daño hepatico inducido por medicamentos
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DAÑO HEPATICO INDUCIDO POR
MEDICAMENTOS
HERNAN DEL CARPIO ZEBALLOSRESIDENTE DE GASTROENTEROLOGIA
DEFINICIÓN El daño hepático causado por medicamentos, drogas de abuso o remedios medicamentos Se da por una mezcla de características del individuo, droga o ambiente
EPIDEMIOLOGIA
El daño hepático inducido por drogas es la causa más común de muerte por fallo hepático agudo y representa alrededor del 10% de casos de fallo hepático agudo a nivel mundial.
La hepatotoxicidad por medicamentos es la principal reacción adversa implicada en el abandono del desarrollo de futuros medicamentos
Incidencia desconocida -Entidad de difícil diagnostico
LEY DE HY ( HYMAN ZIMMERMAN )
Señala que un aumento de 3 veces de la ALT (alanina- aminotransferasa) y de 2 veces de la bilirrubina total, se asocia a 10% de desarrollo de insuficiencia hepática con caída de la protrombina en 24 a 36 horas
Edad avanzada
Sexo Femenino
DROGAS CON HEPATOTOXICIDAD INTRINSECA Paracetamol Se puede predecir daño hepático (dosis dependiente) Pacientes con mayor susceptibilidad (4gr -44%) Alcoholismo crónico
MECANISMO ACCIÓN - LUGAR
Célula lesionadaHepatocitos: HepatitisC. Endoteliales: VasculitisColangiocitos: ColangitisC. de Ito: Fibrosis
HEPATITIS AGUDA CITOTOXICA
Indistinguible de Hepatitis vírica
Reacciones adversas no predecibles
Asintomática, astenia, adinamia, nauseas, dolor abdominal, febrícula y fiebre
Exantema y eosinofilia (20%)
Vigilar Encefalopatía y coagulación
Necrosis zonal o difusa
ALT > 2x ALT/FA > 5
MECANISMO DE ACCIÓN: HEPATOTOXICIDAD POR PARACETAMOL
Paracetamol metabolizado en II fase
Cuando es sobrepasada, se va al metabolismo de I fase (CYP 2E1) N-acetyl-p-benzoquinone imine
NAPQI se une a proteínas interfiere con función mitocondrial y nuclear– necrosis centrolobulillar
Diferencias genéticas (Polimorfismos)Cd 44 gen codifica adhesión celularExpresado en LinfocitosDeficiencia predispone a mayor suceptibilidad Mayor elevación de ALT
TOXICIDAD MITOCONDRIAL Hígado graso agudo: Tetraciclinas ev, Amiodarona, Valproato y Anti retro virales
Acumulación de grasa microvesicular con reducción de n de mitocondrias
Nausea- perdida de peso- hipoglicemia- hiperamonemia- acidosis láctica
Elevación moderada de ALT
Falla hepática aguda
La mayoría de antiretroviralesInh la polimerasa del DNA mitocondrial (POLG) de manera reversible1. Didanosina2. Estavudina3. Lamivudina4. Zidovudina5. Abacavir
Valproato produce daño hepático causando daño al DNA mitocondrial e inh la b oxidación de acidos grasos
COLESTASIS POR HEPATOTOXICIDAD
Ictericia y prurito
FA >2x ALT/FA <2
Formas desde colestasis simple hasta colangioliticaColestasis simple: Anticonceptivos orales- esteroides/ Disfunción de transportadoresBx: Dilatacion de canalículos con trombos biliares Hepatitis Colestasica: Dolor abdominal, fiebre– Amox/clav, macrolidos, clorpromacinaBx: Necrosis de hepatocitos- inflamación- colestasis centrolobulillar
Resolución mas lenta, pero cuadro es menos grave
MECANISMO DE COLESTASIA EN DILI
Alteración en el flujo de bilis—Retención de ácidos biliares---Ácidos biliares tienen efecto citotoxico– daño hepático agudo o crónicoIctericia, prurito, elevación de FAElevacion de FA- reduce la concentración de ATPPersistencia de elevacion FA, con < ATP: ductopenia progresiva
Daño del colangiocito por excreción del toxico por vía biliarInh de los transportadores BSEP: Rifampicina,
ciclosporina, estradiolUnión de droga a transportador modificando su función
MECANISMO INMUNOLÓGICO
Variación en CMH Polimorfismo
Formación de complejo droga-proteína
Péptido que es presentado
Tolerancia
Activación de Linf T con daño hepático
PATRÓN MIXTO
ALT/FA 2-5
Manifestaciones de hipersensibilidad
Bx: Se observan eosinofilos
Farmacos relacionadosSulfasAnticonvulsivantes (Fenitoina)
TOXICIDAD HEPÁTICA CRÓNICA
Alteraciones bioquímicas persisten> 3 meses después de la retirada del fármaco (Hepatitis citotoxica)> 6 meses después de la retirada del fármaco (Hepatitis colestasica)
Hepatitis CrónicaSimilar a Viral: Hidralacina- FenitoinaSimilar a Autoinmune: ANA AMA Ig G positivos, Metildopa Ninociclina Diclofenaco
COLESTASIS CRÓNICA Semeja a CBP, pero AMA –, la mayoría regresiona lentamente: Amoxi/clavulanico, Fenitoina, TMP, ACO Ductopenia: Destrucción de colangiocitos Clorpromacina y carbamacepina Colangitis esclerosante: Floxuridina Hepatocarcinoma
ESTEATOSIS CRÓNICA Frecuente
Hepatomegalia, Elevación de transaminasas
Macronodular, Lisosomas de hepatocitos con fosfolipidos
Mediciamentos relacionados: Amiodarona, Nifedipino, Metotrexate
FIBROSIS - CIRROSIS Infrecuente Produce fibrosis sin fase inflamatoria: Metotrexate Vitamina A
HEPATOTOXICIDAD VASCULAR
Budd Chiari relacionado con ACO Pielosis Hepática: Azatioprina- ACO- Tamoxifeno
GRANULOMAS HEPÁTICOS
Localizados en área portal y periportal Alopurinol - Carbamacepina- Amiodarona
HEPATOTOXICIDAD: TUMORES HEPÁTICOS
Adenoma: anticonceptivos, esteroides anabólicos Angiosarcoma: thorotrast, arsénico, cloruro de polivinilo Carcinoma hepatocelular: ACO, alcohol, aflatoxinas
MANEJO Detección precoz y supresión del agente responsable
Si hepatitis fulminante: derivar a centros de referencia de TOH
Tratamiento específico:
Paracetamol: N-acetilcisteína
Ácido valproico: carnitina
Hongos: Silimarina Penicilina
Hepatitis colestásicas: ácido ursodesoxicólico (15 mg/kg/día)
Mecanismo inmunoalérgico: ¿corticoides? Hepatitis granulomatosa por Alopurinol