.48 (1H, d, J = 6.0 Hz, OH,

E), 4.39 (1H, t, J = 5.6 Hz, OH-4Z), 4.36 (1H, m, OH-4E), 4.26 (1H, dt, J4a,5 = 10.0 Hz,

J5,1´=J4b,5 = 6.8 Hz, H-5Z), 4.15 (2H, m, H-5E y H-4a,Z), 3.96 (1H, dd, J4a,5 = 5.6 Hz, J4a,4b =

9.6 Hz, H-4a,E), 3.81 (1H, t, J1´,5 = 6.8 Hz, J1´,2´ = 0 Hz, H-1´Z), 3.76 (1H, t, J1´,5 = 6.0 Hz,

J1´,2´ = 0 Hz, H-1É), 3.61 (2H, m, H-4´Z y H-4É), 3.51 (2H, m, H-3´Z y H-3É), 3.44 (4H,

m, J4´,4´´ = 10.8 Hz, J4,OH = 5.2 Hz, H-4´´Z y H-4´É, H-2´Z, H-2É), 3.25 (1H, t, J4a,4b=J4b,5 =

8.0 Hz, H-4b,Z), 3.19 (1H, t, J4a,4b=J4b,5 = 12.0 Hz, H-4b,E), 2.02 (3H, s, CH3, Z), 1.63 (3H,

s, CH3, E). 13C RMN (100 MHz, CDCl3): 168.1 (C=O, Z), 167.5 (C=O, E), 145.6, 133.3,

132.6, 128.9, 128.7, 119.2, 112.4, 111.6 (C-arom), 88.8 (C-2E), 88.6 (C-2Z), 81.3 (C-5Z),

80.7 (C-5E), 71.7, 71.6, 71.3, 71.1, 70.9 (C-1´Z y C-1É, C-2´Z y C-2É, C-3´Z y C-3É),

63.8 (C-4´Z), 63.7 (C-4É), 48.3 (C-4E), 47.1 (C-4Z), 23.5 (CH3, Z), 23.0 (CH3, E). Anal.

calcd. para C16H20N2O6 (336.34): C, 57.14; H, 5.99; N, 8.33. Encontrado: C, 57.11; H,

6.04; N, 8.56.

(2R,5S)-3-Acetil-2-(4-trifluorometilfenil)-5-(D-arabino-tetrahidroxibutil-1-il)oxazoli-

dina (617 E,Z): (88%); Recristalizado de etanol, p.f. 170-171ºC; [α]D22 -19; [α]57822 -21;

[α]54622 -25; [α]436

22 -48.2 (c 0.5, piridina); IR (KBr) νmax/cm-1 3600-3300 (OH), 1662

(C=O), 1619 (arom), 1211 (C-N), 1109, 1067, 1050 (C-O); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ

7.81 (2H, d, J = 8.0 Hz, H-arom, E), 7.72 (2H, d, J = 8.4 Hz, H-arom, Z), 7.69 (2H, d, H-

arom, E), 7.64 (2H, d, J = 8.0 Hz, H-arom, Z), 6.23 (1H, s, H-2E), 6.05 (1H, s, H-2Z), 4.81

(1H, d, JOH,1 = 6.4 Hz, OH-1Z), 4.74 (1H, d, JOH,1 = 6.8 Hz, OH-1E), 4.57 (1H, d, J = 7.6


298

Hz, OH, E), 4.54 (1H, d, J = 5.6 Hz, OH, Z), 4.51 (1H, d, J = 7.6 Hz, OH, Z), 4.48 (1H, d,

J = 5.6 Hz, OH, E), 4.39 (1H, t, J = 5.6 Hz, OH-4Z), 4.37 (1H, m, OH-4E), 4.27 (1H, m,

J4a,5 = 10.0 Hz, J5,1´=J4b,5 = 6.4 Hz, H-5Z), 4.14 (2H, m, H-5E y H-4a,E), 3.97 (1H, dd, J4a,5 =

5.6 Hz, J4a,4b = 9.6 Hz, H-4a,Z), 3.82 (1H, t, J1´,5 = 7.2 Hz, J1´,2´ = 0 Hz, H-1´Z), 3.77 (1H, t,

J1´,5 = 6.8 Hz, J1´,2´ = 0 Hz, H-1É), 3.61 (2H, m, H-4´Z y H-4É), 3.52 (2H, m, H-3´Z y H-

3É), 3.44 (4H, m, J4´,4´´ = 10.8 Hz, J4´´,OH = 5.2 Hz, H-4´´Z y H-4´É, H-2´Z, H-2É), 3.25

(1H, t, J4b,4a=J4b,5 = 8.0 Hz, H-4b,Z), 3.19 (1H, t, J4a,4b=J4b,5 = 12.0 Hz, H-4b,E), 2.02 (3H, s,

CH3, Z), 1.64 (3H, s, CH3, E). 13C RMN (100 MHz, CDCl3): 168.1 (C=O, Z), 167.5 (C=O,

E), 144.9, 129.5, 128.8, 128.5, 126.2, 126.1, 125.4, 123.3 (C-arom), 88.9 (C-2E), 88.7

(C-2Z), 81.2 (C-5Z), 80.6 (C-5E), 71.7, 71.6, 71.3, 71.1, 70.9 (C-1´Z y C-1É, C-2´Z y C-2É,

C-3´Z y C-3É), 63.8 (C-4´Z), 63.7 (C-4É), 48.3 (C-4Z), 47.2 (C-4E), 23.5 (CH3, Z), 23.0

(CH3, E). Anal. calcd. para C16H20F3NO6 (379.33): C, 50.66; H, 5.31; N, 3.69.

Encontrado: C, 50.45; H, 5.36; N, 3.57.

(2R,5S)-3-Acetil-2-(4-dimetilaminofenil)-5-(D-arabino-tetrahidroxibutil-1-

il)oxazolidina (623 E,Z): (70%); Recristalizado de etanol, p.f. 183-184ºC; [α]D22 -22;

[α]57822 -28; [α]546

22 -28 (c 0.5, piridina); IR (KBr) νmax/cm-1 3500-2900 (OH), 1615 (C=O),

1530 (arom), 1200 (C-N), 1099, 1077, 1037 (C-O); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.21

(4H, t, J = 9.2 Hz, H-arom), 6.72 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.66 (2H, d, J = 8.4 Hz, H-arom),

5.95 (1H, s, H-2E), 5.88 (1H, s, H-2Z), 4.75 (1H, d, JOH,1 = 6.4 Hz, OH-1Z), 4.70 (1H, d,

JOH,1 = 6.8, Hz OH-1E), 4.53 (2H, d, OH), 4.48 (2H, m, OH), 4.37 (2H, c, JOH,4 = 5.2 Hz,

OH-4Z y OH-4E), 4.11 (1H, dt, J4a,5 = 10.0 Hz, J5,1´=J4b,5 = 6.0 Hz, H-5Z), 4.06 (2H, m, H-

5E y H-4a,Z), 3.90 (1H, dd, J4a,5 = 5.4 Hz, J4a,4b = 9.4 Hz, H-4a,E), 3.80 (2H, c, J1´,5 = 7.6

Hz, J1´,2´ = 0 Hz, H-1´Z y H-1É), 3.60 (2H, m, H-4´Z y H-4É), 3.49 (2H, m, H-3´Z y H-3É),

3.44 (2H, dd, J4´,4´´ = 8.0 Hz, J4´´,OH = 3.2 Hz, H-4´´Z y H-4´É), 3.23 (2H, t, J2´,OH=J2´,3´ =

7.6 Hz, H-2´Z y H-2É), 3.13 (2H, t, H-4b,E y H-4b,Z), 2.91 (3H, s, CH3-N, E), 2.88 (3H, s,

CH3-N, Z), 1.98 (3H, s, CH3, Z), 1.58 (3H, s, CH3, E).13C RMN (100 MHz, CDCl3): 167.5,

(C=O), 151.3, 150.9, 128.7, 128.4, 128.2, 127.1, 112.3, 112.1 (C-arom), 90.1 (C-2E),

89.5 (C-2Z), 80.3 (C-5Z), 79.66 (C-5E), 71.7, 71.6, 71.3, 71.2, 71.0 (C-1´Z y C-1É, C-2´Z y

C-2É, C-3´Z y C-3É), 63.8 (C-4´Z y C-4É), 48.4 (C-4E), 47.4 (C-4Z), 40.7 (CH3-N, Z),

40.5 (CH3-N, E), 23.7 (CH3, Z), 22.9 (CH3, E). Anal. calcd. para C17H26N2O6 (354.40): C,



299

4.3.10. Síntesis de N-tioacetil-poliacetoxialquil-1,3-oxazolidinas.

(2R, 5S)- 2-(4-Nitrofenil)-5-(1,2,3,4-tetra-O-acetil-D-arabino-tetrahidroxibutil-1-il)-3-tioacetiloxazolidina(624E,Z): A una disolución de la oxazolidina 585 (0.11 mmol) en

tolueno anhidro (0.8 mL) se adicionó reactivo de Lawesson (45 mg, 0.11 mmol) y la

mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se

enfrió en el frigorífico, cristalizando un sólido de color anaranjado (49%). P.f. 170-

171ºC; IR (KBr) νmax/cm-1 1747 (C=O), 1610, 1530, 1460 (arom), 1209 (C=S); 1H RMN

(400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (2H, d, J 8.8 Hz, H-aromE), 8.19 (2H, d, J 8.8 Hz, H-aromZ),

7.57 (2H, t, J 8.8 Hz, H-aromZ), 7.47 (2H, t, J 8.8 Hz, H-aromE), 6.60 (1H, s, H-2Z), 6.21

(1H, s, H-2E), 5.39 (1H, m, H-2É), 5.37 (2H, m, H-2´Z, H-1´Z), 5.33 (1H, m, H-1É), 5.11

(1H, m, H-3´Z), 5.07 (1H, m, H-3É), 4.85 (1H, dd, 1H, dd, J4a,5 = 6.0 Hz, J4a,4b = 12.8 Hz,

H-4a,E), 4.47 (1H, m, H-5E), 4.41 (1H, m, H-5Z), 4.28 (1H, m, H-4a,Z), 4.24 (2H, m, H-4´Z,

H-4É), 4.17 (1H, dd, J3´,4´´ = 4.4 Hz, J4´,4´´ = 12.4 Hz, H-4´´Z), 4.14 (1H, dd, J3´,4´´ = 4.4 Hz,

J4´,4´´ = 12.4 Hz, H-4´É), 3.64 (1H, dd, J4b,4a = 12.8 Hz, J4b,5 = 10.0 Hz, H-4b,E), 3.59 (1H,

t, J4b,4a=J4b,5 = 10.6 Hz, H-4b,Z), 2.64 (3H, s, CH3C=S isómero Z), 2.26 (3H, s, CH3C=S

isómero E), 2.08-2.02 (8x3H, s, CH3). 13C RMN (100 MHz, CDCl3): 197.9 (C=S), 170.5-

169.7 (8C, C=O), 149.0-123.5 (C-arom), 92.1 (C-2Z), 91.1 (C-2E), 76.8 (C-5Z), 76.5 (C-

5E), 69.0 (C-2É), 68.9 (C-2´Z), 68.4 (C-1´Z, C-1É), 68.1 (C-3´Z, C-3É), 61.4 (C-4´Z y C-

4É), 53.9 (C-4E), 51.6 (C-4Z), 34.3 (CH3C=S isómero Z), 32.8 (CH3C=S isómero E),

20.9-20.5 (CH3, acetatos). Anal. calcd. para C23H28N2O11S (540.54): C, 51.11; H, 5.22;

N, 5.18; S, 5.93. Encontrado: C, 51.33; H, 4.95; N, 5.27; S, 5.84.

(2R, 5S)- 2-(Fenil)-5-(1,2,3,4-tetra-O-acetil-D-arabino-tetrahidroxibutil-1-il)-3-tioace-tiloxazolidina (625E,Z) y (2S, 5S)- 2-(fenil)-5-(1,2,3,4-tetra-O-acetil-D-arabino-tetrahidroxibutil-1-il)-3-tioacetil-oxazolidina (626E,Z): A una disolución de la

oxazolidina 589 (1.04 mmol) en tolueno anhidro (7 mL) se adicionó reactivo de

Lawesson (0.46 g, 1.13 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24

horas. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y el residuo resultante se

purificó por cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo, 3:1), dando lugar a una

mezcla de 625 y 626 (68%). Por recristalización de etanol, se aisló el diatereoisómero

626 (44%):. P.f. 141-142ºC; IR (KBr) νmax/cm-1 1742 (C=O), 1593, 1478 (arom), 1218

(C=S); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.21 (10H, m, H-arom), 6.84 (1H, s, H-2Z),

6.31 (1H, s, H-2E), 5.38 (2H, dd, J2´,1´ = 2.4 Hz, J2´,3´ = 8.8 Hz, H-2´Z, H-2É), 5.33 (2H,

dd, J1´,2´ = 2.4 Hz, J1´,5 = 6.4 Hz, H-1´Z, H-1É), 5.11 (2H, m, H-3´Z, H-3É), 4.47 (1H, m,

H-5´Z), 4.34 (1H, m, H-5É), 4.78 (1H, dd, 1H, dd, J4a,5 = 6.0 Hz, J4a,4b = 12.4 Hz, H-4a,E),


300

4.41 (2H, m, H-5E, H-5Z), 4.23-3.88 (8H, H-4a,Z, H-4a,E, H-4É, H-4´Z, H-4´´Z, H-4´É, H-

4b,E, H-4b,Z), 2.63 (3H, s, CH3C=S isómero Z), 2.37 (3H, s, CH3C=S isómero E), 2.10-

2.03 (8x3H, s, CH3). 13C RMN (100 MHz, CDCl3): 196.8 (C=S), 170.9-169.7 (8C, C=O),

136.2-126.4 (C-arom), 93.6 (C-2Z), 92.1 (C-2E), 75.9 (C-5Z), 74.5 (C-5E), 69.7 (C-2´Z),

69.1 (C-2É), 69.0 (C-1´Z), 68.5 (C-1É), 68.0 (C-3´Z, C-3É), 61.5 (C-4´Z y C-4É), 53.4 (C-

4E), 51.4 (C-4Z), 33.8 (CH3C=S isómero Z), 32.6 (CH3C=S isómero E), 20.9-20.7 (CH3,

acetatos). Anal. calcd. para C23H29NO9S (495.54): C, 55.75; H, 5.90; N, 2.83; S, 6.47.

Encontrado: C, 55.72; H, 5.83; N, 2.84; S, 6.53. Datos espectroscópicos de 625: 1H

RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (10H, m, H-arom), 6.58 (1H, s, H-2Z), 6.07 (1H, s, H-2E),

5.38 (4H, m, H-2É, H-2´Z, H-1´Z, H-1É), 5.09 (2H, m, H-3´Z, H-3É), 4.78 (1H, dd, 1H, dd,

J4a,5 = 6.0 Hz, J4a,4b = 12.4 Hz, H-4a,E), 4.41 (2H, m, H-5E, H-5Z), 4.25 (3H, m, H-4a,Z, H-

4É, H-4´Z), 4.17 (2H, m, H-4´´Z, H-4´É), 3.62 (1H, dd, J4b,4a = 12.0 Hz, J4b,5 = 10.8 Hz, H-

4b,E), 3.55 (1H, t, J4b,4a=J4b,5 = 10.6 Hz, H-4b,Z), 2.64 (3H, s, CH3C=S isómero Z), 2.22

(3H, s, CH3C=S isómero E), 2.07-2.01 (8x3H, s, CH3). 13C RMN (100 MHz, CDCl3):

192.4 (C=S), 170.6-169.7 (8C, C=O), 136.8-126.4 (C-arom), 93.2 (C-2Z), 92.7 (C-2E),

76.4 (C-5Z), 76.0 (C-5E), 69.1 (C-2É), 69.0 (C-2´Z), 68.9 (C-1´Z, C-1É), 68.1 (C-3´Z, C-

3É), 61.4 (C-4´Z y C-4É), 54.1 (C-4E), 51.5 (C-4Z), 34.2 (CH3C=S isómero Z), 32.7

(CH3C=S isómero E), 20.9-20.7 (CH3, acetatos).

4.3.11. Synthesis of LYXNAc.

2-Azido-2-deoxy-3,5-di-O-benzhydryl- L-ribono-1,4-lactone (639): 2-Azido-2-deoxy-L-

ribono-1,4-lactone 640 (1.00 g, 5.8 mmol) was refluxed and stirred in toluene (140 mL).

Ph2CN2 (3.93 g, 20.2 mmol) was added to this solution and the mixture was left for 3

hours, after which time t.l.c. analysis (ethyl acetate/cyclohexane, 1:3) showed starting

material (Rf 0.15), and one equivalent of Ph2CN2 was added. The mixture was left

heating one hour and TLC analysis indicated no remaining starting material and a new

product (Rf 0.6). The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue

purified by column chromatography (ethyl acetate/cyclohexane, 1:50 → 1:10) to yield 2-

azido-2-deoxy-3,5-di-O-benzydryl-L-ribono-1,4-lactone 639 (2.18 g, 75%) as a yellow

solid: M.p. 116-118 oC; [α]D26 -42 (c, 1.14 in CHCl3); νmax (film): 2115 (N3), 1786 (C=O)

cm-1; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δH 3.39 (dd, J5’,5 10.8 Hz, J5’,4 2.4 Hz, 1H, H-5’), 3.64

(dd, J5,5’ 10.8 Hz, J5,4 2.8 Hz, 1H, H-5), 4.30 (d, J2,3 6.0 Hz, 1H, H-2), 4.33 (d, J3,2 6.0 Hz,


301

1H, H-3), 4.59 (t, J4,5 2.8 Hz, 1H, H-4), 5.27, 5.59 (s, 2x1H, CHPh2), 7.16-7.35 (m, 20H,

H-arom); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δC 59.7 (C-2), 67.7 (C-5), 75.6 (C-3), 82.7 (C-4),

83.8, 84.8 (2xCHPh2), 126.7-140.8 (C-arom), 171.6 (C=O). HRMS (ESI+): calcd. for

C31H27N3NaO4+ ([M+Na]+): 528.1894, found: 528.1903; elemental analysis calcd. (%) for

C31H27N3O4: C 73.65, H 5.38, N 8.31, found: C 73.58, H 5.37, N 8.27.

2-Azido-2-deoxy-3,5-di-O-benzhydryl-L-ribitol (647): Diisobutylaluminum hydride

solution (25 wt. % in toluene, 0.48 mL, 0.71 mmol, 1.2 equiv) was added to a stirred

solution of 2-azido-2-deoxy-3,5-di-O-benzydryl-L-ribono-1,4-lactone 639 (0.3 g, 0.6

mmol) in DCM (2.5 mL) at -78ºC. After 3 hours, analysis by TLC (ethyl

acetate/cyclohexane, 1:3) showed complete conversion to a single product (Rf=0.33).

The crude mixture was diluted with DCM (10 mL), sodium potassium tartrate (13mL)

was added and the mixture stirred overnight. Aqueous layer was washed with DCM

(2x25 mL), the combined organic layers were dried and the resulting mixture

concentrated in vacuo to yield a colourless oil to which methanol (2.3 mL) and NaBH4

was added under an atmosphere of N2. After 4 hours, analysis by TLC (ethyl

acetate/cyclohexane, 1:2) showed no residual starting material and a major spot due to

the product (Rf=0.45). Glacial acetic acid was added dropwise to get a neutral pH. The

solvents were removed in vacuo and the remaining residue was purified by flash

chromatography (ethyl acetate/cyclohexane, 1:3) to yield 2-azido-2-deoxy-3,5-di-O-

benzhydryl-L-ribitol (647) as a colourless oil (264 mg, 88% over 2 steps): [α]D26 +32 (c,

0.49 in CHCl3); νmax (film): 3442 (OH), 2099 (N3) cm-1; 1H-NMR (CD3CN, 400 MHz) δH

3.15 (t, J 5.6 Hz, 1H, OH-1), 3.37 (dd, J5,5’ 10.0 Hz, J5,4 6.0, 1H, H-5), 3.42 (d, J 5.6 Hz,

1H, OH-4), 3.56 (dd, J5’,5 10.0 Hz, J5’,4 4.0 Hz, 1H, H-5’), 3.61 (m, J1,1’ 11.6 Hz, J1,OH 5.6

Hz, J1,2 3.2 Hz, 1H, H-1), 3.65 (dd, J3,4 6.0 Hz, J3,2 3.2 Hz, 1H, H-3), 3.79 (ddd, J1’,1 11.6

Hz, J1’,OH 6.0 Hz, J1’,2 1.2 Hz, 1H, H-1’), 3.84 (m, 1H, H-2), 3.99 (m, 1H, H-4), 5.35, 5.73

(s, 2x1H, CHPh2), 7.24-7.39 (m, 20H, H-arom); 13C-NMR (CD3CN, 100 MHz) δC 62.1 (C-

1), 65.4 (C-2), 70.2 (C-4), 70.5 (C-5), 77.7 (C-3), 82.7, 83.9 (2xCHPh2), 127.1-143.1 (C-

arom). HRMS (ESI+): calcd. for C31H31N3NaO4+ ([M+Na]+): 532.2207, found: 532.2211.

2-Azido-2-deoxy-3,5-di-O-benzhydryl-1,4-di-O-methanesulfonyl-L-ribitol (638): Triethylamine (TEA, 0.76 mL) was added to a stirred solution of 2-azido-2-deoxy-3,5-di-

O-benzhydryl-L-ribitol 647 (696 mg, 1.37 mmol) in DCM (4 mL) at 0ºC under an

atmosphere of N2. After 20 min, methanesulfonyl chloride (0.42 mL, 5.46 mmol, 4.0

equiv) was added dropwise. After 3 hours, analysis by TLC (ethyl acetate/cyclohexane,

1:1) showed no residual starting material and a major spot due to the product (Rf=0.73).


302

The solvents were removed in vacuo and the remaining residue was purified by flash

chromatography (ethyl acetate/cyclohexane, 1:3) to yield 2-azido-2-deoxy-3,5-di-O-

benzhydryl-1,4-di-O-methanesulfonyl-L-ribitol (638) as a colourless oil (quant. yield):

[α]D26 +21 (c, 0.99 in CHCl3); νmax (film): 2107 (N3), 1359, 1177 (S=O) cm-1; 1H-NMR

(CDCl3, 400 MHz) δH 2.92 (s, 3H, CH3), 2.96 (s, 3H, CH3), 3.65 (dd, J5,5’ 11.2 Hz, J5,4 7.2

Hz, 1H, H-5), 3.76 (dd, J5’,5 11.2 Hz, J5’,4 4.0 Hz, 1H, H-5’), 3.85 (dd, J3,2 5.6 Hz, J3,4 3.6

Hz, 1H, H-3), 3.94 (ddd, J2,1 8.0 Hz, J2,3 5.6 Hz, J2,1’ 3.2 Hz, 1H, H-2), 4.07 (dd, J1,1’ 10.8

Hz, J1,2 8.0 Hz, 1H, H-1), 4.44 (dd, J1’,1 10.8 Hz, J1’,2 3.2 Hz, 1H, H-1’), 5.09 (m, J4,5 6.8

Hz, J4,5’ 4.0 Hz, J4,3 3.6 Hz, 1H, H-4), 5.33, 5.70 (s, 2x1H, CHPh2), 7.27-7.34 (m, 20H, H-

arom) 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δC 37.5, 38.7 (2xCH3), 61.1 (C-2), 67.2 (C-5), 68.5 (C-

1), 75.1 (C-3), 80.4 (C-4), 83.6, 84.5 (2xCHPh2), 126.8-140.9 (C-arom). HRMS (ESI+):

calcd. for C33H35N3NaO8S2+ ([M+Na]+): 688.1758, found: 688.1744.

N-Benzyl-2-azido-3,5-di-O-benzhydryl-1,4-imino-1,2,4-trideoxy-D-lyxitol (648): 2-

azido-2-deoxy-3,5-di-O-benzhydryl-1,4-di-O-methanesulfonyl-L-ribitol 638 (565 mg, 0.85

mmol) was stirred in benzylamine (1.4 mL) and toluene (6.4 mL), and the resulting

solution was heated at 80ºC under an atmosphere of N2. After 48 hours, analysis by

TLC (ethyl acetate/cyclohexane, 1:1) showed no residual starting material and a major

spot due to the product (Rf=0.8). The solvents were removed in vacuo and the resulting

yellow residue was purified by flash chromatography (ethyl acetate/cyclohexane, 1:5) to

yield N-benzyl-2-azido-3,5-di-O-benzhydryl-1,4-imino-1,2,4-trideoxy-D-lyxitol (648) as a

yellow oil (445 mg, 90 %): [α]D26 -4 (c, 1.02 in CHCl3); νmax (film): 2101 (N3), 1494, 1452

(arom) cm-1; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δH 2.37 (dd, J5,5’ 10.8 Hz, J5,4 4.8 Hz, 1H, H-5),

2.95 (m, 1H, H-5), 3.12 (m, 1H, H-2), 3.42 (d, J 13.4 Hz, 1H, CH2Ph), 3.61 (m, 1H, H-4),

3.64 (dd, J1,1’ 10.0 Hz, J1,2 5.6 Hz, 1H, H-1), 3.96 (dd, J1’,1 10.0 Hz, J1’,2 6.0 Hz, 1H, H-1’),

4.16 (d, J 13.4 Hz, 1H, CH2Ph), 4.22 (dd, J3,2 8.0 Hz, J3,4 5.6 Hz, 1H, H-3), 5.32, 5.57 (s,

2x1H, CHPh2), 7.22-7.37 (m, 25H, H-arom); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δC 55.4 (C-5),

59.0 (CH2Ph), 60.3 (C-4), 64.1 (C-2), 68.8 (C-1), 77.2 (C-3), 82.8, 84.3 (2xCHPh2),

126.8-142.3 (C-arom). HRMS (ESI+): calcd. for C38H37N4O2+ ([M+H]+): 581.2911, found:

581.2910.

N-Benzyl-2-azido-3,5-di-O-acetyl-1,4-imino-1,2,4-trideoxy-D-lyxitol (649): Boron

trifluoride diethyl etherate (0.10 mL, 6.5 equiv) was added to a stirred solution of N-

benzyl-2-azido-3,5-di-O-benzhydryl-1,4-imino-1,2,4-trideoxy-D-lyxitol 648 (71 mg, 0.12

mmol) in acetic anhydride (0.6 mL) at 0°C under an atmosphere of N2. After 24 h,

analysis by TLC (ethyl acetate/cyclohexane, 1:4) showed no residual starting material


303

and a spot due to the product on the baseline. The solvent was removed in vacuo and

the remaining residue was dissolved in EtOAc (10 mL), washed with saturated aqueous

NaHCO3 (10 mL), dried with MgSO4, and concentrated in vacuo. The remaining residue

was purified by flash chromatography (ethyl acetate/cyclohexane, 1:5) to yield N-benzyl-

2-azido-3,5-di-O-acetyl-1,4-imino-1,2,4-trideoxy-D-lyxitol (649) as a yellow oil (30 mg,

75%): [α]D20 -69 (c, 1.06 in CHCl3); νmax (film): 2106 (N3), 1743 (C=O ) cm-1; 1H-NMR

(CDCl3, 400 MHz) δH 2.04, 2.17 (s, 2x3H, 2xCH3), 2.61 (dd, J1,1’ 11.0 Hz, J1,2 5.4 Hz, 1H,

H-1), 3.02 (dd, J1’,1 11.0 Hz, J1’,2 3.0 Hz, 1H, H-1’), 3.20 (m, J4,3’ 7.6 Hz, 1H, H-4), 3.53

(d, J 13.4 Hz, 1H, CH2Ph), 3.97 (m, J2,3 5.6 Hz, J2,1 5.4 Hz, J2,1’ 3.0 Hz, 1H, H-2), 4.09

(d, J 13.4 Hz, 1H, CH2Ph), 4.25 (m, 2H, H-5, H-5’), 5.42 (dd, J3,4 7.6 Hz, J3,2 5.6 Hz, 1H,

H-3), 7.27-7.33 (m, 5H, H-arom); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δC 20.5, 20.8 (2C, 2xCH3),

55.0 (C-1), 58.8 (CH2Ph), 59.8 (C-2), 61.6 (C-4), 62.9 (C-5), 73.5 (C-3), 127.4-137.7 (C-

arom), 170.2, 170.7 (2C, 2xC=O). HRMS (ESI+): calcd. for C16H20N4NaO4+ ([M+Na]+):

355.1377, found: 355.1378.

N-Benzyl-2-acetamido-3,5-di-O-acetyl-1,4-imino-1,2,4-trideoxy-D-lyxitol (651): Zinc

dust (0.659g, 10.08 mmol) was added to a stirred solution of N-benzyl-2-azido-3,5-di-O-

acetyl-1,4-imino-1,2,4-trideoxy-D-lyxitol 649 (0.167g, 0.5 mmol) in 5.6 mL of

THF/AcOH/Ac2O (3:2:1); 1.25 mL of saturated aqueous CuSO4 was added last, served

to activate the zinc. After 40 min, analysis by TLC (cyclohexane/ethyl acetate, 1:1)

showed no residual starting material. The reaction mixture was filtered through Celite

and the filtrate concentrated in vacuo by co-evaporation with toluene. Purification by

flash chromatography eluting with 4:1 cyclohexane/ethyl acetate and 1:4 methanol/ethyl

acetate gave 0.140 g (80% over two steps) of a brown oil (Rf = baseline): [α]D20 -14 (c,

0.97 in CHCl3); νmax (film): 1741 (C=O ester), 1659 (C=O amide band I), 1539 (N-H

amide band II) cm-1; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δH 1.99 (s, 3H, NHCOCH3), 2.08, 2.09

(s, 2x3H, 2xCH3), 2.64 (dd, J1,1’ 10.4 Hz, J1,2 6.0 Hz, 1H, H-1), 2.81 (dd, J1’,1 10.0 Hz, J1’,2

3.2 Hz, 1H, H-1’), 3.16 (m, J4,3 7.6 Hz, J4,5 6.0 Hz, 1H, H-4), 3.51 (d, J 12.8 Hz, 1H,

CH2Ph), 4.03 (d, J 12.8 Hz, 1H, CH2Ph), 4.15 (d, J5,4 6.0 Hz, 2H, H-5, H-5’), 4.62 (m, 1H,

H-2), 5.46 (dd, J3,4 7.6 Hz, J3,2 6.0 Hz, 1H, H-3), 5.89 (bs, 1H, NHCOCH3), 7.28-7.36 (m,

5H, H-arom); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δC 20.7, 20.9 (2C, 2xCH3), 23.3 (CH3CONH),

49.1 (C-2), 57.0 (C-1), 58.9 (CH2Ph), 62.0 (C-5), 62.1 (C-4), 72.2 (C-3), 127.5-128.8 (C-

arom), 169.6, 169.8, 170.5 (3C, 3xC=O). HRMS (ESI+): calcd. for C18H24N2NaO5+

([M+Na]+): 371.1577, found: 371.1579.


304

N-Benzyl-2-acetamido-1,4-imino-1,2,4-trideoxy-D-lyxitol (26): NaOMe (8 mg) was

added to a stirred solution of N-benzyl-2-acetamido-3,5-di-O-acetyl-1,4-imino-1,2,4-

trideoxy-D-lyxitol 651 (102.0 mg, 0.29 mmol) in MeOH (1.1 mL) at room temperature

under an atmosphere of N2. After 2 h, analysis by TLC (ethyl acetate/propan-2-ol, 7:2)

showed no remaining starting material. The solvents were removed in vacuo, and the

resulting residue was purified by flash chromatography (ethyl acetate/propan-2-ol, 7:2)

to yield N-benzyl-2-acetamido-1,4-imino-1,2,4-trideoxy-D-lyxitol, 26 (62.5 mg, 81%), as a

white solid (Rf=0.29): M.p. 68-70 oC; [α]D20 -62 (c, 1.45 in MeOH); νmax (film): 3279 (OH),

1651 (C=O amide band I), 1530 (N-H amide band II) cm-1; 1H-NMR (MeOD, 400 MHz)

δH 1.97 (s, 3H, NHCOCH3), 2.78 (dd, J1,1’ 8.4 Hz, J1,2 6.0 Hz, 1H, H-1), 2.86 (dd, J1’,1 8.4

Hz, J1’,2 4.4 Hz, 1H, H-1’), 2.95 (m, J4,3 8.4 Hz, J4,5 4.4 Hz, 1H, H-4), 3.60 (d, J 10.4 Hz,

1H, CH2Ph), 3.73 (dd, J5,4 3.6 Hz, J5,5’ 9.2 Hz, 1H, H-5), 3.82 (dd, J5’,4 4.8 Hz, J5’,5 8.8

Hz, 1H, H-5’), 4.08 (d, J 10.4 Hz, 1H, CH2Ph), 4.31 (m, 1H, H-2), 4.33 (dd, J3,4 8.4 Hz,

J3,2 4.4 Hz, 1H, H-3), 7.26-7.40 (m, 5H, H-arom); 13C-NMR (MeOD, 100 MHz) δC 22.7

(CH3CONH), 52.1 (C-2), 56.8 (C-1), 60.6 (CH2Ph), 60.8 (C-5), 69.5 (C-4), 72.6 (C-3),

128.5-130.4 (C-arom), 173.3 (C=O). HRMS (ESI+): calcd. for C14H20N2NaO3+ ([M+Na]+):

287.1366, found: 287.1362.

2-Acetamido-1,4-imino-1,2,4-trideoxy-D-lyxitol (25, LYXNAc): Pd black (9 mg) was

added to a stirred solution of N-benzyl-2-acetamido-1,4-imino-1,2,4-trideoxy-D-lyxitol 26

(44.3 mg, 0.17 mmol) in 1,4-dioxane (0.55 mL) and H2O (0.55 mL) at room temperature

under an atmosphere of H2. After 72 h, analysis by TLC (ethyl acetate/propan-2-ol, 7:2)

showed no residual starting material (Rf=0.29) and a spot due to the product on the

baseline. The Pd black was filtered off over Celite, washing with MeOH. The solvents

were removed in vacuo to yield 2-acetamido-1,4-imino-1,2,4-trideoxy-D-lyxitol, 25 (29.8,

quant.), as a yellow oil: [α]D25 +32 (c, 1.06 in MeOH); νmax (film): 3318 (OH), 1647 (C=O

amide band I), 1533 (N-H amide band II) cm-1; 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δH 2.00 (s,

3H, NHCOCH3), 2.89 (dd, J1,1’ 10.7 Hz, J1,2 9.5 Hz, 1H, H-1), 3.24 (dd, J1’,1 11.0 Hz, J1’,2

8.5 Hz, 1H, H-1’), 3.33 (m, 1H, H-4), 3.72 (dd, J5,4 6.6 Hz, J5,5’ 11.0 Hz, 1H, H-5), 3.84

(dd, J5’,4 5.8 Hz, J5’,5 11.0 Hz, 1H, H-5’), 4.21 (t, J3,2=J3,4 3.8 Hz, 1H, H-3), 4.35 (dd, J2,1’

8.4 Hz, J2,3 4.0 Hz, J2,1 9.2 Hz, 1H, H-2); 13C-NMR (MeOD, 100 MHz) δC 21.6

(CH3CONH), 47.4 (C-1), 53.6 (C-2), 60.4 (C-5), 63.5 (C-4), 70.6 (C-3), 172.4 (C=O).

HRMS (ESI+): calcd. for C7H15N2O3+ ([M+H]+): 175.1076, found: 175.1077.

5. Conclusiones

5. Conclusiones

307

1) Se ha estudiado la reacción de la N-metil-D-glucamina con benzaldehídos

diversamente sustituidos, obteniéndose D-arabino-tetrahidroxibutil-2-aril-N-

metiloxazolidinas con altos rendimientos y diastereoselectividad, siendo R la

configuración del nuevo centro quiral.

2) Cuando la reacción se realizó con 1-naftaldehído, se obtuvo una mezcla de las

oxazolidinas isómeras 2R y 2S.

3) La reacción con salicilaldehído y cinamaldehído condujo a mezclas de las

correspondientes oxazolidinas 2R y 2S y de la oxazina 2R.

4) La reacción con tereftaldehído implica la introducción de dos restos de azúcar

formando mezclas de las bis-oxazolidinas 2R,2´R y 2S,2´S y de la bis-oxazina

2R,2´R, pudiéndose aislar pura la primera de ellas por cristalización fraccionada.

5) La estructura y estereoquímica absoluta de las D-arabino-tetrahidroxibutil-2-aril-N-

metiloxazolidinas se confirmaron por correlación con la estructura del per-O-

acetilderivado de la oxazolidina derivada del 4-nitrobenzaldehído, cuya

configuración 2S se determinó de forma inequívoca por difracción de rayos X de

monocristal.

6) La reacción de TRIS con benzaldehídos que portan grupos atractores de electrones

condujo con elevados rendimientos a las 2-aril-4,4´-bis(hidroximetil)oxazolidinas

correspondientes.

7) Análogamente, la reacción de TRIS con formilheterociclos básicos permitió obtener

las 2-heteroaril-4,4´-bis(hidroximetil)oxazolidinas correspondientes.

8) Las estructuras de las oxazolidinas indicadas en las dos conclusiones anteriores se

confirmaron por difracción de rayos X, poniéndose de manifiesto la existencia de un

fuerte efecto endo-anomérico que dicta la conformación preferente de estos

compuestos tanto en estado sólido como en disolución.

9) Las geometrías obtenidas mediante cálculos DFT a nivel B3LYP/6-31G* coinciden

prácticamente con las experimentales y reproducen las consecuencias geométricas

del efecto endo-anomérico. Además, un análisis NBO demostró la existencia de dos

efectos endo-anoméricos: uno generado por la deslocalización del par de

electrones del nitrógeno en el orbital σC2-O* (8,3 kcal·mol-1) y otro procedente de la

5. Conclusiones

308

deslocalización de un par de electrones del oxígeno en el orbital σC2-N* (5,8

kcal·mol-1); predominando el primero de ellos.

10) Las oxazolidinas en disolución se equilibran con sus correspondientes iminas

isómeras, predominando extensamente las primeras en el equilibrio. La disminución

del número de hidroxilos en las bases de Schiff del 2-amino-2-metil-1,3-propanodiol

y del 2-amino-2-metil-1-propanol se traduce en un descenso proporcional del

porcentaje de oxazolidina en el equilibrio tautomérico.

11) La acetilación de las anteriormente mencionadas oxazolidinas condujo

exclusivamente a las per-O-acetil iminas correspondientes, cuyas estructuras se

determinaron inequívocamente por difracción de rayos X.

12) El estudio del mecanismo de la acetilación muestra que primero se acetilan los

grupo hidroximetilo, pudiéndose aislar la di-O-acetil oxazolidina intermedia, y luego,

más lentamente, se produce la apertura del anillo de oxazolidina generando la

correspondiente per-O-acetil imina.

13) La reacción de TRIS con salicilaldehídos sustituidos condujo a la obtención de las

correspondientes bases de Schiff.

14) La determinación de varias estructuras en estado sólido por difracción de rayos X,

junto con otras determinaciones similares publicadas con anterioridad, y el estudio

de los espectros de IR permiten concluir que, en estado sólido, todas las bases de

Schiff sintetizadas a que hace referencia la conclusión anterior tienen estructura de

enamina.

15) Con referencia a las bases de Schiff de la conclusión 13, en disolución unas

pueden presentar estructura predominante de imina y otras de enamina, según el

carácter electrónico y la posición de los sustituyentes del anillo aromático.

16) Se ha realizado un estudio del efecto electrónico de los sustituyentes sobre el

equilibrio tautomérico imina-enamina utilizando la ecuación de Hammett y se ha

logrado cuantificar dichos efectos y, en función de los valores de σ de los

sustituyentes, predecir la estructura predominante en disolución.

5. Conclusiones

309

17) También se ha cuantificado el efecto electrónico de los sustituyentes sobre los

desplazamientos químicos de los átomos implicados en el sistema tautomérico:

protón fenólico y carbonos imínico y fenólico.

18) Basándonos en los resultados obtenidos se propone que el sistema tautomérico

imina-enamina enlazado por puente de hidrógeno se comporta como una unidad en

su respuesta al efecto electrónico de los sustituyentes.

19) Las iminas/enaminas derivadas de TRIS y salicilaldehídos en disolución se

equilibran con sus correspondientes oxazolidinas isómeras, predominando

ampliamente las primeras.

20) La acetilación de las iminas/enaminas anteriores conduce a per-O-acetil iminas y a

per-O-acetil oxazolidinas en proporciones variables que dependen de los

sustituyentes del anillo aromático. Sus estructuras se han determinado de forma

inequívoca mediante difracción de rayos X.

21) A partir de los resultados indicados en las conclusiones 11 y 20 se ha propuesto un

mecanismo global para la reacción de acetilación de iminas/enaminas/oxazolidinas.

22) Se ha realizado un estudio cuantitativo del efecto electrónico de los sustituyentes

sobre el equilibrio Z/E del enlace de amida de poliacetoxi- y polihidroxi-N-acetil

oxazolidinas derivadas de la D-glucamina y aldehídos aromáticos. Con este fin se

han sintetizado algunas N-acetil- y N-tioacetil oxazolidinas no descritas con

anterioridad.

23) Con este estudio se demuestra la existencia de un efecto electrónico entre la

agrupación de amida y el anillo aromático. Los grupos atractores de electrones

favorecen al isómero Z mientras que los dadores lo hacen con el E.

24) Basándonos en estos resultados hemos demostrado que variando el pH es posible

gobernar el equilibrio rotamérico, alterando la proporción de rotámeros de las N-

acetil oxazolidinas, cuando el anillo aromático porta sustituyentes que pueden

ionizarse o protonarse, invirtiendo el carácter de su efecto electrónico. Este control

puede tener aplicación en el diseño de motores moleculares.

25) Los cálculos teóricos y el análisis NBO mostraron que no se trata de una interacción

n→π*, ni de un puente de hidrógeno entre el oxígeno carbonílico de amida y un

5. Conclusiones

310

átomo de hidrógeno del anillo aromático, ni de una interacción dipolo-dipolo. Todos

los resultados obtenidos indican que se trata de un efecto electrostático entre el

oxígeno carbonílico de amida (cargado negativamente) y el anillo aromático (en

concreto el C1, cargado positivamente).

26) Por su interés como posible inhibidor de hexosaminidasas, se ha puesto a punto

una síntesis eficiente del 2-acetamido-1,4-imino-D-lixitol (LYXNAc). Esta síntesis

permite obtenerlo a partir de L-arabinosa, en una secuencia sintética de quince

pasos, con un rendimiento global del 12%.

27) Los ensayos biológicos realizados muestran que LYXNAc posee una actividad débil

como inhibidor de N-acetil-β-D-glucosaminidasas, pero en cambio el N-bencil

derivado, producto intermedio en su síntesis, muestra una actividad moderada,

superior a la de otros compuestos análogos.

departamento de química orgánica e inorgánica tesis...

Documents