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¿Cuándo y por qué deben efectuarse estudios de trombofilia en

neonatos y niños?

Mª Ángeles Dasi Carpio Unidad de Hematología Pediátrica

Hospital Universitario y Politécnico La Fe. Valencia

MA Dasi Montanya 2013 2

Pacientes con dos o más trombosis Trombosis venosas en menores de 50 años Antecedentes familiares de trombosis Trombosis idiopáticas? Trombosis de localización inusual?

La relación coste / beneficio Obtener el diagnóstico Ofrecer beneficio clínico

Aportar información sobre la etiología Influir en el tratamiento Prevenir en las futuras situaciones de riesgo del paciente y familiares

Estudio Trombofilia


• TH y 1º episodio trombotico

• TH y recurrencia

• TH y tratamiento:

•Indicación

•Duración

• Estudio de TH

•Que estudiar

•Como interpretar los resultados

•Cuando estudiar

• Estudio de TH en niños asintomaticos

¿Cuándo y por qué deben efectuarse estudios de trombofilia en neonatos y niños?


Referencia Casos Tipo Prevalencia

%

PC

%

PS

%

AT

%

FVL

%

M Prot

%

Ehrenforth

285 TE 79 14.4 14.4 6 42 NE

Kosch

261

TE 57 9.2 5.7 3.52 31.8 4.2

Van Ommen 100 TE 16 1 1 1 13 3

Revel-Vilk

171 TV 13 0.6 1.2 0 4.7 2.4

Bonduel 110 TV 15 5.5 2.7 0 7.2 2.7

NowaK-Gottl

18 TV 83 27.7 0 0 44.4 NE

TROMBOFILIA HEREDITARIA EN NIÑOS

Def. combinados: 8-20 %

Trombosis venosa

Revel-Vilk S, Kenet G Thromb Res 2006 118:59-65

945


Prevalencia Nº Edad media CVC

Canadiense 13 % 171 2.3 meses 77 %

Alemán 79 % 278 6 años 18 %

• Diferente diseño del estudio

• Dificultad en diferenciar congénitos de adquiridos

• Tamaño muestra

• Diferente definición de estado protrombotico

• Diferente selección de pacientes

TROMBOFILIA HEREDITARIA EN NIÑOS


16 países

50 estudios TH

2653 pacientes /

1979 controles

70% F de riesgo

adquiridos

Asociación

significativa con

TH


Trombofilia Hereditaria

Primer episodio trombosis venosa

OR (95% CI) P

Mutación Protrombina G20210A

(heterocigoto)

2.63 (1.61–4.29)

<0.0001

Factor V Leiden (heterocigoto)

3.56 (2.57–4.93) <0.0001

Deficiencia de Proteína S 5.77 (3.07–10.85) <0.0001

Deficiencia de Proteína C 7.75 (4.48–13.38) <0.0001

Deficiencia de Antitrombina 8.73 (3.12–24.42) <0.0001

Lipoproteína(a) > 30 mg/dl

4.50 (3.19–6.35) <0.001

‡ 2 defectos genéticos 8.89 (3.43–23.06) <0.0001

Riesgo de trombosis





•Indicación

•Duración

• Estudio de TH

•Que estudiar


•Cuando estudiar

• Estudio de TH en niños asintomaticos

¿Cuándo y por qué deben efectuarse estudios de trombofilia en neonatos y niños?


En 100 niños con trombosis venosa

RECURRENCIA

Van Ommen CH. et alJ Throm Haemost 2003 1:2516-22

Recurrencia= 11%


Prevalencia En todos los pacientes

Recurrencia

1 F.TH

Nº % %

FVL 88 29.2 19.3

Lpa 48 14.9 12.5

PT20210A 11 3.7 18.2

PC 20 6.6 25

PS 4 1.3 -

AT 5 1.7 20

Total 176 58.5 17.6

RECURRENCIA

Nowak-Göttl et al Blood 2001 97:858-868

Recurrencia: ≥ 2 F.TH 48.4%

• Prospectivo

• 301 pacientes caucasianos

edad: 6 años (0-18 años)

• TVP espontánea


RECURRENCIA

Nowak-Göttl et al Blood 2001 97:858-868

Def. Combinados

Solo un defecto

Sin TH objetivada


Trombofilia hereditaria

Recurrencia

OR (95% CI ) valor P

M Protr G20210A (heterocigoto)

2.15 (1.12–4.10)

0.020

F V Leiden (heterocigoto)

0.77 (0.40–1.45)

Def Proteína S 3.76 (1.76–8.04)

0.0006

Def Proteína C 2.53 (1.3–4.92)

0.006

Def Antitrombina 3.37 (1.57–7.20)

0.001

Lipoproteína (a) > 30 mg/dl

0.84 (0.0–1.40)

‡ 2 defectos genéticos

4.91 (3.12–7.74)

0.0001

RECURRENCIA

Recurrencia

127 pacientes (11.4%)

Edad: 14 a (3.6-15)

Durante anticoagulación:19.7%

Al finalizar: 80.3 %

6 /13 estudios

Seguimiento 48 meses (12-96 m)

Edad: 7.2 años (0.1-14 a)

Young G et al . Circulation

2008: 118: 1373-1382


TROMBOSIS EN EL NIÑO




•Indicación ¿influye ?

•Duración

• Estudio de TH

•Que estudiar


•Cuando estudiar

• Estudio de TH en niños asintomáticos


Tratamiento


The impact of a variety of inherited thrombophilia markers on the risk of recurrence for pediatric venous thrombosis has long been debated and was the subject of a meta-analysis and review article

There are insufficient data to support the presence or absence of thrombophilia markers as a determinant of intensity or duration of therapy and as distinct from the presence or absence of clinical precipitants of thrombosis (ie, spontaneous vs secondary thrombosis)

Recommendation: For children with VTE independent of the presence or absence of inherited thrombophilic risk factors, we suggest that the duration and intensity of anticoagulant therapy as per Recommendation VTE

(Chest. 2012; 141(2):737s-801s)

¿ Influye la TH en el tratamiento ?


Trombofilia Hereditaria y tratamiento

anticoagulante

• En las guías disponibles

• La TH no influye en

• la indicación

• la intensidad

• la duración

• Salvo en la deficiencia

• Proteína C

• Proteína S

• Antitrombina

PC: 1/250.000 - 500.000 RN

las otras mas raras

Neonatos: Púrpura Fúlminans



• Introducción

• Importancia del TE

• Factores de riesgo. Trombofilia Hereditaria (TH)




•Indicación

•Duración

• Estudio de TH

•A quien

•Que estudiar


•Cuando estudiar


• Comentarios


Laboratory testing for Thrombophilia in Pediatric Patients

Marilyn J. Manco-Johnson, E. F. Grabowsk, M. Hellgreen, A. S. Kemahli, M. P.Massicotte, W. Muntean, M. Peters, U. Nowak-Göttl*,

Committee for Perinatal and Pediatric Haemostasis of SSC (ISTH)

¿A QUIEN ESTUDIAR?

TROMBOFILIA


Nivel I : Todos

Nivel II :

● Trombosis espontánea

● Trombosis con severidad desproporcionada al factor de riesgo

● Historia de tromboembolismo familiar. Trombofília

● Trombosis de localización inusual : Senos venosos cerebrales,

mesenterica, renal,

subclavia, cava

● Recurrencia

Nivel III : Investigación

¿A QUIEN ESTUDIAR?

TROMBOFILIA HEREDITARIA


NIVEL I :

Antitrombina

Proteína C funcional

Proteína S libre y antigénica

Factor V Leiden/o RPCA

Protrombina G20210A

Homocisteína *

Lipoproteína (a)*

F VIII*

Anticuerpos Anticardiolipina, Lúpico

¿ QUÉ ESTUDIAR?

Trombofilia Hereditaria


• Anticoagulantes naturales : PC,PS, AT

• Desarrollo de la hemostasia

• Valores de normalidad

• Deficiencia adquiridas, transitorias

Trombofilia Hereditaria: Como interpretar los resultados


Parametro

%

Semanas

19-23

de

24-29

Gestación

30-38

Recién

nacido

Adultos

AT 20.2 (12-31) 30 (20-39) 37 (24-55) 59 (42-80) 99.8 (65-130)

PC Ag 9.5 ( 6-14 ) 12 (8-16 ) 15.9 ( 8-30 ) 32.5 (21-47) 100 (65-125)

PC act 9.6 ( 10.4 ) 10.4 (8-13 ) 14 ( 8-18 ) 28 (14-42) 98.8 (68-129)

PS total 15.1 (11-21) 17.4 (14-25) 21 (15-30) 38.5 (22-55) 99.6 (72-118)

Anticoagulantes naturales


PC PS AT FVIII Lp(a) ACAs Homo

cisteína

Trombosis aguda

Hepatopatía

Cardiopatia. V, Único

S Nefrotico

Infección +

Inflamación

A Oral

Asparraginasa

Heparina

Deficiencia nutricional

Embarazo

Alteraciones adquiridas


TH: ¿Cuándo?

• A las 6 semanas del proceso TE

• A las 6 semanas de finalizado el Tto anticoagulante

• Estudios ADN en cualquier momento

● Espontánea

● Rapidez de progresión

● Extensión inusual

● Localización inusual

● ● Neonatos

Confirmar en una 2ª determinación, pasado unos meses Estudio a los padres



• Introducción

• Importancia del TE

• Factores de riesgo. Trombofilia Hereditaria (TH)




•Indicación

•Duración

• Estudio de TH

•A quien

•Que estudiar


•Cuando estudiar



Estudio TH en niños asintomáticos

Estudio Familiar: Tema a debate

• OMS , AAP, ACMG : recomendaciones

• Beneficio para el niño: mejora la morbi-mortalidad.

• Información previa

• Consentimiento informado

• Voluntario. Si se puede: esperar a mayor edad y preguntar

al interesado



• Estudio EPCOT (profilaxis)

• Media de edad 33 años

• El riego de trombosis en portadores de TH es menor que

el del sangrado asociado a la anticoagulación (1-3%)

• Tormene y col.

•81 niños < 15 años

•Seguimiento 5 años (1-8años)

•Ningún proceso trombotico

NO HAY EVIDENCIA



• PROS Profilaxis en situaciones de alto

riesgo Patologías intercurrentes Anticonceptivos hormonales Estilo de vida

•Obesidad, •Sedentarismo •Tabaquismo

Educación Puede reducir la trombosis en la

familia

•CONS

No tiene un beneficio inmediato Ansiedad familiar Coste Falsa seguridad Problemas con la interpretación Aseguradoras

Genetic non discriminatión Act 2008


Guía clínica: indicaciones “pediátricas”

• Púrpura fúlminans neonatal : es imperativo

• Trombosis venosa cerebral: Recurrencia

• No en trombosis arteriales

• Se sugiere que no se indique en niños con ACV

• Familiares con deficiencias PC; PS; AT: seleccionar

• Pacientes seleccionados con intensa historia familiar de trombosis recurrente


TH: Resumen

• El conocimiento de la TH ha contribuido a que entendamos la

fisiopatología de la trombosis

• Los niños con TE presentan frecuentemente una combinación de factores

de riesgo congénitos y adquiridos

• ¿Como trasladamos este conocimiento a la clínica?.

Esta por determinar

• Estudio de la trombofilía: no hay recomendaciones fuertes, con base


Estudio de trombofilia en niños con trombosis

• Neonato con P Fúlminans o trombosis extensa, inusual.

• Niños con trombosis venosa o arterial: Individualizar

• Puede predecir el riego de recurrencia.

• tratamiento estratificado por f. riesgo. Duración no esta bien establecida

• Permite el estudio familiar

• No hay ensayos clínicos que demuestren la eficacia de la tromboprofilaxis en niños

• Orienta la tromboprofilaxis en situaciones de alto riesgo

• Adolescentes con trombosis espontánea: frecuencia de defectos combinados


El conocimiento de la trombosis en el niño:

¿progresa adecuadamente?

Necesidad de registros y estudios prospectivos colaborativos

2009 Blackwell Publishing Ltd, British Journal of Haematology, 147, 277–288

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