7/25/2019 Deber Sintesis Organica

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UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR

FACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS

DEBER DE SINTESIS ORGANICARea H Santiago 7mo Qumica

Tema:Usos y Aplicaciones de la Sntesis Asimtrica en Medicamentos.

Introduccin

Una reciente estimacin sita el nmero de

medicamentos recetados en el mundo en alrededor de

2,000. Aproximadamente la tercera parte de ellos son

sustancias naturales en s mismas o preparados por

modificacin qumica de productos naturales. (Luna,2004)

La mayora de frmacos procedentes de fuentes

naturales son quiralesy casi siempre se obtienen

como un enantimeroy no como una mezcla

racmica. (Luna, 2004)

Entre 1,300 medicamentos que se producen por sntesis orgnica no son ms de 500 los

que son quirales. Hasta hace poco, dichas sustancias eran, con pocas excepciones,

preparadas, vendidas y administradas como mezclas racmicas incluso si la actividad

teraputica deseada resida en uno solo de los enantimeros.

Estimulado por numerosos factores que van desde la seguridad y la eficacia hasta la

metodologa sinttica y la economa, esta prctica est sufriendo un rpido cambio y son

ms y ms los medicamentos sintticos quirales disponibles en forma enantiomrica pura.

Dado el alto grado de reconocimiento quiral inherente en la mayora de procesos biolgicos;

es muy improbable que ambos enantimeros de un medicamento quiral exhiban el mismo

nivel, o incluso el mismo tipo de efecto. En caso extremo, un enantimero tiene el efecto

deseado, mientras que el otro no muestra ninguna actividad biolgica. (Luna, 2004)

A diferencia de los frmacos obtenidos de fuentes naturales, los que se preparan en ellaboratorio pueden ser quirales, o si son quirales se suelen producir y vender como mezclas

racmicas. Por ejemplo, elibuprofenocontiene un centro de quiralidad y slo el

enantimero Stiene actividad analgsica y antiinflamatoria. El enantimero Res inactivo por

lo que la forma racmica es simplemente un medicamento que es 50% puro y contiene un

50% de "ingredientes inertes", aunque en el organismo se convierte despacio en la

forma S, que es la activa. Sin embargo, la sustancia que se vende con marcas como Advil,

Nuprin y Motrin es una mezcla racmica de R y S. (Luna, 2004)

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En este caso, que es relativamente raro, la forma racmica

es simplemente un medicamento que es 50% puro y contiene

un 50% de "ingr edientes inertes". Los casos reales son ms

complicados. Por ejemplo: el enantimero Ses el

responsable de las propiedades analgsicas y

antiinflamatorias del ibuprofeno, que se vende normalmente

como mezcla racmica. El 50% del ibuprofeno racmico es el

enantimero R, que sin embargo no es totalmente

desechado, ya que reacciones catalizadas por enzimas en nuestro cuerpo convierten a gran

parte de l en (S)-ibuprofeno activo.

Un inconveniente mucho ms serio del uso de medicamentos

como mezclas racmicas lo vemos en el caso de

lata l idomida, que se emplebrevemente comosedante y

contra las nuseas en Europa y Gran Bretaa durante el

perodo de 1959-1962. Las propiedades deseadas eran lasde la (R)-talidomida. Sin embargo, la (S)-talidomida tiene un

espectro de actividad biolgica muy diferente y se vio que era

la responsable de los aproximadamente 2,000 casos de

gravesdefectos ennios nacidos de mujeres que la tomaron durante el embarazo.

Otro ejemplo, lapenicilina V,antibitico aislado del moho Penicillium, tiene la configuracin

2S, 5R, 6R. Su enantimero, que no existe en la naturaleza, pero que se puede preparar en

el laboratorio, carece de actividad biolgica.

Sintetizar y administrar un enantimero que no sirve para determinada funcin no slo es un

desperdicio desde el punto de vista qumico, sino que se conocen muchos ejemplos de que

la presencia del enantimero "malo"es una mezcla racmica que puede afectar la capacidad

del organismo para utilizar al enantimero "correcto", o bien tiene efectos farmacolgicos

indeseables. Por ejemplo, la presencia del (R)-ibuprofeno en la mezcla racmica, desacelera

mucho la rapidez con que acta el enantimero S, desde 12 hasta 38 minutos.

Para evitar este problema, las empresas farmacuticas estn inventando mtodos para la

llamada sntes is enanti os electiv a, que les permita preparar un enantimero y no una

mezcla racmica. Ya se han desarrollado mtodos viables para preparar el (S)-ibuprofeno,

que se vende hoy en Europa. No tardar en llegar el tiempo en que veamos en la TV atletas

famosos alabando las ventajas de los frmacos quirales.

Estas investigaciones bsicas dirigidas al conocimiento de los factores que controlan la

estereoqumica de las reacciones qumicas ha conducido a nuevos mtodos sintticos que

permiten preparar molculas quirales en forma enantiomericamente pura. Reconocido esto,

la mayora de compaas farmacuticas han examinado sus frmacos existentes para vercules de ellos eran los mejores candidatos para la sntesis de un nico enantimero, y

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cuando preparan un nuevo medicamento, disean sus sntesis de manera que se obtenga

el enantimero deseado. (Paloma, 2013)

Sntesis Asimtrica

En el 2001 fueron premiados con el Nobel en Qumica,por sus descubrimientos en el campo de la farmacia,principalmente en sntesis y reacciones de hidrogenacinasimtrica cataltica. Estos descubrimientos han tenido ungran impacto en la obtencin industrial de medicamentosque ahora pueden ser producidos en cantidades decientos de toneladas en una sola de sus dos formasposibles, derecha (R) o izquierda (S). La ventaja de estaproduccin de medicamentos puros es que disminuye al

50 % la cantidad de principio activo que se administra y con ello los posibles efectoscolaterales, pues la segunda forma pueden ser inactiva y en algn caso hastacontraproducente y txico.

La separacin, en un laboratorio o en una industria, de la mezcla de dos enantimeros es unproceso difcil y caro. Por esa razn es de la mayor importancia que al producir unasubstancia se obtenga directamente en una sola forma quiral. Esto gener una graninquietud industrial para desarrollar y utilizar mtodos qumicos que generaran de maneraselectiva el enantimero requerido. (Wade, 2004)

En muchos casos, para que las reacciones qumicas ocurran hay que suministrar energa,

casi siempre por calentamiento. Suministrar energa redunda en un proceso difcil y caro,por eso los qumicos han buscado la utilizacin de agentes qumicos que faciliten lasreacciones disminuyendo la energa que necesitan y haciendo que los procesos sean lo mscompletos posibles. Esto es lo que se conoce como catlisis. Para que los catalizadoressean realmente tiles necesitan actuar en concentraciones pequeas y no deben serconsumidos en la reaccin. Los catalizadores tienen la virtud de hacer los procesos qumicosms eficientes, selectivos y baratos. (Paloma, 2013)

Los catalizadores para transformaciones asimtricas no solamente hacen las reaccionesms eficientes sino que conducen nicamente a una de las dos formas enantiomricas delas substancias. Esto tiene aplicacin no slo en la preparacin de medicamentos sinotambin en la elaboracin de substancias bioqumicas, pesticidas, colorantes, pigmentos,

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aromatizantes, cristales lquidos, materiales para la ptica no lineal y polmeros. El trabajorealizado por los tres qumicos premiados ha permitido el desarrollo industrial de estosprocesos y por lo tanto su merecido reconocimiento. (Paloma, 2013)

Mecanismo de accin de frmacos quirales

Es muy importante tomar en cuenta que desde el punto de vista del desarrollo denuevas drogas y en cuanto a su mecanismo de accin, que la mayora de ambientesbiolgicos consisten en molculas enantiomricas (aminocidos, nuclesidos,carbohidratos y fosfolpidos son molculas quirales) esto hace que tenga sentido deque las drogas desarrolladas deban ser tambin quirales.

Recientemente, la FDA Estadounidense (U.S. Food and Drug Administration)estableci nuevas guas para la prueba y comercializacin de los frmacos quirales.Tras revisar estas guas, diversas compaas farmacolgicas decidieron desarrollarnicamente los enantimeros puros de los nuevos frmacos quirales. Adems de lapresin regulatoria, hay diversas consideraciones respecto a las patentes. Aunque

una compaa tenga patentes para un frmaco racmico, a menudo no es posible quese acepte el registro de una nueva patente para alguno de sus enantimeros.

Antes de administrar una droga sta pasa por una serie deetapas antes de ejercersu actividad.

La razn para elreconocimiento quiral por parte de los receptores de las drogas esunainteraccin de tres puntos entre el sustrato y el sitio activo del receptor o sitioactivo de una enzima, respectivamente.

Ejemplo:Slo el (-) enantimero de la epinefrina tiene un grupo -OH en el sitio deunin, por lo que tiene una mayor actividad biolgica.

Quiz, los ejemplos ms evidentes de quiralidad en las molculas biolgicas son lasenzimas, y todas ellas poseen diversos centros estereomricos.

Ejemplos de Frmacos Asimtricos.

1. Dexfenfluramina

Es un medicamento anti-obesidad el cual fue aprobado en 1996 y removido delmercado de Estados Unidos el 15 de septiembre de 1997.

La fenfluramina y dexfenfluramina aumentan la descarga del neurotransmisorserotonina desde las clulas del cerebro y tambin inhiben su recaptacin. Actan enel hipotlamo disminuyendo la ingesta alimentaria, por estimular la saciedad.

La fenfluramina es una mezcla racmica y la forma dextro (dexfenfluramina) parece

ser la forma activa en la supresin del apetito.

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Los efectos colaterales son diferentes a los de las drogas noradrenrgicas,observndose en algunos casos diarrea y aumento de movimientos intestinales.

La dexfenfluramina podra ocasionar somnolencia que desaparece con el tiempo ytambin se han asociado cuadros depresivos, especialmente si se suspende en formaabrupta.

Existen dos complicaciones que producen preocupacin. La primera es que suempleo se ha asociado a hipertensin pulmonar primaria (un caso en un milln depacientes tratados), que puede ser reversible. La segunda es una potencialneurotoxicidad de la dexfenfluramina, que se demostr en monos y ratas utilizandodosis elevadas (5 y 10 mg/kg), no habindose comunicado con dosis ms bajas, lascuales an eran mayores que su equivalente en humanos.

2. Epinefrina

La inyeccin de epinefrina se usa para tratar las reacciones alrgicas potencialmentemortales causadas por laspicaduras de insectos, alimentos, medicamentos, ltex ycausas de otro tipo.

Los sntomas de una reaccin alrgica incluyen resoplo, disnea (problemas pararespirar), presin arterial baja, urticarias, prurito, inflamacin, retortijones, diarrea yprdida del control de la vejiga. La epinefrina pertenece a una clase de medicamentos

llamados agentes simpaticomimticos. Funciona al relajar los msculos en las vasrespiratorias y tensando los vasos sanguneos.

3. Efedrina y Pseudoefedrina

Laefedrina y lapseudoefedrina difieren nicamente en sus centros quirales, peroesto incide en un comportamiento fisiolgico y qumico diferente.

La efedrina se usaba como una droga antiasma, en tanto que la pseudoefedrina comodescongestionante.

El 30 de diciembre de 2003 el gobierno federal de EEUU prohibi la venta de Efedrina,Ephedra y Ma-Huang una hierba que contiene entre sus principios activos efedrina,debido a que han sido vinculadas a una serie de muertes y a nocivos efectos

secundarios. El secretario de Salud Pblica Tommy Thompson dijo que "en base a lamejor evidencia cientfica" su departamento difundir un alerta a los consumidores

http://medicina.usac.edu.gt/quimica/quiral/pdbs/epinefrina.htmhttp://medicina.usac.edu.gt/quimica/quiral/picadura.swfhttp://medicina.usac.edu.gt/quimica/quiral/pdbs/efedrina.htmhttp://medicina.usac.edu.gt/quimica/quiral/efedrina.htmhttp://medicina.usac.edu.gt/quimica/quiral/efedrina.swfhttp://medicina.usac.edu.gt/quimica/quiral/efedrina.swfhttp://medicina.usac.edu.gt/quimica/quiral/efedrina.htmhttp://medicina.usac.edu.gt/quimica/quiral/pdbs/efedrina.htmhttp://medicina.usac.edu.gt/quimica/quiral/picadura.swfhttp://medicina.usac.edu.gt/quimica/quiral/pdbs/epinefrina.htm

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explicando los peligros de la efedrina y enviar circulares a los fabricantes para quecesen de vender el producto. La FDA publico una alerta al comnsumidor.

La evidencia cientifica a la que alude el secretaria de salud de EEUU es el estudio de16,000 casos que en febrero de 2003, la Corporacin Rand, revel, en el que seregistraron efectos secundarios por el consumo de efedrina. El estudio incluye dos

muertes, cuatro ataques cardacos, nueve derrames cerebrales y cinco casospsiquitricos. Es llamativo que el secretario de salud de EEUU haya dicho: "No quieroque ninguna persona use efedrina creyendo que de esa manera perder peso".

La efedrina ademas de ser usada en los tratamientos de obesidad, es consumida pordeportistas y personas que quieren mantener un estado de energia. La venta deefedrina por internet, en gimnasios, y en revistas de fitness, supera ampliamente a lasprescripciones para obesidad.

4. Ketoprofeno

Elketoprofeno es un inhibidor de la biosntesis de prostaglandinas. Alivia el dolor, la sensibilidad, inflamacin y contracciones, todos sntomas causados

por laartritis.Tambin se usa para aliviar otros tipos de dolor, incluyendo los doloresmusculares y menstruales, y el dolor despus de una operacin quirrgica, trabajodental o parto. :

El ismero (S)- es un analgsico llamado "droga ant i inf lamatoria no esteroidal". El ismero (R)- se usa como aditivo en la pasta de dientes para evitar la enfermedad

periodontal.

BibliografaLuna, H. (2004). Aplicacin de la biocatlisis a la preparacin de intermediarios. Sociedad Qumica, 48.

Paloma. (2013). Quimica Organica Avanzada.Madrid: McGrill.

Wade. (2004). Quimica Organica.Madrid: McGrill.

http://medicina.usac.edu.gt/quimica/quiral/pdbs/ketoprophen.htmhttp://medicina.usac.edu.gt/quimica/quiral/ketoprofeno.swfhttp://medicina.usac.edu.gt/quimica/quiral/artritis.swfhttp://medicina.usac.edu.gt/quimica/quiral/artritis.swfhttp://medicina.usac.edu.gt/quimica/quiral/ketoprofeno.swfhttp://medicina.usac.edu.gt/quimica/quiral/pdbs/ketoprophen.htm