Dr. Pablo Christian Barvosa

Médico Pediatra. Médico Principal del área ambulatoria del

Hospital Garrahan. Secretario del Grupo de enfermedades

poco frecuentes de la Sociedad Argentina de Pediatría.

Congreso Nacional de Pediatría 2015 - Mendoza

Detección de individuos PRESUNTAMENTE enfermos en una población

PRESUNTAMENTE sana.

• Objetivo: Detectar enfermedades o desórdenes en los recién nacidos:

cuyos síntomas clínicos no se hacen evidentes hasta que el daño irreversible ha ocurrido.

para las cuales están disponibles tratamientos.

• Métodos simples y prácticos para seleccionar individuos sospechosos.

• NO certifican diagnóstico.

• Pruebas diagnósticas confirmatorias.

• Si el RN presenta signos o síntomas de enfermedad requiere de una apropiada evaluación, aún cuando el resultado de la pesquisa fuera negativa.

Programa preventivo de gran importancia

en la Salud Pública

Según la AAP comprende: Educación de padres y pediatras sobre la pesquisa

Realización rápida y confiable del test

Recolección y trasporte confiable de la muestra

Pronta ubicación y seguimiento individual con test anormal

Diagnóstico de certeza con pruebas confirmatorias

Educación, consejo genético y apoyo psicológico de las familias de niños afectados

Manejo y tratamiento de los pacientes

Evaluación sistemática de la evolución

CRITERIOS DE SELECCIÓN DE LAS

ENFERMEDADES PARA REALIZAR PESQUISA

NEONATAL MASIVA

ENFERMEDAD

• Severidad y frecuencia

• Tratamiento satisfactorio

• Máxima efectividad de tratamiento en la etapa neonatal

• Posibilidad de control y tratamiento de los afectados

• Posibilidad de centralizar los datos

MÉTODO

• Obtención sencilla

• Fácil trasporte

• Fácil conservación y estabilidad de la muestra

• ALTA SENSIBILIDAD (baja tasa de falsos negativos)

• Costo razonable

¿Qué buscamos?

Fenilcetonuria Hipotiroidismo

Fibrosis quística

Galactosemia

Hiperplasia suprarrenal congénita

Déficit de biotinidasa

MARCO LEGAL • LEY 23.413 (1986) Obligatoriedad de realizar la pesquisa neonatal de

fenilcetonuria.

• LEY 23.874 (1990) Agrega la detección de hipotiroidismo congénito.

• DECRETO 1316 (1994) Reglamenta las leyes anteriores. Incorpora el plazo de

realización de las determinaciones y los responsables de la pesquisa.

• LEY 24438 (1994) Agrega la detección de fibrosis quística.

REGISTRO DE DATOS

IMPORTANTE: Para localizar a la familia en caso de resultados anormales, para

confirmar el diagnóstico e iniciar tratamiento rápidamente.

TOMA DE MUESTRA

A todos los RN vivos entre las 48 hs y el 5° día de vida (previo al alta

neonatal), 24 horas después de que el niño haya comenzado a alimentarse.

SITUACIONES ESPECIALES

Si el RN requiere plasmaféresis o transfusión, se debe tomar

la muestra previo al procedimiento o luego del 7° día de realizado.

PREMATUROS con EG < 35 S

• Se realiza la pesquisa y se repite a las 37 semanas

RN CON BAJO PESO < 1.500 G

• Se realiza la pesquisa y se repite cada 15 días hasta que alcance los 2.000 g

TRATAMIENTOS Clotrimozaxol y procaína benzilpenicilina interfieren con la determinación de biotinidasa.

TÉCNICA

Conservarse en lugar seco y protegido de la luz.

Dejar secar al aire 3 hs en posición horizontal.

Asegurarse que la sangre haya traspasado al reverso de la tarjeta. Colocar una sola gota de sangre por circulo.

Se deja que se forme espontáneamente la primer gota de sangre, que se retira con una gasa estéril, la segunda gota se coloca en el papel de filtro.

Punción con lanceta estéril.

Desinfección con alcohol, dejar secar.

La sangre se obtiene por punción del talón.

CONFIRMACIÓN DE RESULTADOS

HIPOTIROIDISMO CONGÉNITO HIPOTIROIDISMO CONGÉNITO PRIMARIO

evitar el retraso mental

El hipotiroidismo primario es la causa más frecuente de hipotiroidismo congénito, puede deberse a:

85% esporádicos vs 15% hereditarios

Mas frecuente en mujeres (2:1)

Incidencia: 1/2.500 a 3.000 RNV

Agenesia Hipoplasia Ectopia Dishormonogénesis

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

La mayoría asintomáticos.

5% síntomas clínicos: fontanela posterior amplia, ictericia

prolongada, hipotonía, constipación, somnolencia,

macroglosia.

MÉTODO DE PESQUISA: determinación de TSH.

FALSOS POSITIVOS FALSOS NEGATIVOS

Muestra precoz

Exposición materna a medicación

antitiroidea

RNPT < 35 Sem

Déficit de globulina ligadora de T4

Hipotiroidismo secundario o

terciario

Error de laboratorio

CONFIRMACIÓN DIAGNÓSTICA

• DOSAJE DE TSH Y T4.

• Acs antitiroideos y tiroglobulina.

• Ecografía tiroidea.

• Centellograma tiroideo.

• EVALUACION POR ENDOCRINÓLOGO.

INICIAR TRATAMIENTO INMEDIATAMENTE

luego de extraerse la muestra para la confirmación diagnóstica

(levotiroxina 10-15 ug/kg/dia)

FENILCETONURIA Deficiencia genética autosómica recesiva

Bloqueo de la conversión de la fenilalanina en tirosina.

Causas:

Déficit primario de la enzima fenilalanina hidroxilasa (98%)

Deficiencia en la síntesis o reciclaje de su cofactor

Incidencia de 1/10.000 RN (portadores sanos 1 cada 50 RN)

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

(según el grado de actividad residual de la enzima)

Retraso mental severo

Convulsiones

Autismo

Hiperactividad

Microcefalia

MÉTODO DE PEQUISA:

detección de fenilalanina en sangre.

FALSOS POSITIVOS FALSOS NEGATIVOS

Alimentación parenteral

hipertirosinemia

Extracción precoz de la muestra

Prematuros

exsanguineotranfusión

CONFIRMACIÓN DIAGNÓSTICA

• Dosaje cuantitativo de fenilalanina y tirosina.

• Determinación genética de las mutaciones más frecuentes.

TRATAMIENTO

• Dieta restringida en fenilalanina.

FIBROSIS QUÍSTICA Enfermedad autosómica recesiva (7q31, mutación delta

F508)

Provoca insuficiencia pancreática exógena (y

posteriormente endógena) con síndrome malabsortivo,

infecciones respiratorias crónicas y una elevada

concentración de cloruros y sodio en el sudor.

Incidencia 1/7.600 RN (portadores sanos 1 cada 30)

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Ileo meconial, ictericia prolongada, síndrome malabsortivo

(por déficit de tripsina), prolapso rectal, enfermedad

hepática (colangitis esclerosante, cirrosis), diabetes.

Retraso del crecimiento.

Enfermedad respiratoria, infecciones frecuentes,

afectación de senos paranasales.

MÉTODO DE PESQUISA:

determinación de tripsina

inmunorreactiva.

Falsos positivos Falsos negativos

Obstruccion intestinal

Agenesia de conductos

pancreaticos

Hipoxia y mala perfusion del

pancreas

Ileo meconial

CONFIRMACIÓN DIAGNÓSTICA

• Segunda muestra para TIR.

• TEST DEL SUDOR Y ESTUDIO GENÉTICO.

TRATAMIENTO

• Prevención y tratamiento de la enfermedad respiratoria,

del déficit nutricional y otras manifestaciones o

complicaciones.

GALACTOSEMIA Error congénito del metabolismo de la galactosa

debido a la deficiencia de diferentes enzimas. Deficit de Galactosa 1-6 difosfato uridil(+ frec, Incidencia

1/17.000). Enfermedad grave de inicio temprano, autosómica recesiva. Se acumula galactosa 1-fosfato causando lesiones renales, hepáticas y en SNC (GALT).

Déficit de galactoepimerasa (condiciona cataratas sin enfermedad hepática) (GALE)

Déficit de galactoquinasa (GALK)

MÉTODO DE PESQUISA: determinación de galactosa en sangre.

Falso positivo Falso negativo

Muestra expuesta al calor o

humedad Transfusiones

CONFIRMACIÓN DIAGNÓSTICA

• Determinación de las diferentes enzimas.

• Estudio genético.

TRATAMIENTO

• Suspensión de la lactancia materna y dieta sin lactosa.

HIPERPLASIA SUPRARRENAL

CONGÉNITA (HSC)

• Enfermedad autosómica recesiva

• Prevalencia 1/12.000

• Causa

– 95% déficit de la enzima 21 hidroxilasa

• Disminución de aldosterona

• Disminución de cortisol aumento de ACTH

hiperplasia SR

• Exceso de 17-OH-progesterona y

androstenediona.

• FORMA CLÁSICA

• FORMA NO CLÁSICA (poco frecuente)

PRESENTACIÓN PRECOZ

• FORMA PERDEDORA DE SAL (75%) Crisis entre los 7 y 14 días de vida. Pérdida de peso, vómitos, letargia, deshidratación, hipoNa+, hiperK+.

• FORMA NO PERDEDORA DE SAL (25%) Virilización, sin alteración de los electrolitos.

PRESENTACIÓN TARDÍA

• Aumento de la velocidad de crecimiento con aceleración de la maduración ósea y signos de pubertad precoz.

MÉTODO DE PESQUISA:

determinación de 17-OH progesterona.

CONFIRMACIÓN DIAGNÓSTICA

• 17-OHP en suero.

• Ionograma.

• Estudio genético.

TRATAMIENTO

• Reemplazo hormonal (corticoide).

• Inhibidores de andrógenos.

• Corrección quirúrgica estética de niñas con virilización.

Falsos positivos Falsos negativos

Antes 36 hs de vida

Pretermino

Deshidratacion o enfermedad severa

Falla renal

Estrés

Reaccion cruzada corticoides y

medicamentos

Corticoesteroides en el embarazo o

periodo neonatal

DEFICIENCIA DE BIOTINIDASA Autosómico recesivo.

Deficiencia de la enzima biotinidasa encargada de la recuperación de la Biotina (cofactor de todas las carboxilasas del organismo)

Prevalencia 1/45.000-60.000

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Síntomas neurocutáneos: convulsiones, pérdida de

audición y visión, ataxia, hipotonía, dermatitis seborreica.

Retraso del crecimiento, hiperventilación , apneas,

alopecia, acidemia, cetoacidosis metabólica,

hiperamonemia.

MÉTODO DE PESQUISA:

determinación de biotinidasa en sangre.

Falsos positivos

Exposicion al calor o humedad

RN pretermino

CONFIRMACIÓN DIAGNÓSTICA

• Actividad enzimática.

• Análisis genético.

TRATAMIENTO • Biotina 5-20 mg.

EPF en cifras

La PARADOJA de las EPF

• Son entre 5.000 y 8.000 tipos de enfermedades representa 6-8% de la población total.

• En Europa se calculan 30 millones de personas afectadas.

• En Argentina según cálculos se estiman

3 millones de personas afectadas, que en la mayoría comienza en la infancia

(80% de etiología genética) Pocos Pacientes

Pocas Enfermedades

Poco impacto en Salud Pública PREGUNTAS COMUNES

¿Qué enfermedad tiene?

¿Dónde busco información?

¿Qué hago con este paciente?

¿Hay algún profesional que atienda esta enfermedad en mi provincia?

¿Requiere algún estudio de genética para confirmar la enfermedad?

¿Hay en el país algún grupo de profesionales que siga estos pacientes?

¿Cómo contacto a estos equipos?

DEFINICION según Ley Nacional 26689

Prevalencia en la población es igual o inferior a 1 en 2000 personas.

Enfermedades Poco Frecuentes

2011 – Promulgo la Ley de Enfermedades Poco Frecuentes: Ley 26. 689 de Asistencia Integral a Personas con enfermedades poco frecuentes.

2012 – Área de Enfermedades Poco Frecuentes

2014 – Creación del Programa Nacional de Enfermedades Poco Frecuentes

(Programa de Genética + Área de Hormona de Crecimiento + EPF)

2015 – Reglamentación de la Ley Nacional 26689

Enfermedades Poco Frecuentes

2015

- Creación de un Consejo Consultivo, incluyendo ONG

- Ciclo de Conferencias de EPF por Cibersalud, 270 lugares

- Armado de un recursero de profesionales y laboratorios que atienden EPF

- Genetistas itinerantes (La Pampa, Chubut y Santiago del Estero)

- Impulso de becas de Investigación

- Trabajo conjunto con el Servicio Nacional de Rehabilitacion para registro de

EPF.

epfyac@gmail.com