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Del mar al paciente: nuevos medicamentos antitumorales de origen marino.
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Recursos Marinos y la Medicina
1. PharmaMar: líder en el descubrimiento y desarrollo de anticancerígenos de origen marino.
2. Crecimiento Azul: el mar como una ventaja competitiva.
3. Bioprospección marina: nuevas tecnologías
4. El proceso de desarrollo: del mar al mercado
5. Yondelis®: el primer compuesto de origen marino aprobado en cáncer en los últimos 30 años.
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1a. PharmaMar: Grupo Zeltia
Centrada en biotecnología: Líder en desarrollo y comercialización de fármacos oncológicos derivados del mar (desde 1986).
Otros negocios: Diagnóstico molecular; fármacos dirigidos al ARNi sin administración por vía sistémica, y productos químicos de gran consumo (desde 1939).
Biotecnología OncologíaOncología
DiagnósticoDiagnóstico
ARNiARNi
Productos químicosde gran consumo
Ambientadores,
insecticidas
Ambientadores,
insecticidasPinturas,
tratamiento de la madera
Pinturas,
tratamiento de la madera
Filiales/Oficinas� Alemania� Italia� España� EE. UU.
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1b. PharmaMar: Datos claves
5Compuestos
en desarrollo
clínico
700Nuevas entidades
químicas
descubiertas
300Empleados
110Familias de
patentes
450Millones €
invertidos
en I&D
130.000Muestras
marinas en
la librería
74Países donde
se vende
Yondelis®
� Compañía de biotecnología , completamente integrada, centrada en la oncología
� Biblioteca de 130.000 muestras marinas
� Cartera sólida de productos oncológicos en fase de desarrollo
� Plataforma exitosa de I+D con un fármaco comercializado
� Infraestructura comercial validada : un compuesto comercializado en 74 países
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1c. PharmaMar: Cartera de Productos
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2a. Crecimiento /Biotecnología Azul
La vida comenzó en el mar
Macro-organismos(invertebrados)
Micro-organismos (bacteria)
ADN Ambiental (metagenómica)
Biotecnología Azul = las aplicaciones que tiene la biotecnología en ambientes acuáticos o marinos
Los primeros animales aparecieron hace 600 millones de años en el
océano
Biomateriales
Cosmética
Medicinas
Productos alimentarios
Mucha diversidad química
Múltiples aplicaciones.
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2b. La naturaleza como fuente de fármacos
Ejemplos para el tratamiento del Cáncer
Paclitaxel (TAXOL) Raíces del arbusto Taxus brevifolia
Irinotecan (CAMPTOSAR) Hojas de la planta Camptoteca acuminata
Doxorubicina(ADRIAMICINA) Bacteria Streptomyces peucetius
> 50% de las 1355 nuevas entidades químicas que han llegado al mercado en los últimos 30 años tienen sus orígenes en la naturaleza*.
El mar contiene más biodiversidad que la tierra
Diversidad química
Nuevas Drogas
Biodiversidad
** US National Cancer Institute (NCI) Estimates
El uso de productos naturalesempezó a decaer en los 90s a favor de otras aproximaciones…
…el cribado de alto rendimiento (HTS), la síntesis combinatoria, el modelado molecular
¿Por qué el mar ?
MEDICINE
TARGET
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2c. El número de nuevos compuestos marinos
* John W. Blunt et al. Nat. Prod. Rep. 2007, 24, 31-86.
Productos naturales marinos activos **
** Keith Glaser & Alejandro Mayer, Biochemical Pharmacology 78 (2009) 440–448
Antitumorales
Otros(antibacterianos, antifúngicos, antivirales, etc)
Número de productos naturales de origen marino reportado (últimos 40 años) *
0.01% de las muestras terrestrestienen actividad antitumoral vs 1% de
muestras marinas **
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3.500 millones de años de evolución en los Océanos
Sólo 2% de las especies conocidas actualmente están en
el mar .. quedan muchas por descubrir !
90% del espacio disponible para la vida en el planeta (a más de
200 metros de profundidad) no ha sido explorado !!
3a. Magnitud de la Biodiversidad Marina
Oportunidad y una ventaja competitiva
- Biodiversidad enorme,
- Muy poco explorada (últimos 20 años).
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3b. Recolección Macroorganismos marinos
Recolección manual y selectiva con sistemas de escafandra autónoma usando aire comprimido (hasta 30 m, 1 hora).
Prospección robotizada de zonas de muestreo (hasta 80 m)
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3c. Recolección de Muestras: Rebreather
Trimix (He, N 2, O2). Circuito cerrado.
Dos cilindros (He/N2/O2 y O2 para reponer).
El aparato capta CO 2 y repone el O 2 necesario (análisis continuado del gas espirado).
Hasta 120 m (3-5 horas). Descompresión rápida.
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3d. El futuro del buceo !!
Jacques Cousteau, 1947
Pasado Presente Futuro ?!!!
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3e. Procesado de Muestras (Expedición)
Clasificación Identificación Transporte Biblioteca
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3f. Conservación de la Biodiversidad Marina
Conservación de la diversidad biológica,
Uso sostenible de sus componentes,
Reparto justo y equitativo de beneficios.
Económicos No-económicos
Apoyo para el uso sostenible y conservación de los recursos naturales
Compartir resultados de investigación
Proyectos de colaboración Colaborar en educación y formación
Apoyo para iniciativas localesTransferencia de tecnología o conocimiento para conservar y estudiar recursos marinos
Proyectos conjuntos de investigación Recursos para proteger los recursos marinos
Royalties & Licencias Derechos compartidos (propiedad intelectual)
Lista Roja de especies amenazadas. IUCN
Conservación de la Biodiversidad y uso sostenible d e sus recursos: Article 1, Convention of Rio de Janeiro 1992
Lista CITES del Convenio sobre el comercio internacional de especies amenazadas. CITES
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3g. Áreas Geográficas
Biblioteca: > 135,000 organismos marinos70% invertebrados (macro-organismos)
30% microorganismos: actinomycetes, fungi, other bacteria, cyanos.
8-10 expediciones cada año; extensa red de colaboradores externos
Antes del 2010
2011-2012 (Indo-pacífico y Océano Índico)
2013 (Costa Rica, Vietnam, Indonesia)
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3h. Taxonomía de los Macro-Organismos
ARTHROPO BRYOZOA CYANOPHY ANNELIDAPLATHELM
17%
16%
6%
4%
3%
50%
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4a. Fuentes de nuevos fármacos
BioDiversidad Compuestos Bioactivos
Literatura & Patentes
Quimica Combinatoria(High Throughput Screening)
Diseño basado en una diana
MEDICINE
TARGET
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4b. Descubrimeinto de nuevos fármacos
BioDiversidad Compuesto Bio-activo
Macro-Organismos
Micro-Organismos
AND Ambiental
Extracción & Purificación guiada por ensayo in vitro
Estructura química
Actividad In Vitro
Propiedad Intelectual
Cantidad pequeña
SuministroCompuestos bio-activos
< 10- 6 % peso de los organismos marinos!
Descubrimiento
Sintesis, Fermentacion, Biotechnologia
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4c. Compuestos Bioactivos
Compuesto bio-activo
Extraer & Aislamiento del micro-organismo
Extraer agua y disolventes
Extraer metabolitos
Bio-Assay Extracto liofilizada
Macro-Organismos
Purificación (guiada por el bio-Assay)
Micro-Organismos
AND Ambiental Incorporar dentro de un micro-organismo cultivable
(Metagenómica)
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4d. Optimización
Molecula “Drug-like”
Compuestos Bioactivos
Capaz de alcanzar el sitio de acciónen un paciente, en una concentración
adecuada para provocar el efecto
deseado y sin efectos
secundarios importantes.
Cambios en la estructura química (análogos) Tecnologías de “Drug Delivery”
Protocolo de administración (dosis, frecuencia).
Fundamental para maximizar las posibilidades de éxit o en las etapas posteriores de desarrollo clínico.
M o AM o A 1 M o A 2
P o te n c y
M e ta b o l ic S ta b i l i t y
S o lu b i l i t y
A b s o rp t io nS e le c t iv i t y
S a fe ty
D ru g -d ru g P K T o x ic i t y
L e a dL e a d
D ru gD ru g
M o AM o A 1 M o A 2
P o te n c y
M e ta b o l ic S ta b i l i t y
S o lu b i l i t y
A b s o rp t io nS e le c t iv i t y
S a fe ty
D ru g -d ru g P K T o x ic i t y
L e a dL e a d
D ru gD ru gEstructura química
Actividad In Vitro
Propiedad Intelectual
Cantidad pequeña
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4e. El proceso de desarrollo
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18
Descubrimiento
Pre-clinico
I
II
III
Apobación
MERCADO
11 años9.6 años 3.4 años
I&D ENSAYOS CLINICOS & APROBACION
Paclitael (TAXOL) : > 20 años desde la elucidación estructural (compuesto bio-activo) hasta su aprobación
(2-10 años)
10000100001000010000 100100100100 5555 1111
Molecula “Drug-like”
CompuestoBioactivo
MedicinaBioDiversidad
Solo 2 de cada 5 Drogas cubren su coste.
Fracasos
Ventas
Coste ~ $ 802 mill
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5a. Drogas comerciales de origen marino
Eisai (Breast cancer)
Conus magus (Cone snail)
Halicondrin B (marine sponge)
En los últimos 30 años, solo 4 productos marinos han sido aprobados …
PharmaMar (Cancer)
E. turbinata (tunicate)
1980 1990 2000 2007 2011
Seattle Genetics (Linfoma)
ADC que contiene MMAE, (análogo
dolastatina)D. auricularia
(mollusc)
Elan (pain)
2004 2010
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5b. Yondelis ®: Un compuesto marino exitoso
Ecteinascidia turbinata: organismo marino pequeño y sesil (sea squirt ).
Aprobado para Sarcoma de Tejidos Blandos (STS) (Julio 2007) & cancer de ovario sensible a platinos (con Doxil) (Septiembre 2009).
A la venta en 74 países diferentes.
Medicina BioDiversidad
Compuesto Bioactivo
2001: Colaboración con Janssen en EE. UU.
2009: Acuerdo de licencia japonesa con TAIHO Pharma ceuticals
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5c. El problema del suministro - maricultura
Ventajas: El único método al iniciar el desarrollo !!
Artificial facilities (tanks containing sea-water)
1 Tonelada = 1gramo ET- 743 Muy baja rendimiento !!
54
6
1
2
3Zonas de Producción- Cádiz - Huelva
Sea farms
LimitacionesEstacional (Mayo – Octubre)
Coste & seguridad del suministroBaja rendimiento & calidad variable
Proceso complejo de extracción & purificaciónLogística (transporte del organismo congelado)
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5d. El problema del suministro – resuelto !
Pseudomonas fluorescens
Hemi-sintesis
0.1-1g
> 100g
2000 – Primera fermentación escala grande 2001 – Ruta comercial definida (escala de laboratorio)2002 – Primer lote sintético fabricado [2003 – fin de maricultura]2005 – Primer uso del producto sintético en un estudio clínico
Proceso comercial para fabricar Yondelis ® según
GMPs *
Síntesis Total (1996), > 50 pasos
* Cuevas & Francesch. Nat. Prod. Rep. 2009
N
NMe
Me
OMe
HO
OH
Me
H
MeO
O
ONH
NH2
O
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5e. Yondelis ® - Hitos Principales
Mercado
Elucidación de la estructura químicaET-743 (Reinhart)
E.Turbinata descrita por primera vez (1929)
Aprobación inicial (STS)
Organismo marino
Inicio ensayos clínicos Fase I (IND, US) & 1997 (EU)
6 años 11 años
Inicio ensayos clínicos Fase II (STS)
Efecto antitumoral visto con extractos
del tunicado del Caribe (Siegel)
1969
CompuestoBioactive Droga
ET-743 Yondelis®E.Turbinata
1 2 3 4
1970 1980 1990 2007
1996 1999
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R&D: Optimisation (Drug-like Molecules)Conclusión
La Biodiversidad marina tiene un potencial enorme ! !
El éxito de Yondelis ® valida el foco en la biotecnología marina.