clase #13 - vih/sida (inmunologia)

VIH SIDAVIH SIDA

Abril 1984

Mayo 1983 LAV

HTLV-III

Ene 1985Dic 1984Dic 1984

Gaetan

Dugas

1985

1987 1989 1990

http://www.snof.org/maladies/imagesmaladie/retroviruslarg.jpg

http://www.snof.org/maladies/imagesmaladie/adenoviruslarg.jpg

1991 19931992 1993

18-V-2001


http://www.snof.org/maladies/imagesmaladie/retroviruslarg.jpg


http://www.salud.gob.mx/conasida/noticias/homofobia/carteles/nina.jpg

http://www.salud.gob.mx/conasida/noticias/homofobia/carteles/labora.jpg

HISTORIAOrígenes: África Central.1959 Primero casos notificados en África

(Zaire) y Europa.1968 Norteamérica.1981 CDC, publica el primer

reportaje sobre un tipo raro deneumonía: "Pneumocistis Carinii”.

1982 Julio, se le da un nombre al nuevo flagelo: AIDS.

HISTORIA1983 Se observa en microscopio

electrónico y se aisla el virus: LAV. (Francia).1984 Se anuncia descubrimiento de

HTVL 3, causante de SIDA (EE.UU).*Meses después se demuestra que es el mismo.

1985 Descubren secuencia genética. Primera prueba anticuerpos para SIDA en EE.UU.

1986 Se identifica variante HIV – 2. OMS: 1º de Diciembre.

HISTORIA1987 Se acepta

primer fármaco: AZT1989 AZT

acompañada de otras drogas.

2001 Muere 1º niño con SIDA: Nkosi Johnson.

ETIOLOGIASINDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA

•El sida es una enfermedad El sida es una enfermedad producida por el retrovirus de producida por el retrovirus de la inmunodeficiencia humana la inmunodeficiencia humana (VIH) se caracteriza por (VIH) se caracteriza por inmunosupresión marcada inmunosupresión marcada que da lugar a infecciones que da lugar a infecciones oportunistas, neoplasias oportunistas, neoplasias secundarias y manifestaciones secundarias y manifestaciones neurológicasneurológicas

Retrovirus!!!!Poseen un ciclo exclusivo de replicación, en el

cual la información genética se codifica en el RNA en vez del DNA.

La información en forma de RNA se transcribe a DNA en la célula hospedadora.

Sometidos a una estimulación ambiental selectiva pueden modificar rápidamente su propio genoma por recombinación y mutación

Familia RetroviridaeTres subfamilias

Oncovirinae.-El mas importante en los seres humanos es el virus linfotrópico de

células T humanas (human T cell lynphotropic virus, HTLV) de tipo I.

Lentivirinae. -El mas importante es el Virus de la inmunodeficiencia humana.

Spumavirinae.-Denominados asi por el aspecto anatomopatologico de las células infectadas.

Virus VIH

Virus VIHGenes estructurales: gag, pol y env.

pol: Provee virus funciones enzimáticas y codifica tres enzimas: Proteasa (p10). Transcriptasa reversa (p66/p51). Integrasa (p32).

env: Poliproteína (gp 160) Gp 120 (externa) Gp 41 (transmembrana)

EPIDEMIOLOGIA MUNDIAL

La transmisión del VIHExisten tres vas importantes:

1.-Transmisión sexual: Responsable de más de 75% de VIH.

a) Inoculación directa en los vasos sanguíneos rotos por traumatismob) En las células dendríticas o células CD4+ en la mucosa.

(potenciadas por coexistencia de ETS asociadas con ulceración genital; sífilis, (potenciadas por coexistencia de ETS asociadas con ulceración genital; sífilis, chancro blando, herpes).chancro blando, herpes).

Formas de ContagioTransmisión Sexual:

Semen y otros fluidos vaginales tiene alta concentración de VIH.

Mucosas con heridas o excoriaciones.

La transmisión del VIH2.-Transmisión parenteral: Ocurre en tres grupos.a) Drogadictos por vía intravenosa.

(transmite VIH por actividad (transmite VIH por actividad sexual)sexual)

-Patologia :Robbins -Medicina interna: Harrison -Inmunologia: Janeway, Jr

La transmisión del VIHb) Hemofílicos que recibían concentrado del factor VIII.

En disminución: *Factor VIII recombinante *Detección en sangre y plasma donados*Criterios de pureza en el factor VIII *Cribado de donantes sobre la base de la historia

Existe Riesgo 1 por 2,000,000 Detección del Ag p24 asociado con VIH

c) Receptores aleatorios de transfusiones sanguíneas.

La transmisión del VIH3.-La transmisión madre a hijo: Causa mas importante en

SIDA pediátrico

1)En el útero por diseminación transplacentaria.

2)Durante el parto a través del canal del parto infectado.

3)Tras el nacimiento, por la lactancia materna.EU el intraparto y periparto son los modos mas habitualesTasa Perinatal en EU era del 25% (relacionada con cargavírica materna elevada, recuentos bajos T CD4+ ycorioamnionitis)

Terapéutica antirretrovírica ha disminuido las tasas en EU.

Transmisión maternofetal y del lactante

La probabilidad de transmisión del VIH desde una madre al lactante o al feto en ausencia de tratamiento antirretrovírico profiláctico para la madre durante el embarazo, la dilatación y el parto y para el feto después del nacimiento oscila entre el 15 y el 25% en los países industrializados y entre el 25 y el 35 % en los países en desarrollo.

Riesgo de adquirir la infección por VIH/SIDA

Riesgo por 10,000 exposicionesRiesgo por 10,000 exposicionesTransfusiTransfusióón de sangren de sangre 9,0009,000Compartir jeringasCompartir jeringas 6767HSH (receptor)HSH (receptor) 5050Exposición percutaneaExposición percutanea 3030R. Heterosexual (mujer)R. Heterosexual (mujer) 1010HSH (activo)HSH (activo) 6.56.5R. Heterosexual (hombre)R. Heterosexual (hombre) 55Sexo oral (receptor)Sexo oral (receptor) 11Sexo oral (activo)Sexo oral (activo) 0.50.5

RIESGO DE SEROCONVERSIONPOR TIPO DE EXPOSICION

Tipo exposiciónSeroc./Expuest Riesgo/100 Exp.

Punción aguja lumen lleno sangre

2/365 0.55 (0.07-1.96)

Herida instrum. cortante 1/341 0.29 (0.01-1.62)

Contaminación piel y mucosas

1/398 0.25 (0.01-1.40)

Herida percutánea 9/3628 0.2 (0.1-0.5)

Lesión aguja con lumen 2/1269 0.16 (0.02-0.57)

Contaminación de mucosas 1/1007 0.1 (0.01-0.50)

Contacto con piel con daño previo

0/480 0 (0-0.77)

Punción con aguja parcialmente llena de sangre

0/840 0 (0-0.44)

La transmisión del VIH•No puede transmitirse por contacto personal causal No puede transmitirse por contacto personal causal

•Prácticamente imposible por picaduras de insectos.Prácticamente imposible por picaduras de insectos.

•Trabajadores sanitarios, existe un riesgo definido.Trabajadores sanitarios, existe un riesgo definido.

•Seroconversión del 0.3%Seroconversión del 0.3% tras punción accidental con aguja o tras punción accidental con aguja o exposición de piel no intacta a sangre infectada.exposición de piel no intacta a sangre infectada.

Terapia antirretrovírica administrada 24 y 48 hrs. Terapia antirretrovírica administrada 24 y 48 hrs. reduce el riesgo de infección hasta 8 veces.reduce el riesgo de infección hasta 8 veces.

No se ha tenido conocimiento de ningún caso de transmisión del VIH al realizar tatuajes o perforar alguna parte del cuerpo, aunque se ha transmitido el virus de la hepatitis B a través de algunas de estas prácticas

Se ha documentado un caso de transmisión del VIH por acupuntura

El contacto casual con besos con la boca cerrada o "beso social" no representa un riesgo de transmisión del VIH.

¿Cómo se previene?Usar preservativo o hacer que lo usen.Prácticas sexuales prudentes.Evitar la penetración vaginal o anal.No comparta sus agujas y jeringas con nadie.Abandonar las drogas o en su defecto su uso por vía

parenteral (inyectadas).No recibir ninguna sesión de acupuntura ni realizarse

ningún tatuaje si las condiciones de esterilidad del material empleado ofrece pocas garantías.

No donar sangre si en los tres meses anteriores se ha estado expuesto a un comportamiento o situación de riesgo.

El uso constante y cuidadoso de los condones de látex o poliuretano cuando se realiza el acto sexual -por vía vaginal, anal u oral- puede reducir notablemente el riesgo de contraer o transmitir enfermedades de transmisión sexual, incluyendo el VIH.

LINEA DEL TIEMPO EN SIDALINEA DEL TIEMPO EN SIDA

10 años 15 años 23 años 28 años 30 - 32 años

Inicio formal Educación Sexual

Primera Relación Sexual

Infección VIH Diagnostico MUERTE


Estructura del VIH

Estructura del VIHEl núcleo esta rodeado por una proteína de matriz: p17 El núcleo esta rodeado por una proteína de matriz: p17 localizada por debajo de la cubierta del virión.localizada por debajo de la cubierta del virión.

En la cubierta vírica hay dos glucoproteínas víricas: gp120 En la cubierta vírica hay dos glucoproteínas víricas: gp120 y gp41criticas para la infección de cels por el VIH.y gp41criticas para la infección de cels por el VIH.

El genoma de RNA del VIH-1 contiene los genes:El genoma de RNA del VIH-1 contiene los genes: gag, gag, polpol y env, y env, q codifican varias proteínas víricas.q codifican varias proteínas víricas.

gag y polgag y pol se traducen en precursores proteicos, los se traducen en precursores proteicos, los cuales deben de ser escindidos por la proteasa vírica cuales deben de ser escindidos por la proteasa vírica para dar lugar a las proteínas maduraspara dar lugar a las proteínas maduras

Estructura del VIHEl VIH contiene otros genes accesorios:El VIH contiene otros genes accesorios:

tat, rev, vif, nef, vpr y vpu.tat, rev, vif, nef, vpr y vpu.

Que regulan la síntesis y la organización de partículas Que regulan la síntesis y la organización de partículas víricas infecciosas del y la patogenicidad del virus.víricas infecciosas del y la patogenicidad del virus.

tat: tat: Critico para la replicación del virus, produciendo Critico para la replicación del virus, produciendo un aumento en 1.000 veces la trascripción de los genes un aumento en 1.000 veces la trascripción de los genes víricos.víricos.

Regiones codificantes del genoma del virus de Regiones codificantes del genoma del virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1). la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1).

• Existen 3 genes fundamentales Existen 3 genes fundamentales gag-pol-envgag-pol-env que codifican las proteínas del virión en el que codifican las proteínas del virión en el orden 5'orden 5'-gag-pol-env-gag-pol-env-3'. A ambos lados se -3'. A ambos lados se encuentran secuencias LTR (encuentran secuencias LTR (long term repeatlong term repeat).).


Estructura del VIH Funciones de otras proteínas accesoriasFunciones de otras proteínas accesorias

Estructura del VIHEl VIH-1 tiene una variabilidad considerable en ciertas El VIH-1 tiene una variabilidad considerable en ciertas partes de su genoma, que se agrupan en ciertas regiones de partes de su genoma, que se agrupan en ciertas regiones de las glucoproteínas de la cubierta. Dicha variabilidad las glucoproteínas de la cubierta. Dicha variabilidad presenta problemas para el desarrollo de una vacuna presenta problemas para el desarrollo de una vacuna única.única.

El VIH puede dividirse en tres subgrupos: El VIH puede dividirse en tres subgrupos: M M (mayor)(mayor), O , O (extremo)(extremo) yy N N (ni(ni M M nini O O))

Virus del grupo Virus del grupo MM son los mas frecuentes en el Mundo, se son los mas frecuentes en el Mundo, se dividen en subtipos de la A adividen en subtipos de la A a la K y difieren en distribución la K y difieren en distribución geográficageográfica

-B -B Europa Occidental y EU Europa Occidental y EU

-E -E Tailandia Tailandia

-C -C India, Etiopía y Sudáfrica ( India, Etiopía y Sudáfrica (mas común en todo el mundo)mas común en todo el mundo)

PATOGENIA

El VIH puede infectar El VIH puede infectar diferentes tipos de diferentes tipos de células, aunque su células, aunque su objetivo suelen ser objetivo suelen ser células de la serie blanca células de la serie blanca como linfocitos CD4, como linfocitos CD4, macrófagos y linfocitos T macrófagos y linfocitos T cooperadores (o helper).cooperadores (o helper).

Patogenia de la infección por VIH y del SIDACiclo vital del VIH:

CD4 Receptor de alta afinidad para el VIH *tropismo selectivo ante células T CD4+ y otras células CD4+.

Gp. 120 se liga a moléculas (correceptores) de la superficie celular para penetrar la cel.

*CCR5 y CXCR4 (receptores de quimiocina)

Entrada del virus a la célula1. Fijación 2. Unión al correceptor 3. Fusión.

• FIJACIÓN:FIJACIÓN:

El HIV-1 se fija a la molécula CD4 de la El HIV-1 se fija a la molécula CD4 de la superficie celular por medio de la superficie celular por medio de la proteína gp120. proteína gp120.

•Unión al correceptor : gp120 sufre un cambio conformacional que le gp120 sufre un cambio conformacional que le

permite unirse al correceptor de la permite unirse al correceptor de la quimioquina (CCR5quimioquina (CCR5(Macrofago(Macrofago) o CXCR4() o CXCR4(LTLT)). )). Si no hay unión a CD4, Env no puede Si no hay unión a CD4, Env no puede interactuar con un correceptor y no se interactuar con un correceptor y no se produce la infección.produce la infección.

•Fusión: La cubierta del VIH se fusiona con la membrana

celular mediante un cambio estructural en la proteína gp41.

CICLO DE TRANSMISIÓN


Mecanismo de la inmunodeficiencia de cels T en la infección por VIH


El VIH consigue la perdida progresiva de cels T de varias maneras.

*VIH coloniza órganos linfoides (reservorios)

-Ocasiona una destrucción progresiva.

*Activación crónica de células no infectadas.

-Apoptosis mediante el proceso de activación-muerte celular inducida.

*Perdida de cels. Inmaduras precursoras de T CD4+

-Infección directa en timo o células acc. que segregan citocinas para su maduración.

Las cels T CD4+ producen IL-2, IL-4, IL-5, IFN γ, y su perdida tiene efectos sobre los demás componentes.


Infección por el VIH en cels no T

Infección de monocitos y macrófagos: La mayoría de los macrófagos se encuentra en los tejidos.

-En pulmones y cerebro de 10 a 50% de los macrófagos están infectados.

-El VIH se puede multiplicar en los macrófagos, propiedad que se debe al gen vpr del VIH1; le permite al complejo de preintegración del VIH dirigirse al nucleo por el poro nuclear.

-Son resistentes a los efectos citopáticos y presentan pequeñas cantidades de virus en la superficie. (reservorios)

-Son porteros de infección debido a que el 90% de los casos de VIH son cepas M-trópicas.


El VIH progresa a SIDA tras una fase crónica que dura de 7 a 10 años. –

Historia natural de la infección por el VIH

*Pacientes tratados con terapia antirretrovírica altamente activa, (HAART, highly active antirretroviral therapy) la mejoría clínica es mayor que la disminución de la viremia plasmática.

*Después de un periodo variable empieza una erosión de cels T CD4+. Las defensas se desvanecen y aumenta la proporción de cels CD4+ supervivientes infectadas con VIH así como la carga vírica.


La perdida de la contención inmunológica se asocia con un decreciente recuento de cels CD4+.


Categorias por células T CD4Categorias por células T CD4

Categorias clinicasCategorias clinicas 1.> o - 500μl1.> o - 500μl 2.> o - 200-499μl2.> o - 200-499μl 3.> o - 200μl3.> o - 200μl

A.VIH Agudo primarioA.VIH Agudo primario

A1A1 A2A2 A3A3

asintomatico, o linfadenopatiaasintomatico, o linfadenopatia

persistente generalizadapersistente generalizada

B. Afecciones sintomaticas,B. Afecciones sintomaticas,

B1B1 B2B2 B3B3no A o no Cno A o no C

C. Afecciones indicativas de C. Afecciones indicativas de SIDA:SIDA:

incluyendo enfermedadincluyendo enfermedad

constitucional, enfermedad constitucional, enfermedad

neurologica o infeccion neurologica o infeccion

secundaria o neoplasiasecundaria o neoplasia

Los recuentos sanguíneos CD4+ , son el indicador mas preciso de la progresión de la enfermedad

Existe una clasificación clínica y una clasificación inmunológica de la infección VIH:

CLASIFICACIÓN CLÍNICA.

CLASIFICACIÓN INMUNOLÓGICA.

Clasificación de la infección VIHCLASIFICACIÓN CLÍNICA.La categoría clínica A se aplica a la infección primaria y a los

pacientes asintomáticos con o sin linfoadenopatía generalizada persistente.

La categoría clínica B se aplica a los pacientes que han presentado síntomas relacionados con la infección por el VIH pero que no se encuadren dentro de la categoría clínica C.

La categoría clínica C se aplica a los pacientes que han presentado alguno de los cuadros incluidos en la definición de SIDA de 1987 más otros tres nuevos (ver situaciones clínicas diagnósticas de SIDA).

Los pacientes incluidos en las categorías C1, C2, C3, A3 y B3 se consideran afectos de SIDA. Las dos últimas categorías, basadas en el recuento de CD4, no se aceptan por la OMS para Europa.

Clasificación de la infección VIHCLASIFICACIÓN INMUNOLÓGICA.Se basa fundamentalmente en el recuento de linfocitos CD4. Añade

nuevas categorías clínicas a las aceptadas con anterioridad. Como en la anterior, las categorías son excluyentes y el enfermo debe clasificarse en la más avanzada de ellas.

Categorías según la cifra de linfocitos CD4 (o% respecto a los linfocitos totales)

Categoría 1: Más de 500 / microlitro (> 28%) Categorías clínicas: A1, B1 y C1

Categoría 2: Entre 499 y 200 / microlitro (28-14%) Categorías clínicas: A2, B2 y C2

Categoría 3: Menos de 199 / microlitro (< 14%) Categorías clínicas: A3, B3 y C3

SISTEMA DE CLASIFICACIÓN PARA LA INFECCIÓN POR VIH/SIDA

Grupos de Grupos de CCéélulaslulas CategorCategor íía Cla Cl íínicanica

CD4CD4 AA BB CC

500/ml500/ml A1A1 B1B1 C1C1

200-499/ 200-499/ mlml

A2A2 B2B2 C2C2

<200/ ml<200/ ml A3A3 B3B3 C3C3

Typical Primary HIV-1 Infection

symptoms

HIV-1 p24 antigen

0 1 2 3 4 5 6 / 2 4 6 8 10

weeks years

HIV antibodies

Time following infection

HIV viral load

HIV proviral DNA

symptoms

‘window’period

1° infection

Síndrome retroviral agudo

Del 50 al 65% de las infecciones agudas por el VIH se presentan como cuadros agudos de mononucleosis infecciosa.

Ocurre en las primeras semanas después de la

infección y se caracteriza por una carga viral alta y una disminución del recuento de CD4.

Otras formas de manifestación pueden ser la púrpura trombocitopénica autoinmune y la meningoencefalitis aséptica.

Periodo Asintomático

Todos los pacientes cursan por un periodo asintomático.

La duración de la progresión del VIH, es decir el periodo entre la infección primaria y la aparición del SIDA, es variable.

En un estudio clásico realizado en hombres homosexuales, este periodo fue de 9.8 años.

Periodo Pre-SIDA

Ocurre un progresivo aumento de la carga viral así como la disminución de los CD4.

El individuo infectado puede presentar diarrea

crónica, linfadenopatia generalizada, fiebre sin causa conocida, baja de peso, así como candidiasis oral.

A este periodo de síntomas tempranos de 1 mes

de evolución se le llama periodo pre-SIDA.

SIDAEl recuento de CD4 parece ser la medida mas

útil para medir la inmunocompetencia celular del huésped y juega un rol muy importante en el estadiaje de la infección por el VIH.

Las infecciones oportunistas suelen aparecer

con mas frecuencia cuando el recuento de CD4 es menor de 200 células.

El periodo de sobrevida después de la aparición de SIDA es de 12 a 18 meses.

COMPLICACIONES de la infección VIHInfecciones asociadas.

Afectación Neurológica por VIH.

Neoplasias en Infección VIH.

Diagnóstico serológico

Método de ELISA

Examen serológico estándarPrueba de descarte o de tamizaje Tiene una alta sensibilidadSi la prueba es negativa se aleja mucho la posibilidad de

infección.

Diagnóstico serológicoWestern Blot

Anticuerpos producidos contra las proteínas del virus. Más especifica que la técnica de ELISA.Si el examen de ELISA es positivo, debe realizarse una

prueba de Western Blot para confirmar. En algunas ocasiones resultado puede ser indeterminado

(ni positivo, ni negativo), en estos casos se recomienda seguimiento serológico posterior.

ANTIRRETROVIRALESFármacos utilizados para tratar infección por

VIH. Inhibición enzimas virales o bloqueo receptores virales.

TRATAMIENTOTRATAMIENTO

Tratamiento de VIH

Tratamiento

del VIH ANTIRRETROVIRALES

(Inhibidores)

ENTRADA TRANSCRIPTASA

INVERSAPROTEASA

Antagonistas de correceptores

Inhibidores de la fusión

Inhibidores análogos

Inhibidores NO análogos

INHIBIDORES DE ENTRADA

Antagonistas de correceptoresBloqueo = Unión gp120 +

corrcp. CCR5 y CXCR4

Inhibidores de la fusión Impiden = Plegamiento gp41* “ Enfuvirtida ”

INHIBIDORES DE TRANSCRIPTASA INVERSAInhibidores competitivos-análogos

Se pueden tomar antes o después de los alimentos (excepto ddI - ayunas). No interactúan con otras drogas. Todos los ICTR pueden producir condición clínica rara (fatal): acidosis láctica y

esteatosis hepática.

PirimidinasPirimidinas PurinasPurinas

TimidinaTimidina CitidinaCitidina AdenosinaAdenosina GuanosinaGuanosina

Zidovudina(ZDV)Zidovudina(ZDV) Lamivudina(3TC)Lamivudina(3TC) Didanosina(ddI)Didanosina(ddI) Abacavir(ABV)Abacavir(ABV)

Estavudina(d4T)Estavudina(d4T) Emtricitabina(FTC)Emtricitabina(FTC) Adefovir(ADV)Adefovir(ADV)

Zalcitabina(ddc)Zalcitabina(ddc) Tenofovir(TDF)Tenofovir(TDF)

Zidovudina (AZT)*Efectos adv.+comunes:

Anemia, neutropenia, N/V,cefalea, malestar, confusión.

*Dosis :

300mg c/12h.

Inhibidores análogos de Transcriptasa InversaInhibidores análogos de Transcriptasa Inversa

Lamivudina (3TC o Epivir) *Efect. Adv. poco comunes:

Cefalea, N/V, neuropatías.

*Dosis :

150mg c/12horas


-Didanosine (ddI – Videx)-Estavudina (d4T)

*Efecto adv. + comun :Neuropatía periférica (hormigueos,

calambres)


Inhibidores NO competitivos – NO análogos-Mecan. Inhibición = Modif. Estructura terciaria deTI.- Nevirapina (NVP) y Efavirenz (EFV)

Nevirapina (NVP, Viramune)*Efec. Adversos:

RASH

*Dosis : inicio 1tab (200mg)/d. primeros 14dias. habitual 200mg/12h.

Efavirenz (EFV, Sustiva, Estocrin)

*Efec. Adv. +frecuentes :

-SNC (mareos, cefalea, insomnio)

-RASH

*Dosis :

600mg/d (3tab 200mg)

TerapiaAnti Retroviral

Gran Actividad

Reducir la carga viral a niveles indetectables Reducir la carga viral a niveles indetectables por el mayor por el mayor tiempo posible. tiempo posible.

3 drogas antiretrovirales3 drogas antiretrovirales (terapia triple) de 2 clases (terapia triple) de 2 clases diferentes.diferentes.

ESQUEMA TARGAAZT AZT

EPIVIR (3TC,lamivudineEPIVIR (3TC,lamivudine))

NEVIRAPINE NEVIRAPINE

++

++

EFAVIRENZEFAVIRENZ

++

BASICOBASICO ALTERNATIVOALTERNATIVO

Farmacéutico atacando a las enfermedades antiguas

clase #13 - vih/sida (inmunologia)

Health & Medicine