club de revistas nov2012
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Club de resvistas especiales
Noviembre de 2012
TRATAMIENTOS
BIOLOGICOS
LAURA MEJIA, CAROLINA MERCADO, LEIDY MONSALVE, CAROLINA MOVILLA, PEDRO MURRA
UNINORTE, 7MO SEMESTRE NOVIEMBRE 2012
A LO LARGO DE ESTA PRESENTACIÓN SE REVISARAN UNA SERIE DE ARTÍCULOS Y SE TRATARÁ DE RESPONDER LAS SIGUIENTES
PREGUNTAS:
1. ¿Cuáles son los requisitos mínimos para la administración de los medicamentos biológicos por primera vez y durante
su mantenimiento en relación a Clínica, Paraclínicos y aspectos, Administrativos en enfermedades reumáticas?
2. ¿Que se considera falla terapéutica o Respuesta inadecuada?
3. ¿Cuales son las variables que condicionan la falla terapéutica?
4. ¿Cuáles son las recomendaciones para disminuir el riesgo de falla terapéutica?
5. ¿Cuándo y cómo está indicado el cambio del medicamento biológico?
6. ¿Cuales son las principales interacciones de los medicamentos biológicos?
ARTICULO DE REVISIÓN
INTRODUCCIÓN Artritis Reumatoide
TNF-α
-Inductor de otras citocinas pro-
inflamatorias, incluyendo IL-1, IL-6 y IL-8
-Endotelio, estimula la expresión de moléculas
de adhesión que facilitan el transporte
de grandes cantidades de leucocitos a zonas
de inflamación.-Estimular la liberación de metaloproteinasas por los
fibroblastos que destruyen tejido de
unión.
Anti-TNF-α (infliximab, etanercept
o adalimumab)
Reducen la inflamación
Retardan la progresión
radiográfica del daño articular
Función física mejorada
Inflamación sinovial, dolor articular, rigidez
e hinchazón
Médula ósea, vasos sanguíneos, cartílago y hueso asociado con
la destrucción del tejido
Inflamación continua Citoquinas pro- y anti-inflamatorios
IL -1, IL-6, IL-15, IL-18 y TNF-α
Inflamación
Progresión radiológica
Discapacidad funcional
90% Ptes 20 años despues de el inicio de la Enf
IL-4 e IL-10 Controla estas respuestas
RESUMEN Inflamación
Promueve la progresión del daño estructural AR
Es necesario conseguir la supresión rápida de la
inflamación para maximizar el control de la enfermedad.
Algunos pacientes tienen la tendencia a cambiar
lentamente con el tiempo y después progresar de
una manera más rápida y dinámica
En aquellos en los que la inflamación es más grave, daños pueden ocurrir en tan sólo unos pocos años
de aparición de la enfermedad
Progresión de la enfermedad en AR
El progreso de la destrucción de la AR se evalúa según:
Radiográfia (manos y pies)Signos clínicosIndicadores biológicos (marcadores de hueso, cartílago y tejido sinovial)
El desafío para los médicos es identificar y tratar a los pacientes que
desarrollan la enfermedad y cuya progresión es más rápida
Marcadores biológicos e
indicadores clínicos Predecir o establecer
en cuáles de los pacientes progresa
con rapidez la enfermedad o que
están en mayor riesgo de progresión
rápida.
Dx precoz de pacientes con
progresión rápida AR permite una intervención
inmediata e intensiva con terapia
biológica y una mayor oportunidad
para cambiar el curso de la enfermedad.
-VSG-PCR-(C1, 2C, C2C, CPII y CS846-epítopo) -Proteína oligomérica de matriz (COMP- Glucosil-galactosil-piridinolina (Glc-Gal-PYD) y CTX-II -Suero de la matriz metaloproteinasa-3 (MMP- 3)-Marcadores de recambio óseo
Terapia Biológica
CONCLUSIONES En la AR, la inflamación impulsa la progresión del daño estructural.
Está claro que algunos pacientes con RA progresa más rápidamente que otras.
La evidencia sugiere que los pacientes con enfermedad rápidamente progresiva pueden beneficiarse del tratamiento temprano y agresivo con un agente
biológico.
Una serie de marcadores biológicos / medidas clínicas pueden ser utilizados en la práctica clínica para ayudar a identificar a este grupo de pacientes, incluyendo elevado nivel de PCR, la evidencia de la erosión, el número de articulaciones
inflamadas / oferta y alta actividad de la enfermedad.
Terapia Biologica: infliximab, etanercept o adalimumab.
Infliximab se ha evaluado tanto en la enfermedad de corto demostrando gran mejoría de la enfermedad. Normaliza el nivel de PCR, lo que demuestra la supresión de la inflamación y la inhibición de la progresión radiológica.
El infliximab + MTX (terapia combinada) aumenta las tasas de respuesta clínica y disminuye la progresión radiológica del daño articular en pacientes con artritis
reumatoide que progresan rápidamente, en comparación con la monoterapia con MTX.
Pacientes con progresión rápida pueden beneficiarse del tratamiento inicial con infliximab más MTX terapia de combinación.
PREGUNTAS
SEGÚN LA REVISIÓN, UN REQUISITO PARA LA ADMINISTRACIÓN DE LOS MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS ES QUE EL PACIENTE TENGA UNA ARTRITIS REUMATOIDE DE PROGRESIÓN RÁPIDA
1. ¿Cuáles son los requisitos mínimos para la administración de los medicamentos biológicos por
primera vez y durante su mantenimiento en relación a Clínica, Paraclínicos y aspectos
Administrativos en enfermedades reumáticas?
ARTICULO DE REVISIÓN
INTRODUCCIÓN
El tratamiento de la artritis reumatoide (AR)• Optimización
tto biológicos clásicos con DMT e introducción nuevos.
Periodo de ventana tras el dx• El uso de
terapias de forma eficaz y con obj pretto tiene mejor resultado a largo plazo.
Precozmente• Con los
nuevos criterios de remisión sobretodo 2 primeros años
A pesar del tto biológico persisten con actividad• Optimizar
terapia?
Persistencia de articulaciones inflamadas > PCR
Remisión absoluta en
un 30%
MATERIALES Y METODOS
Dx: Factor reumatoide
Dx y pronostico: Detección de antipeptidos citrulinados (anti PCC) Mas elevada en liq sinovial
Anti PCC: progresión rx y daños extrarticulares
• psoriasis,
• artritis idiopática juvenil
• esclerosis múltiple
• enfermedad de
Alzheimer
• varios tipos de cáncer
Se encuentra en otras enfermedades…
RESUMEN
CONCLUSIONES
Es posible que futuros estudios demuestren que la inducción precoz de remisión en AR nos pueda ayudar al posterior espaciamiento e incluso
la suspensión de las terapias biológicas manteniendo la remisión y haciéndolas más coste efectivas de lo
que ahora son.
Como las diferentes terapias modulan esta respuesta humoral errónea: mejor conocimiento de factores asociados a una peor
evolución en nuestros pacientes, mejorando la utilización del arsenal
terapéutico del que hoy disponemos.
1. ¿Cuáles son los requisitos mínimos para la administración de los medicamentos biológicos por
primera vez y durante su mantenimiento en relación a Clínica, Paraclínicos y aspectos
Administrativos en enfermedades reumáticas?.
Anti péptidos citrulinados
PCR
HAQ
ENF Erosiva
PREGUNTAS
5. ¿Cuándo y cómo está indicado el cambio del medicamento
biológico?
INTRODUCCIÓNReumatologos: AR debe
ser tratada tempranamente con medicamentos antirreumáticos (DMARDs).
La derivación precoz (en < 3 meses) y el tratamiento temprano con DMARD permiten que el curso de la AR sea cambiado
DMARDs
• Metotrexate• Sulfasalazina• Leflunomida• Hidrocloroqui
na• Sales de oro
Bloqueadores del TNF
• Infliximab• Etanercept• Otros agentes
biológicos
MATERIALES Y MÉTODOS
Estudio: revisión de la literatura
Literatura entre 1995 y
2007
Base de datos
PubMed
Resultados de los ensayos en seres humanos
“artritis reumatoide”
“agentes biológicos”
“terapia combinada”“fármacos
antirreumáticos modificadores de la
enfermedad”
RESUMEN
RESUMENUn tratamiento temprano “agresivo”, con SSZ y / o
MTX, dirigida a la reducción de la proteína C reactiva (PCR), reduce significativamente la progresión radiográfica en la AR
Los DMARDs reducen la progresión radiológica.
El tratamiento temprano con DMARDs mejora los resultados a largo plazo y la calidad de vida más retrasar el tratamiento hasta 3 meses.
La terapia combinada suprime la actividad de la AR más eficientemente que la monoterapia con SSZ.
RESUMENLos pacientes que recibieron MTX e INF mostraron menor progreso radiológico que los que recibieron MTX solo.
Si el control de la AR es evidente en 3-6 meses, se debe decidir si se detiene el primer DMARD, el segundo o si se continúa con la terapia combinada.
ETN mostró superioridad comparado con el MTX en la rápida respuesta clínica y en la reducción de erosiones radiológicas.
CONCLUSIONESHay una ventana para ayudar a los pacientes
con AR de 3-4 meses de duración de la enfermedad.
Monoterapia con DMARDs o biológicos pueden usarse como tratamiento en AR temprana
Si la enfermedad tiene una duración > 4 meses se recomienda terapia combinada.
Terapia combinada de agentes biológicos con MTX o etanercept solo, pueden inducir remisión en pacientes con AR temprana.
CONCLUSIONESLas principales indicaciones de terapia
combinada DMARDs estandar o combinaciones de 1 DMARDs con agentes biológicos son variables tales como:
Detección de Salmonella enteritidis
Anti- CCP,
FR, PCR
DAS 28Presencia de erosión en
articulaciones
5. ¿Cuándo y cómo está indicado el cambio del medicamento biológico?
Las guías clínicas recomiendan el uso de bloqueadores del TNF como una opción en adultos con AR que continúan teniendo una
clínica activa que no ha respondido adecuadamente a dos DMARDs
convencionales.
PREGUNTAS
ESTUDIO RETROSPECTIVO
INTRODUCCIÓNEvaluar si el estado de fumador activo al
momento de comenzar el agente anti-TNF para la Artritis Reumatoide reduce las posibilidades de alcanzar una respuesta moderada en la European League Against Rheumatism (EULAR) con el criterio a 3 meses.
MATERIALES Y METODOS
Solo los pacientes con AR tratados por primera vez con anti-TNF en el departamento de Reumatología en el Derby Hospitals NHS en el periodo de Abril 2001 and Octubre 2008 fueron incluidos en el estudio retrospectivo de casos y control.
The National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) recomienda que el uso de anti-TNF se de uso de pacientes con AR activa (DAS28 >5.1 en dos ocasiones) y al fallo de al menos dos modificadores de la enfermedad, por obligación uno de ellos el metrotexate.
Los pacientes se evaluaron a 3 meses teniendo en cuenta DAS28, VSG y el HAQ. Y si el paciente fumo, fuma o si es fumador pasivo.
RESUMENLos resultados disponibles de 395 pacientes a 3
meses de evaluación. De acuerdo con los criterios EULAR, 42 pacientes fallaron en mostrar al menos una moderada respuesta al tratamiento.
Al ajustar las variables los fumadores activos al empezar la terapia con anti-TNF les reduce las chance de tener una respuesta moderada evaluada por EULAR comparada con pacientes que no son fumadores (aOR 95% CI 0.20 0.05– 0.83, P 0.03).
CONCLUSIONES Un estudio de la British Society for Rheumatology muestra
que paciente tratados con agentes biologicos que continuan fumando durante el tratamiento tiene una respuesta terapéutica menor al infliximab (OR 95% CI 0.77 0.60–0.99) pero no al etanercept.
Se ha reportado que el incremento de cantidad de cigarrillos (paquete-año) esta asociado a una pobre respuesta a Anti-TNF en AR.
Pacientes con AR que son fumadores activos tiene menor probabilidad de responder al tratamiento con anti-TNF.
No se encontró diferencia entre las respuesta al tratamiento entre los no-fumadores y los ex-fumadores
1. ¿Cuáles son los requisitos mínimos para la administración de los medicamentos biológicos por
primera vez y durante su mantenimiento en relación a Clínica, Paraclínicos y aspectos
Administrativos en enfermedades reumáticas?
El National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) la guia recomienda que el agente sea reservado para pacientes con AR
activa (DAS28 5.1 en 2 ocasiones separadas por un mes).
No haber respondido a terapia con por lo menos dos modificadores de la enfermedad (DMARDs).
PREGUNTAS
3.¿Cuales son las variables que condicionan la falla terapéutica?
1. El criterio principal que condiciona a la falla terapéutica es si el paciente fuma o no.
ESTUDIO DE COHORTES TRANSVERSAL
INTRODUCCIONInvasión y destrucción:
mediada por células inflamatorias, citocinas y enzimas proteolíticas.
Prevalencia de AR varia entre 0,3 y
0,8 % en Europa.
Uso de terapias biológicas : ( TNF alfa) , inhibidores como (etarnecep, imfliximab,adalimubab),anticuerpos anti CD20,(rituximab), interleucina 1 IL1, antagonistas de los receptores( anankira) y un inhibidor de linfocitos
T como (abatacept)
Diagnostico precoz. Tratamiento oportuno
es importante para evitar el daño estructural.
OBJETIVOS
Los objetivos de la utilización de productos biológicos como el infliximab ha mejorado el tratamiento de la artritis reumatoide ( RA)
Un estudio proteómico se realizó antes de tratamiento con infliximab para identificar a un grupo de proteínas los biomarcadores candidatos de RA predictivo de respuesta al tratamiento.
Un estudio proteómico se realizó antes de tratamiento con infliximab para identificar a un grupo de proteínas los biomarcadores candidatos de RA predictivo de respuesta al tratamiento.
MATERIALES Y METODOS
32 respondieron al tratamiento ACR 70 Positivo. 28 no respondieron al tratamiento ACR 20 Negativo.
Estudiadas por SELDI-TOF MS tecnología en dos tipos de matrices, una matriz de aniones(SAX2) Y una afinidad níquel matriz por SELDI-TOF-MS.
SELDI-TOF-MS: Usado para caracterizar los biomarcadores predictivos de un anti-TNF.
Muestra: Toma de muestras antes del tratamiento con infliximab.
MATERIALES Y METODOS
2 Matrices : SELDI-TOF MS 1 matriz de aniones(SAX2) Y una afinidad níquel matriz(IM.AX3-NI).
Categorización del biomarcador se realizo mediante purificación por precipitación o sulfato de amonio en cromogatrofia).
HALLAZGOS PRINCIPALES
Previo análisis de perfiles proteicos.
Ambos analizados en
matrices.
Cinco proteínas en 3.86,7,77, 7,97 , 8,14 y
74,07 kDa se sobreexpresa en el grupo
de no respondedores,
Biomarcadores mejorado tanto la sensibilidad y la
especificidad de la detección de la respuesta del paciente
a más de un 97 %.
RESUMEN
En este estudio con SELDI-TOF-MS nos caracteriza varios biomarcadores estrechamente relacionados con la respuesta al tratamiento con infliximab en pacientes con AR.
Existen otros parámetros clínicos y biológicos( numero de articulaciones inflamadas, haplotipos HLA o nivel de PCR los cuales parcialmente pueden predecir el tipo de tratamiento.
CONCLUSIONES
Biomardores ayudan a detectar la respuesta del paciente a un tratamiento.
Apolipoproteina A-1 fue predictiva de una buena respuesta al
tratamiento con infliximab.
Facto 4 plaquetario asociado a pacientes no respondedores al
tratamiento.
INTRODUCCIÓN
El manejo temprano de AR ha evolucionado en la
ultima decada
El uso de TMDAR debe empezar tan pronto se haga el Dx.
Metotrexate es el pilar del tto.
Agentes biologicos (inh TNF) son mas
efectivos como tto en pacientes dx
recientemente
MATERIALES Y MÉTODOS
GUEPARD: ptes con AR temprana, por criterios ACR
1987, desde Mayo 2004-2006 en 13 centros de Francia.
Tiempo de la enfermedad de 6 meses de evolución
>18 años de edad
DAS28 > 5.1
Recibieron terapia con:• Monoterapia con metotrexate
20mg/kg semanal• Metotrexate+ adalimumab 40mg
En ambos grupos el tto fue ajustado cada 3 meses.
Meta: DAS28 <3.2
ESPOIR: estudio de cohorte longitudinal prospectivo,
813 ptes de Sociedad Reumat. De Francia.
Dx clínico definitivo o probable de AR con progresión potencial
>18 años, <70 años
Inflamación de 2 o mas articulaciones, mas de 6 semanas
Sin tto con TMDAR o GC
Tto revisado cada 6 meses por 2 años, después una vez al año por 10 años
RES
UTA
DO
S
CONCLUSIONESEn pacientes con reciente activación de la
artritis reumatoide, un estricto control de la actividad con inh TNF permite a mas pacientes
alcanzar la remisión sin inhabilidad, ni progresión radiográfica, en comparación con
los que llevan los cuidados de rutina.Los pacientes del grupo intensivo tuvieron una
progresión reducida de la erosión.
La disminución del DAS fue similar en ambos grupos.
4. Cuáles son las recomendaciones para disminuir el riesgo de falla terapéutica?
PREGUNTAS
INTRODUCCIÓN Este estudio apunta a identificar el fragmento
inmunogenico de la molécula de infliximab y aclarar el uso potencial de determinar los
niveles de anticuerpos a esta molécula como una herramienta clínica para evaluar los
pacientes tratados con infliximab con perdida a respuesta secundaria.
MATERIALES Y METODOS
El suero fue recolectado de pacientes con IBD y los pacientes control.
Anticuerpos contra el Infliximab (ATI) y contra el digerido Fc, F(ab´) 2 y fragmentos F(ab´) fueron medidos por una ELISA especializada y por western Blotting.Una ELISA diferente fue utilizada para medir el Infliximab en suero.
RESUMEN
RESUMEN
F(ab´) 2 es el fragmento inmunogenico of Infliximab.
En cambio los niveles de ATI en suero combinado con medición del nivel valle infliximab.
Es mejor correlacionado con la respuesta clinica al infliximab o a su perdida.
CONCLUSIONES
2. ¿Que se considera falla terapéutica o Respuesta inadecuada?.
PREGUNTAS
INTRODUCCIÓNEl tratamiento con inhibidores
del TNF es caro y tiene un posible riesgo de efectos adversos. Por lo tanto, la interrupción de los bloqueadores del TNF, una vez el objetivo del tratamiento se ha conseguido podría ser beneficioso para la sociedad y los pacientes individuales.
25-75% de los pacientes que alcanzan una baja
actividad de la enfermedad pueden para el tratamiento sin perder
la baja actividad.
Predecir posible riesgo de reacciones a la
infusión después de una re-introducción de los
bloqueadores de TNF IV
MATERIALES Y MÉTODOS
Subanálisis estudio BeSt
Estudio BeSt: estudio clínico multicéntrico
aleatorizado
Pacientes que discontinuaron el
Infliximab luego de que el DAS fuera
≤2,4
Se reinició el tratamiento con
ifliximab si el DAS incrementaba más
de 2.4
RESUMEN
• La progresión de daño no se incrementó en el año después del cese del tratamiento en comparación a un año antes del cese del fármaco
Infliximab puede detenerse con éxito durante al menos 1 año en el 80% de los pacientes
Después de un periodo de 7.2 años, el 52% no comenzaron nuevamente el infliximab.
Del 48% que reinició tratamiento, el 84% recuperó la actividad de la enfermedad baja. La tasa de progresión del daño articular no aumentó en el año siguiente a la cesación.
CONCLUSIONES
40% de tasa de éxito global en 2 años en 47 pacientes que habían alcanzado la remisión y discontinuaron los bloqueadores del TNF
No se confirmó la hipótesis de que existe un riesgo aumentado de reacción a la infusión tras la re-introducción del infliximab.
Pacientes no fumadores, SE negativos o ACPA negativos que necesitaron menos de 18 meses de tratamiento con infliximab tuvieron que reiniciar tratamiento rara vez por un aumento en el DAS
CONCLUSIONES
3.¿Cuales son las variables que condicionan la falla terapéutica?
PREGUNTAS
4.Cuáles son las recomendaciones para disminuir
el riesgo de falla terapéutica?
6.¿Cuales son las principales interacciones de los
medicamentos biológicos?
COHORTES PROSPECTIVO
INTRODUCCIÓN
Enfermedad intestinal inflamatoria crónica (EII)
Enfermedad de Crohn (EC)
Colitis ulcerosa (UC)
El infliximab (IFX) tiene eficacia tanto en Enfermedad de crohn como en la colitis ulcerativa, confirmando asi, la noción de que el factor de necrosis
tumoral (TNF)-a tiene un papel importante en la inmunopatogénesis de la EII.
El bloqueo de TNF-a por IFX (anti TNF-a ), reduce la actividad de la enfermedad intestinal inflamatoria
crónica.Eficacia clínica de IFX
Niveles mínimos de IFXLos anticuerpos para IFX (ATI)
emergen, y estos puede deteriorar
su eficacia
Sin embargo
•207 pacientes con EC recibieron terapia de mantenimiento con IFX.•Estos pacientes inicialmente recibieron tres infusiones de 5 mg / kg en las semanas 0, 2 y 6. El tratamiento de mantenimiento IFX se decidió a intervalos de 8 semanas.
Entre Enero de 2002 y
Julio de 2009
MATERIALES Y METODOS
31 pacientes de los 207 fueron seleccionados al azar para este estudio.
Se escogieron 2 grupos, los que mantuvieron una respuesta a IFX (grupo I), y los que habían perdido respuesta a este anti-TNF (grupo II).
En ambos grupos, la duración de los pacientes con EC tenía que ser superior a 1 año.
Los pacientes fueron evaluados para respuesta clínica a IFX por un médico experimentado antes y cada 4 semanas después de cada infusión de IFX.
MATERIALES Y METODOS
Los pacientes con pérdida de respuesta a IFX se clasificaron de acuerdo a Sandborn.
Se tomaron muestras de sangre para la medición de f-IFX se antes de la infusión IFX e inmediatamente después de la infusión. Se utilizo FP-EIA para medir la f-IFX.
Todos los pacientes fueron
informados verbalmente y por escrito, y dieron
su consentimiento informado para
participar en este estudio.
Entre marzo y julio de 2009
RESUMEN
En la asociación de suero postinfusional de IFX en pacientes con pérdida de la respuesta se demostró que existe una
asociación.
1. El FP-EIA fue validado por la medición de la capacidad de unión de suero f-IFX para TNF-α.
2. La concentración de suero f-IFX inmediatamente después de la finalización de la perfusión IFX fue significativamente menor en
pacientes que habían perdido respuesta a IFX versus pacientes que habían mantenido su respuesta.
Por lo tanto, se puede sugerir que el nivel de suero f-IFX inmediatamente después de una infusión de IFX puede predecir la respuesta a IFX. En
efecto, esta impresión fue apoyada por un análisis de regresión logística binaria.
RESUMEN
CONCLUSIONESLa presencia de ATI (Anticuerpos para IFX) en el plasma pueden
impactar fuertemente la cantidad de f-IFX incluso inmediatamente
después de una infusión.El nivel de suero f-IFX inmediatamente
después de una infusión, debe ser valiosa en la toma de decisiones para optimizar el
tratamiento de los pacientes que responden a IFX y suspender el uso inútil de IFX en pacientes en los que los anticuerpos neutralizantes están en abundancia.
FP-EIA podría medir con precisión el suero f-IFX, y el nivel sérico f-IFX inmediatamente después de
una infusión, se asoció con la respuesta clínica al tratamiento.
PREGUNTAS2. ¿Que se considera falla terapéutica o Respuesta
inadecuada?3. ¿Cuales son las variables que condicionan la falla
terapéutica?
COHORTES PROSPECTIVO
INTRODUCCIÓN
TNF •Citoquina proinflamatoria en enfermedades crónicas AR, E.Crohn, E.Alquilosante.
BIOLOGICOS •Biológicos dirigidos contra el TNF han revolucionado tratamiento de la AR.•rituximab o abatacept
COHORTE •Cohorte de pacientes tratados con etanercept con RA•Adición de un TNF ( respuesta inmune) y adición de un 2 TNF probablemente efectivo.
MATERIALES Y METODOS Pacientes
reclutados entre diciembre de 2004 y octubre de 2008.
Pacientes con prescripción
de etarnecep.
Incumplimiento a tratamiento con modificadores de la enfermedad.
(DAS28) de >3.2
MTX y prednisona, o etanercept en monoterapia
Etanercept 50 mg por vía subcutánea cada semana o 25 mg dos veces por
semana
Seguimiento de la cohorte por 6 meses
HALLAZGOS PRINCIPALES
Evidencia
•No se evidenciaron cambios en el tratamiento con infliximab - adalimubad comparado con etanercept.
RESUMEN
•TNF ALFA•Respuesta inmunogenica a la AR
TNF
•Uso de biológicos previos no mejora la respuesta al tratamiento
HIPOTESIS (INMUNOGENICIDAD)
CONCLUSIONES
Los pacientes con AR con una respuesta
inmunológica al principio a un anti TNF tienen
mejor respuesta clínica a un anti TNF posterior en
comparación a los pacientes sin inmunidad
anti TNF.
Preguntas¿Cuales son las variables que condicionan la
falla terapéutica?
PREGUNTAS¿Cuando y cómo está indicado el cambio del
medicamento biológico?
Preguntas¿Cuando y cómo está indicado el cambio del
medicamento biológico?
CLUB DE REVISTAS REUMATOLOGÍA
Dr. Carlo V. CaballeroUNIVERSIDAD LIBRE DE COLOMBIA
WILMAR DOMINGO ORTIZ AFANADOR
UNIVERSIDAD LIBREMedicina VII semestre
Introducción
La estrategia terapéutica para la
colitis ulcerosa aguda (CU), incluyendo 5-
aminosalicilatos, corticoesteroides y
agentes inmunosupresores no proporciona beneficio clínico para todos los
pacientes.
Recientemente, infliximab se ha
evaluado de para CU moderado a grave pero los
resultados clínicos han sido poco uniformes.
La explicación de las tasas
variables de beneficio clínico
después del tratamiento con infliximab en la
CU no está claro.
Aqui se estudió la relación entre las concentraciones
séricas de infliximab y anticuerpos formados sobre los resultados
clínicos, incluyendo las tasas de la remisión
clínica, endoscópica, en pacientes con enfermedad moderadamente severa a
severa, tratados con infliximab.
Métodos y materiales • Fueron estudiados 115 pacientes con moderadamente grave a
grave CU que iniciaron el tratamiento con infliximab entre marzo de 2001 y abril de 2008.
• El diagnóstico de la UC se realizó mediante criterios clínicos establecidos, endoscópicos e histológicos.
• Se administro tratamiento concomitante adicional para la UC con mesalamina (4.0 a 4.8 g / día) y azatioprina (2.0 a 2.5 mg / kg / día).
Pacientes
•Las evaluaciones clínicas fueron: edad, sexo, localización de la enfermedad y la duración, el tabaquismo, el uso concurrente de mesalamina y azatioprina, y la dosis y la duración de los corticosteroides.•Línea de base de actividad de la enfermedad CU se midió por la puntuación Mayo.•Las concentraciones de infliximab y anticuerpos frente a infliximab se evaluaron en 108 pacientes de muestras de suero extraídas inmediatamente antes de una infusión.
Evaluación
• Comparación de las diferencias dentro de un grupo se realizó utilizando la prueba de la t de Student no pareada y la prueba de Wilcoxon.
• Se utilizó regresión logística para examinar los predictores de remisión clínica y la colectomía.
• Es hora de colectomía fue analizado por el método de Kaplan-Meier.
Análisis estadístico
resultados
La puntuación inicial Mayo media para los pacientes graves (11 puntos, rango 10-12) fue mayor que en los
pacientes moderadamente
severas (8 puntos, rango 6-10) (p, 0.001).
La mediana de la dosis de corticoides (prednisona
equivalentes) fue de 40 mg / día y 26 pacientes
(23%) estaban recibiendo azatioprina
concurrente.
La indicación de infliximab fue una
enfermedad grave en 42 pacientes y
enfermedad moderadamente
grave en 73 pacientes.
Resultado de inducción con infliximab
Los pacientes con moderada severa en comparación con CU grave tuvieron una mayor tasa de respuesta clínica (70% vs 41%, p = 0,004) y la remisión clínica (41% vs 17%, p = 0,015).
La tasa de remisión endoscópica fue mayor para los pacientes con moderada que para aquellos con CU grave (26% vs 4%, p = 0,046).
Resultado de infliximab mantenimiento programado
Los pacientes con moderado en comparación con CU grave tuvieron una mayor tasa de respuesta clínica (60% vs 29%, p = 0,003) y la remisión clínica (45% vs 19%, p = 0,009).
La proporción de pacientes en remisión clínica fue similar con y sin mesalamina concurrente (49% vs 48%, p = 0,94) y azatioprina (49% vs 46%, p = 0,97).
Estado del anticuerpo y su relación con los resultados
La incidencia de formación de anticuerpos fue similar con y sin inmunomoduladores concomitantes (40% vs 41%, p = 0,88).
La proporción de pacientes con infliximab detectable tendió a ser menor con más actividad de la enfermedad grave, pero la diferencia para los pacientes con las puntuaciones basales de Mayo, 10 o 10> (46% vs 27%) no alcanzó significación estadística (p = 0,071).
La mediana del infliximab sérico mínimo no fue diferente entre los pacientes que recibieron infusiones de infliximab a intervalos de 6-7 semanas y 8 semanas (5,8 frente a 7,6 mg / ml, p = 0,52).
A través infliximab y relación con los resultados clínicos
Los pacientes con una concentración sérica infliximab detectable en comparación con aquellos en los que el infliximab sérico mínimo era indetectable tenían mayores tasas de remisión clínica.
Conclusiones
El presente estudio muestra que la evolución clínica de los corticoesteroides refractarios
pacientes con CU tratados con infliximab está fuertemente relacionada con la
concentración mínima de suero de infliximab.
La remisión clínica y la mejoría endoscópica fueron similares en los
pacientes con anticuerpos positivos y anticuerpos negativos
Un punto final principal del tratamiento médico agudo en la
UC es evitación de la Colectomia.
el predictor más importante de Colectomia fue una infliximab
indetectables en suero, lo que lleva a un riesgo nueve veces mayor de la cirugía.
Preguntas ¿Cuáles son los requisitos mínimos para la administración de los
medicamentos biológicos por primera vez y durante su mantenimiento en relación a Clínica, Paraclínicos y aspectos Administrativos en enfermedades reumáticas?.
El articulo simplemente menciona que para la utilización del infliximab, este se encontraba indicado en pacientes con enfermedad moderadamente grave o grave, sin mencionar que clinica requerian, como tampoco mencionaban acerca de los paraclinicos y aspectos administrativos.
El resto de las preguntas no fueron contestadas en el
articulo.
Risks and benefits of combining immunosuppressives and biological
agents in inflammatory bowel disease: is the synergy worth the risk?
Stephen B Hanauer
Soraya Ortega AnayaPresentado A:
Dr Carlo Vinicio CaballeroMedicina InternaReumatología
•Infliximab para tratar la enfermedad de Crohn, la terapia de combinación con inmunosupresores ha reducido la inmunogenicidad, sin afectar su eficacia.
•La formación de anticuerpos contra infliximab se correlaciona con los niveles más bajos de infliximab sangre y un mayor riesgo de reacciones a la infusión
•Los beneficios y riesgos de la terapia de combinación se han convertido en un foco primario de la eficacia y los estudios de toxicidad
Introducción
•Los anticuerpos monoclonales dirigidos TNFa son terapias muy eficaces para el tratamiento de la enfermedad de Crohn
Introducción
Infliximab para tratar la enfermedad de Crohn
Los pacientes que desarrollan anticuerpos frente a agentes biológicos tienen una mayor probabilidad de reacciones a la infusión aguda y tardía, una menor duración de la respuesta a cada infusión.
Resumen
Los inmunosupresores concomitantes reducen el desarrollo de anticuerpos contra agentes biológicos, que no tienen significativamente alteración en la respuesta a infliximab, adalimumab certolizumab, o natalizumab en el tratamiento de la enfermedad de Crohn, en particular cuando estos agentes se administran como un curso de inducción seguido de tratamiento de mantenimiento programado.
El Fármaco inmunosupresor puede ser detenido después de 6 meses sin ningún efecto sobre la pérdida de respuesta
Se ha identificado el riesgo de los corticoesteroides para infecciones graves y mortalidad.
Resumen
El infliximab es el único agente biológico anti-TNF disponibles para el tratamiento de la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. Se recomienda una inducción y un régimen de mantenimiento, y terapia concomitante con un agente inmunosupresor para optimizar su eficacia y el uso a largo plazo.
Ya sea la terapia concomitante a corto plazo o monoterapia con un agente biológico, a solas, parecen ofrecer el mejor equilibrio entre la seguridad a corto plazo y largo plazo y la eficacia para el tratamiento de la Enfermedad Inflamatoria del Intestino.
Se debe seguir en el estudio mas minucioso para determinar la eficacia y seguridad de minimizar la inmunogenicidad a productos biológicos.
Conclusiones
Los agentes biológicos tienen el potencial de inducir inmunogenicidad
Conclusiones
Infliximab, la única terapia biológica disponible hasta la fecha para el tratamiento de la enfermedad de énfermedad de Crohn.
También para Tratar artritis reumatoide (RA) y otras enfermedades artropatías inflamatorias.
El tratamiento con infliximab, se ha visto que la terapia de mantenimiento es más ventajosa en la prevención y recaída fístula de drenaje y en la inducción de curación de la mucosa.
¿Cuáles son los requisitos mínimos para la administración de los medicamentos biológicos por
primera vez y durante su mantenimiento en relación a Clínica, Paraclínicos y aspectos
Administrativos en enfermedades reumáticas?
Andrés Oviedo Consuegra
INTRODUCCIÓNLa alta incidencia de hepatotoxicidad por el uso de
isoniazida como tratamiento a recaídas de TBC durante el tratamiento de artritis reumatoide con Inhibidores del TNF en conjunto a Metotrexate o Sulfasalazina se ha venido desarrollando altamente, esto quizás como efecto inmunomodulador del tratamiento de la AR que además aumentan la severidad del daño hepático.
Se demostraron reinfecciones de TB con el uso de infliximab, etanercept y adalimumab por lo cual se le recomienda a los pacientes realizar exámenes para confirmar ausencia de tuberculosis al iniciar tratamiento para AR, esto mediante PPD y Radiografía de tórax.
MATERIALES Y MÉTODOSEnsayo clínico doble ciego aleatorio para evaluar
el efecto y la seguridad del tratamiento con inhibidores del TNF en AR con metotrexate o sulfasalazina así como los fármacos modificadores de la enfermedad (FAME).
Se evaluaron 88 pacientes con diagnostico de AR en tratamiento con metotrexate mas infliximab, metotrexate mas etarnecept, sulfasalazina mas etarnecept y metotrexate mas adalimumab.
RESUMEN
RESUMENDe estos pacientes, 11 tenían un PPD positivo y otros
dos pacientes tenían anormalidades en la radiografía de tórax, posiblemente sugiriendo TB latente.
En ocho pacientes tratamiento profiláctico con isoniazida 300 mg/día (+ piridoxina 250 mg / semana) se inició.
Los otros cinco pacientes no fueron tratados con isoniazida dado que el ensayo se terminó por diversas razones,
Poco después de realizar la prueba de la tuberculina y radiografía de tórax, una paciente rechazó el tratamiento con isoniazida.
RESUMENEn cuatro de los ocho pacientes tratados con isoniazida (y
piridoxina) en dosis estándar leves se hallo disfunción hepática grave. En tres de estos cuatro la interrupción de la isoniazida dio lugar a una normalización de la actividad de las transaminasas.
La combinacion con tratamiento de FARME, como el metotrexate y sulfasalazina, es probablemente la razón principal de la hepatotoxicidad.
En un consumo excesivo de alcohol paciente pudo haber tenido un papel de aporte a la disfuncion hepatica, pero se ha de señalar que en este tipo de paciente la disfunción hepática no se había visto antes de iniciar el tratamiento con isoniazida.
CONCLUSIONES La recomendación de si hay que suspender la isoniazida
sigue siendo poco incierto.
Una rifampicina más la combinación de pirazinamida no se puede recomendar debido a que su tasa de hepatotoxicidad es incluso mayor que para el tratamiento único con isoniazida.
Una posible solución puede ser el uso de rifampicina sola durante cuatro meses después de la resolución de la hepatotoxicidad por isoniazida.
Desde la era anti-TNF, los reumatólogos deben tomar especial cuidado con el uso y el control del tratamiento con isoniazida a largo plazo en combinación con fármacos potencialmente hepatotóxicos tales como sulfasalazina y el metotrexato.
1. ¿Cuáles son los requisitos mínimos para la administración de los medicamentos biológicos por primera vez y durante su mantenimiento en relación a Clínica, paraclínicos y aspectos Administrativos en enfermedades reumáticas?.
En las enfermedades reumáticas al tener componentes autoinmunes se deben evaluar antes de iniciar tratamiento la presencia en los pacientes de enfermedades infecciones que se puedan a grabar con la inmunomodulación dada por el tratamiento especifico con los FAME (metotrexate, sulfasalazina, medicamentos biológicos, entre otros)
Hacer seguimiento mediante PPD y Rx de tórax en los pacientes que se encuentren en tratamiento con medicamentos indicados a las enfermedades reumáticas como los anteriormente mencionados.
Alcohol, psoriasis, enfermedad hepática y drogas anti-psoriasis
Nicoletta Cassano, MD, Michelangelo Vestita, MD, Doriana Apruzzi, MD, and
Gino A Vena, MD
El consumo de alcohol podría afectar adversamente la psoriasis a través de múltiples mecanismos, como el aumento de la susceptibilidad a las infecciones, la estimulación de la proliferación de linfocitos y queratinocitos y la producción de citoquinas proinflamatorias. Además, uso indebido de alcohol puede predisponer a un mayor riesgo de enfermedad hepática y posibles interacciones de drogas.
INTRODUCCIÓN
Enfermedades hepáticas alcohólicas y no alcohólicas han sido ser comunes en pacientes con psoriasis . Factor de necrosis tumoral (TNF)-alpha, una citoquina clave, se ha encontrado que tienen un papel crucial en la hepatitis alcohólica, y pequeños estudios preliminares han evaluado el efecto de la terapia anti-TNF en esta condición.
94 pacientes hospitalizados a causa de la psoriasis moderada severa. Los resultados mostraron que, entre hombres y mujeres no se encontró respuesta menos favorable al tratamiento en aquellos pacientes que consumían más de 80 g de etanol por día. Independientemente de la abstinencia de alcohol durante la hospitalización, hábito de beber anterior parece ser un resultado de tratamiento de predictor, al menos en los hombres, demostrando así que observa el efecto del etanol sobre el tratamiento era probable independiente de su acción farmacológica inmediata. Se ha sugerido que un consumo crónico de mayor hábito del cumplimiento del paciente y puede causar resistencia al tratamiento, por lo tanto, contribuye a la morbilidad del paciente.
METODOS
la compleja relación entre el consumo de alcohol y la psoriasis puede llevar a una mejor comprensión del efecto del alcohol sobre la piel, aunque se desconoce si el uso indebido de alcohol actúa como un disparo o precipitar el factor.
Varios estudios han mostrado la posible influencia de alcohol sobre la gravedad y el fenotipo así como el curso y pronóstico de la psoriasis, concluyendo que el alcohol pueden no sólo desencadenar psoriasis pero también un hábito de consumo de alcohol parece exacerbar una enfermedad preexistente.
Los pacientes con formas graves de psoriasis eran bebedores más comúnmente, en comparación con las formas leves . Hay una correlación significativa entre la ingesta y piel participación superficial de alcohol en los hombres, a diferencia de pacientes femeninos, donde tal una correlación fue estadísticamente significativa.
El consumo de alcohol parece estar asociado no sólo con una mayor incidencia y severidad de psoriasis pero solo si un carácter distintivo y distribución de la enfermedad. Según ciertos autores, pueden identificarse dos patrones predominantes en pacientes de beber: la inflamación severa formas incluidas con escala mínima, normalmente de cara, ingle y fisuras; Esta última se caracteriza por lesiones hiperqueratósico, con una distribución acral predominante.
En cuanto a pronóstico, una experiencia de más de 2000 casos mostraron que las muertes por causas relacionadas con el alcohol fueron significativamente más frecuentes en los pacientes con psoriasis que controles alterados
En particular, el riesgo relativo de alcohol relacionadas con la mortalidad fue de 4.46 para hombres y 5.60 para las mujeres.
La mayor mortalidad en los hombres fue una consecuencia de tumores malignos, psicosis relacionadas con el alcohol, dependencia del alcohol o envenenamiento, cirrosis hepática alcohólica, hipertensión, enfermedad de coronaria , neumopatía obstructiva crónica, úlcera péptica y suicidio.
En cuanto a las mujeres, las causas de mortalidad principal incluyen cáncer de páncreas, cirrosis hepática alcohólica y enfermedades del hígado en la enfermedad cardíaca coronaria, general, neumopatía obstructiva crónica, úlcera péptica y trazo tromboembólicos.
OMAR PAEZ GUTIERREZ 102092047
Terapia anti-TNF en la gestión de Behcetenfermedad crítica y la base para las recomendaciones
Materiales y metodo: P. P. Sfikakis, N. Markomichelakis, E. Alpsoy1, S. Assaad-Khalil2, B. Bodaghi3, A. Gul4, S. Ohno5,
N. Pipitone6, M. Schirmer7, M. Stanford8, B. Wechsler3, C. Zouboulis9, P. Kaklamanis and H. Yazici4
Introduccion La enfermedad o síndrome de Behcet (también Behçet),
conocida también como enfermedad de "la ruta de la seda" y desde la conferencia internacional celebrada en Alemania, en junio del año 2002, como "enfermedad de Adamantiades-Behçet", es una enfermedad reumática crónica que causa una inflamación de los vasos sanguíneos (vasculitis) de causa desconocida, que puede afectar a casi cualquier parte del organismo (distribución generalizada o sistémica) y está catalogada como una enfermedad rara.
Se trata de una enfermedad autoinmune en la que el sistema inmunitario ataca a los capilares produciendo las inflamaciones (vasculitis). El origen es desconocido aunque se cree que aparece en personas genéticamente predispuestas que se ven expuestas a algún agente externo, probablemente una infección. La enfermedad no es contagiosa.
Anti-TNF en la enfermedad Behc ¸ et: la evidencia actual
El infliximab anticuerpos anti-TNF monoclonal y adalimumab,y el receptor de TNF soluble etanercept son ampliamente utilizados en laterapia de la artritis reumatoide, espondiloartropatías, enfermedad de Crohnenfermedad y la psoriasis con un perfil de seguridad aceptable. Un mejorcomprensión de las acciones pleiotrópicas de TNF en crónicacondiciones inflamatorias [27-29], así como la evidencia inicialque implican TNF en la patogénesis de la enfermedad [31-33], ha llevado aensayos de agentes anti-TNF en pacientes con BD. el publicadoexperiencia reseñada posteriormente se deriva principalmente deindependiente iniciada por el investigador pruebas y caseseries no controlados,participaron alrededor de 300 pacientes con manifestaciones graves de la enfermedad.Si bien no aleatorios los datos deben interpretarse conprecaución, en la gran mayoría de estos pacientes el terapéuticos respuesta al tratamiento anti-TNF se ha considerado favorable.
Infliximab
De los pacientes reportados con TB que han recibido anti-TNFagentes hasta el momento, aproximadamente el 90% ha sido tratado con infliximab ,sobre todo para enfermedades de los ojos, dado en paralelo a la terapia concomitante. Inicialmente, para probar la hipótesis de que el TNF puede desempeñar un papel en BD asociada a la inflamación ocular, tres pacientes que desarrollaronque amenaza la vista a pesar de pan uveítis inmunosupresor intensivoterapia fueron tratados con una sola infusión de infliximab (5 mg / kg)además de su tratamiento inmunosupresor, que era aumentó a dosis máximas. Una supresión rápida y eficazde la inflamación ocular, es decir, dentro de las primeras 24 h después de lainfusión de infliximab, era evidente en estos pacientes, así como en dospacientes adicionales sin aumentar sistémica concomitanteterapia . Estos resultados gratificantes y rápidos en que amenaza la vistapanuveítis También se informó de casos no controlados adicional enseries [35-45]. En general, la inflamación del segmento anterior resueltomás rápido que vitritis y se infiltra en la retina, mientras que vasculitis retinianacurado dentro de 2 semanas en la mayoría de los pacientes.
Etanercept
En un estudio doble ciego, controlado con placebo de 40 pacientes del sexo masculinocon BD, Melikoglu et al. [7] informó de que etanercept (25 mgdos veces / semana, durante 4 semanas) era eficaz en la supresión de máslesiones mucocutáneas. La droga tiene un efecto claro sobre oralesúlceras y lesiones nodulares, y la respuesta fue evidente tan prontocomo la primera semana. Casi la mitad de los pacientes que recibieron etanercept estaban libres de úlceras orales al final del estudio en comparación con 5%del grupo de placebo, mientras que la ausencia de lesiones nodulares era evidente en 85% y 25% de los pacientes que recibieron el fármaco y placebo, respectivamente. Aunque, el fármaco redujo el número de úlceras genitales y episodios de artritis durante el período de tratamiento, la diferencia no fue significativa. Debido al tamaño pequeño de la muestra y la relativa poca frecuencia de estas manifestaciones durante la corto período de estudio, un error de tipo II podría haber afectado a estos resultados.
Resumen y conclusiones
La evidencia publicada sobre el uso de agentes anti-TNF en BD se compone principalmente de informes sobre el uso abierto de infliximab, principalmente evaluado como un tratamiento adyuvante. La mayoría de los pacientes sufrieron recaídas, ocular del segmento posterior inflamación, inadecuadamente controlados con inmunosupresores disponibles terapia. Con infliximab, un agente terapéutico de rápido inicio efecto se observó en varias ocasiones en los pacientes con amenaza para la vista inflamación, incluyendo pacientes con vasculitis retiniana. La escasez de terapias eficaces y de acción rápida, en particular para los pacientes con enfermedad de los ojos de relieve la importancia de estos hallazgos. Según lo sugerido por tres independientes, abierto, prospectivo,auto-controlados estudios, las infusiones repetidas de infliximab fuerontambién es eficaz en la prevención de recaídas oculares, manteniendo visualagudeza y estrechándose terapia inmunosupresora en la mayoría de los pacientes con una respuesta inadecuada o intolerancia ala terapia convencional. Infliximab es eficaz para extra-ocularmanifestaciones en estos pacientes, así como en pacientes con otras úlceras recalcitrantes orogenitales, artritis, intestinal o central El compromiso del sistema nervioso y en un paciente con Aneurisma de la arteria pulmonar. Con uso a corto plazo, no hubo graves efectos secundarios reportados. El ensayo controlado aleatorizado sólo Se realizó un estudio de 4 semanas de etanercept en pacientes con mucocutánea manifestaciones. Etanercept fue beneficiosa para la mayoría de estos manifestaciones, pero los datos no están a la mano de este estudio en el ojo participación.