REPÚBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELA UNIVERSIDAD DEL ZULIA FACULTAD DE

MEDICINA DIVISIÓN DE ESTUDIOS PARA GRADUADOS

POST-GRADO DE MEDICINA INTERNA HOSPITAL CENTRAL “DR. URQUINAONA”

CITICOLINA EN EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD CEREBROVASCULAR ISQUÉMICA

Trabajo Especial de Grado presentado ante la Ilustre Universidad del Zulia

para optar al Grado Académico de Especialista en Medicina Interna.

TUTOR ACADÉMICO: AUTOR: Dra. Hedy Luz Araujo. M.C. Edgmar Parra Vera.

TUTOR METDOLÓGICO: Dra. Mery Guerra Velásquez

MARACAIBO, SEPTIEMBRE 2010

CITICOLINA EN EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD CEREBROVASCULAR ISQUÉMICA

C ITIC O L IN A E N E L TR AT AM IE N TO D E L A E N F E R M E D AD CEREBROVASCULAR ISQUÉMICA

AUTOR:

Edgmar Parra Vera. Médico Cirujano. C.I. 13.495.743.

TUTOR ACADÉMICO:

Hedy Luz Araujo. Doctora en Ciencias Médicas. Especialista en Medicina Interna. C.I. 4.666.232.

TUTOR METODOLÓGICO

Mery Guerra Velásquez. Doctora en Ciencias Médicas. Especialista en Metodología de la investigación. C.I. 4.014.315.

MARACAIBO, SEPTIEMBRE 2010.

APROBACIÓN DEL TUTOR ACADÉMICO

Yo, HEDY LUZ ARAUJO, portadora de la Cédula de Identidad No. 4.666.232, en

mi condición de TUTOR ACADÉMICO apruebo el Trabajo Especial de Grado titulado

"CITICOLINA EN EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD CEREBROVASCULAR

ISQUÉMICA", elaborado por el Médico Cirujano EDGMAR PARRA VERA, Cédula de

Identidad 14.208.747, para optar al titulo de Especialista en Medicina Interna, el cual he

revisado y considero que llena los requisitos exigidos para ser aprobado.

___________________________________ DRA. HEDY LUZ ARAUJO.

C.I. 4.666.232.

APROBACIÓN DEL TUTOR METODOLÓGICO

Yo, MERY GUERRA VELÁSQUEZ, portadora de la Cédula de Identidad No. 4.014.315, en mi condición de TUTOR METODOLÓGICO apruebo el Trabajo Especial de

Grado titulado "CITICOLINA EN EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD

CEREBROVASCULAR ISQUÉMICA", elaborado por el Médico Cirujano EDGMAR PARRA

VERA, Cédula de Identidad 14.208.747, para optar al titulo de Especialista en Medicina

Interna, el cual he revisado y considero que llena los requisitos exigidos para ser aprobado.

___________________________________ DRA. MERY GUERRA VELÁSQUEZ.

C.I. 4.014.315.

VEREDICTO.

Este jurado aprueba el trabajo especial de grado titulado: "CITICOLINA EN EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD CEREBROVASCULAR ISQUÉMICA", elaborado por el Médico Cirujano EDGMAR PARRA VERA Cédula de Identidad 14.208.747, presenta ante el Consejo Técnico de la División de Estudios para Graduados de la Facultad de Medicina en cumplimiento con el Artículo 45, Parágrafo 45.2 de la Sección Primera del reglamento de Estudios para Graduados de la Universidad del Zulia, como requisito para optar al Grado Académico de

ESPECIALISTA EN MEDICINA INTERNA. Coordinador del Jurado

Nombre y Apellidos. C.I.

Jurado

Nombre y Apellidos. C.I.

Jurado

Nombre y Apellidos. C.I.

MARACAIBO, SEPTIEMBRE 2010.

Parra Vera, Edgmar (Autor); Araujo, Hedy Luz (Tutor académico); Guerra-Velásquez, Mery (Tutor Metodológico). “CITICOLINA EN EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD CEREBROVASCULAR ISQUÉMICA” (2010). Trabajo Especial de Grado. Universidad del Zulia. Facultad de Medicina. División de Estudios para Graduados. Maracaibo. 64 p.

RESUMEN.

El objetivo de la investigación fue establecer la eficacia de la citicolina en el tratamiento de la enfermedad cerebrovascular isquémica. Se realizó una investigación de tipo explicativa, prospectiva y longitudinal con un diseño cuasi-experimental con una muestra fue no probabilística intencional de 44 pacientes con enfermedad cerebrovascular isquémica que asistieron a la emergencia de Medicina Interna del Hospital Central “Dr. Urquinaona”. Se evaluaron características generales, estado neurológica antes y neurológico antes del tratamiento, a las 72 horas y a los 7 días después del tratamiento y tasa de recuperación global a la semana de tratamiento. La edad promedio de los pacientes fue 59,5 +/- 11,1 años. Treinta pacientes (68,2%) eran de sexo femenino. A las 72 horas, 15 de los 44 pacientes tratados (34,1%) presentaron mejoría clínica del cuadro de ingreso, mientras que 29 pacientes no presentaron ningún tipo de mejoría. A los 7 días, 23 pacientes (52,2%) presentaron mejoría de los signos y síntomas clínicos de la enfermedad cerebrovascular isquémica (p < 0,05). La tasa de recuperación global fue de 52%. Los efectos adversos mas común fueron la presencia de cefalea (7 casos) y rash (3 casos). Se concluye que la citicolina es un tratamiento eficaz de la enfermedad cerebrovascular isquémica, ya la que tasa de recuperación global luego de una semana de tratamiento es alta y la incidencia de efectos adversos es baja

PALABRAS CLAVES: Citicolina, Enfermedad cerebrovascular isquémica. Tratamiento.

Parra Vera, Edgmar (Autor); Araujo, Hedy Luz (Tutor académico); Guerra-Velásquez, Mery (Tutor Metodológico). “CITICOLINE IN THE TREATMENT OF ISQUEMIC STOKE”. Título en Inglés de “CITICOLINA EN EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD CEREBROVASCULAR ISQUÉMICA” (2010). Trabajo Especial de Grado. Universidad del Zulia. Facultad de Medicina. División de Estudios para Graduados. Maracaibo. 64 p.

ABSTRACT.

The objective of research was to establish the efficacy of citicoline in the treatment of ischemic stroke. An explicative, prospective and longitudinal type research was done with a quasi-experimental design and a sample that was intentional non-probabilistic of 44 patients with ischemic stroke who assisted to Internal Medicine emergency room at Hospital Central Dr. “Urquinaona”. General characteristics, neurological state before treatment, at 72 hours and at 7 days, and global recovery rate after a week of treatment were evaluated. Mean age of patients was 59.5 +/- 11.1 years-old. Thirty patients (68.2%) were female. At 72 hours, 15 of 44 patients treated (34,1%) presented clinical recovery of original condition, while 29 patients did not presented any wellness. At 7 days, 23 patients (52,2%) presented improvement of signs and symptoms of ischemic stroke (p < 0,05). Global recovery rate was 52%. The most common adverse effects were headache (7 cases and rash (3 cases). It is concluded that citicoline is a good treatment for ischemic stroke, because global recovery rate is high and incidence of adverse effects is low.

KEYWORDS: Citicoline. Ischemic stroke. Treatment.

AGRADECIMIENTO

A los doctores

Hedy Luz Araujo Mery Guerra Velásquez

que colaboraron

en la realización de está investigación.

TABLA DE CONTENIDO

RESUMEN ABSTRACT

AGRADECIMIENTO

TABLA DE CONTENIDO

LISTA DE TABLAS

Página

INTRODUCCIÓN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

CAPÍTULO I

Planteamiento del problema . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

Formulación del problema . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

Objetivos de la investigación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

Justificación e importancia de la investigación . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

Delimitación de la investigación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

Factibilidad y viabilidad de la investigación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20

CAPÍTULO II

Marco teórico conceptual . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

Antecedentes de la investigación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

Bases teóricas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

Definición de términos básicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40

Bases legales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40

Marco teórico operacional . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41

Definición conceptual y operacional . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41

Operacionalización de las variables . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42

CAPÍTULO III

Tipo de investigación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44

Diseño de la investigación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44

Materiales y métodos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44

Población . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44

Muestra . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44

Criterios de exclusión e inclusión . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44

Método . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45

Recolección de datos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45

Análisis de datos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46

CAPÍTULO IV

Resultados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48

Discusión . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51

CAPÍTULO V

Conclusiones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56

Recomendaciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56

LITERATURA CITADA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57

LISTA DE TABLAS

Tabla Página

1 Características generales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49

2 Efectos de la citicolina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49

3 Efectos adversos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50

INTRODUCCIÓN

14

La citicolina (citidina-5 difosfato de colina) es un precursor esencial en la síntesis de fosfatidilcolina y otros fosfolípidos de las membranas celulares (Alvarez, 1999; Wang, 2000). La citicolina se sintetiza in vivo a partir de citidin-trifosfato mediante la enzima citicolina-fosfato-citidil-transferasa que es el paso limitante en la síntesis de fosfatidilcolina. También participa en fundaciones metabólicas críticas como la formación de ácidos nucléicos, proteínas y acetilcolina, y aumenta los niveles de noradrelina y dopamina en el sistema nervioso central (SNC) (D'Orlando, 2005). La citicolina se transporta a través de las membranas biológicas mediante una hidrólisis enzimática previa, que va seguida de una síntesis posterior y la incorporación a las membranas celulares (Coviella, 2002; Adibhatla, 2004). Cuando se administra por vía oral, se hidroliza en el intestino, se absorbe rápidamente como colina y citidina, se resintetiza en el hígado y otros tejidos y, posteriormente, entra en las vías metabólicas de la citicolina (Coviella, 2002). La citicolina es utilizada de forma eficaz por las células cerebrales para sintetizar lípidos de membrana, donde no sólo incrementa la síntesis de fosfolípidos sino que, además, inhibe su degradación. En ratas, se ha observado que a las 24 horas de la administración de una dosis oral marcada radiactivamente, el 0,25% de la dosis total se encuentra en el cerebro, principalmente incorporada a los fosfolípidos de las membranas plasmáticas (Adibhatla, 2003). La absorción del fármaco por vía oral como por vía oral es casi tan alta como por vía intravenosa, ya que en estudios realizados en voluntarios sanos se ha encontrado una biodisponibilidad del 92% (Coviella, 2002).

Durante la isquemia, la fosfatidilcolina de las membranas celulares se degrada a

ácidos grasos libres que pueden generar radicales libres y aumentar el daño neuronal (Donnan, 1999) La administración exógena de citicolina en animales reduce la lesión de las membranas neuronales, a través de un aumento de la síntesis de fosfolípidos, y disminuye los niveles de ácidos grasos libres, con lo que impide la progresión de la lesión isquémica (Fresta, 2004). Todo ello produce una mejoría de la función neurológica. Además, citicolina aumenta la síntesis de acetilcolina (Aronowski, 1996) y algunos autores creen que posee un efecto agonista colinérgico directo (Davalos, 2002). También parece que posee propiedades antiplaquetarias que producirián una mejoría de la microcirculación cerebral (Jayadev, 1994) y efectos antiparkinsonianos a través del aumento de la síntesis de dopamina, de la inhibición de su recaptación y del aumento de la sensibilidad de los receptores dopaminérgicos (Coviella, 2002). Este efecto protector es específico de la citicolina y no lo producen sus metabolitos, ya que en neuronas cultivadas la citicolina protege frente la lesión hipóxica, a diferencia de la colina o la fosforilcolina (Davalos, 2002).

15

Debido a estas características se postula que posee propiedades neuroprotectoras, por lo que se ha evaluado en las enfermedades cerebrovasculares y en otras enfermedades neurológicas como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la demencia vascular, las discinesias y los traumatismos craneoencefálicos

' (D Orla ndo 2005). En Europa y Japón es un fármaco ampliamente utilizado desde hace años en pacientes con ictus o traumatismos craneoencefálicos. Actualmente, en Estados Unidos se considera un fármaco en investigación, pues se están realizando allí nuevos estudios con amplias poblaciones de pacientes, para evaluar los efectos neurológicos y sobre el tamaño del infarto cerebral de la citicolina (Davalos, 2002).

La presente investigación se realizó en 5 capítulos: Capítulo I, El problema; Capítulo

II, Marco teórico; Capítulo III, Marco metodológico; Capítulo IV, Análisis y discusión de los resultados; y Capítulo V, Conclusiones y recomendaciones.

CAPÍTULO I

EL PROBLEMA

17 1.1. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA

La enfermedad cerebrovascular aguda es una de las principales causas de

morbilidad y mortalidad alrededor del mundo. Aunque la enfermedad cerebrovascular impone una enorme carga económica, su tratamiento esta lejos de ser efectivo (Petko, 1990; Coviella, 2002; Rao, 2002; Adibhatla, 2004). Después de 5 años del uso del activador del plasminógeno recombinante tisular para pacientes seleccionados en las 3 primeras horas después de la aparición de la enfermedad cerebrovascular, ninguna otra droga ha demostrado afectar la evolución y desarrollo de la enfermedad (Lopez, 1995; Gimenez, 1999). En años recientes un una gran cantidad de compuestos que interfieren con los mecanismos bioquímicos que median en la producción de la lesión cerebral han sido utilizados con neuroprotectores en modelos pre-clínicos de la enfermedad cerebrovascular (Babb, 2002; Babb, 2006).

En la enfermedad cerebrovascular, las neuronas mueren por un mecanismo

necrótico, principalmente en la zona central y por un mecanismo relacionado con la apoptosis en el borde interno la zona de la lesión cerebral (Amenta, 2004). La presencia de células apoptoicas en la zona de penumbra sugiere que la apoptosis puede contribuir al tamaño final de la lesión y esto podría reducirse con el uso de un tratamiento farmacológico apropiado. Varios investigadores han probado una gran variedad de fármacos con diferentes mecanismos de acción en un intento por reducir el daño neuronal y rescatar las neuronas de la zona de penumbra (Plataras, 2000; Adibhatla, 2002). Sin embargo, aunque algunas sustancias produjeron neuroprotección en estudios experimentales, demostraron pocos beneficios desde el punto de vista clínico (Adibhatla, 2002; Adibhatla, 2004).

La citicolina (o CDP-colina) un compuesto normalmente presente en todas las

células del cuerpo es una droga neuroprotectora cuando se administra por vía exógena y es un intermediario de la biosíntesis de los fosfolípidos de la membrana (Rao, 2001). Después de su administración oral, La biodisponibilidad de la citicolina es cercana al 100% (Amenta, 2004). La citicolina ha demostrado poseer diferentes acciones farmacológicas, con efectos benéficos en algunos modelos de enfermedad cerebrovascular y efectos sinergísticos con otras drogas en el tratamiento de la enfermedad cerebrovascular tanto isquémica como hemorrágica (Adibhatla, 2003). En las hemorragias subaracnoideas, se ha demostrado que disminuye la incidencia de malos resultados neurológicos debido al retraso de la isquemia cerebral asociada al vasoespasmo y debido a estos resultados ha

18 sido aprobado para el tratamiento de enfermedades neurológicas de origen cerebrovascular (Jayadev, 1994).

La citicolina ha sido estudiada en mas de 11.000 voluntarios y pacientes con

diferentes condiciones neurológicas (Nitta, 1999; Babb, 2006). Los primeros estudios clínicos bien diseñados en pacientes con enfermedad cerebrovascular aguda demostró resultados positivos, pero la muestra de estos estudios fue muy pequeña. En la década de los noventa, el desarrollo clínico de la citicolina en el tratamiento de la enfermedad cerebrovascular fue puesto a prueba en Estados Unido (Alvarez, 1999; Wang, 2000). En las primeras fases, el tratamiento demostró la mejoría significativa de la función neurológica y global comparado con el placebo luego de doce semanas de la aparición de la enfermedad. En otro estudio el tratamiento con citicolina demostró beneficios significativos en el subgrupo de pacientes con enfermedad cerebrovascular moderada a severa (Voviella, 2002; Babb, 2006). Un estudio posterior diseñado para confirmar los efectos de la citicolina no demostró mejorías significativas en la escala de funcionamiento neurológico (Coviella, 2002; Adibhatla, 2004).

Existe poca información a nivel nacional, regional y local sobre los efectos de la

citicolina en el tratamiento de pacientes con enfermedad cerebrovascular isquémica. 1.2. FORMULACIÓN DEL PROBLEMA

¿Es la citicolina efectiva en el tratamiento de la enfermedad cerebrovascular

isquémica? 1.3. OBJETIVOS DE LA INVESTIGACIÓN

1.3.1. GENERAL

* Establecer la eficacia de la citicolina en el tratamiento de la enfermedad cerebrovascular isquémica.

1.3.2. ESPECÍFICOS

* Identificar las características generales de los pacientes tratados con citicolina.

19

* Establecer el estado neurológico antes y 72 horas después del tratamiento con citicolina en pacientes con enfermedad cerebrovascular isquémica.

* Determinar la tasa de recuperación global de citicolina luego de una semana de tratamiento.

* Verificar las presencia de efectos adversos producidos por la citicolina.

1.4. JUSTIFICACIÓN E IMPORTANCIA DE LA INVESTIGACIÓN

El proposito de la investigación surge de la necesidad de establecer la eficacia

clínica de la citicolina en el tratamiento de la enfermedad cerebrovascular isquémico, en un intento por disminuir las complicaciones que produce la enfermedad cerebrovascular isquémica y aumentar la tasa de recuperación tanto neurológica como global de los pacientes afectados.

Desde el punto de vista práctico, la investigación permitió establecer la eficacia de

la citicolina en pacientes con enfermedad cerebrovascular para limitar las alteraciones cerebrales y neurológicas que la alteración hemorrágica pueda causar. También permitió establecer medidas para su uso en los pacientes de la institución.

Desde el punto de vista teórico, los resultados de la investigación pueden ser

comparados con otras investigaciones nacionales e internacionales para establecer parámetros de tratamiento claros y efectivos en los pacientes que presentan enfermedades cerebrovasculares u otras alteraciones neurológicas.

Desde el punto de vista metodológico, la presente investigación sirve como base

para el estudio de investigaciones posteriores relacionadas con los accidentes cerebrovasculares y los fármacos que se pueden usar para la neuroprotección posterior a la aparición de la enfermedad.

1.5. DELIMITACIÓN DE LA INVESTIGACIÓN

El presente trabajo de investigación se realizó en el periodo de septiembre 2008 a

abril 2010 y se basó en establecer la eficacia de la citicolina en el tratamiento de la enfermedad cerebrovascular isquémica en los pacientes que acudieron a la emergencia del Hospital Central “Dr. Urquinaona” del municipio Maracaibo.

20 1.6. FACTIBILIDAD Y VIABILIDAD DE LA INVESTIGACIÓN

Este trabajo se pudo realizar, ya que el Hospital Central Dr. Urquinaona cuenta con

los servicios de Medicina Interna y Neurología, en los cuales se atienden pacientes con enfermedad cerebrovascular isquémica. El personal médico y para-médico de ambos servicios están entrenados para atender a los pacientes con estas patologías. Por otro lado se cuenta con el equipo y los suministros necesarios para la atención de estos pacientes.

Así mismo el investigador contó con el tiempo, conocimiento y disposición para

realizar la investigación.

CAPÍTULO II

MARCO TEÓRICO

22 2.1. MARCO TEÓRICO CONCEPTUAL

2.1.1. ANTECEDENTES DE LA INVESTIGACIÓN

Se realizó una revisión bibliográfica de las variables en estudio y de trabajos

similares o parecidos a esta investigación.

Sobrado (2003) evaluaron el tratamiento combinado de la nimodipina y la citicolina y sus potenciales efectos neuroprotectores. Utilizaron ratas Sprague-Dawley que fueron sometidas a ligadura bilateral transitoria de las arterias carótidas con oclusión simultanea de la arteria cerebral media por 60 minutos. Se establecieron cuatro grupos de tratamiento. Los animales recibieron: A) solución salina (controles; b) infusiones de nimodipina intra- carotidea durante 30 minutos de la isquemia-reperfusión (grupo nimodipina); c) inyecciones post-isquémicas una vez al día de citicolina por 7 días (grupo citicolina); y d) bolos de nimodipina intra-carotidea durante la reperfusión isquemia mas inyecciones post- isquémicas de citicolina (grupo combinado). Las ratas fueron sacrificadas luego de 3 o 7 días de la reperfusión. En el primer caso el volumen del tejido infartado fue estudiado por procesos esterotácticos y en el segundo caso para determinar la fragmentación del ADN nuclear y la expresión de BCL-2 para establecer el nivel de apoptosis. El volumen del infarto fue significativamente menor en los grupos de tratamiento de nimodipina y citicolina después de 7 días de reperfusión; la combinación de ambas drogas produjo un efecto aditivo. Después de 3 días de reperfusión, el número de neuronas BCL-2 positivas fue significativamente mayor en el grupo de animales con tratamiento combinado. Los resultados de la investigación sugieren que el posible mecanismo neuroprotector de la nimodipina y la citicolina, que estaría mediado por el aumento de la expresión BCL-2 en las neuronas del borde del infarto.

Davalos (2002) evaluó los efectos de la citicolina oral en pacientes con enfermedad

cerebrovascular isquémica aguda analizando datos clínicos. Se realizó una búsqueda sistemática de todos los estudios prospectivos, al azar y doble ciegos en los que se uso citicolina oral. Los datos individuales de cada paciente fueron extraídos de cada estudio y reunidos en un solo archivo. El principal criterio de inclusión fue la compatibilidad de las neuro-imágenes con accidente cerebrovascular isquémico, puntaje de la escala de enfermedad cerebrovascular del Centro Nacional de Salud mayor de 8 y escala modificada de Rankin menor de 1. Se encontraron cuatro estudios que utilizaban diferentes dosis de citicolina (500, 1000 y 2000 mg). De los 1652 pacientes seleccionados, 1372 pacientes completaron los criterios de inclusión (583 recibieron placebo, 789 recibieron citicolina). La

23 recuperación a los 3 meses fue de 25,2% en los pacientes tratados con citicolina y 20,2% en los pacientes tratados con placebo (razón de posibilidad 1,33; intervalo de confianza del 95%, 1,10-1,62). La dosis que demostró mayor diferencia con el placebo fue la de 2000 mg, con 27,9% de los pacientes logrando recuperación (razón de posibilidad 1,38; intervalo de confianza del 95%, 1,10-1,72). La seguridad global de la citicolina fue similar al placebo. Se concluye que el tratamiento con citicolina oral en las primeras 24 horas después de la aparición de la enfermedad cerebrovascular moderada a severa aumenta las posibilidades de recuperación completa a los 3 meses.

Donnan (1999) estudio los efectos de la citicolina sobre la reperfusión luego de la

enfermedad cerebrovascular isquémica aguda y la relación entre la reperfusión y la resultante. Cincuenta pacientes con lesiones isquémicas en el territorio de la arteria cerebral media fueron asignados al azar para recibir citicolina o placebo. El tratamiento se utilizó por dos semanas El flujo cerebral fue determinado por el uso de tomografía cerebral con radio-isótopos. Las alteraciones neurológicas y funcionales se determinaron utilizando la escala Neurológica Canadiense. La perdida de tejido fue medida por tomografía a los 3 meses. Veintitrés pacientes recibieron citicolina y 23 placebo. En el grupo de citicolina, se observó una reperfusión temprana. En el grupo placebo, los volúmenes promedios de hipoperfusión no demostraron cambios. La reperfusión no nutricional en los pacientes tratados con citicolina se asoció con resultantes neurológicas y funcionales adversas. No se encontraron diferencias en la resultante clínica de ambos grupos. Concluyeron que la citicolina potencia la reperfusión aguda, pero generalmente fue del tipo no nutricional.

Bruhwyler (1997) realizó un estudio para determinar la eficacia y tolerabilidad de

la citicolina en pacientes que sufren infartos cerebrales agudos. Se incluyeron en el estudio 123 pacientes que tenían enfermedades cerebrovasculares isquémicas por lo menos 48 horas antes de la inclusión en el estudio. Durante los 5 primeros días la citicolina fue administrada por vía endovenosa (2 g en 24 horas). A partir del día 6 se administró por vía intramuscular (1 g en 24 horas). Los pacientes fueron estudiados utilizando la escala Neurológica Canadiense y los efectos adversos en cada visita. Cada pacientes fue examinado siempre por el mismo neurólogo que tenia información sobre el tratamiento. El puntaje total de la escala Neurológica Canadiense demostró una evolución significativa en el tiempo. El análisis estadístico demostró que estos puntajes se incrementaban luego de 3 días de uso de la citicolina y continuaba incrementandose hasta el final del tratamiento. Luego del tratamiento el puntaje disminuyó en 5,3% de los pacientes y permaneció igual en 15,9%. El puntaje se incremento en al menos 1 punto en 71,7% de los pacientes, 3 puntos en 35,4% y 5 puntos en 12,4%. Los pacientes que recibieron aspirina en forma

24 concomitante no mostraron un mayor beneficio en su estado neurológico que aquellos que recibieron citicolina sola. La frecuencia de pacientes que mostraron efectos adversos relacionados con el fármaco fue de 7,4%. Los resultados de esta investigación son consistentes con otros disponibles, los cuales demuestran que la citicolina es efectividad y bien tolerada en pacientes que sufren infartos cerebrales agudos.

2.1.2. BASES TEÓRICAS

La enfermedad cerebro vascular es un conjunto heterogéneo de desórdenes de la

función del sistema nervioso debido a una alteración de su circulación. En la práctica clínica diaria la forma de presentación más reconocida es el déficit neurológico focal de inicio súbito, conocido como accidente cerebro vascular, apoplejía o ictus. Sin embargo, el espectro de esta enfermedad es más amplio, el cual incluye la isquemia transitoria o síncope, la isquemia global severa que da origen a la muerte cerebral o encefalopatía anóxica, la encefalopatía hipertensiva y la demencia vascular.

La Organización Mundial de la Salud define al accidente cerebro vascular, apoplejía

o ictus como un disturbio de la función cerebral de desarrollo rápido, con signos clínicos focales o globales de una duración igual o mayor de 24 horas o que conducen a la muerte sin otra causa aparente que la de origen vascular (Whisnant, 1999). En esta definición la OMS no distingue entre isquemia y hemorragia cerebral. Existe además una isquemia focal episódica, de comienzo súbito que da origen a manifestaciones neurológicas de breve duración, habitualmente menor de 15 minutos y con recuperación neurológica completa en menos de 24 horas de instalado el cuadro clínico, la cual se denomina ataque isquémico transitorio.

La enfermedad cerebro vascular es una de las principales causas de morbilidad y

reasumir su vida normal, constituyendo una enorme carga para sus familias y la sociedad. La incidencia en diferentes estudios oscila entre 1 a 3 casos nuevos mortalidad en todos los países. Representa la tercera o cuarta causa de mortalidad general y los sobrevivientes presentan diversos grados de incapacidad que difícilmente les permite por 1.000 habitantes por año. Aproximadamente el 75% de los ictus que ocurren por año en los Estados Unidos de Norte América son de primera aparición, 20% de segunda aparición y un 5% son pacientes con múltiples episodios. Los ictus isquémicos o infartos cerebrales representan el 70% a 80% de los episodios agudos mientras que los ictus hemorrágicos representan el 20% a 30% restante. La tasa de recurrencia acumulada a los dos años, en un ictus isquémico es de 25%. La mortalidad de los infartos cerebrales oscila entre 17% a 34% a

25 los 30 días, al año oscila entre 25% a 40% y a los 3 años entre 32% y 60%. La tasa de mortalidad de los ictus hemorrágicos es muy superior y oscila entre 45% y 48% a los 30 días (Thompson, 1996).

Según datos de un estudio canadiense, siete años después de un infarto cerebral,

31% de los pacientes necesitaban ayuda para realizar actividades de la vida diaria, 20% necesitaban ayuda para deambular y 71% tenían capacidad disminuida para el trabajo (Broderick, 1999; Bogousslavsky, 2002).

La mayoría de los pacientes que presentan accidentes cerebrovasculares o ictus

tienen edades por encima de 60 años, sin embargo entre 10% y 15% de los pacientes son menores de 45 años. En este grupo, la mortalidad oscila entre 1,5% y 7,3%, la incidencia anual de recurrencia es menor de 1% y el 75% de los pacientes se recuperan en forma importante o completamente y pueden retornar a sus actividades previas (Cole, 1967; Weisberg, 2000).

ANATOMÍA FUNCIONAL DE LA CIRCULACIÓN CEREBRAL

La arteria cerebral anterior irriga la porción orbitaria y medial del lóbulo frontal, y la

cara medial del lóbulo parietal, el área perforada anterior, el rostrum y el cuerpo del cuerpo calloso, el septum pellucidum, la parte inferior y rostral del núcleo caudado y del putamen, y el brazo anterior y rodilla de la cápsula interna.

La arteria cerebral media Irriga la porción lateral de los giros orbitarios, y los lóbulos

frontal, parietal, y temporal. La arteria cerebral media da origen a las arterias medias y laterales que irrigan gran parte del putamen, el área lateral del globus pallidus, y la región adyacente a la cápsula interna.

La arteria comunicante posterior se une a las ramas posteriores de la arteria basilar.

Da irrigación a la rodilla y el tercio anterior del brazo posterior de la cápsula interna, la porción rostral del tálamo, y a las paredes del tercer ventrículo. Las arterias vertebrales penetran al cráneo por los agujeros occipitales y cerca del extremo rostral del bulbo se unen para formar la arteria basilar. Antes de su unión dan origen a las arterias espinales anteriores que forman un tronco único, a las arterias espinales posteriores, y a las arterias cerebelosas posteroinferiores. A lo largo del trayecto de la arteria basilar emite ramas pontinas, la arteria auditiva interna (irriga el oído interno), la arteria cerebelosa

26 anteroinferior (irriga porción rostral de la superficie inferior del cerebelo), y la arteria cerebelosa superior (irriga superficie superior del cerebelo) (Gallego, 1999).

El cerebro es el órgano más proclive a la hemorragia intraparenquimatosa

espontánea y el segundo que con más frecuencia sufre de infarto isquémico. Las arterias cerebrales son muy delgadas, casi transparentes. Tienen muy escasa adventicia y tejido elástico. No tienen vasa vasorum y se nutren del lumen. Son arterias terminales y llegan finalmente a un plexo capilar. La circulación colateral normalmente no suple el tejido neuronal irrigado por una arteria que se ocluye. La red capilar es más densa en la corteza que en la sustancia blanca y es mayor en las capas IV y V. Así mismo, en las zonas filogenéticamente más nuevas. Las carótidas suplen el telencéfalo y las vertebrales el tallo cerebral, cerebelo y la médula (Vinters, 1993).

Las porciones mediales y basales del cerebro y tallo cerebral son irrigadas por

arterias cortas de dirección basal-dorsal. Estas arterias cortas derivan de troncos basales grandes y deben soportar presiones grandes de manera de graduar el cambio hacia los capilares. Aquí ocurren hemorragias en arterias que sufren degeneración fibrinoide y formación de microaneurismas. La hipertrofia y degeneración hialina también predisponen a estas arterias a la oclusión, dando lugar a pequeñas zonas de infarto o lagunas. La vasculatura centroencefálica es el sitio donde ocurren lagunas y hemorragias hipertensivas. Por contraste, las arterias circunferenciales largas, ubicadas fuera del centroencéfalo tienen muchas anastomosis y son menos proclives a trombosis, pero es allí donde ocurren preferentemente los émbolos (Lassen, 1988; Pollay, 1990).

La fuerte angulación de las arterias lentículo estriadas, las somete a la presión

sistólica directa y las hace vulnerable a la hemorragia en los ganglios basales. No son accesibles quirúrgicamente. Las hemorragias fuera del centroencéfalo son más accesibles a la cirugía y se deben a numerosas causas, tales como malformaciones arteriovenosos y angiopatía amiloide (Torvik, 1996).

Existen zonas vulnerables de poca irrigación, llamadas limítrofes ubicadas entre los

vasos cerebrales y cerebelosos, profundamente entre las arteriolas terminales de los vasos circunferenciales y los basales, es decir, entre arterias centroencefálicas y no centroencefálicas. Estas áreas sufren con hipotensión arterial.

La barrera hematoencefálica representa una estructura de protección del sistema

nervioso central. Las células endoteliales se unen firmemente entre sí y no dejan fenestraciones entre ellas. La membrana basal recubre el capilar completamente. La pinocitosis o el transporte por vesículas es mínimo. Los pies de los astrocitos recubren los

27 capilares incompletamente y representan una barrera menor. De manera que el transporte de sustancias al cerebro depende del tamaño de la molécula, el alto grado de liposolubilidad, el bajo grado de unión a las proteínas plasmáticas, el bajo grado de ionización a pH fisiológico y el paso mediante el transportador, por ejemplo glucosa, aminoácidos, etc.

El área postrema, la pituitaria posterior, la pineal, el hipotálamo y el órgano

subfornicular están desprovistos de barrera hematocefálica. Esta última puede permanecer intacta hasta 4 horas después de la oclusión arterial. Luego comienza a desintegrarse y se filtra primero agua y posteriormente macromoléculas, ocurriendo un edema vasogénico. Experimentalmente 90 segundos después de inyectar angiotensina, se filtran proteínas y se hinchan los pies de los astrocitos. Esto se debe a un aumento de la pinocitosis. Las fenotiacinas disminuyen esta pinocitosis (Pulsinelli, 2002).

El 50% del peso seco del cerebro está constituido por lípidos. Recibe 800 cc de

sangre y 52 cc de oxígeno por minuto. Es el órgano más perfundido y oxigenado, luego del riñón y el corazón. Normalmente solo metaboliza glucosa y oxígeno, pero en ayuno puede encontrar 30% de sus necesidades en los cuerpos cetónicos. La glucosa llena los requerimientos de energía del cerebro a través de la producción de ATP. El metabolismo de la glucosa ocurre a través de 3 vías: el ciclo del ácido cítrico en las mitocondrias (aeróbico), metabolizando 85% de la glucosa y produciendo 38 moles de ATP por mol de glucosa. En segundo lugar, la vía glicolítica en el citoplasma celular (anaerobio), metabolizando el 15% de la glucosa cerebral y produciendo sólo 2 moles de ATP por mol de glucosa. La tercera vía es la del shunt hexosa monofosfato, la cual no produce ATP, pero contribuye con pentosa fosfatos para la síntesis de nucleótidos y lípidos. En el cerebro poca glucosa se almacena como glucógeno. Sólo hay reservas de glucosa por 2 ó 3 minutos. Las escasas reservas energéticas y el incesante metabolismo cerebral hacen que el suministro constante de sangre y glucosa sea vital para el funcionamiento normal (Troccoli, 2005).

Las carótidas disminuyen su luz o la dilatan de acuerdo a elevaciones o descensos

de la tensión arterial. La disminución de la pO2 y la elevación de la pCO2 causan vasodilatación cerebral. Es decir la circulación cerebral tiene autorregulación mediada por estímulos bioquímicos, mecánicos y probablemente neurogénicos. El flujo cerebral es constante pero variable de acuerdo a las regiones y actividades (Caplan, 2002).

Cualquier daño al endotelio induce proliferación del músculo liso, conduciendo

eventualmente a la ateroesclerosis. Las plaquetas secretan un factor mitógeno el cual

28 incrementa la proliferación del músculo liso y ellas se agregan y facilitan la formación del trombo, el cual se incorpora a la lesión aterosclerótica. Los agentes antiplaquetarios minimizan o detienen el progreso de la ateroesclerosis. Ésta se desarrolla primero en la aorta, luego en las coronarias, luego en los miembros inferiores y después en las arterias cervicales y cerebrales, sobre todo en la bifurcación carotidea. La correlación estenosis e infarto es imprecisa, pues como el proceso es lento se desarrolla circulación colateral y hay síntomas si la luz disminuye a 2 mm cuadrados. El infarto se debe a oclusión súbita más que a la ocurrencia de hipotensión (Wolf, 1998).

Los cambios en el cerebro debido a isquemia no son un fenómeno todo o nada,

como los datos histopatológicos anteriormente tendían a sugerir. En estudios experimentales se ha encontrado que si el aporte sanguíneo al cerebro es reducido gradualmente, se alcanza un umbral funcional debajo del cual las neuronas no funcionan pero permanecen morfológicamente intactas. Si el flujo sanguíneo se reduce aún más, aparece el daño morfológico. Se ha propuesto que el umbral superior se denomine falla funcional neuronal y el umbral inferior falla de membrana y la zona entre ambos sea considerado como penumbra isquémica. Esta última no depende solamente del valor del flujo sino también de la duración de la isquemia y la vulnerabilidad de la zona basados en estos datos es probable que el cerebro puede ser sujeto a múltiples daños celulares sutiles o sub-celulares debidos a episodios isquémicos, los cuales conducen a microinfartos y daño isquémico crónico de la sustancia blanca evidenciable en estudios de imágenes como rarefacción de la sustancia blanca o leucoaraiosis. Esto representa la base fisiopatológica de la demencia vascular, distinta a la establecida como demencia multi-infarto (Marmont, 2002).

Primero que todo se debe tener en cuenta que si bien la apoplejía se inicia

clínicamente en forma súbita, existe una secuencia de eventos patológicos que se desarrollan lenta y progresivamente, la mayoría de las veces de años de evolución y que deben ser reconocidos y modificados. Antes que se ocluya o se rompa un vaso sanguíneo y se produzca la isquemia, ocurren alteraciones cardíacas, vasculares y hematológicas.

El daño histopatológico producido por la oclusión vascular depende de la duración

y del grado de isquemia. En su forma más leve la isquemia destruye únicamente las neuronas vulnerables tales como aquellas situadas en las zonas I y IV de la corteza del hipocampo respetándose otras neuronas y células gliales.

La oclusión de un vaso sanguíneo reduce el suministro de oxígeno y glucosa al

territorio vascular afectado. Las regiones cercanas a la circulación colateral son menos

29 afectadas que las áreas mas distantes. La isquemia que causa una pérdida persistente de los potenciales de membrana, es decir, una despolarización anóxica persistente y que dure entre 5 minutos y una hora, destruye algunas o todas las neuronas selectivamente vulnerables dentro del lecho vascular afectado. Cuando la isquemia dura más de una hora, el infarto comienza en la zona central con el flujo más bajo y progresivamente se extiende en forma circunferencial para alcanzar su máximo volumen, que de acuerdo a experimentos en animales, se calcula en 6 a 8 horas en seres humanos. De manera que los intentos para atenuar el volumen del infarto con medidas farmacológicas u otros medios, dependen críticamente del tiempo en que el infarto se ha iniciado y completado (Wolf, 1998; Kanter, 2003).

En la isquemia cerebral severa la depleción de fosfatos de alta energía es un

determinante mayor del daño y si no es restablecido, la necrosis es inevitable. Sin embargo, esta falla energética no es la única causa de la muerte celular ya que todas las células cerebrales toleran una deprivación de ATP por varios minutos y la gran mayoría de neuronas y glias se recuperan completamente cuando el flujo sanguíneo es restablecido aún después de una hora de isquemia total. Lo que ocurre entonces, es que otros mecanismos bioquímicos celulares desencadenados por la isquemia inicial y que pueden destruir las células cerebrales, siguen un curso independientemente de la restitución posterior del flujo sanguíneo. Una vez iniciados estos mecanismos, pueden no requerir más del evento que los desencadenó y a pesar de la restitución energética, dar origen a una muerte celular retardada.

Si el flujo sanguíneo cerebral normal de 50-60 ml/100 gr/minuto cae a 10-15 ml/100

gr/minuto, en los primates ocurre una deprivación de glucosa y oxígeno necesarios para un metabolismo oxidativo normal. A los pocos minutos del inicio de la isquemia, las demandas energéticas exceden la capacidad de sintetizar ATP anaeróbicamente a partir de los escasos depósitos de glucosa y glucógeno y de esta forma, los fosfatos de alta energía son depletados. Se acumula lactato e hidrogeniones en los tejidos en proporción a los depósitos de glúcidos presentes al inicio de la isquemia. La toxicidad de los iones hidrógeno, especialmente su capacidad para facilitar mecanismos mediados por radicales libres del ion ferroso pueden ser importantes en el daño de la astroglia. Este último mecanismo puede explicar parcialmente por qué un aumento de la glicemia antes del inicio de la isquemia aumenta y/o acelera el infarto.

Además del cambio rápido del estado ácido-básico tisular, la falla de los

mecanismos dependientes de los fosfatos de alta energía, incluyendo las bombas de iones, conduce a un deterioro de los gradientes iónicos de la membrana, abriéndose canales

30 iónicos selectivos y no selectivos con el consiguiente equilibrio intra y extracelular de la mayoría de los iones (despolarización anóxica). Como consecuencia de esto, el potasio sale de la célula, el sodio, el cloro y el calcio entran a la célula y muchos neurotransmisores entre los cuales se encuentran los aminoácidos excitatorios como son el glutamato y aspartato, son liberados en concentraciones tóxicas. El calcio intracelular activa las fosfolipasas, los cuales hidrolizan los fosfoglicéridos de la membrana celular y los transforman en ácidos grasos libres y éstos a su vez facilitan la peroxidación de radicales libres de otros lípidos de la membrana. Por otra parte el calcio activa las proteasas que lisan proteínas estructurales y activa la sintetasa del óxido nítrico para iniciar mecanismos de radicales libres. La concentración de calcio extracelular es 10.000-100.000 veces mayor quela concentración intracelular y esto depende de mecanismos que requieren energía. Es así, que la pérdida de ATP rápidamente conduce a una entrada masiva de calcio a la célula y además liberación de calcio de los compartimentos intracelulares. Gran parte de la entrada del calcio se hace a través de canales iónicos dependientes de voltaje y no dependiente de voltaje (Caplan, 2002).

El daño cerebral es más severo en la isquemia incompleta que en la isquemia total.

Probablemente se debe a que cuando hay un umbral bajo de glucosa y oxígeno, las neuronas y glias se dañan por acidosis láctica, mientras que en la isquemia total no hay estos cambios metabólicos y el sufrimiento de organelos se restablece con la reperfusión (Hart, 2002).

La terapia con agentes neuroprotectores debe comenzar prontamente después del

inicio de la isquemia cerebral. Después de 6 a 8 horas de iniciados los eventos que conducen al infarto cerebral las medidas tienden a ser inefectivas. El tratamiento debe continuarse por varios días para proteger contra isquemia recurrente y daños que pueden evolucionar lentamente en algunas neuronas. Los tratamientos de reperfusión y neuroprotección deben emplearse simultáneamente pues actúan sinergísticamente. La parte más difícil del tratamiento es salvar las neuronas que se encuentran en el centro de la zona de infarto. Es necesario clarificar mejor los mecanismos de la muerte celular en estas zonas severamente isquémicas e identificar los medios de prolongar la sobrevida de estos tejidos hasta que el flujo sanguíneo pueda ser restablecido.

El tratamiento de la apoplejía o ictus ha experimentado avances pero éstos no han

logrado un efecto decisivo en la recuperación de los pacientes. Además los costes de la atención médica son muy elevados, por lo tanto, las medidas terapéuticas no pueden ser aplicadas en forma óptima a todos los enfermos. Por estas razones en diversos países se ha intentado prevenir la ocurrencia de la apoplejía con resultados realmente exitosos, y es

31 así como, la incidencia de esta afección ha disminuido dramáticamente en los últimos 30 años. Esto ha llevado a la conclusión que en costes y beneficios nada es mejor que la prevención de la apoplejía.

La prevención se basa fundamentalmente en el principio que la apoplejía no ocurre

sin un período o etapa previa, en el cual se producen una serie de cambios arteriales progresivos que inducen una isquemia cerebral con el consiguiente infarto y las secuelas conocidas. Esta etapa puede ser asintomática, como generalmente lo es, o puede dar lugar a síntomas, signos o hallazgos de laboratorio que permiten al médico darse cuenta de los riesgos presentes en un individuo determinado. Esto lleva al siguiente principio de prevención y a la identificación de una serie de factores de riesgo que pueden estar presentes en la población en general o en un individuo en particular y que aumenta notablemente su probabilidad de sufrir apoplejía. Estudios epidemiológicos han permitido elaborar un perfil del individuo predispuesto o propenso a sufrir un infarto cerebral y así el médico puede prevenirlo modificando estos factores. De esta forma haremos prevención primaria. Existe otro principio en prevención y es que un individuo que ha sufrido una apoplejía está en mayor riesgo de sufrir otra y prevenir esta nueva apoplejía es importante sobre todo si las secuelas de la primera fueron mínimas. En este caso haremos prevención secundaria.

Existen oportunidades de prevención en la fase asintomática, en la fase en la cual

se han producido síntomas de isquemia cerebral transitoria o han ocurrido apoplejías pequeñas con buena restitución y prevención de recurrencia de apoplejías con incapacidades variables (Kelley, 2002).

La clasificación de los ictus o apoplejía tienen por objeto orientar en la identificación

y la modificación del proceso fisiopatológico subyacente y por consiguiente tratar adecuadamente al paciente para disminuir el daño neurológico agudo y reducir el riesgo de recurrencia. Permite además predecir el pronóstico. La clasificación debe depender en primer lugar del análisis clínico, en segundo lugar de las investigaciones de laboratorio y en último término de la anatomía patológica. Es de señalar que en la mayoría de las series de pacientes estudiados, alrededor de un 30% a 40% de los casos quedan sin clasificación aún después de un estudio exhaustivo y un porcentaje significativo tiene más de un mecanismo potencial de producción del ictus o apoplejía (Warlow, 2002).

La primera clasificación que el clínico debe hacer es si el ictus es isquémico o

hemorrágico. El ictus hemorrágico se subdivide a su vez en: intracerebral, subaracnoidea, subdural y epidural. De estos subtipos, el internista en su práctica se ocupa principalmente

32 de la apoplejía o ictus hemorrágico intracerebral (Yatsu, 1998).

ETIOLOGÍA DE LA HEMORRAGIA INTRACEREBRAL

* Hemorragia intracerebral hipertensiva (aproximadamente 50%)

* Hemorragia intracerebral no hipertensiva:

* Malformaciones vasculares y aneurismas

* Neoplasias primarias y metastásicas

* Angiopatía amiloide

* Coagulopatías: congénita, adquiridas o inducidas por medicamentos.

* Consumo de drogas

* Otros: migraña, arteritis, trombosis de senos venosos, Moya moya, transformación hemorrágica, endarterectomía carotídea, exposición al frío, manipulación dental, cirugía para neuralgia del trigémino, cirugía de cardiopatías congénitas, terapia electroconvulsiva.

Desde el punto de vista práctico y para planificar el tratamiento, podemos clasificar los pacientes en los siguientes grupos:

1. Pacientes alertas o con leve deterioro de la conciencia a su ingreso a la emergencia. En la tomografía de cráneo presentan un hematoma menor de 3 cms. en su diámetro mayor. El efecto de masa es mínimo.

2. Pacientes estuporosos o con deterioro progresivo de la conciencia. En la tomografía de cráneo presentan hematoma entre 3 y 6 cms. El edema y el efecto de masa son evidentes.

3. Pacientes comatosos, algunos con midriásis paralítica. En la tomografía de cráneo la hemorragia es masiva. Puede haber herniaciones y extensión del sangramiento a los ventrículos cerebrales.

Desde el punto de vista clínico existe la tendencia actual de clasificar los ictus o

33 apoplejía isquémica en mayores y menores. El ictus menor incluye el ataque isquémico transitorio el cual es un diagnóstico clínico y de presunción, pues rara vez es presenciado por el médico. Aquí el déficit neurológico de inicio súbito revierte en menos de 24 horas y generalmente en minutos. El ictus menor comprende además el déficit neurológico isquémico reversible, en el cual la restitución ocurre entre 1 a 3 semanas. En ambos casos se impone una investigación exhaustiva de la causa. Hay evidencias que el 76%de los déficit neurológicos isquémicos reversibles y el 18% de los ataques isquémicos transitorios corresponden por la tomografía de cráneo a un infarto cerebral pequeño, lo cual sugiere una recuperación clínica más que una reversibilidad de la isquemia. Otro tipo de ictus o apoplejía menor es el infarto lacunar o laguna. Estos son infartos pequeños y profundos de alrededor de 1 cm o menos y raramente pueden alcanzar 1,5 cm. Se localizan en los ganglios basales, cápsula interna y puente. Representan un 10% a 20% de las apoplejías y resultan de lipohialinosis arteriolar o microateroma (Anderson, 1998),

El ictus mayor corresponde a los pacientes con déficit estable, usualmente severo.

Alrededor de un tercio de los ictus mayores se deterioran clínicamente debido a causas neurológicas o sistémicas luego de su ingreso al hospital. Esta se denomina apoplejía en evolución o en deterioro.

Una clasificación útil pues se basa fundamentalmente en la clínica y habla de la

historia natural de las apoplejías isquémicas es la propuesta por Barnett y colaboradores (1998) según resultados de un estudio del Proyecto de Apoplejía de la Comunidad de Oxfordshire(Uk).Se definieron 4 subtipos de infarto cerebral:

1. Infarto lacunares (ICLA):Los pacientes presentan un ictus motor puro, un ictus sensitivo puro, un ictus sensitivo-motor o una hemiparesia atáxica. Se incluyen los pacientes con afección braquio facial, afección braquio crural y aquellos con desórdenes agudos del movimiento. Los síndrome clínicos son altamente predictivos de un pequeño infarto lacunar en los ganglios basales o el puente. Si la tomografía de cráneo es negativa, en muchos casos la resonancia magnética revela una laguna en el puente. En los infartos del hemisferio derecho, identificar alteraciones de las funciones mentales superiores es difícil y esto origina confusión entre infartos cerebrales lacunares o infartos más extensos. Se piensa que la mayoría de los infartos lacunares son causados por enfermedad intrínseca de una arteria perforante basal, ya sea por microateroma o lipohialinosis.

2. Infarto total de la Circulación anterior (ICAT): Los pacientes se presentan con una combinación de una disfunción cerebral superior (disfasia, discalculia, desorden

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visuoespacial), defecto homónimo de los campos visuales y déficit sensitivo y/o motor ipsilateral de al menos dos de estas tres áreas: cara, brazo y pierna. Si la conciencia esta alterada y no se pueden explorar las funciones mentales superiores se asume que existe un déficit de las mismas. Este término de ICAT implica que ha habido isquemia en el territorio superficial y profundo de la arteria cerebral media. No distingue si ha ocurrido infarto en el territorio de la arteria cerebral anterior. Existe suficiente soporte radiológico y necrópsico, que este tipo de infarto solamente ocurre si se ocluye el tallo de la arteria cerebral media, ya sea por embolia o por extensión de una trombosis del vaso debido a una oclusión más proximal, usualmente la arteria carótida interna. La relación entre embolia/extensión del trombo, es alrededor de 2/1. El corazón es la fuente más frecuente de embolia.

3. Infarto Parcial de la Circulación Anterior (ICAP): Los pacientes se presentan con solo 2 de los 3 componentes del síndrome ICAT o con una alteración de las funciones mentales superiores solamente o con un déficit sensitivo/motor más restringido que aquellos clasificados como ICLA, es decir confinado a un miembro o la cara y mano, pero no al brazo entero. En estos casos hay infartos cerebrales más restringidos debido a oclusión de la división superior de la arteria cerebral cuando no hay déficit de los campos visuales, o de la división inferior cuando el déficit sensitivo/motor es prácticamente nulo y otras veces a oclusiones de ramas individuales. Los ICAP también incluyen infartos aislados en el territorio de la arteria cerebral anterior e infartos estriato capsulares, los cuales resultan usualmente de un trombo en el tallo de la cerebral media que afecta el origen de algunas de las ramas lentículo estriadas y en los cuales las colaterales leptomeníngeas mantienen la viabilidad de la corteza suprayacente. La mayoría de las oclusiones de las ramas distales se deben a embolia, ya sea de arteria- arteria o cardiogénico. Los infartos en la zona limítrofe frontoparietal pueden ser debidos a oclusión más proximal, donde la perfusión es mantenida a través de los vasos perforantes profundos. No se conoce la frecuencia relativa de los diferentes mecanismos de producción.

4. Infartos de la Circulación Posterior (ICPO): Estos pacientes presentan alguno de los siguientes cuadros clínicos: Parálisis de un par craneal ipsilateral con déficit contralateral sensitivo y/o motor, déficit sensitivo y/o motor bilateral, alteración de la mirada conjugada, disfunción cerebelosa sin déficit ipsilateral de vías largas, por ejemplo hemiparesia atáxica, o un defecto aislado homónimo de los campos visuales. En estos casos la correlación del daño neurológico con la oclusión de un vaso en particular es muy difícil debido a la variabilidad de la circulación y las

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colaterales. Hay evidencia patológica substancial que sugiere una relación trombosis in situ a embolia de 4 a 1. La embolia es probable en los síndromes puros de los lóbulos occipitales y en el síndrome del tope de la basilar. El infarto no embolico puede ser debido a un ateroma en la arteria nutricia que da origen a una arteria circunferencial, a oclusión ateromatosa de vasos individuales o falla de la circulación colateral luego de una oclusión más proximal.

En el estudio que dio lugar a la clasificación anterior se registraron 675 pacientes,

de los cuales 545 (81%) tuvieron infartos cerebrales. En 439 pacientes (65%), el diagnóstico fue confirmado por tomografía o necropsia. Los síndromes clínicos fueron clasificados como: ICLA 133, ICAT 85, ICAP 183, ICPO 124 y no clasificados 20. La mortalidad fue de 10% a los 30 días, 18% a los 6 meses y 23% al año del infarto cerebral. En los lapsos descritos el 39%, 29% y el 28% de los pacientes estaban dependientes en cuanto al grado de recuperación. Todas las muertes ocurridas en la primera semana se debieron a causas neurológicas. El 86% de las muertes debidas a inmovilidad ocurrieron después de la primera semana. Entre los pacientes de los grupos ICLA e ICAP no hubo muertes de causa neurológica. En el primer año, el 14% de los pacientes tuvieron una apoplejía recurrente. El porcentaje en los subgrupos fue: ICLA 9%, ICAT 17% e ICPO 20%. Hubo una recurrencia temprana elevada en los ICAP, una recurrencia temprana moderada en los ICPO y una baja recurrencia en los ICLA, en el primer año.

La tomografía computarizada (TC) craneal es la técnica de neuroimagen más

importante en el estudio del paciente con enfermedad cerebrovascular aguda. Su realización es obligada en todos los enfermos con accidente isquémico transitorio (AIT) o ictus, debiendo practicarse lo antes posible, en el servicio de urgencias del hospital (Gallego, 1999).

Este primer estudio de TC ha de ser sin contraste, empleando una ventana que

permita diferenciar bien entre la sustancia gris (corteza y ganglios basales) y la sustancia blanca. Si existe antecedente próximo de traumatismo craneal debemos usar también una ventana ósea para poder identificar la posible existencia de fracturas de cráneo. Para valorar la fosa posterior, los cortes tomográficos han de ser de menos de 5 mm, mientras que para la visualización de las estructuras supratentoriales sirven cortes de 8 mm (Gallego, 1999). En general, la TC craneal inicial permite establecer aspectos diagnósticos que son esenciales en la elección adecuada del tratamiento, siendo una técnica imprescindible para poder plantearse la administración de agentes trombolíticos en pacientes con ictus isquémico de menos de tres horas de evolución (Culebras, 1997).

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Su utilidad puede resumirse en los siguientes puntos:

* Descartar lesiones cerebrales no vasculares.

* Descarta otras lesiones no vasculares que pueden simular clínicamente un ictus, como son tumores o procesos supurativos focales.

* Identificar las hemorragias intracraneales: Sean hematomas intracerebrales, subdurales o hemorragias subaracnoideas. Su sensibilidad para la detección de hemorragias intracerebrales es de casi el 100%, permitiendo también diagnosticar la presencia de sangre subaracnoidea en el 90% de los casos. En este último caso, hay que valorar detenidamente las cisternas basales, las fisuras silvianas y la cisura interhemisférica, y comprobar si la sangre está localizada o se extiende difusamente, ya que estos datos permiten a veces presumir la localización de un posible aneurisma y poseen también valor pronóstico.

* Detectar signos precoces de infarto cerebral.

Durante las primeras horas de evolución, permite observar la presencia de signos

precoces de infarto, asociados habitualmente a un peor pronóstico. El edema cerebral focal puede detectarse ya en las tres primeras horas del ictus cuando la isquemia es grave. Se manifiesta por una hipodensidad de la sustancia gris, sea cortical o de ganglios basales, perdiéndose su diferenciación con la sustancia blanca. El signo de la arteria cerebral media hiperdensa se encuentra en el 40%-60% de los pacientes en los que se demuestra una oclusión de dicha arteria, e indica la existencia de un gran infarto con mayor probabilidad de transformación hemorrágica; debe diferenciarse de la calcificación de la pared arterial.

Localización topográfica de la lesión: Identifica la localización topográfica de la lesión

y la posible existencia de lesiones asociadas como infartos antiguos o leucoaraiosis, que pueden ayudar en el diagnóstico etiopatogénico del proceso vascular actual. Así, la presencia de infartos cerebrales múltiples localizados en ambos hemisferios y en diversos territorios vasculares orientan hacia una etiología cardioembólica del ictus, mientras que la existencia de infartos lacunares previos, sobre todo si el paciente es hipertenso, suele indicar también enfermedad de arteria perforante. Los infartos localizados en regiones de "última pradera" (como las zonas limítrofes entre territorios arteriales superficiales y profundos o de arterias cerebrales media y anterior o posterior), suelen indicar que su mecanismo es hemodinámico, secundario a estenosis crítica u obstrucción de la carótida interna (Gallego, 1999).

Orientación sobre el origen arterial o venoso de un infarto según sea su localización

37 y características: Durante las primeras 6 horas de evolución, la TC craneal detecta la lesión isquémica con una sensibilidad del 65% y una especificidad del 90%, siendo normal en menos del 50% de los pacientes con un ictus isquémico. Los infartos cerebrales que se visualizan peor son los lacunares (visibles sólo en el 40% de los casos) y los corticales pequeños. El área cerebral afectada por el infarto se observa como una zona hipodensa localizada en un territorio vascular determinado, asociada con frecuencia a signos de expansividad focal cuando es extensa. A veces, el infarto cerebral se vuelve isodenso durante un breve período de tiempo, entre los 10 días y las 3 semanas de evolución, apareciendo de nuevo como una lesión progresivamente hipodensa con posterioridad. En un enfermo con ictus isquémico cuya TC craneal inicial haya sido normal, debe repetirse la exploración a los 5 ó 7 días de evolución (Culebras, 1997).

Los infartos localizados en fosa posterior, especialmente en tronco cerebral, se

identifican peor debido a la presencia de artefactos provocados por las estructuras óseas adyacentes, como los peñascos. Por ello, en estos casos está indicada la realización de un estudio de Resonancia Magnética (RM), más sensible (Gallego, 1999).

Detección de complicaciones: La TC craneal, además de su utilidad en la fase aguda

de la enfermedad cerebrovascular, resulta imprescindible para la valoración evolutiva de la lesión cerebrovascular y para diagnosticar sus posibles complicaciones. Así, es la prueba de elección ante un ictus con deterioro neurológico progresivo ya que permite identificar complicaciones como la expansividad por el edema, la hidrocefalia obstructiva o la transformación hemorrágica del infarto (Culebras, 1997).

CITICOLINA.

La citicolina o CDP-colina es un precursor esencial en la síntesis de fosfatidilcolina

y otros fosfolípidos de las membranas celulares. La CDP-colinasa sintetiza in vivo a partir de citidin-trifosfato mediante una enzima (CDP-colina-fosfato-citidil-transferasa) que es el paso limitante en la síntesis de fosfatidilcolina. También participa en fundaciones metabólicas críticas como la formación de ácidos nucléicos, proteínas y acetilcolina, y aumenta los niveles de noradrelina y dopamina en el sistema nervioso central (SNC) (Garcia, 2002). La CDP-colina se transporta a través de las membranas biológicas mediante una hidrólisis enzimática previa, que va seguida de una síntesis posterior y la incorporación a las membranas celulares. Cuando se administra por vía oral, se hidroliza en el intestino, se absorbe rápidamente como colina y citidina, se resintetiza en el hígado y otros tejidos y, posteriormente, entra en las vías metabólicas de la CDP-colina (Dinsdeal,

38 1993). La citicolina es utilizada de forma eficaz por las células cerebrales para sintetizar lípidos de membrana, donde no sólo incrementa la síntesis de fosfolípidos sino que, además, inhibe su degradación. En ratas, se ha observado que a las 24 horas de la administración de una dosis oral marcada radiactivamente, el 0,25% de la dosis total se encuentra en el cerebro, principalmente incorporada a los fosfolípidos de las membranas plasmáticas (De la Morena, 2001). La absorción del fármaco por vía oral como por vía oral es casi tan alta como por vía intravenosa, ya que en estudios realizados en voluntarios sanos se ha encontrado una biodisponibilidad del 92% (Garcia, 2002).

Durante la isquemia, la fosfatidilcolina de las membranas celulares se degrada a

ácidos grasos libres que pueden generar radicales libres y aumentar el daño neuronal (Secades, 2005; Agut, 2003). La administración exógena de citicolina en animales reduce la lesión de las membranas neuronales, a través de un aumento de la síntesis de fosfolípidos, y disminuye los niveles de ácidos grasos libres, con lo que impide la progresión de la lesión isquémica. Todo ello produce una mejoría de la función neurológica (Weiss, 1995). Además, citicolina aumenta la síntesis de acetilcolina y algunos autores creen que posee un efecto agonista colinérgico directo (Agut, 2000). También parece que posee propiedades anti-plaquetarias que producirían una mejoría de la microcirculación cerebral y efectos anti-parkinsonianos a través del aumento de la síntesis de dopamina, de la inhibición de su recaptación y del aumento de la sensibilidad de los receptores dopaminérgicos (Trovarelli, 1991; Yatsu, 1991).

Este efecto protector es específico de la citicolina y no lo producen sus metabolitos,

ya que en neuronas cultivadas la citicolina protege frente la lesión hipóxica, a diferencia de la colina o la fosforilcolina (Dorman, 2003).

Debido a estas características se postula que posee propiedades neuroprotectoras,

por lo que se ha evaluado en las enfermedades cerebrovasculares y en otras enfermedades neurológicas como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la demencia vascular, las discinesias y los traumatismos craneoencefálicos (Spagnoli, 1993; Arrigoni, 1997). En Europa y Japón es un fármaco ampliamente utilizado desde hace años en pacientes con ictus o traumatismos craneoencefálicos. Actualmente, en Estados Unidos se considera un fármaco en investigación, pues se están realizando allí nuevos estudios con amplias poblaciones de pacientes, para evaluar los efectos neurológicos y sobre el tamaño del infarto cerebral de la citicolina (Eberhardt, 2000). Los datos pre-clínicos y clínicos disponibles hasta hora apoyan la hipótesis de que la citicolina puede ser segura y eficaz en el ictus (Marti, 2001).

39

El tratamiento con citicolina ha demostrado ser beneficioso en distintos modelos animales de isquemia o hipoxia. En estos estudios se ha visto que el tratamiento con citicolina mejora los signos neurológicos, disminuye los déficit motores, restaura la capacidad de aprendizaje de los animales, mejora los cambios del comportamiento a largo plazo y aumenta la supervivencia neuronal (Mykita, 1996; Kakihana, 1998; D'Orlando, 2005).

En un modelos en ratas de isquemia cerebral inducida mediante oclusión de ambar

carótidas durante 20-30 minutos, la administración de las CDP-colina intraperitoneal acortó significativamente y de manera dependiente de la dosis, el tiempo requerido para la recuperación de la actividad motora espontanea (Schabitz, 1996). Los autores sugerían que parte de este efecto podía explicarse por una mejoría del metabolismo glucídico inducido por CDP-colina a través del estímulo de la síntesis de fosfolípidos. En otro estudio en ratas, la isquemia cerebral durante cinco minutos producía la liberación de ácidos grasos libres y la pérdida de fosfolípidos; ambos efectos se prevenían con la administración de CDP-colina intracerebral (Clark, 1998).

Igualmente, en un modelo en jerbo de isquemia cerebral producida por ligadura

bilateral de las arterias carótidas, la administración intraventricular de citicolina previno el aumento de los ácidos grasos libres, principalmente del ácido araquidónico, y la disminución de la fosfatidilcolina cerebral que aparecen como consecuencia de la isquemia (Fresta, 2004).

En un estudio aleatorizado y doble ciego de isquemia cerebral temporal en ratas, el

tratamiento con citicolina en dosis de 500 mg/kg/día por vía intraperitoneal durante siete días disminuyó el volumen del infarto cerebral, el edema cerebral, las secuelas neurológicas y la mortalidad (Mykita, 1996). En un modelo de hemorragia intracerebral en ratones, la citicolina administrada por vía intraperitoneal redujo el volumen de la lesión isquémica alrededor del hematoma y mejoró la recuperación funcional de los animales. En otro estudio de isquemia y repercusión en ratas, se encontró que la administración de citicolina encapsulada en liposomas era más eficaz que la citicolina libre, ya que aumentaba un 24 % la supervivencia y reducía un 60 % la peroxidación lipídica con respecto a la citicolina libre (Eberhardt , 2000).

En un estudio de isquemia focal en ratas espontáneamente hipertensas, se llegó a

la conclusión de que la citicolina era eficaz en aquellos animales en los que se producía una lesión isquémica inferior a la máxima, ya que en los animales con lesión isquémica máxima (isquemia de duración superior a 75 min.) no producía ningún beneficio (D'Orlando,

40 2005). Ello podría indicar que existe un umbral de daño de las membranas por encima del cual la citicolina es incapaz de restaurar la integridad de la membrana.

La citicolina también disminuye la toxicidad neurológica producida por la hipoxia

crónica y otros agentes tóxicos. A un grupo de 40 ratas se les sometieron a una hipoxia progresiva durante 103 días y se observó que su comportamiento se iba deteriorando lo que podía prevenirse parcialmente si se trataban con citicolina oral (Schabitz, 1996). En otro estudio de éstos mismos autores se sometió a 72 ratas de una hipoxia crónica (oxígeno al 7%) durante seis meses (Kakihana, 1998).

Las ratas empezaron a desarrollar síntomas patológicos y a morir a partir de las 19

semanas. La mitad de las ratas que se trataron con citicolina 100 mg/kg por vía oral, desarrollaron menos alteraciones patológicas y murieron en menor número o más tarde. En otro estudio se ha visto que la administración de citicolina oral (50 mg/kg/día) previene la neurotoxicidad producida por acrilamida en ratas y ratones. También protege la toxicidad producida por cianuro potásico en un modelo experimental de hipoxia (Spagnoli, 1993).

Además, la citicolina potencia el efecto producido por otros neuroprotectores, hecho

que puede sostener la hipótesis de su utilización asociada a otros compuestos. La citicolina tenía efecto sinérgico con el factor de crecimiento fibroblástico básico en un modelo de isquemia cerebral focal en ratas. Se trata al azar, doble ciego y controlado con placebo con 48 ratas en la que la asociación de citicolina con una dosis baja de factor de crecimiento fibroblástico reducía la mortalidad, el tamaño del infarto y las secuelas neurológicas, respecto a cada tratamiento por separado o al placebo (Arrigoni , 1997). En el mismo modelo experimental también se ha demostrado que la citicolina posee un efecto sinérgico con el MK-801, un antagonista de los receptores para glutamato de tipo NMDA. Igualmente, la asociación de los dos fármacos disminuía la mortalidad y el tamaño del infarto en mayor cuantía que el placebo o cada uno de los fármacos por separado (Marti, 2001).

2.1.3. BASES LEGALES

El Código de Deontología Médica (2003) expresa en su articulo 204: "La

investigación clínica debe inspirarse en los más elevados principios éticos y científicos, y no debe realizarse si no esta precedida de suficientes pruebas de laboratorio y del correspondiente ensayo en animales de experimentación. La investigación clínica es permisible cuando es realizada y supervisada por personas científicamente calificadas y

41 sólo puede efectuarse cuando la importancia del objetivo guarda proporción con los riesgos a las cuales sea expuesta la persona".

El articulo 216 plantea: "La revisión de los protocolos de investigación y la

autorización para su ejecución deben ser realizadas por los Comités Institucionales de Ética, integrados por pediatras, psiquiatras, clínicos de otras especialidades y farmacólo- gos clínicos especialmente calificados para encarar el problema de la investigación en sujetos que carecen de capacidad para suministrar su consentimiento valido".

2.2. MARCO TEÓRICO OPERACIONAL

2.2.1. HIPÓTESIS

La citicolina es un tratamiento efectivo en la enfermedad cerebrovascular isquémica.

2.2.2. DEFINICIÓN CONCEPTUAL Y OPERACIONAL DE LAS VARIABLES

CITICOLINA EN EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD CEREBROVASCULAR

ISQUÉMICA: Son todas las mediciones y procedimientos que se realizaron para establecer la eficacia de la citicolina en el tratamiento de la enfermedad cerebrovascular isquémica.

Se operacionalizó mediante dosis y efectos adversos de la citicolina, características

generales, estado neurológica antes del tratamiento, a las 72 horas y a los 7 días después del tratamiento y tasa de recuperación global a la semana de tratamiento.

42 2.2.3. OPERACIONALIZACÍON DE LAS VARIABLES

VARIABLE DIMENSIÓN INDICADOR

Citicolina Dosis 1 gramo endovenoso cada 12 horas por 2 semana.

Efectos adversos Náuseas.

Vómitos.

Rash.

Diarrea.

Tratamiento de la enfermedad cerebrovascular isquémica

Características generales Edad. Sexo.

Estado neurológico antes y a las 72 horas y a los 7 días después del tratamiento.

Mejoría clínica No mejoría clínica

Tasa de recuperación global a la semana de tratamiento.

(Número de pacientes con recuperación / número total de pacientes) x 100

CAPÍTULO III

MARCO METODOLÓGICO

44 3.1. TIPO DE INVESTIGACIÓN

Esta investigación fue de tipo explicativa, prospectiva y longitudinal.

3.2. DISEÑO DE LA INVESTIGACIÓN

El diseño de la investigación fue cuasi-experimental.

3.3. MATERIALES Y MÉTODO

3.3.1. POBLACIÓN

El universo escogido fue representado por el Hospital Central “Dr. Urquinaona”,

adscrito al Ministerio de Salud y Desarrollo Social, ubicado en el Municipio Maracaibo del estado Zulia. La población fue conformada por todas los pacientes que asistieron a la emergencia de Medicina Interna del Hospital Central “Dr. Urquinaona” en el periodo de septiembre 2008 a abril 2010.

3.3.2. MUESTRA

La muestra fue no probabilística intencional, se seleccionaron 44 pacientes con

enfermedad cerebrovascular isquémica para ser tratados con citicolina que cumplieron con los criterios de inclusión.

3.3.2.1. CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y EXCLUSIÓN

Se incluyeron pacientes mayores de 18 años, con menos de 24 horas de aparición

de la enfermedad cerebrovascular isquémica, con déficit neurológico medible que duró mas de una hora y que persistió durante el tiempo de tratamiento sin fluctuaciones clínicas significativas, con estudios de imágenes compatibles con el diagnóstico de enfermedad cerebrovascular aguda compatibles con los síntomas y signos sugestivos de la enfermedad.

Se excluyeron pacientes con estudios de imágenes que demuestraron la presencia

45 de tumor cerebral, edema con compresión de los ventrículos cerebrales, infarto cerebeloso, hemorragia subaracnoidea o hemorragia intracerebral o intraventricular, con enfermedades coexistentes severas o terminales que limitaran la expectativa de vida, antecedentes de arritmias ventriculares, infarto agudo del miocardio en las 72 horas previas al inicio del estudio, angina inestable, insuficiencia cardiaca descompensada, condiciones medicas preexistente (enfermedad renal o hepática) y que los familiares o el paciente negaran la autorización para participar en la investigación.

3.4. MÉTODO

Una vez que se realizó el diagnóstico de enfermedad cerebrovascular, se evaluó el

nivel de actividad del paciente, la severidad de la hemiparesia, nivel de conciencia, y la afasia y se procedió a la administración de 1 gramo de citicolina cada 12 horas por una semana. Las ampollas de citicolina (10 ml) se diluyeron en 500 ml de solución fisiológica y se administró a una tasa de 40 a 60 gotas por minuto (la perfusión durará por lo menos una hora). No se permitió el uso de ningún otro medicamento que interfiera con la acción del medicamento.

La duración del estudio fue de una semana y los pacientes fueron evaluados antes

del tratamiento y a las 72 horas y a los 7 días. A las 72 horas se evaluó el estado neurológico. A la semana se recogieron los datos sobre la recuperación de los pacientes y los efectos adversos del tratamiento.

Los efectos adversos de la citicolina se obtuvieron del reporte espontáneo de los

pacientes o los observables por el investigador. Todos los pacientes fueron evaluados por el investigador.

3.5. RECOLECCIÓN DE DATOS

Se realizó un cuestionario diseñado por el investigador (anexo), al que se le practicó

la validez de contenido a través de juicio de expertos y en el que se incluyeron: efectos adversos de la citicolina, características generales, estado neurológica antes y 72 horas después del tratamiento y tasa de recuperación global a la semana de tratamiento.

46 3.6. ANÁLISIS DE DATOS

Se utilizó estadística descriptiva e inferencial para el análisis de los datos. Los

resultados se presentaran en tablas y figuras. Se utilizó la prueba de McNemar para comparar la mejoria clínica de los pacientes a las 72 horas y a los 7 días. Se consideró p < 0,05 como estadísticamente significativo.

CAPITULO IV

ANÁLISIS Y DISCUSIÓN DE LOS RESULTADOS

48 4.1. RESULTADOS

Se seleccionaron 44 pacientes con una edad promedio de 59,5 +/- 11,1 años.

Treinta pacientes (68,2%) eran de sexo femenino. La mayoría de los pacientes tenían antecedentes de dislipidemia (90,9%), hipertensión (88,6%) y diabetes (47,7%).

En la tabla 2 se muestran los efectos de la citicolina a las 72 horas y 7 días después

del tratamiento. A las 72 horas, 15 de los 44 pacientes tratados (34,1%) presentaron mejoría clínica del cuadro de ingreso, mientras que 29 pacientes no presentaron ningún tipo de mejoría Esta diferencia se consideró estadísticamente significativa (p < 0,05). A los 7 días, 23 pacientes (52,2%) presentaron mejoría de los signos y síntomas clínicos de la enfermedad cerebrovascular isquémica. Esta diferencia también se consideró estadísticamente significativa (p < 0,05). La tasa global de mejoría clínica fue del 52%.

Con respecto a los efectos adversos (tabla 3), la incidencia de efectos adversos fue

del 23%. Los efectos adversos mas común fueron la presencia de cefalea (7 casos) y rash (3 casos). Ninguno de los efectos adversos impidió continuar con el tratamiento.

49

TABLA 1. CARACTERÍSTICAS GENERALES.

(n = 44)

Edad, años 59,5 +/- 11,1

Sexo, n (%)

Femenino 30 (68,2)

Masculino 14 (31,8)

Antecedentes de dislipidemia, n (%) 40 (90,9)

Antecedentes de hipertensión, n (%) 39 (88,6)

Antecedentes de diabetes, n (%) 21 (47,7)

TABLA 2. EFECTOS DE LA CITICOLINA.

n (%) 72 horas 7 días

Mejoría

No mejoría

15 (34,1) *

29 (65,9)

23 (52,2) *

21 (47,7) * Comparado con la condición inicial.

50

TABLA 3. EFECTOS ADVERSOS

(n = 44)

Cefalea 7 (15,9)

Rash 3 (6,8)

Vómitos 1 (2,3)

51 4.2. DISCUSIÓN

Los resultados de esta investigación demuestran que la citicolina es un tratamiento

efectivo en pacientes con enfermedad cerebrovascular isquémica. El principal objetivo de cualquier intervención terapéutica en la enfermedad cerebrovascular isquémica es reducir la extensión de la lesión. El estudio de los mecanismos de acción de las moléculas farmacológicas es esencial para establecer los posibles efectos neuroprotectores en las lesiones cerebrovascular isquémicas (García-Mars, 2002).

Después de la aparición de la lesión, se produce la apoptosis en las neuronas del

borde interno de la lesión (Dinsdale, 2003). La citicolina, ademas de su acción bien conocida de estabilización de la membrana celular y del metabolismo de la glucosa y la redacción de la peroxidación lipídica en los modelos de reperfusión, se ha demostrado que reduce la expresión de las pro-capsasas y las capsasas en las células del área de penumbra, al igual que una reducción en el numero de células con fragmentación del ADN después de la presencia de la lesión focal (de la morena, 2001). Más aún, estudios in vitro han demostrado que la falta de la colina, un precursor de la síntesis de citicolina, se traduce en una perdida de la fosfatidilcolina y la esfingomielina de la membrana con posterior inducción de apoptosis (Secasdes, 2005).

Debido a los múltiples mecanismos involucrados en la lesión cerebrovascular

isquémica, se necesita un fármaco capaz de producir neuroprotección completa posterior a la isquemia o hemorragia local. Al actuar en varios mecanismos de la cascada de alteraciones de la lesión cerebrovascular isquémica, el tratamiento con citicolina puede ayudar a disminuir la lesión cerebral (Agut, 2003). Existe controversia sobre los efectos de la citicolina. Esta ha sido usada comúnmente en la practica clínica lo cual ha permitido la valoración de su uso para valorar los efectos neuroprotectores en seres humanos con enfermedad cerebrovascular isquémica (Weiss, 1995). Los resultados de esta y otras investigaciones sugieren que el tratamiento con citicolina pueden ser útil en el manejo de la enfermedad cerebrovascular isquémica o hemorrágica.

Aunque el presente estudio no fue controlado por placebo, los resultados son consistentes con datos pre-clínicos y clínicos disponibles que apoyan la hipótesis de que la citicolina puede ser segura y eficaz en la enfermedad cerebrovascular isquémica

' (D Orland o 2005). Se han realizado estudios en animales y, ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego y controlado con placebo (Boudouresques, 1980).

En la presente investigación, se incluyeron 44 pacientes con diagnóstico de

enfermedad cerebrovascular isquémica de menos de 48 horas de evolución y fueron

52 tratados con citicolina en perfusión intravenosa. En la evaluación efectuada 7 días después, los pacientes presentaron mejoría clínica y de la recuperación del déficit neurológico, de tal forma que el 52% de los pacientes tratados con citilcolina presentaban mejoría. La tolerancia de la medicación fue excelente.

En un estudio clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo se

incluyeron 64 pacientes con un infarto cerebral de menos de 48 horas de evolución que fueron tratados con placebo o con citicolina en dosis 750 mg/día durante 10 días, seguida de 250 mg/día durante otros 10 días o 750 mg/día durante otros tres días 250 mg/día durante cuatro días (Goas, 1980). A los 90 días, se observó que los pacientes tratados con citicolina presentaban una mejoría de los déficit motores, de la fuerza muscular, de la marcha, de la sensibilidad, de las funciones corticales superiores y del electroencefalograma. Así, consiguieron una recuperación completa (secuelas ausentes o mínimas a los 90 días) el 52% de los tratados con citicolina frente a sólo el 24% de los pacientes a los que se administró placebo; así mismo, podrían andar por sí mismos el 48% del grupo de citicolina frente a sólo el 21% de los pacientes con placebo. Además, parecía que lo citicolina necesitaban estar ingresados o habían muerto el 35% de los pacientes, mientras que en el grupo placebo el porcentaje se elevaba al 61%.

En otro ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, realizado en Italia, se incluyeron

33 pacientes que habían sufrido un accidente cerebrovascular isquémica en los 7-10 días previos (Corso, 1982). En este estudio se excluyeron los pacientes clínicamente muy graves o con accidentes isquémico transitorio. Los enfermos incluidos recibieron tratamiento con citicolina 500 mg/12 horas iv placebo durante 30 días. En cuanto al déficit motor, sensitivo y del lenguaje, se apreció una mejoría del 76,5% en los pacientes tratados con citicolina y sólo del 31,3% en los tratados con placebo (p<0,01). Además, se observó una mejoría de la memoria inmediata, de los potenciales somatosensoriales evocados y del electroencefalograma, aunque se desconoce la significación clínica o pronostica que puedan tener estos hallazgos.

Tazaki y colaboradores (1988) publicaron un ensayo clínico correctamente realizado

en 63 hospitales de Japón. En este estudio se incluyeron 272 pacientes que habían sufrido un infarto cerebral agudo en los 14 días previos. Se asignaron aleatoriamente a recibir tratamiento de forma doble ciega con citicolina 1.000 mg/día iv o placebo durante 14 días. Se encontraron diferencias significativas: mejoría del nivel de conciencia del 51% del grupo de tratamiento frente al 33% del grupo placebo a los 14 días. Se observó también una mayor recuperación de todos los parámetros neurológicos evaluados y, en una escala cualitativa de mejoría global a los 14 días, habían mejorado el 54% de los pacientes en

53 tratamiento con citicolina y el 29% del grupo placebo. Sin embargo, en un análisis de subgrupos se encontró que no existían diferencias en la mejoría de los pacientes con edema cerebral. El tratamiento fue muy bien tolerado y la incidencia de acontecimientos adversos fue similar en ambos grupos. Durante los 14 días de tratamiento fallecieron seis pacientes tratados con citicolina y 11 del grupo placebo.

En 1997 se publicó el estudio de citicolina en pacientes que habían sufrido un

episodio de enfermedad cerebrovascular isquémica agudo (Clark, 1997), cuyo objetivo era evaluar la eficacia de tres dosis de citicolina en pacientes que sufren un accidente cerebrovascular isquémica agudo isquémico de la arteria cerebral media. Se incluyeron 259 pacientes, que se asignaron aleatoriamente a uno de los cuatro grupos de tratamiento por vía oral: placebo, citicolina 500 mg/12 horas o citicolina 1.000 mg/12 horas, durante seis semanas. El tratamiento se inició en las primeras 24 horas del comienzo de los síntomas. No hubo diferencias en las características basales de los cuatro grupos, excepto en el peso, que fue superior en el grupo de 1.000 mg/día. A los tres meses, el porcentaje de pacientes con recuperación funcional completa fue significativamente mayor en los grupos de 500 y 2.000 mg/día que en el placebo, pero no en el grupo de 1.000 mg/día. El 42% de los pacientes se recuperaron completamente frente a sólo el 33% con placebo.. No obstante, no hubo diferencias significativas en la mortalidad a los tres meses, aunque fue un poco inferior en los grupos de 500 mg/día y 2.000 mg/día (11%) y superior en el grupo de 1.000 mg/día (24%), con respecto al placebo (15%).

Todos estos datos sugieren que la citicolina es un tratamiento seguro y sería

beneficiosa en los pacientes con una lesión cerebral mayor, lo que contrasta con algunos resultados en modelos animales en los que la citicolina no era eficaz cuando se producía una lesión máxima (Aronowski, 1996). No obstante, una lesión inferior a la máxima en animales, que es la que se beneficia del tratamiento con citicolina, podría corresponder a un lesión moderado o grave en pacientes, y una lesión máxima correspondería a los pacientes que fallecen en las primeras 24 horas. Además no siempre existe buena correlación entre los estudios en animales y en humanos (Davalos, 2002).

Estudios animales han ayudado a dilucidar el posible efecto de la citicolina después

de la enfermedad cerebrovascular isquémica (Kakihana, 1998). La síntesis de fosfatidilcolina parece estar alterada después de la isquemia cerebral y la citicolina puede aumentar las concentraciones por aumento de la enzima convertidora (Dorman, 2003). La evidencia in vitro también sugiere que la citicolina suministra neuroprotección después de la isquemia al incrementar las concentraciones cerebrales de glutamato y ATP (Coviella, 2002; Adibhatla, 2004).

54

Basado en los datos publicados parece que los tres efectos adversos mas frecuentes causados por la citicolina son cefalea (2,1%), vertigo (1,2%) y somnolencia (1,0%). En el presente estudio, cerca del 20% de los pacientes presentaron efectos adversos probablemente relacionadas con el uso del fármaco. La citicolina es un fármaco seguro porque en ninguno de los estudios comentados se han detectado efectos adversos graves y porque, a pesar de su utilización en muchos países desde hace años, no se han descrito efectos adversos graves ni fallecimientos relacionados con este fármaco (Mykita, 1996; Kakihana, 1998; D'Orlando, 2005). En los distintos ensayos clínicos realizados, los principales efectos adversos han sido cefalea (2,2% frente al 0,3% con placebo), vértigo (1,1% frente al 0,6%) y mareos (1,0% frente al 0,2%) (Clark, 1997).

CAPÍTULO V

C O N C L U S I O N E S Y RECOMENDACIONES

56 5.1. CONCLUSIONES

Sobre la base de los resultados de la investigación se puede concluir que:

* La citicolina es un tratamiento eficaz de la enfermedad cerebrovascular isquémica.

* Los pacientes con enfermedad cerebrovascular isquémica presentan recuperación del estado neurológico después de 72 horas de tratamiento.

* La tasa de recuperación global luego de una semana de tratamiento es alta.

* La incidencia de efectos adversos es baja.

5.2. RECOMENDACIONES

Se deben realizar investigaciones comparativas entre la citicolina y otras drogas

neuroprotectoras en pacientes con enfermedad cerebrovascular isquémica.

LITERATURA CITADA

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ANEXO

CUESTIONARIO TÍTULO: CITICOLINA EN EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD CEREBROVASCULAR ISQUÉMICA

RESPONSABLE: M.C. Edgmar Parra.

Nombre Edad Sexo

Antecedentes de hipertensión D

AD

ntecedentes de diabetes Antecedentes de EC D

ESTADO NEUROLÓGICO

Antes del tratamiento

72 horas de tratamiento

7 días de tratamiento

Actividad del paciente

Hemiparesia

Nivel de conciencia

Afasia

EVOLUCIÓN A las 72 horas A los 7 días

Mejor comparado con el inicio

Igual comparado con el inicio

Peor comparado con el inicio

Recuperación D Si D No D Si D No

EFECTOS ADVERSOS

D Náuseas. D Vómitos. D Rash.

D Diarrea. D Otros