contenidos tumores neuroendocrinos insulinoma … · tumor neuroendocrino bien diferenciado...

28/11/2011

1

Tumores Neuroendocrinos Tumores Neuroendocrinos

Dr. Francisco Cordero Anfossi

CONTENIDOS• Tumores Neuroendocrinos

– Generalidades

– Carcinoide

– Entero-pancreaticos:

• Insulinoma

• Gastrinoma

• Glucoagonoma

• VIPoma

• Somatostatinoma

– Cáncer Medular de tiroides

– Feocromocitoma

– Pulmonar de Células pequeñas

• Neoplasia Endocrina Múltiple

Introducción Introducción Introducción Introducción Introducción Introducción Introducción Introducción

� Las células neuroendocrinas derivan de la cresta neural y endodermo, comparten características comunes con células neuronales y se caracterizan porque producen neuropéptidos, neuromoduladoresy neurotransmisores; presentan gránulos de secreción y carecen de axones o sinapsis.

Organización Organización Organización Organización Organización Organización Organización Organización

� Glándulas:

� Hipófisis

� Paratiroides

� Médula adrenal y paraganglios

� Difusa: en el páncreas, tracto intestinal y respiratorio, vía biliar, tracto urogenital, timo, tiroides (células C) y piel.

28/11/2011

2

Marcadores Marcadores Marcadores Marcadores Marcadores Marcadores Marcadores Marcadores

� Marcadores citosólicos: enolasa neuronal específica, proteinaproducto gen 9.5: PGP9.5

� Marcadores asociados a vesículas pequeñas: sinaptofisina, SV2, sinaptobrevina, SNAP25, sintaxina, VMAT 1y 2

� Marcadores asociados a gránulos secretores grandes: cromograninas A y B, secretogranina, NESP55, proconvertasas

� Marcadores de membrana celular: NCAM/CD56

� Factores de transcripción: CDX2, TTF1

� Receptores de somatostatina 1 a 5

� Hormonas: gastrina, somatostatina, 5-Hidroxitriptamina, calcitonina, gonadotropina, ACTH, PP, glucagón, bombesina y ghrelina

� Péptidos secretados por los distintos tipos de células neuroendocrinas del páncreas y del tracto gastrointestinal:

Insulina Péptido YY

Glucagón GLP-1

Somatostatina GLP-2

Polipéptido pancreático Neurotensina

Ghrelina Serotonina

GIP (péptido gastrointestinal) Histamina

Gastrina Motilina

Secretina Substancia P

CCK(colecistokinina). VIP

CarcinoideCarcinoideCarcinoideCarcinoideCarcinoideCarcinoideCarcinoideCarcinoide

� Oberndorfer utilizó por primera vez el término de carcinoide en 1907 para describir a una serie de tumores gastrointestinales de estructura morfológica característica, crecimiento organoide y celularidadmonomorfa, que tienen un comportamiento menos agresivo que los carcinomas.

CARCINOIDECARCINOIDECARCINOIDECARCINOIDECARCINOIDECARCINOIDECARCINOIDECARCINOIDE

� Tumores derivados de células APUD o enterocromafines del tracto gastrointestinal o respiratorio

� Son capaces de producir múltiples péptidos, el principal es Serotonina

� Su localización puede determinar su expresión clínica

� 1,5 casos por 100 mil habitantes

� Mayor en la 6ª-7ª década

� Los TC se asocian en un 10% a la neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (NEM 1).

28/11/2011

3

Clasificación Clasificación Clasificación Clasificación Clasificación Clasificación Clasificación Clasificación

� Williams y Sandler en 1963 las dividieron embriológicamente:� Intestino anterior (broncopulmonares,

estómago, duodeno, yeyuno proximal y páncreas)

� Intestino medio (yeyuno distal, ileon, apéndice y ciego)

� Intestino posterior (colon y recto).

� Actualmente se denominan tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos (GEP)

CLASIFICACIÓNCLASIFICACIÓNCLASIFICACIÓNCLASIFICACIÓNCLASIFICACIÓNCLASIFICACIÓNCLASIFICACIÓNCLASIFICACIÓNLocalización

Del tumor

%

Incidencia de

Metástasis

%

Producción Síntomas

FOREGUT

GastricoDuodenoPulmón

382132,5

313327

5HTPHistaminaPeptidosACTH

Sd carcinoide atípicoSd.CushingAcromegaliaAsintomáticoTos, hemoptisis

MUDGUT

YeyunoÍleonApéndiceColon

2,317,67,66,3

70703571

5HTKininasProstaglandinasACTHPeptidos

MeteorismoSd. Carcinoide

Obstrucción intestinal

HINDGUT 10 14 No secretor AsintomáticoSangradoObstrucciónCarcinoide x metastasis

Jensen, Current Opinions Oncology, 2000

CCCCCCCClasificación de la OMS de 2000 de lasificación de la OMS de 2000 de lasificación de la OMS de 2000 de lasificación de la OMS de 2000 de lasificación de la OMS de 2000 de lasificación de la OMS de 2000 de lasificación de la OMS de 2000 de lasificación de la OMS de 2000 de los tumores neuroendocrinos GEPlos tumores neuroendocrinos GEPlos tumores neuroendocrinos GEPlos tumores neuroendocrinos GEPlos tumores neuroendocrinos GEPlos tumores neuroendocrinos GEPlos tumores neuroendocrinos GEPlos tumores neuroendocrinos GEP

Reconoce tres tipos de tumores basándose en criterios histopatológicos:

� Grado de diferenciación

� Tamaño del tumor

� Extensión local

� Angioinvasión

� Indice proliferativo: mitosis, Ki67

� Tumor neuroendocrino bien diferenciado (carcinoide): (1-2 mitosis/10 CGA) y Ki67 (<2%).

� Carcinoma neuroendocrino bien diferenciado (carcinoide atípico): (2-20 mitosis/10 CGA) a veces mitosis atípicas y Ki67 >2% y <20%.

� Carcinoma neuroendocrino poco diferenciado (generalmente de células pequeñas): (>20 mitosis/10 CGA) y Ki67 >20%.

28/11/2011

4

SINDROME CARCINOIDESINDROME CARCINOIDESINDROME CARCINOIDESINDROME CARCINOIDESINDROME CARCINOIDESINDROME CARCINOIDESINDROME CARCINOIDESINDROME CARCINOIDE

• Menos del 10% de los tumores

• Mayor en ileon y yeyuno

• Síntomas:

– 94% Flushing

– 78% Diarrea (15% sin flushing)

• Osmótica y secretora

– 58% Flushing + diarrea

– 53% Cardiopatía derecha

– 51% Dolor abdominal

– 25% Telangectasias

– 19% Sibilancias

– 7% Miopatía

Diagnóstico DDiagnóstico DDiagnóstico DDiagnóstico DDiagnóstico DDiagnóstico DDiagnóstico DDiagnóstico Diferencialiferencialiferencialiferencialiferencialiferencialiferencialiferencial

• Flush facial

– Menopausia

– Fármacos: ácido nicotínico

– Otros: feocromocitoma, cáncer medular de tiroides, mastocitosis

• Diarrea prolongada

• Valvulopatía derecha

28/11/2011

5

Endotext.org

Triptofano5 HTP

5 HidroxiTriptofano

Triptofano Hidroxilasa

5 HT

5 HidroxiTriptamina

Dopa Decarboxilasa

• Metabolito urinario de 5HT : Ac 5 hidroxyindolacetico

– 5-HIAA Normal: 2-8 mg/ 24hrs

• Serotonina Plaquetaria

• Cromogranina A (CGA):

– En vesículas de células neuroendocrinas

– La concentración indica diferenciación y tamaño tumoral: seguimiento

LOCALIZACIÓNLOCALIZACIÓNLOCALIZACIÓNLOCALIZACIÓNLOCALIZACIÓNLOCALIZACIÓNLOCALIZACIÓNLOCALIZACIÓN

• TC de tórax y abdomen

• FBC

• EDA

• Colonoscopía

• Endosonografía

• Enema baritado

• Dificultad en intestino delgado o extraintestinales

• Cintigrafía con Octreotide In111 (Octreoscan)

• PET con Ga68

28/11/2011

6

OCTREOSCANOCTREOSCANOCTREOSCANOCTREOSCANOCTREOSCANOCTREOSCANOCTREOSCANOCTREOSCAN

Endotext.org Endotext.org

TTTTTTTTNE NE NE NE NE NE NE NE EnteropancreáticosEnteropancreáticosEnteropancreáticosEnteropancreáticosEnteropancreáticosEnteropancreáticosEnteropancreáticosEnteropancreáticos

Tumor Localización Malignidad % MEN 1 Clínica

Insulinoma Páncreas < 10 <10 Hipoglicemia

Gastrinoma Duodeno >Páncreas(>cabeza)

>50 20-30 Dolor abdominal,diarrea, ulcera peptica

Glucagonoma Páncreas(cola)

> 70 Raro Eritema migratorio necrolitico,hiperglicemia, TVP, baja de peso

VIPoma Páncreas(> cola)

>50 Raro Diarrea acuosa, hipokalemia, aclorhidria

Somatostatinoma Páncreas Duodeno

>70 Raro Hiperglicemia, clolelitiasis, diarrea, estratorrea

No funcionante Páncreas >60 >15 Dolor abdominal

Endotext.org

INSULINOMAINSULINOMAINSULINOMAINSULINOMAINSULINOMAINSULINOMAINSULINOMAINSULINOMA

� 4 casos por millón por año

� TGEP más frecuente (40%)

� Edad de presentación + 50 años

� 90% adenomas benignos solitarios

� 80% < 2cm

� Un 10% tienen una MEN tipo I

• Principalmente hipoglicemia de ayuno

� Estudio de hipoglicemia:� Estudio funcional

� Test de ayuno

28/11/2011

7

Localización Localización Localización Localización Localización Localización Localización Localización insulinomainsulinomainsulinomainsulinomainsulinomainsulinomainsulinomainsulinoma

� Proceso complejo, ya que nos enfrentamos a un tumor pequeño

� 30% son menores de 1 centímetro y hasta un 27% no son ni visibles ni palpables durante la cirugía.

� Además hay que recordar:

� Hasta un 10% son múltiples

� 10-15% malignos

� Posibilidad de que no se trate de un tumor sino de hiperplasia de células de los islotes.


� TC:� Método más empleado

� Tiempo de búsqueda muy rápido que evita los artefactos por la movilización.

� Insulinoma es isodenso con el páncreas en las imágenes pre-contraste.

� Habitualmente se ven en fase arterial y muy rara vez en la fase venosa portal.

� Por este motivo se deben obtener imágenes bifásicas.

� El TC helicoidal tiene una sensibilidad del 57-63%, pero si se obtienen cortes muy finos se incrementa al 94%.


� RM:

� Complementaria al TC

� En RM los tumores neuroendocrinos del páncreas se presentan con baja intensidad de señal en imágenes en T1 y de alta intensidad en T2, con gran captación de gadolinio en fase arterial.

� Sensibilidad hasta el 94%.

� Elección para enfermedad matastásica.


� Gamagrafía con análogos de somatostatina:

� Positivo sólo en 40%.

� Si es positivo, valor predictivo de 100% y útil para localizar metástasis.

28/11/2011

8


� Endosonografía:

� Imágenes de alta resolución del páncreas.

� En manos expertas lesiones de 2-3 mm.

� Sensibilidad de hasta el 93% y especificidad del 95%.

� La sensibilidad es menor para aquellas lesiones localizadas en la región más distal de la cola del páncreas.


� Arteriografia: estimulación selectiva con calcio

� Incremento de insulina tras el estímulo con calcio que afecta a las células del insulinoma.

� Angiografía pancreática en arterias gastroduodenal, mesentérica superior, hepática y esplénica.

� Muestra basal y se inyecta gluconato de calcio en cada arteria.

� Aumento de las concentraciones de insulina superior a 2 veces la basal entre 30 y 120 s tras la inyección.

� sensibilidad y especificidad de hasta el 100%.

� Invasiva y costosa.


� Ecografía intraoperatoria:

� Se realiza con un ecógrafo de alta resolución y es capaz de detectar lesiones < 1cm.

� En algunas series la sensibilidad se acerca al 100% .

� Permite además excluir lesiones múltiples y enfermedad metastásica.

� Ha permitido reducir las resecciones pancreáticas ciegas y el número de reintervenciones

GASTRINOMAGASTRINOMAGASTRINOMAGASTRINOMAGASTRINOMAGASTRINOMAGASTRINOMAGASTRINOMA

� Hipersecreción HCl

� 0,5-3 casos/millón.

� Sd. Zollinger-Ellison: � Ulceras pépticas múltiples y de localización

atípica es lo clásico descrito

� Posteriormente se describen casos mas leves, con ulceras únicas.

� Mayor frecuencia de malignidad, 60 a 90% son malignos y tienden a metastatizar en los ganglios locorregionales y en el hígado.

� 75 a 80% de los casos se localizan en el “triángulo del gastrinoma”. El 50% son multicéntricos.

� Ubicación más común duodenal

28/11/2011

9

GastrinomaGastrinomaGastrinomaGastrinomaGastrinomaGastrinomaGastrinomaGastrinoma

� En más del 98% de los casos existen niveles basales de gastrina elevados.

� En todos los pacientes debiera realizarse screening

de MEN-1 ya que está presente en un 20 a 30%.

� Localización: endosonografía, TC, RM, octreoscan.

GastrinomaGastrinomaGastrinomaGastrinomaGastrinomaGastrinomaGastrinomaGastrinoma

� Hasta 10% secreción hormonal secundaria.

� Descartar carcinoide.

� Cushing ectópico en un 5 a 15% de los pacientes.

� El tratamiento incluye en todos los casos el uso de inhibidores de la bomba de protones para controlar la secreción ácida gástrica.

� Tratamiento quirúrgico siempre que sea posible.

Tumores Tumores Tumores Tumores Tumores Tumores Tumores Tumores funcionantesfuncionantesfuncionantesfuncionantesfuncionantesfuncionantesfuncionantesfuncionantes poco frecuentespoco frecuentespoco frecuentespoco frecuentespoco frecuentespoco frecuentespoco frecuentespoco frecuentes

� Glucagonoma:� 5% de los TGEP

� Incidencia 0,05/millón/año

� Eritema necrolítico migratorio presente inicialmente hasta en un 75% de los casos

� VIPOMA: � 5% de los TGEP

� Incidencia 0,05-0,2/millón/año

� Síndrome Verner-Morrison (diarrea acuosa-hipokalemia, acloridria, acidosis metabólica)

� Somatostatinoma: � 1% de los TGEP

� Incidencia 0,025/millón/año

28/11/2011

10

NEOPLASIAS ENDOCRINAS MÚLTIPLESNEOPLASIAS ENDOCRINAS MÚLTIPLESNEOPLASIAS ENDOCRINAS MÚLTIPLESNEOPLASIAS ENDOCRINAS MÚLTIPLESNEOPLASIAS ENDOCRINAS MÚLTIPLESNEOPLASIAS ENDOCRINAS MÚLTIPLESNEOPLASIAS ENDOCRINAS MÚLTIPLESNEOPLASIAS ENDOCRINAS MÚLTIPLES

• Tumores benignos o malignos que afectan a 2 o más glándulas endocrinas

• Enfermedad monogénica

• Herencia autosómica dominante

• Penetrancia variable

• Modelo de estudio de bases genéticas del cáncer

NEM 1NEM 1NEM 1NEM 1NEM 1NEM 1NEM 1NEM 1

� Mutación del gen supresor de tumores NEM 1

� Localizado en el Cromosoma 11

� Codifica para proteína Menina

� Hipótesis de “two hits”� Mutación 1: línea germinal

� Mutación 2: líneas somáticas específicas

PRESENTACIÓN CLÍNICAPRESENTACIÓN CLÍNICAPRESENTACIÓN CLÍNICAPRESENTACIÓN CLÍNICAPRESENTACIÓN CLÍNICAPRESENTACIÓN CLÍNICAPRESENTACIÓN CLÍNICAPRESENTACIÓN CLÍNICA

• Tumores hipofisiarios: 10-60%

– Prolactinoma

– Otros (GH, no funcionantes)

• Tumores paratiroideos: 95%– Adenomas o hiperplasia

• Tumores pancreáticos:75%– Gastrinoma – Insulinoma

– Otros

NEM 2NEM 2NEM 2NEM 2NEM 2NEM 2NEM 2NEM 2

• Causada por mutaciones activantes del Protoncogen RET

– Cromosoma 10

– Codifica para un receptor de membrana Tirosin-kinasa(ligando: factor neurotrófico)

28/11/2011

11

NEM 2NEM 2

• 2 A

– Carcinoma medular tiroides > 95%

– Feocromocitoma 30-50%

– Hiperparatiroidismo 20%

• 2 B

– Carcinoma medular tiroides >95%

– Feocromocitoma 50%

– Anormalidades asociadas• Hábito marfanoide, neuromas

SospechaSospechaSospechaSospechaSospechaSospechaSospechaSospecha

Endotext.org

TRATAMIENTOTRATAMIENTOTRATAMIENTOTRATAMIENTOTRATAMIENTOTRATAMIENTOTRATAMIENTOTRATAMIENTO

• Quirúrgico

• Análogos de Somatostatina

• Octreotide

• Lanreotide

• Con isotopos radioactivos

• Embolización

• Radiofrecuencia

• Quimioterapia

• Sintomático

¿PREGUNTAS?¿PREGUNTAS?

contenidos tumores neuroendocrinos insulinoma … · tumor neuroendocrino bien diferenciado...

Documents