Dengue Fisiopatología y clínicas

Dr. ALFREDO RODRÌGUEZ CUADRAD Medico Epidemiologo ESPECIALISTA EN MEDICINA INTEGRAL Y GESTION EN SALUD Coordinador de la Estrategia Sanitaria de Enfermedades Metaxenicas y Zoonosis.

I. Virus, vector y transmisión

Replicación y transmisión del vi r us del dengue

(Par t e 1) 1. El virus se transmite a

un ser humano por medio

de la saliva del mosquito

2. El virus se replica

en los órganos diana

3. El virus infecta los

leucocitos y los

tejidos linfáticos

4. El virus se libera y

circula en la sangre

1

2 3 4

Replicación y transmisión del virus del dengue (Parte 2)

5. Un segundo mosquito

ingiere el virus junto

con la sangre

6. El virus se replica en la

zona embrionaria del

tubo digestivo del

mosquito y en otros

órganos, e infecta las

glándulas salivares

7. El virus se replica

en las glándulas salivares

6

7

5

Transmisión del virus del dengue por Aedes aegypti

Viremia Viremia

Período de

incubación

extrínseca

Días 0 5 8 12 16 20 24 28

Humano 1 Humano 2

El mosquito se alimenta /

adquiere el virus

El mosquito se realimenta /

transmite el virus

Período de

incubación

intrínseca

Enfermedad Enfermedad

FISIOPATOLOGIA DEL DENGUE

El virus se adhiere a las células eucariotas, ingresa a ellas por viropexis, se replica en el citoplasma y se ensambla en el retículo endoplásmico. Su genoma codifica una poliproteína que es luego procesada en 10 polipéptidos:

3 estructurales (una proteína de nucleocápside C, una membranosa prM y una glicoproteína de envoltura E: hemaglutinante y de adherencia) y

7 no estructurales: NS1 (que puede inducir, como E, una respuesta inmune protectora), NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B, NS5.

Se reconocen por variación de la proteína E, 4 tipos antigénicos (llamados DEN-1, DEN-2, Den-3 y DEN-4) sobre la base de ensayos de neutralización del efecto citopático

VIRUS DENGUE

Fisiopatología del dengue. La glicoproteína E de la envoltura interactúa con moléculas de heparan sulfato en la superficie del monocito, lo cual le asegura el ingreso al interior de la célula

COMPLEJO DENGUE

Flavivirus Cuatro serotipos, Subtipos o variantes genéticas Envoltura lipídica ARN+, cadena simple

Envoltura Antígenos de tipo, subtipo, grupo, complejo

Para que éstos puedan sostenerse a si mismos, la célula huésped debe sobrevivir

hasta que el virus complete su ciclo de vida. La habilidad de las células infectadas

para experimentar apoptosis en respuesta a una perturbación metabólica provee

a los organismos multicelulares una primera línea de defensa que limita la

expansión del virus.

Debido a que la apoptosis implica la destrucción ordenada del contenido

intracelular, invariablemente resultaría en la destrucción del genoma y partículas

virales, pero los virus contienen en sus genomas, genes cuyos productos inhiben

la apoptosis de la célula huésped.

VIRUS PIEL: CELULA DENDRITICA:

CEL.LANGERHANS: DIANA

SE ACTIVA Y

PRESENTA AL VIRUS

ANTE EL LINFOCITO

T

Identificados por los

Monocitos y cel. Endoteliales

Macrófago Recubre el Interior de los

vasos sanguíneos

FAGOCITAN

(AG POR MEDIO DE COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD)

ACTIVA A CD4 Y CD8

LIBERA CITOQUINAS

SE CURA PATOGENIA

PATOGENIA: “ desregulación “ =

producción excesiva de citoquinas-

Cambio de la Rpta TH1 a TH2 e Inversión

de CD4/CD8-

EXCESO DE CITOQUINAS

Aumento de Permeabilidad Vascular

Extravasación de Plasma ( H20 y

Proteína)

Hemoconcentraciòn CHOQUE

1

Ingreso VIRUS APOPTOSIS DE LINFOCITOS T

DESAPARICIÒN

DEL VIRUS

LISIS DE GRANDES CANTIDADES DE CELULAS

DISMINUCIÒN TRANSITORIA DE LA COMPETENCIA

INMUNOLOGICA DAÑO DE TEJIDOS

Y CELULAS

Teoría secuencial: una segunda infección por otro serotipo produce una amplificación de la infección mediada por anticuerpos o inmunoamplificación (Cummings et al., 2005).

Otras teorías consideran: diferencias en la patogenicidad de las cepas virales explican las formas graves del dengue (Anantapreecha et al., 2005).

Los primeros linfocitos en activarse son los CD4 y posteriormente los CD8, con liberación de citoquinas (Cardier et al., 2005), generando una respuesta inmunológica que puede ser protectora (y conducir a la curación) o patogénica con una “desregulación” que se caracteriza por una producción excesiva de citoquinas; cambio de la respuesta tipo TH1 a TH2 (Mabalirajan et al., 2005) e inversión del índice CD4 / CD8.

El exceso de citoquinas produce aumento de la permeabilidad vascular con extravasación de plasma hacia el espacio extravascular, que es la alteración fisiopatológica fundamental del dengue (Basu, 2008).

Hipótesis de Halstead o Teoría Secuencial.

Cuando un individuo se infecta por un serotipo, desarrolla inmunidad homóloga durante toda su vida y heteróloga sólo unos meses. Si es infectado por otro serotipo, desarrolla anticuerpos neutralizantes (contra este) con los que forma complejos inmunes. Los monocitos- macrófagos constituyen las células diana del virus del dengue y el mayor número de células infectadas en el dengue secundario se explica por el fenómeno de inmunoamplificación

En el interior de la célula ocurre la multiplicación viral hasta la destrucción de la misma; los CD4 producen interferón gamma que activa los monocitos, los cuales son destruidos por la acción de CD4 y CD8 citotóxicos, liberándose FNT- alfa, IL-1 y PAF en altas concentraciones. Estos mediadores químicos aumentan la permeabilidad vascular, desarrollan el síndrome de fuga capilar capaz de llevar al shock, trastornos de la coagulación y por ende, manifestaciones hemorrágicas. Otro factor capaz de contribuir al shock lo constituyen los niveles elevados de óxido nítrico encontrados en pacientes con FHD/ SCD. (8)

Entre los factores virales se ha dado importancia a la secuencia viral; así, el riesgo de sufrir FHD/SCD es mayor durante la segunda infección producida por el virus de una cepa de origen asiático o de los serotipos 2 y 3, que cuando lo es del serotipo 4, y casi nunca cuando el segundo virus es DEN- 1. (8)

INMUNOPATOGENIA

Posibles factores que influyen en la permeabilidad vascular

Fuente: Teoría de Skot Healstead

Depleción de volumen secundaria a incremento de la permeabilidad vascular sistémica

INDUCCIÓN DE LA APOPTOSIS

La apoptosis es un

modo de muerte

celular activo y

fisiológico en el que

la célula ejecuta el

programa de su

propia muerte.

Entre la inoculación del virus por la hembra del Aedes y la aparición de los síntomas hay un lapso de 3 á 14 días, en promedio 7 días. Es el período de incubación de la enfermedad

Cuando el virus Dengue ingresa a la sangre

del receptor, es captado sólo por el 0.01 al 1% de los macrófagos, mientras que en presencia de anticuerpos antivirus Dengue no neutralizantes el 100% de los macrófagos fagocitan al virus

Patogenia

Patología El blanco favorito del virus Dengue son los

monocitos, el virus se ha encontrado en células endoteliales, encéfalo, miocardio, hígado, intestino, bazo y piel aunque otras células son potenciales hospederos del virus: los linfocitos T, las células dendríticas, las células epiteliales y los fibroblastos

En la mayoría de los órganos se observan petequias

difusas, y efusiones serosas en pericardio, cavidad pleural y peritoneo. En hígado hay necrosis mediozonal similar a las lesiones producidas por el virus de la fiebre amarilla. En encéfalo hay edema y lesiones hemorrágicas, pero no lesiones de encefalitis

Presentación clínica de los pacientes

REV CUBANA MED TROP 2001;53(1):28-31

Presentación clínica de los pacientes

Presentación clínica de los pacientes

DENGUE SEVERO

Anticuerpo neutralizante al virus Dengue 1

Virus Dengue 1

Los anticuerpos homólogos forman complejos no infecciosos

Anticuerpo no neutralizante

Complejo formado por anticuerpo neutralizante y virus

LOS COMPLEJOS HETERÓLOGOS INGRESAN A LOS MONOCITOS, DONDE EL VIRUS SE REPLICA

Anticuerpo no neutralizante

Virus Dengue 2

Complejo formado por anticuerpo no neutralizante y virus Dengue 2

Los mecanismos responsables del dengue severo muestran claras diferencias con respecto a los de las formas clásicas, e involucra ciertos procesos de potenciación inmunológica, con liberación masiva de mediadores inflamatorios y el inicio de coagulación intravascular diseminada

Los anticuerpos heterólogos tienen la capacidad de capturar al virus, pero no lo inactivan, y los macrófagos fagocitan a este complejo virus vivos-anticuerpos.

Los virus se replican dentro de los macrófagos y

liberan sustancias reactivas de la fase aguda de la infección (Interleucinas) y Factor de Necrosis Tumoral alfa (FNT-α) y gran cantidad de virus

La infección por el Virus Dengue parece inducir a

una activación aberrante transitoria del sistema inmune donde la tasa de CD4/CD8 se invierte y ocurre una sobreproducción de citoquinas

La lesión de las “esclusas” de la Zonula Occludens provoca un escape de líquidos del espacio intravascular al espacio extravascular.

La hipovolemia desencadena una serie de

respuestas homeostáticas que tienen como fin mantener una mejor perfusión de los órganos más nobles

“Clinically and therapeutically, DHF/DSS most nearly resembles an acute diarrheal syndrome with the important difference that fluid loss is internal rather than external, which greatly

complicates recognition and management”

“ como un síndrome diarreico hacia el interior del organismo ”

Halstead SB, 1981

Fisiopatología

La gravedad de la enfermedad depende de la carga de la viremia y de la magnitud de las sustancias reactivas de la fase aguda, dando una gama de cuadros clínicos que van desde infecciones inaparentes, cuadro febril inespecífico, Dengue y Dengue Severo

El día de la defervescencia, cuando desaparece la

fiebre, ó día cero (0), es el día crucial para el paciente: evoluciona hacia la curación ó evoluciona hacia cualquiera de las formas de Dengue.

Los monocitos y las células endoteliales infectadas por virus Dengue son blanco del FNT-α y de anticuerpos auto-inmunes que lesionan y/o inducen apoptosis de dichas células

Por otra parte, entre las sustancias reactivas de la

fase aguda, la interleucina 8 (IL-8) y el FNT-α han sido las más estudiadas para explicar la fisiopatología del Dengue Severo, cuyo evento esencial es el aumento en la permeabilidad vascular, lo que causa escape de plasma del espacio intravascular hacia el espacio intersticial con los consiguientes derrames en las serosas y el edema

Fisiopatología

La IL-8 y el FNT-α lesionan a las proteínas de la Zonula Occludens y su Unión Estrecha ( el espacio intercelular entre las células del organismo, incluyendo a las células endoteliales de los vasos sanguíneos, que regulan el flujo de líquidos entre los espacios intravascular y el intersticial) como son las claudinas, la ocludina y la e-caderina, así como al citoesqueleto al que están unidas

En el sistema nervioso central se liberan

catecolaminas, las cuales van a producir vasoconstricción de las venas y arterias tanto periféricas como pulmonares.

Fisiopatología

Plaquetas Anticuerpos Complemento

Monocitos Macrófagos

Linfocitos T Células

Endoteliales

PAF C3a C5a TNFa IL-1 PAF

IL -6 IL-8 Histamina

IL-2 TNFa IL- 6

IL-8

TNFa IL-1 PAF IL-6 IL-8

Síndrome de fuga capilar DENGUE SEVERO

Células del endotelio vascular

Mo

Fc R Clase I Clase II

Mo

Mo

T CD4

T CD8

Célula Endotelial

VD VD

VD VD

VD

VD VD

VD

Activación de Plaquetas Activación de

Complemento

Infección

Lisis

IFN

También se secreta vasopresina (AVP) (hormona antidiurética, HAD). La AVP va a actuar sobre los receptores V2 de los túbulos renales y células epiteliales promoviendo una mayor absorción de agua.

En los receptores V1 de los vasos sanguíneos la AVP

estimula los canales de Calcio VOCC ( Voltaje Operated Calcium Channels), NSCC (Non Selective Calcium Channels) y SOCC

( Stored Operated Calcium Channels) con lo que ingresa el Calcio extracelular y se libera el Calcio intracelular del retículo endoplásmico y de la calmodulina, lo que produce vasoconstricción

Fisiopatología

La hipoxia, producto de hipoperfusión de los tejidos menos nobles, va a producir vasoconstricción en vasos de resistencia pulmonares y vasodilatación en los vasos de resistencia periféricos. La hipoxia y la acidemia disminuyen la producción de sustancias reactivas de oxígeno (SRO) en vasos pulmonares

El aumento de la concentración de hidrogeniones más la

disminución de SRO abren los canales de Potasio rectificadores ( Kir), lo que permite el ingreso de K+ a los miocitos de los vasos pulmonares; a su vez se cierran los Kv ( canales de K+ sensibles al voltaje) y se impide la salida del K+.

Fisiopatología

El Virus Dengue puede inducir a una supresión de la médula ósea deprimiendo la síntesis de plaquetas además se ha observado que las plaquetas pueden ser ligadas por los anticuerpos específicos en presencia del virus y esto originaría una depuración de plaquetas por mecanismos inmunes . Los títulos de Anticuerpos Antiplaquetas IgM son más elevados en los casos de DH/SCD con respecto al DC

Fisiopatología

El virus dengue induce vasculopatía y coagulopatía, alterando los mecanismos de la coagulación y la fibrinolisis, ambos mecanismos se encuentran simultáneamente activados y esta activación es mucho mas severa en los pacientes con Dengue Severo que en los pacientes con Dengue no complicado

La prolongación de tiempo parcial de tromboplastina

activada (TPTA), la elevación de la proporción del activador del plasminógeno dependiente del tejido (tPA)/inhibidor del plasminógeno (PAI-1) y niveles elevados de trombomodulina correlacionan con la severidad clínica de la enfermedad por el virus dengue

Fisiopatología

a)El producto de las lesiones en el endotelio vascular,

b)Trombocitopenia,

c)Disfunción de las plaquetas y

d)Alteración de los factores de coagulación.

Las hemorragias que se producen en el Dengue son

¿Por qué hay sangrado en el Dengue Severo?

PATOGÉNESIS DEL DENGUE SEVERO

SUBCLINICA

FIEBRE

INDIFERENCIADA

LEVE

*SIN signos

de alarma

COMPLICADO

*DG /SCGD

Dengue es una sola enfermedad

M

O

D

E

R

A

D

O

G

R

A

V

E

M

U

Y

G

R

A

V

E

F

U

G

A

C

A

P

I

L

A

R

Infección primaria Infección secundaria

Virus Virus

Síntomas clínicos,

fiebre

Síntomas clínicos,

Fiebre

Anticuerpos IgG

Anticuerpos IgM

NS1 Ag NS1 Ag

EVOLUCION DE LOS MARCADORES SEROLOGICOS EN LAS INFECCIONES POR

DENGUE

NUEVA CLASIFICACIÒN DEL DENGUE

Señales de alerta para el choque del dengue

Cuándo los pacientes

desarrollan SCD:

• 3 a 6 días después de la

aparición de los Síntomas

Señales iniciales de

alerta:

• Desaparición de la fiebre

• Disminución del número

de plaquetas

• Aumento de hematócrito

Cuatro criterios para el DS:

• Fiebre

• Manifestaciones

hemorrágicas

• Excesiva permeabilidad capilar

100.000/mm3 plaquetas

Señales de alarma:

• Dolor abdominal

intenso y mantenido

• Vómitos persistentes

• Cambio abrupto de

fiebre a hipotermia

• Cambio en el nivel de

conciencia (agitación o

somnolencia)

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

40

Viremia

Curso de la enfermedad : Febril Crítica Recuperación Fases

Choque/ Sangrado

Reabsorción Sobrecarga de líquidos

Deshidratación

Falla Organica

Dias de Enfermedad Temperatura Etapas Clínicas potenciales Cambios de Laboratorio Serologia y virologia

Plaquetas

Hematocrito

IgM/IgG

Categorización de los pacientes

El dolor abdominal intenso y mantenido u

otro signo de alarma significa el comienzo

del deterioro clínico del enfermo con

dengue. Es el momento para comenzar la

rehidratación enérgica por vía I.V. y

salvarle la vida.

Criterios de alta

Frente a caso probable: Todo paciente que presenta fiebre (38º C o más) de menos de siete (7) días de duración, mialgias y cefalea, sin afección de vías vías aéreas superiores y sin etiología definida.

Categorización del paciente según flujograma

Confeccionar ficha de síndrome febril

Tomar muestra si corresponde

Realizar la Denuncia epidemiológica

Comunicar al área correspondiente el caso para las

acciones de control de foco

Algorritmo de acciones frente a caso PROBABLE

Lesión Petequial Dengue

Exantema Dengue

Edema en miembros en paciente con dengue

COLECISTITIS AGUDA ALITIASICA

CONCLUSIONES

1. El Dengue es una sola enfermedad que tiene un proceso con varias formas de expresión clínica y de evolución poco predecible. Identificar la defervescencia de la fiebre y los signos de alarma son esenciales para reconocer el progreso a la fase crítica.