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Agentes Antivirales

Clasificación

Mecanismos de acción

Mecanismos de resistencia

Interferones e inmunomoduladores.

Compuestos antiviralesAnti-herpesvirus

compounds

Anti-HBV compounds

HSV and VZV inhibitors Lamivudine

Acyclovir Entecavir

Valaciclovir Telbivudine

Famciclovir IFN-α-2b

Idoxuridine Anti-influenza virus compounds

Trifluridine Amantadine

CMV inhibitors Rimantadine

Ganciclovir Oseltamivir

Valganciclovir Ribavirin

Foscarnet Anti-HCV compoundsRibavirin

IFN-α-2a

PROBLEMAS DE LA TERAPIA ANTIVIRICA

• Naturaleza de la infección vírica.

- Dependencia celular

- Síntomas tardíos

• Problemas en diagnóstico virológico.

• Dificultades del diagnóstico clínico.

• Parásitos intracelulares obligados

• Utilizan la maquinaria celular para la replicación

• Terapia dirigida a:

– Estructuras víricas claves para la replicación

PROBLEMAS DE LA TERAPIA ANTIVIRICA

Flint. Principles of Virology. 2009

QUIMIOTERAPIAInterfiere con:

• Una función vírica específica, ej.enzima

• Una función celular que el virusnecesita para replicar.

Si interfiere con una función celular:

• Debe ser crucial para el virus, perono para la célula.

o

• Solo la cél. infectada debe morir(Activación de la droga solo en cél.

Ejemplos de Virus que se Tratan con Antivirales

• Virus Herpes simple

• Virus Varicela Zoster

• Citomegalovirus

• Virus de la Inmunodeficiencia Humana

• Virus de la Gripe A y B

• Virus Respiratorio Sincitial

• Virus de las Hepatitis B y C

• Papilomavirus

• Picornavirus

Etapas de la replicación viral y

posibles blancos de acción antiviralClase de inhibidores selectivos

Ingreso a la célula

Adhesión

Penetración

Receptores solubles, anticuerposantireceptor, inhibidores de proteínas defusión

Pérdida de la cubierta

Liberación del genoma viral

Estabilizadores de la cápside,bloqueadores de canales iónicos

Transcripción del genoma viral

Transcripción del mRNA viral

Replicación del genoma viral

Inhibidores de DNA polimerasa, RNApolimerasa, transcriptasa reversa,helicasa, primasa o integrasa virales

Traducción de las proteínas virales

Proteínas reguladoras

Proteínas estructurales

Interferones, oligonucleótidosantisentido, ribozimas

Modificaciones posttraduccionales

Ruptura proteolítica

Glicosilación, miristilación

Inhibidores de proteasas

Ensamblaje del virión Interferones, inhibidores de las proteínasde ensamblaje

Liberación

Gemación, lisis celular

Inhibidores de neuraminidasa,anticuerpos antivirales, linfocitoscitotóxicos

Binding

FusionReverse transcription

Nuclear localization

Uncoating

Integration

Transcription

Splicing

RNA export

Genomic RNA

mRNA

Translation

ModificationBuddingAssembly

Maturation

Endocytosis

Lysosome

Mecanismo de Acción de los Antivirales

Flint. Principles of Virology. 2009


Murray. Microbiología Médica. 2009



Adhesión

Gemación

Liberación

Pérdida de la cubierta y

transferencia del DNA viral al núcleo

Síntesis proteica

Enzimas virales


Ensamblaje del virión

Inhibición de la DNA polimerasa viral

DNA viral

Transcripción a mRNA viral

Síntesis de DNA viral

Aciclovir, vidarabina, foscarnet, ganciclovir

X

Virus Herpes


M2


Gemación

LiberaciónUnión a superficie celularHemaglutinina

Endocitosis

endosoma

Proteína M2

H+

Fusión de hemaglutinina

vRNA

vRNA

mRNARNAp

Síntesis proteica

Proteínas no estructurales

Transporte intracelular y ensamblaje

Virus influenza

Amantadina

Rimantadina

X

Zanamivir

OseltamivirX

Generalidades

• Muchas actividades antivirales in vitro implican toxicidad excesiva en el hospedero

• Los antivirales efectivos tienen espectro reducido

• Mutaciones puntuales en el blanco viral son suficientes para conferir resistencia

• La mayoría de los antivirales actuales son virostáticos

• La terapia actual no elimina virus no replicantes o latentes

• Se requiere de sistemas de transporte celular competentes para lograr concentraciones inhibitorias adecuadas en el sitio de acción

• No hay pruebas de susceptibilidad in vitro

• En general no curan, pero acortan

Antiherpes

• Aciclovir– Análogo a nucleósido de guanina pero sin 3´-OH

– Sustrato de timidina kinasa viral que lo fosforila y facilita ser selectivamente incorporado en células infectadas

– Inhibe competitivamente a la DNA polimerasa viral

– Termina síntesis de DNA al ser incorporado a la cadena en crecimiento

– Inactivación suicida• DNA terminado que contiene aciclovir une

fuertemente a la polimerasa y la inactiva

Antiherpes

• Resistencia– Ausencia o producción parcial de timidina

kinasa• El más común

– Cambios en la especificidad del sustrato de timidina kinasa

– Modificaciones en la DNA polimerasa viral• El más raro

Antiherpes

• Aciclovir– F: 10-30%

– Comida ABC

– V ½ 2.5-3 horas

– Poco metabolismo

– Penetra LCR y líquido vesicular

– Ajuste de dosis si

Clcr < 50 ml/min

– Embarazo no afecta farmacocinética

– Hay paso trasplacentario

• Valaciclovir– Prodroga de aciclovir

– Es hidrolizada en intestino e hígado

– F: 70%• Sustrato de

transportadores intestinales y renales

Antiherpes

RAM– Bien tolerado y RAM son raros– Gastrointestinales– No ha habido reportes de teratogenia– A dosis alta

• Nefro y neurotoxicidad

USOS– Herpes inicial > que en recurrencias– Dosis mayores en herpes zoster `por menor

susceptibilidad– Disminuye tasa recurrencias 90% herpes genital

• Poco efecto durante las recurrencias

– Herpes zoster: 24 - 72 horas

Anti-influenza

• Amantadina– Contra influenza tipo A

• Blanco: proteína M2 que es un canal iónico

• Inhiben pérdida de cubierta viral

• Alteran procesamiento de hemaglutinina durante ensamblaje

– Uso oral con buena biodisponibilidad, vida media de 18 horas, excreción renal

– Bien tolerado, RAM gastrointestinales y neurologicas menores

Anti-influenza

• Oseltamivir - Zanamivir– Inhibidor de neuraminidasa de influenza A y B

– Neuraminidasa rompe residuos terminales de ácido sialico destruyendo receptores asociados a hemaglitinina permitiendo liberación de viriones

– Resistencia por mutaciones en hemaglutinina o neuraminidasa

– Zanamivir se usa inhalado para prevención y tratamiento de influenza aguda

• En general– Agentes antiherpes y anti influenza

acortan la duración de la enfermedad, disminuyen la intensidad de los síntomas, disminuyen el período de contagiosidad

Interferón

• IFN alfa y beta – Producidos por todas las células en respuesta a

estímulos inducidos por• Infección viral, RNA doble hebra, citokinas

proinflamatorias

– Actividad antiviral, antiproliferativa y citotóxica

– IFN alfa está en uso clínico

• IFN gama producido por– Producidos por estímulos inducidos por

• Linfocito T y células NK

– Actividad inmunoreguladora

Proteína

Glicoproteína

Ensamblaje

Liberación

Golgi

DNARNA

RNA


1

2

3

4

Interferón • Mecanismo de acción1. Inhibición de

transcripciónProteína Mx inhibidora de síntesis de mRNA

2. Inhibición de la Traducción

Principal blanco

3. Inhibición del procesamiento

Bloqueo de la glicosilación

4. Inhibición de la maduración viral

Bloqueo del ensamblaje

Bloqueo de la gemación• Otros efectos– Modula actividad inmune:

• Aumentan actividad lítica de linfocitos T citotóxicos

Interferón

• Administración parenteral

• Vida media de 40 minutos– Efectos biológicos de larga duración no

relacionados con la cinética

– Adhesión a polietilen glicol prolonga duración en plasma, disminuye clearancerenal y permite administración 1 vez a la semana

• No penetra a SNC, secreción respiratoria, ojos

Interferón

• Efectos adversos– Síndrome tipo

influenza• Se desarrolla

tolerancia a este efecto y se maneja con antipiréticos

– Mielosupresión

– NeurotoxicidadALteraciones autoinmunes (tiroiditis)

– Alopecia (niños)

– Interfiere con CitP450

• Usos clínicos– Hepatitis B crónica

• No es útil en la aguda

– Condilomaacuminado

– Hepatitis C

– sarcoma de Kaposi

– Esclerosis múltiple

Lamivudine

• Análogo de nucleósido de citidina– Actividad inhibidora de transcriptasa

reversa y DNA polimerasa de HBV

– Resistencia por mutaciones puntuales en DNA pol HBV

– Administración oral con F >80%

– Distribución en agua corporal total

– Vida media de 9 horas y eliminación renal

– Tratamiento prolongado < 1 año• Resistencia 14 - 32% al 1er año y 50% a los 3

años

Ribavirina

• Análogo de purina

• Antiviral de amplio espectro

• Mecanismo de acción– Alteración en el pool intracelular de nucleótidos

– Inhibición de la síntesis de mRNA viral

– Interfiere con la síntesis de GTP en el hospedero

– Inhibición de proteínas dependientes de GTP

– No hay reportes de resistencia

Ribavirina

• Es de administración oral con f50%– Comida aumenta los niveles plasmáticos

– Se puede administrar también por vía inhalada

• Vd 10 lts/kg

• Se acumula en plasma (eritrocitos)y estado estacionario se alcanza en 4 semanas (vida media de 300 horas)

• Metabolismo hepático y eliminación renal

Ribavirina

• Efectos adversos– En aerosol

• Irritación conjuntival, erupción, sibilancias transitorias

– Sistémica• Anemia con reticulocitosis, aumento de bilirrubina,Fe

y ácido úrico

– Alto riesgo de teratogenicidad, embriotoxicidad, oncogenicidad y gonadotoxicidad

• No embarazarse antes de 6 meses de terminado el tratamiento

• Las mujeres en embarazo no deben cuidar pacientes con ribavirina en aerosol

Ribavirina

• Usos terapeuticos– Aerosol

• Bronquiolitis y neumonía por RSV en pacientes de alto riesgo

– Sistémica• En combinación con interferón para HCV

– Eficacia 40%

• Virus Hanta (?)

Imiquimod

• Agente inmunomodulador efectivo en la terapia tópica del condiloma

• Induce producción de citokinas y quimiokinas proinflamatorias como TNF- e IFN

• Eficacia 50% (> en mujeres)

Otros antivirales• Fanciclovir y penciclovir

– Eficacia, actividad y espectro semejante a aciclovir

• Fomivirsen– Oligonucleótido antisentido

contra CMV

– Metabolismo local por exonucleasas

– Aplicación intraocular en retinitis x CMV

• Ganciclovir– Pruincipalmente contra CMV

pero también contra HSV

– Mielotóxicidad• Se incorpora también al DNA

hospedero

• Foscarnet– Inhibe no competitiva pero

reversiblemente la actividad pirofosfatasa de la DNA polimerasa de HSV, CMV y HIV

• Nefrotóxicidad, neurotoxicidad e hipocalcemia

• Idoxouridina– Análogo de timidina no

selectivo

– Tratamiento tópico de keratitis HSV y Herpes labial

Otros antivirales

• Anti HBV – Adefovir

• Análogo de adenosina

– Entecavir• Análogo de guanosina

• Anti picornavirus– Pleconaril

• Inhibición de la adhesion y pérdida de la cubierta virales

Antiretrovirales

Terapia basada en CD4

Proteínas estructurals

Adhesión

y fusionPenetración y descubrimiento

Integración

Transcripción

Traducción

Gemación y liberación

Receptorespara CD4 y quimiokinas

Gp120+

gp41

vRNA

mRNA

vRNA

ComplejocDNA -RNA

DNA

RT

RT RNasaH

Integrasa


Maduración

X

Didanósido, stavudina,zalcitabina,zidovudina, inhibidores

no nucleósido

X

X

Antagonistas de tat

Inhibidores de

proteasa

X

X

Aspectos generales

• Objetivo es producir supresión máxima de HIV en plasma– Suprimir replicación viral lo más completo y

duradero posible

– Evitar al máximo toxicidad

• Resistencia– RT tiene alta tasa de errores

• Control terapéutico incompleto selecciona virus resistentes

• Terapia combinada es esencial– Multiresistencia

• Supresión completa de la replicación

• Adherencia del paciente es un problema mayor

Compuestos antiretrovirales

Viral entry inhibitors

Coreceptor inhibitors

Maraviroc

Fusion inhibitors

Enfuvirtide

Integrase inhibitors

Raltegravir

Viral entry inhibitors

Coreceptor inhibitors

Maraviroc

Fusion inhibitors

Enfuvirtide

Integrase inhibitors

Raltegravir

Nucleoside reverse transcriptase inhibitorsZidovudineDidanosineZalcitabineStavudineLamivudineLamivudine + zidovudineAbacavir + lamivudine + zidovudine

Nucleotide reverse transcriptase inhibitorsTenofovir disoproxil fumarateNon-nucleoside reverse transcriptase inhibitors

NevirapineEfavirenz

Protease inhibitorsSaquinavirRitonavirIndinavirNelfinavirLopinavir + ritonavir

Nucleósidos inhibidores de la transcriptasa reversa

• En general previenen infección aguda pero no afectan células ya infectadas

• Para activarse deben ser fosforilados por el hospedero

• Inhiben competitivamente la transcriptasadel HIV– Por carecer de 3’-OH terminan elongación de

DNA


• Los mecanismos de resistencia están relacionados con mutaciones acumulativas en transcriptasa– No son incorporados al DNA o bien, la

transcriptasa adquiere la capacidad de añadir al nucleósido un ATP.


• Aspectos cinéticos generales– Todos tienen buena biodisponibilidad (25-90%)

– La comida disminuye absorción de didanósido

– No son sustrato de CitP450. interacciones solo con didanósido

– Lamivudine tiene vida media de 12 horas, el didanósido tiene vida media 8 - 24 horas, pues se acumula el trifosfato

– Zidovudina se elimina por metabolismo hepático, el resto predominantemente por vía renal


• RAM– Alteraciones mitocondriales por

inhibición de la DNA polimerasa γ y cambio hacia metabolismo anaeróbico• Acidosis láctica, pancreatitis, neuropatía

periférica, esteatosis hepática, lipoatrofia

• En orden decreciente de afinidad

• Zalcitabina, didanosina, stavudina, lamivudina/emtricitabina, zidovudina, abacavir, y tenofovir

Antiretrovirales no nucleósido

• Inhiben transcriptasa mediante unión no competitiva en un sitio diferente al sitio activo. Subunidad p66.– Etravirine, de segunda generación, útil en

resistencia a los de primera. Es una molécula flexible que se adapta a diversos cambios conformacionales (cubre HIV 1 y 2)

– No requieren fosforilación

• Activos sólo contra HIV-1

Antiretrovirales no nucleósido

• Todos son sustrato de CYP450 y capaces de autoinducir su metabolismo– Participan en diversas interacciones

• Todos son para administración oral

• Adquisición fácil de resistencia – Cruzada entre todos los miembros de este

grupo

• Hepatotoxicidad

Inhibidores de proteasa

• Las aspartil-protesas de HIV son dímeros, en el humano, son monómeros

• Los inhibidores se unen reversiblemente en el sitio activo de la enzima

• Activos contra HIV-1 y HIV-2


• Monoterapia selecciona resistencia cruzada– Mutaciones que producen cambios

conformacionales que conducen a mejorar la actividad enzimática y a veces el desempeño viral

– Para que se manifieste resistencia debe haber acumulación de mutaciones que es mayor con los de segunda generación

– Los IP de 2ª generación comolopinavir/ritonavir o darunavir retienen suactividad en presencia de resistencia a los de 1ª generación The second-generation protease inhibitors


• Tiene alta variabilidad interindividual

• Son de baja biodisponibilidad

• Extenso metabolismo por CYP450– CYP3A4 y CYP3A5

• Son sustratos de glicoproteína P– Eflujo intestinal

– Limitación en distribución a SNC

• Vida media corta

• Refuerzo con dosis bajas de ritonavir(Boosted therapy)– Bloqueo de CYP3A en intestino e hígado para

aumentar niveles de IP acompañante


• Reacciones adversas comunes– Gastrointestinales

• Nauseas, vómito, diarrea, parestesias

– Metabolicas• Intolerancia a la glucosa, diabetes

– Indinavir

• Hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia– Estatinas

• Acumulación centrípeta de grasa o redistribución

Inhibidores de integrasa

• Integrasa– Enzima responsible del ransporte y

adhesión del DNA proviral a los cromosomas del hospedero

• Raltegravir (2007)

• Inhibe la reacción de transferencia de las hebras de DNA viral al humano uniendo iones metálicos en el sitio activo

Inhibidores e integrasa

• Resistencia– Q148K/R/H: disminuye susceptibilidad

en 25 veces)

– N155H: disminuye susceptibilidad en 10 veces

– Q148H/G140S : disminuye susceptibilidad en 100 veces

– Probablemente también sea acumulativa

Inhibidores de integrasas

• También pueden actuar “boosted”

• RAM– Gastroinstestinal

• nausea, diarrea

• Alteración en pruebas hepáticas

– Riesgo de cáncer

Inhibidores de la fusión

• Alternativa en infecciones altamente resistentes

• Altos costos

• Administración subcutánea

• Enfuvirtide

• Previenen la fusión de HIV al CD4– Se unen a la región HR1 de la glicoproteína 41 (gp41),

• Bloqueo del pliegue de HR1 y HR2

• Impide el cambio conformacional de gp41 necesario en el paso final de la fusión.

– Mutaciones en HR1 provocan resistencia

• RAM– Reacciones en el sitio de la inyección

• Nódulos subcutáneos, eritema, prurito, dolor, equimosis

Antagonistas del receptor de chemokina 5 (CCR5)

• Maraviroc (2008)

• Previene la unión de HIV a CD4– La unión de la proteína de superficie gp120 del HIV al

CD4 provoca la exposición de su lazo V3i, el cual se une con un coreceptor para quimiokinas (principalmente CCR5 o CXCR4 ), lo que permite a gp41 insertarse en la célula hospedera y producir la fusión de las membranas celulares

– Maraviroc solo es activo contra virus que usan CCR5.

• Ya hay reportes de resistencia– Mutación en V3 o selección de virus trópicos por CXCR4

• Se metaboliza vía CYP3A4 y es sustrato de glicoproteína P

• Avances en la terapia HIV

• Desde la terapia combinada inicial con mas de 20 comps al dia hasta un comprimido al dia en presentacioncombinada con fármacos de larga duracion de accion

• 2 nucleosidos mas un no nucleosido o un inghibidor de proteasa

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