curso básico de metodología de la investigación

Curso Básico de Metodología de laInvestigación (FFIS/SMS)

14-22 Noviembre 2006

J. Júdez - 3 1

Curso Básico de Metodologíade la Investigación

Financiación, ayudas y proyectos deinvestigación sanitaria competitiva.

Javier Júdez

Convocatorias competitivas de ayudas

ISCIII (www.isciii.es) Fomento investigación (FIS) Investigación cooperativa (Redes)

MEC (http://www.mec.es/ciencia/index.html) Proyectos RRHH Infraestructuras Redes /investigación cooperativa

Regionales (F. Séneca) (www.f-seneca.org) Programa Marco Unión Europea

http://ec.europa.eu/research/fp7/ http://cordis.europa.eu/fp7/



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Convocatorias competitivas de ayudas deFomento de la Investigación (ISCIII) Proyectos (“los FIS”) ETS/ISS (Evaluación de tecnología sanitaria / Investigación en

Servicios de Salud) Infraestructuras RRHH

Investigadores Becas, Ayudas Predoc, Apoyo, Postdoc (perfeccionamiento) PostMIR Estabilización / Intensificación

(Institutos de Investigación Sanitaria)

Convocatorias competitivas de ayudas deInvestigación Cooperativa (ISCIII) CIBER

Salud Pública Nanotecnología Digestivo Respiratorio Neurociencias Obesidad y Nutrición Enfermedades raras

RETICs



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APUNTES PRÁCTICOS DEL DISEÑO DE ESTUDIOS

Importancia del análisis estadístico en lainvestigación clínica

- La estadística es necesaria para cuantificar diferencias que son muydifíciles de reconocer exclusivamente a través de la experiencia clínica

- La estadística inferencial se emplea para sacar conclusiones sobrepoblaciones de muestras de esas poblaciones: inferimos la “verdad”sobre una población a través de hallazgos en la muestra.

- Este proceso exige eliminar la posibilidad de que una asociaciónencontrada se deba al azar.

Importancia del análisis estadístico en lainvestigación clínica… a vueltas con el azar

- Los dos factores críticos para determinar si un resultado esfruto del azar son:- Magnitud de la diferencia (respecto a lo esperado por

azar)- Tamaño de la muestra

Con muestras más grandes, diferencias más pequeñasde las esperadas serán “significativas”.




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0,756 (60)4 (40)

0,00210 (100)0 (0)0,020,11

1,0

Probabilidad*

9 (90)8 (80)

5 (50)

Cruz, n(%)

1 (10)2 (20)

5 (50)

Cara, n(%)

*Probabilidad del dato observado (o un resultado más extremo) cuando la probabilidad esperada de caras/cruces es de 0,50

El efecto “tamaño” de la muestra: 10 tiradas


0,00365 (65)35 (35)

0,9251 (51)49 (49)

0,0560 (60)40 (40)0,320,69

1,0

Probabilidad*

55 (55)52 (52)

50 (50)

Cruz, n(%)

45 (45)48 (48)

50 (50)

Cara, n(%)






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<0,001650 (65)350 (35)

0,52510 (51)490 (49)

<0,001600 (60)400 (40)0,0020,22

1,0

Probabilidad*

550 (55)520 (52)

500 (50)

Cruz, n(%)

450 (45)480 (48)

500 (50)

Cara, n(%)





- Convención sobre la “significación estadística” en una probabilidad(valor “p”) < 0,05

- Probabilidad de que si salen más caras que cruces no se deba alazar, sino a alguna explicación alternativa (moneda trucada…)

- El punto de corte sobre la significación estadística, más o menosexigente, dependerá de qué “perjuicio” se produzca de estarequivocados (errores tipo I, rechazar la hipótesis nula cuando escorrecta; y tipo II, aceptarla cuando es falsa).




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- Por tanto, cuanto más difiera un resultado de lo esperadopor azar y cuanto más grande sea la muestra, más posiblees que el resultado no pueda ser explicado por el azar.

- Cuando el resultado es improbable que se deba al azar, sepueden considerar explicaciones ALTERNATIVAS.

- De modo semejante, al juzgar si hay ASOCIACIÓN o noentre dos VARIABLES.




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Importancia del análisis estadístico en lainvestigación clínica… asociación de variables

- Para evaluar la asociación entre dos variables, empezamos asumiendoque la HIPÓTESIS NULA (H0, que no hay asociación entre dosvariables o no hay diferencia entre dos o más grupos):

- es cierta.- La capacidad de rechazar la HO cuando es falsa:

- PODER estadístico de un estudio.- Las pruebas estadísticas analizan las variaciones encontradas en

nuestros datos para detectar asociaciones o diferencias “significativas”,y realizar “inferencias” muestra-población.


RREEAALLIIDDAADD

INVESTIGACIÓNINVESTIGACIÓN

Ho*Ho*verdaderaverdadera

Ho*Ho*verdaderaverdadera OKOK

Ho* falsaHo* falsa

Ho*Ho*falsafalsa OKOK

Error tipo I oError tipo I oalfaalfa

Error tipo II oError tipo II obetabeta

*Ho = Hipótesis nula*Ho = Hipótesis nula



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Importancia del análisis estadístico en la investigación clínica

¡OJO! Asociación Causalidad- La causalidad es solo una explicación alternativa de una asociación que no se

debe al azar.- Otras explicaciones alternativas corresponden a:

- “Fenómenos de confusión”.- Sesgos- Causalidad inversa

IMPORTANCIA DEL DISEÑO RIGUROSO DE LOS ESTUDIOS

¡OJO! “Generalizabilidad” muestra- población




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Para realizar investigaciónPara realizar investigaciónclínica de calidad se requiere:clínica de calidad se requiere:

. Una pregunta . Una pregunta relevanterelevante

. Un . Un métodométodo adecuado adecuado

- Elegir una pregunta de investigación- En mi campo de especialización o de trabajo- Analizando lo que no se sabe en un área de conocimiento (búsquedasbibliográficas)

- Recuerda “vita brevis, ars longa…”- Relevancia y adecuación ética

- Enfoque ¿descriptivo o analítico?- Descriptivo: explicación de fenómenos clínicos (ej. Prevalencia,supervivencia)- Analítico: de afán comparativo

El enfoque descriptivo permite diseñar estudios analíticos.El enfoque analítico permite desarrollar INTERVENCIONES- Especificar la POBLACIÓN de estudioNúmeros suficiente de sujetos de estudio




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Antes de acometer un proyecto de investigación:¿Estoy interesado en conocer los resultados?¿Es previsible que los resultados tengan impacto en la

práctica clínica?¿Puedo conseguir un número suficiente de sujetos para

responder con “garantías” a la pregunta de investigación?¿Tengo ventajas para responder a la pregunta de

investigación?¿Ha sido respondida esta pregunta de manera

suficientemente adecuada?


TIPOS DE ESTUDIOTIPOS DE ESTUDIO1. DESCRIPTIVO:1. DESCRIPTIVO:

a. Ecológicoa. Ecológico

b. Serie de Casosb. Serie de Casos

c. Medida de Frecuencia:c. Medida de Frecuencia:

.Transversal (.Transversal (PrevalenciaPrevalencia))

. Longitudinal (Incidencia). Longitudinal (Incidencia)

2. ANALÍTICO:2. ANALÍTICO:

a. a. ObservacionalObservacional

. Cohortes. Cohortes

. Caso-Control. Caso-Control

b. De intervención o experimentalb. De intervención o experimental

. Ensayo clínico. Ensayo clínico

. Intervención comunitaria. Intervención comunitaria



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¿Cuál es el mejor diseño?

No existe UN mejor diseño.Buscar el “mejor” diseño para responder a la pregunta de

investigación, teniendo en cuenta viabilidad, coste, tiempo,riesgos y beneficios para los sujetos.

En general, la mayoría de las preguntas de investigación seresponden tras múltiples estudios a través de diversasmetodologías de investigación.


OBSERVACIÓN DE LA REALIDADOBSERVACIÓN DE LA REALIDAD

DISEÑODISEÑO

ETAPAS DEL MÉTODO CIENTÍFICOETAPAS DEL MÉTODO CIENTÍFICO

EXPERIMENTALEXPERIMENTAL

HIPÓTESISHIPÓTESIS

PREGUNTA DE INVESTIGACIÓNPREGUNTA DE INVESTIGACIÓN

OBSERVACIONALOBSERVACIONAL

CONTRASTE DE LACONTRASTE DE LAHIPÓTESISHIPÓTESIS

VERDADVERDADPROVISIONALPROVISIONAL NUEVA HIPÓTESISNUEVA HIPÓTESIS++ --



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La generalizabilidad es la posibilidad de aplicarlos resultados de un estudio a otras poblacionesque no son las de la muestra.

Si quiero aumentar la generalizabilidad tenderé aestudios de tipo:

¿observacionales? ¿aleatorizados?


La generalizabilidad es la posibilidad de aplicarlos resultados de un estudio a otras poblacionesque no son las de la muestra.

Si quiero aumentar la generalizabilidad tenderé aestudios de tipo:

observacionales ¿aleatorizados?

¿Qué es el efecto Hawthorne?



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Los resultados de un ensayo clínico se aplicansolo a las poblaciones que se asemejan a las dela muestra: “Cargas” de los sujetos experimentales Condiciones experimentales distintas (eficacia) a

las de la práctica clínica (efectividad).


Si persigo eliminar (en lo posible) los factores deconfusión recurriré a un diseño

¿observacional? ¿aleatorizado?



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Si persigo eliminar (en lo posible) los factores deconfusión recurriré a un diseño

¿observacional? aleatorizado

La aleatorización elimina losfactores de confusión ya sea

debida a elementos conocidos odesconocidos


¿Qué otras técnicas además de la aleatorizaciónminimizan los factores de confusión?

Ajustes multivariablesEstratificación“Emparejamiento” (matching)



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Si persigo eliminar (en lo posible) los sesgos(errores sistemáticos) recurriré a un diseño




observacional aleatorizado

Ahora bien, en la aleatorización podemos empleartécnicas de control de sesgos que no sonaplicables en estudios observacionales:

¿cómo cuales?



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observacional aleatorizado

Ahora bien, en la aleatorización podemos empleartécnicas de control de sesgos que no sonaplicables en estudios observacionales:

Control de la asignación de grupos y del análisismediante “cegamiento” (control de las

expectativas y las preferencias)


¿Es siempre factible el “cegamiento”?

Problemas éticos: ¿Placebo en cirugía?

Problemas prácticos: ansiedad en el placebo enVIH (primeros tratamientos)



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Si ando escaso de tiempo recurrirépreferentemente a un diseño



Si ando escaso de tiempo recurrirépreferentemente a un diseño

observacional ¿aleatorizado?

Sobre todo si tengo una base de datos pre-existente o si puedo usar un diseño de casos-

controles



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Si ando escaso de financiación recurrirépreferentemente a un diseño



Si ando escaso de financiación recurrirépreferentemente a un diseño


Sobre todo si tengo una base de datos pre-existente o si puedo usar un diseño de casos-

controles

Los estudios más “caros” son los estudios decohortes prospectivos… “tipo Duracell”



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Si quiero analizar un conjunto amplio decuestiones recurriré preferentemente a un diseño



Si quiero analizar un conjunto amplio decuestiones recurriré preferentemente a un diseño


No se puede aleatorizar todo (¿Fumar o nofumar?...)

Identificación de factores de brotes deenfermedad (alimentos…)



J. Júdez - 3 20

Comparación entre estudios observacionales y aleatorizados

Ionannidis, JPA et al. Comparison of evidence of treatmenteffects in randomized and nonrandomized studies. JAMA2001; 286: 821-30.


¿Cuándo utilizar los ensayos cruzados?

Cuando cuesta reclutar suficientes pacientes pararandomizar a los sujetos en diferentes grupos.

El diseño cruzado aumenta el poder del estudiopermitiendo a los sujetos servir como sus propioscontroles




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¿Cuál es el problema principal de los diseñoscruzados?

El efecto de arrastre de un tratamiento que dificulta laadscripción de éxitos y fracasos al grupo correcto.


Los ensayos cruzados, para evitar el efecto de“arrastre” deben contar con:

- un periodo de lavado

Karst et al. Analgesic effect of the synthetic cannabinoidCT-3 on chronic neuropathic pain. JAMA 2003; 290: 1757-62.




J. Júdez - 3 22

¿Cuándo utilizar los estudios factoriales?

Cuando hay que responder a más de una pregunta.

Se aleatoriza para más de una condición.

Physician’s Health Study… Hennekens CH et al. Lack ofeffect of long-term supplementation with beta-carotene onthe incidence of malignant neoplasms and cardiovasculardisease. NEJM 1996; 334: 1145-9.


¿Qué métodos diferentes hay de asignación degrupos en los estudios aleatorizados?

Asignación 1:1Aleatorización por bloquesAsignación desigualAleatorización estratificada




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¿Qué métodos diferentes hay de asignación de grupos en losestudios aleatorizados?

Asignación 1:1Maximiza la potencia; posibles desequilibrios

Aleatorización por bloquesAsegura números iguales en cada grupo; más fácil de sesgar (predecir

asignación)Asignación desigual

Ayuda en enfermedades sin tto.; da más información sobre efectossecundarios de un nuevo tto.; menos potencia; inconsistente con la “clinicalequipoise”Aleatorización estratificada

Previene distribución desigual en una característica clave; requiereconocer a priori dichas características clave; inmanejable para muchascaracterísticas


Y más…¿Qué es la prevalencia?¿Qué estudio es más adecuado para analizar la prevalencia?¿Qué debilidades principales tienen los estudios transversales?¿Cuál es el estudio observacional más sólido para analizar causalidad?¿Los estudios prospectivos son muy adecuados para calcular…?¿Qué es la incidencia?¿Qué problemas tiene el diseño de cohortes prospectivo?¿Cuál es el mejor estudio para enfermedades infrecuentes?¿Qué sesgos principales tienen que controlar los estudios Caso-Control?




J. Júdez - 3 24

¿Cómo se intenta controlar la semejanza de origen en lapoblación en los estudios caso-control?¿Ventajas y desventajas del emparejamiento?¿Cuándo merece la pena emparejar?¿Cuántos controles puedo tener por caso?¿Qué no pueden medir los estudios caso-control?

…


¿Se puede especificar la hipótesis alternativa con unsentido específico? (test a una cola)

Sólo cuando el otro “lado” de la hipótesis alternativaes imposible o no es importante.

Ejemplo: Efectividad intervención de enfermería en parto.




J. Júdez - 3 25

REPASO GRÁFICO DEL DISEÑO DE ESTUDIOS

N Eng J Med 2001; 345: 1593-600.



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¿Se puede especificar la hipótesis alternativa con un sentido específico?(test a una cola)

Sólo cuando el otro “lado” de la hipótesis alternativa es imposible o no esimportante.

Ejemplo: Efectividad intervención de enfermería en parto.

Incluso si uno de los lados de la hipótesis es muy improbable lomás robusto es realizar pruebas de dos-colas.

Ejemplo: Terapia con ácido fólico y reestenosis de endoprótesis coronaria.


N Eng J Med 2001; 345: 1593-600




J. Júdez - 3 27

N Eng J Med 2001; 345: 1593-600

N Eng J Med 2004; 350: 2673-81

CASO PRÁCTICO: PREVENCIÓN DE LA DEMENCIA (1)

La demencia es un problema sanitario evidente.Averiguar las intervenciones o las actividades quepueden prevenir su aparición o reducir la pérdidade funciones cognitivas es de gran interés.

¿Qué proyecto tengo que diseñar para ver si hayrelación entre la realización de actividades deentrenamiento cognitivo y la predisposición apadecer demencia?




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CASO PRÁCTICO: PREVENCIÓN DE LA DEMENCIA (2)

La demencia es un problema sanitario evidente. Averiguar lasintervenciones o las actividades que pueden prevenir suaparición o reducir la pérdida de funciones cognitivas es degran interés.

Se ha descrito la asociación entre participación en actividadesde ocio y un menor riesgo de demencia. Es incierto siaumentar la participación en las primeras puede reducir elriesgo de la segunda o si la participación en la primerasdeclina durante las fases preclínicas de la segunda. ¿Quéestudio puedo diseñar para estudiar esta relación?


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