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Datos clínicos sobre los TKI en los pacientes con CPCNP y mutación del
EGFR
Claudio Martin, MDJefe del Servicio de Oncología Torácica
Instituto Alexander FlemingHospital de Rehabilitación Respiratoria María Ferrer
Buenos Aires, Argentina
IPASS: estudio fase III de gefitinib vs doble quimioterapia como tratamiento de primera línea en el CPCNP
Carboplatino AUC 5 o 6 y paclitaxel 200 mg/m2
c/ 3 semanas
Gefitinib250 mg/día
1:1 aleatorización
ObjetivosPrimario•SLP (no-inferioridad)
Secundarios•Tasa respuesta objetiva (ORR)•Calidad de vida•Síntomas relacionados con la enfermedad•Supervivencia global (SG)•Seguridad y tolerabilidad
Exploratorio• Biomarcadores
– Mutación EGFR– N de copias gen EGFR– Expresión proteína EGFR
Pacientes•Histología adenocarcinoma
•Nunca fumadores o poco exfumadores*
•EF 0-2
•Provisión de una muestra tumoral para análisis de biomarcadores (muy recomendable)
*Nunca fumadores: < 100 cigarrillos durante toda la vida; poco exfumadores: abandonaron hace 15 años y fumaron 10 paquetes/añoSe ofreció carboplatino/paclitaxel a los pacientes, y gefitinib después de la progresiónEF = estado funcional; SLP = supervivencia libre de progresión; CPCNP = cáncer de pulmón de células no pequeñas; EGFR =receptor del factor de crecimiento epidérmico.
1217 pacientes de países de Asia del este
Mok T et al. N Engl J Med. 2009;361(10):947-957.
SLP en pacientes con EGFR mutación positiva y negativa
EGFR mutación positiva EGFR mutación negativa
Tratamiento por subgrupo prueba de interacción, P < ,0001
HR (IC 95%) = 0,48 (0,36, 0,64) P < .001
Eventos gefitinib, 97 (73,5%)Eventos C/P, 111 (86,0%)
Población intención de tratarAnálisis Cox con covariados
HR (IC 95% ) = 2,85 (2,05, 3,98) P < .001
Eventos gefitinib, 88 (96,7%)Eventos C/P, 70 (82,4%)
Prob
abili
dad
de S
LP
Prob
abili
dad
de S
LPMeses Meses
Mok T et al. N Engl J Med. 2009;361(10):947-957.
HR = hazard ratio.
Estudios aleatorizados de fase III confirman el beneficio de los TKI reversibles en EGFR M+ CPCNP
Autor EGFRTKI n
MutaciónEGFR
Tasa de respuesta
(%)SLP
(meses)
Supervivencia global
(meses)
IPASS [a,b] Gefitinib 1217 261 71 vs 47P = ,0001
9,5 vs 6,3HR 0,48
0,36-0,64
21,6 vs 21,9HR 1,0
0,76-1,33
First-SIGNAL[c]
Gefitinib 309 42 85 vs 38P = ,002
8,0 vs 6,3HR 0,5440,27-1,10
27,2 vs 25,6HR 1,04
0,50-2,18
NEJGSG-002[d]
Gefitinib 224 224 74 vs 31P < ,001
10,8 vs 5,4HR 0,30
0,22-0,4130,5 vs 23,6
WJTOG-3405[e] Gefitinib 192 192 62 vs 32
P < ,0001
9,2 vs 6,3HR 0,5
0,34-0,71
30,9 vs NRHR 1,640,75-3,6
OPTIMAL[f]
Erlotinib 154 154 83 vs 36P < ,0001
13,1 vs 4,6HR 0,16
0,10-0,26No maduro
EURTAC[g]
Erlotinib 153 153 58 vs 159,7 vs 5,2HR 0,37
0,25-0,54
19,3 vs 19,5 HR 1,04
0,65-1,68
a. Mok T, et al. N Engl J Med. 2009;361:94-957; b. Fukuoka M, et a. J Clin Oncol. 2011; 29:2866-2874; c. Han J-Y, et al. J Clin Oncol. 2012;10:1122-118; d. Maemondo M, et al. N Engl J Med. 2010;362:2380-2398; e. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol 2010;11:121–128; f. Zhou C, et al. Lancet Oncol. 2011;12:735-742; g. Rosell R, et al. Lancet Oncol. 2012;13:239-246
NR = no reportado; TKI = inhibidor de la tirosina quinasa
Estudio LUX-Lung 3
Afatinib 40 mg/día†Cisplatino + Pemetrexed
75 mg/m2 + 500 mg/m2
i.v. q21 días, hasta 6 ciclos
Objetivo primario: SLP (RECIST 1.1, revisión independiente)Objetivos secundarios: TRO, TCE, DR, disminución del tumor, SG, RRP, seguridad, FC
Estadio IIIB (húmedo)/IV adenocarcinoma de pulmón (AJCC versión 6)
Yang JC, et al. ASCO 2012. Abstract LBA7500.
Aleatorización 2:1 Estratificado por:
Mutación EGFR (Del19/L858R/otro) Raza (asiática/no asiática)
EGFR mutación (pruebas de laboratorio central; Therascreen EGFR29* RGQ PCR)
TRO: tasa de respuesta objetiva; TCE: tasa de control de la enfermedad; DR = duración de la respuesta; SG= supervivencia global; RRP = resultados reportados por los pacientes; FC = farmacocinética
LUX-Lung 3: SLP (objetivo primario)Comité de revisión independiente ‒ todos los pacientes aleatorizados
Número con riesgoAfatinib 230 180 151 120 77 50 31 10 3 0Cis/Pem 115 72 41 21 11 7 3 2 0 0
Afatinib n = 230
Cis/pem n = 115
Evento SLP, n (%) 152 (66) 69 (60)
SLP mediano (meses) 11,1 6,9Hazard ratio
(IC 95%)0,58 (0,43-0,78)
P = ,0004
SLP
(pro
babi
lidad
)
SLP (meses)
47%
22%
Yang JC, et al. ASCO 2012. Abstract LBA7500.Cis = cisplatino; Pem = pemetrexed
IPASS: Gefitinib tiene un perfil de tolerabilidad más favorable que la doble quimioterapia
Gefitinib (n = 607)Carboplatino/paclitaxel (n = 589)
#Recuento absoluto de neutrófilos, recuento de células sanguíneas blancas, o empeoramiento de hemoglobina desde el basal a criterios comunes de toxicidad grado 3/4; gefitinib n=599, carboplatino/paclitaxel n=577;*términos agrupados (suma de varios términos preferidos)
Eventos adversos más frecuentes ( 10% en cada tratamiento) con una diferencia > 3% entre tratamientos
Mok T et al. N Engl J Med. 2009;361(10):947-957.
LUX LUNG 3Calidad de vida: EORTC QLQ C-30Diferencia en puntuación media con el tiempo (análisis longitudinal)
Yang JC, et al. ASCO 2012. Abstract LBA7500.
CategoríaDiferencia según el tratamiento
(a favor del afatinib) ICEstado de salud global /CV 3,28 0,5; 6,0
Salud global 3,52 0,75; 6,25
Calidad de vida 3,13 0,3; 5,9
Funcionamiento físico 4,83 2,0; 7,5
Funcionamiento de roles 4,50 1,.0; 7,7
Funcionamiento emocional 0,85 -1,75; 3,5
Funcionamiento cognitivo 3,24 0,5; 5.8
Funcionamiento social 1,18 -2,0, 4,25CV = calidad de vida
TKI como primera línea comparado con quimioterapia
• TKI– Más tasa de respuestas– Mejor SLP– Mejor calidad de vida– Menor toxicidad
• El uso de TKI como tratamiento de primera línea en las mutaciones del EGFR positivas debe ser estándar
Consenso Nacional Inter-Sociedades sobre CPCNP
EGFR •Se recomienda la determinación, por medio de técnicas de PCR-secuenciación, de mutaciones en los exones 18 a 21 del dominio tirosina quinasa del gen del EGFR, en los tumores de pacientes con enfermedad avanzada que deban iniciar una primera línea de tratamiento con TKI del EGFR, o quienes sean potenciales candidatos a recibirlo.
http://www.aamr.org.ar/archivos/consensos/consenso_pulmon_2012.pdf
Barreras para la detección de mutaciones
• Educación del equipo multidisciplinario– Neumólogos, imagenólogos, broncoscopistas
• Toma de la muestra• Manejo de la muestra
– Oncólogos• Beneficios del uso de TKI en la mutación EGFR
Gracias por su participación en esta actividad.
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