Albert Parés

Unidad de Hepatología

Hospital Clínic, IDIBAPS, CIBERehd

Universidad de Barcelona, Barcelona.

Colestasis autoinmunes: Nuevos conceptos patogénicos y terapéuticos

Enfermedades autoinmunes colestásicas

Colangitis biliar Colangitis esclerosante

Colangitis biliar primaria. Patogenia

Fibrosis

Respuestainmune

Colestasis

Colangitis biliar primaria. Patogenia

UDCA compared to placebo:

Ø Decreases serum bilirubin (9 trials) and alkaline phosphatases (9 trials).

Ø Improves gGT, AST/ALT, total cholesterol, and IgM concentration.

Ø Have a beneficial effect on worsening of histological stage (7 trials).

Ø No changes in the intervention effects on all-cause mortality, or on all-cause mortality or liver transplantation

AUDC en la CBP: Revisión Cochrane

Rudic JS, Poropat G, KrsticMN, Bjelakovic G, Gluud C. Ursodeoxycholic acid for primary biliary cirrhosis (Review). Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 12. Art. No.: CD000551. DOI: 10.1002/14651858.CD000551.pub3.

Endpoint RR (95% CI)

All-­cause mortality 0.97(0.67−1.42)

All-­cause mortality or liver transplantation

0.96(0.74−1.25)

0

0.5

1

1.5

2

2.5

Histological

stage

Portal

inflammation

Piecemeal

necrosis

Lobular

necrosis

Ductular

proliferation

Cholestasis

Bile duct/portal

tract

**

* *

***

UDCA Placebomean score

Efecto del ácido ursodeoxicólico sobre la histología hepática en la colangitis biliar primaria

Parés et al. J Hepatol 2000;; 32(4):561-­6.

Respuesta bioquímica al AUDC en la CBP

Parés et al Gastroenterology 2006;; 2006;;130:715-­720

Response 61% Suboptimal response 39%

Criterios de respuesta bioquímica al AUDC en la CBP

Criteria Evaluation

time

Biochemical response to UDCA

Barcelona1 1 year AP <1 x ULN and decrease in AP >40%

Paris I2 1 year AP < 3 x ULN or AST > 2 x ULN or bilirubin < 1mg/dL

Rotterdam3 1 year Abnormal bilirubin and/or albumin

Toronto4 2 years AP >1.67 x ULN

Paris II5 1 year AP < 1.5 x ULN or AST < 1.5 x ULN or bilirubin < 1mg/dL

Beijing6 6 months ALP < 3 ULN, increased bilirubin, decreased albumin

AP, alkaline phosphatase;; AST, aspartate aminotransferase;; UDCA, ursodeoxycholic acid;; ULN, upper limit of normal. 1. Parés A, et al. Gastroenterology. 2006;;130:715-­720. 2. Corpechot C, et al. Hepatology. 2008;;48:871-­877. 3. Kuiper EM, et al. Gastroenterology. 2009;;136:1281-­1287. 4. Kumagi T, et al. Am J Gastroenterol. 2010;;105:2186-­2194. 5. CorpechotC. J Hepatol. 2011;;55:1361-­1367. 6. Zhang LN, et al. Hepatology. 2013;;58:264-­272.

Colestasis

Fibrosis

Respuesta inmune

Colangitis biliar primaria

Tratamientos dirigidos a la respuesta inmune

• Prednisolona

• Budesonida

• Rituximab

• Ustekinumab

• Otros anticuerpos monclonales:

• Anti TNFα, adalinumab, abatecept.

Tratamientos dirigidos a la respuesta inmune

• Prednisolona

• Budesonida

• Rituximab

• Ustekinumab

• Otros anticuerpos monclonales:

• Anti TNFα, adalinumab, abatecept.

Autor año n casos aleatorio duración resultados

Leuschner M 1999 20 yes 2 yrs LFT + histology

Angulo P 2000 22 no 46 mo no effect

Rautiainen H 2005 77 yes 3 yrs histology

Rabahi N 2010 15 No, MFM + 3 yrs LFT + histology

Budesonida en la colangitis biliar primarias

Rituximab en la colangitis biliar primaria

Myers RP et al. 2013;;108(6):933-­41

Ustekinumab en la colangitis biliar primaria

Hirschfield G, et al Hepatology2016 Jul;;64(1):189-­99

Tratamientos dirigidos a la respuesta inmune

• Prednisolona

• Budesonida

• Rituximab

• Ustekinumab

• Otros anticuerpos monclonales:

• Anti TNFα, adalinumab, abatecept.

Colestasis

Fibrosis

Respuesta inmune

Colangitis biliar primaria

Tratamientos dirigidos a la colestasis

• Ácido obeticólico

• Fibratos

• Otros:

• ASBT

• FGF19 recombinante

• Nor-­UDCA.

FXR

FXR

FXR

FXR

Trauner M et al Gastroenterology. 2011;;140(4):1120-­1125

Vias del receptor Farnesoide X (FXR)

OCA6α-­‐ethyl chenodeoxycholic acid

CDCAchenodeoxycholic acid

UDCAursodeoxycholic acid

FXR EC50(agonist) 0.099 µM 8.66 µM No activity

~100x h FXR agonism

Ácido obeticólico (OCA)

Pelliciari R et al. J Med Chem. 2002;;45(17):3569-­72.

Ácido obeticólico en la colangitis biliar primaria

Hirschfield G et al Gastroenterology 2015;;148(4):751-­61

Hirschfield G et al Gastroenterology 2015;;148(4):751-­61

Ácido obeticólico en la colangitis biliar primaria

NevensF et N Engl J Med. 2016;;375(7):631-­43

Ácido obeticólico en la colangitis biliar primaria. Ensayo POISE

Cambios en la fosfatasa alcalina

KowdleyC et al. J Hepatol (submitted)

Monoterapia con ácido obeticólico en la colangitis biliarprimaria.

Potenciales mecanismos de acción de los fibratos

GhonemNS et al Hepatology 2015;;62(2):635-­43

Author Country Year Fibrate(mg)

UDCA (mg)

n months Outcomes Improvement Adverse events

BezafibrateNakai Japan 2000 400 600 10 12 AP, ALT, gGT, IgM no

Kurihara Japan 2000 400 12 12 AP, ALT, gGT, IgM no

Kanda Japan 2002 400 600 11 6 AP no

Akbar Japan 2005 400 600 10 12 AP, ALT, gGT, IgM, Chol no

Kita R Japan 2006 400 600 22 6 AP, gGT no

Hazzan Israel 2010 400 900-­1500 8 4 to 12 AP, gGT No

Lens Spain 2013 400 13-­15/kg 30 12 AP, gGT, ALT, Chol, TGR heartburn

Honda Japan 2013 400 600 19 3 AP,gGT,ALT,Chol, TGR, IgM No

Reig Spain 2015 400 13-­16/kg 48 38 AP, gGT, ALT, Chol, TGR No

Hosonuma Japan 2015 400 12-­15/jg 12 96 AP, Mayo score Renal dysfunction

FenofibrateOhira Japan 2002 150 to 200 600-­900 7 6 AP, gGT, IgM No

Walter UK 2009 134 to 200 16 3 to 4 AP, IgM No

Liberopoulus Greece 2010 200 600 6 2 AP, gGT No

Levy USA 2010 160 13-­15/kg 20 12 AP, AST, IgM, IL-­1, IL-­6 Esophagitis, ALT

increase

Fibratos in la colangitis biliar primaria

Efecto del bezafibato en la colangitis biliar primaria

Lens S et al Liver Int. 2014;;34(2):197-­203

Bezafibrate 400 mg/d

100

75

50

25

0

%

Alkaline Phosphatase

Normalización de fosfatasa alcalina con bezafibrato en la colangitis biliar primaria

Lens S et al Liver Int. 2014;;34(2):197-­203

Alk

alin

e p

ho

sph

ata

se (x

UN

L)

012345678910

basal final0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

basal final

Responders to therapy

Si26 (54%)

No22 (46%)

Fosf

ata

sa a

lca

lina

(U x

LA

N)

Reig A et al. EASL 2015

Efecto a largo plazo del bezafibrato sobre la fosfatasa alcalina en la colangitis biliar primaria

Respondedores No respondedores

Tratamiento (meses) 36.2 ± 2.9 36.9 ± 3.0

Exitus 0 1 (4.5%)

Trasplante 0 3 (14.0%)

Hepatocarcinoma 0 1 (4.5%)

Total 0 5 (23%)*

Progresión de la CBP tras tratamiento combinado de AUDC y bezafibrato en la cholangitis biliar primaria

Reig A et al. EASL 2015

Author Country Year Fibrate(mg)

UDCA (mg)

n months Outcomes Improvement Adverse events

BezafibrateNakai Japan 2000 400 600 10 12 AP, ALT, gGT, IgM no

Kurihara Japan 2000 400 12 12 AP, ALT, gGT, IgM no

Kanda Japan 2002 400 600 11 6 AP no

Akbar Japan 2005 400 600 10 12 AP, ALT, gGT, IgM, Chol no

Kita R Japan 2006 400 600 22 6 AP, gGT no

Hazzan Israel 2010 400 900-­1500 8 4 to 12 AP, gGT No

Lens Spain 2013 400 13-­15/kg 30 12 AP, gGT, ALT, Chol, TGR heartburn

Honda Japan 2013 400 600 19 3 AP,gGT,ALT,Chol, TGR, IgM No

Reig Spain 2015 400 13-­16/kg 48 38 AP, gGT, ALT, Chol, TGR No

Hosonuma Japan 2015 400 12-­15/jg 12 96 AP, Mayo score Renal dysfunction

FenofibrateOhira Japan 2002 150 to 200 600-­900 7 6 AP, gGT, IgM No

Walter UK 2009 134 to 200 16 3 to 4 AP, IgM No

Liberopoulus Greece 2010 200 600 6 2 AP, gGT No

Levy USA 2010 160 13-­15/kg 20 12 AP, AST, IgM, IL-­1, IL-­6 Esophagitis, ALT

increase

Fibratos in la colangitis biliar primaria

NGM282, a novel variant of FGF-19, in primary biliary cholangitis

-19.2

-1.2

-15.8

-25

-20

-15

-10

-5

0

5

Baseline Day 7 Day 14 Day 21 Day 28 Day 42

Mean

+SE

Abs

olut

e Cha

nge

in A

LP (IU

/L)

NGM282 3 mg Placebo NGM282 0.3 mg

p = 0.0092

p = 0.0025

Mayo M et al AASLD 2015

Colangitis esclerosante primaria

Weissmuler T et al. Gastroenterology 2017

Colangitis esclerosante primaria. Supervivencia

Hypothesis EvidencesAutoimmunity Autoantibodies

HLA associations

Other autoimmune diseases

T-cell infiltrates

Toxic bile abcb4 -/- mice

Adults with ABCB4 mutations

PSC like changes cystic fibrosis

UDCA improvement

Leaky gut Bacterial translocation in rats

LPS activates toll-like receptors on BEC

Antibiotic effects

Aberrant homing

Pollheimer et al. Best Pract Res Clin Gss 2011Karlsen et al Dig Liv Dis 2010

Colangitis esclerosante primaria. Patogenia

Autor año Dosis diaria pacientes Tipo estudio Mejoría síntomas

Mejoría bioquímica

Mejoría histológica

O’Brien

Beuers

Stiehl

De Maria

Lindor

Van Hoostraten

Mitchell

Harnois

Okolicsanyi

Olsson

Lindor

1991

1992

1994

1996

1997

1998

2001

2001

2002

2005

2009

10 mg/kg

13-15 mg/kg

750 mg

600 mg

13-15 mg/kg

10 mg/kg

20-25 mg/kg

25-30 mg/kg

8-13 mg/kg

17-23 mg/kg

28-30 mg/kg

12

6

20

59

105

48

26

30

86

110

76

Abierto

DC, plac

DC, plac

DC, plac

DC, plac

DC

DC, plac

Abierto

DC, plac

DC, plac

DC, plac

SI

NO

NO

-

NO

NO

NO

-

NO

NO

NO

SI

SI

SI

NO

SI

SI

SI

SI

SI

SI

NO

-

SI

SI

-

NO

-

SI

-

NO

-

-

Tratamiento de la colangitis esclerosante primaria con ácido ursodeoxicólico

Tratamiento de la colangitis esclerosante primaria con dosis altas de ácido ursodeoxicólico

Olsson et al, Gastroenterology, 2005

Tratamiento de la colangitis esclerosante primaria con dosis muy altas de ácido ursodeoxicólico

Lindor et al, Hepatology 2009

Colangitis esclerosante primaria. Recomendación AUDC

Sintomática o FA > 1.5 VVN

Descartar estenosis dominante

AUDC 17-­23 mg/kg/d

ToleranciaFA > 40 %

Mejora síntomas

FA > 40 % a 1 año

Seguir tratamiento

Suspender AUDC

Suspender AUDC Tratamiento alternativo

Si No

Tratamiento de la colangitis esclerosante primaria con antibióticos

Culver et al. Alim Pharmacol Ther 2011

norUDCA Bile acid (BA)Detoxification &Alternative Export

HCO3-­

Anti-­proliferative

Anti-­inflammatory

Anti-­fibrotic

OH

HO

COO-­BA

CholehepaticShunting

DuctalTargeting

IntrahepaticEnrichement

Hepatocyte

Bile DuctRenal

Elimination

BicarbonateUmbrella

NorUDCA. Mecanismos de acción

Gentileza del Prof. M. Trauner

Efecto del norAUDC sobre la fosfatasa alcalina en la colangitis esclerosante primaria

-­50

-­40

-­30

-­20

-­10

0

Change in ALP (%

)PLACEBO(N=40)

NU 500mg(N=39)

NU 1000mg(N=41)

NU 1500mg(N=39)

p = 0.0029

p = 0.0003

p < 0.0001

+1.2%

-­12.3%

-­17.3%

-­26%

Ø norUDCA (NU) reduces ALP in a dose-­dependent fashion

Values (%) are means(SD)

Trauner M, et al. J Hepatol (submitted)

Efecto del norAUDC sobre la fosfatasa alcalina en la colangitis esclerosante primaria

-­50

-­40

-­30

-­20

-­10

0

Change in ALP (%

)PLACEBO(N=40)

NU 500mg(N=39)

NU 1000mg(N=41)

NU 1500mg(N=39)

p = 0.0029

p = 0.0003

p < 0.0001

+1.2%

-­12.3%

-­17.3%

-­26%

Ø norUDCA (NU) reduces ALP in a dose-­dependent fashion

Values (%) are means(SD)

Trauner M, et al. J Hepatol (submitted)

ü Se ha demostrado la eficacia de nuevos fármacos para eltratamiento de la colangitis biliar primaria en pacientes conrespuesta bioquímica insuficiente al ácido ursodeoxicólico.

ü Los tratamientos dirigidos a modificar el estado inmunitario nohan mostrado efectos positivos.

ü El ácido ursodeoxicólico sigue siendo un tratamiento aconsiderar en la colangitis esclerosante primaria.

ü Hay datos atractivos sobre el efecto del norursodeoxicólico en lacolangitis esclerosante primaria.

Sumario