Benemérita Universidad Autónoma de Puebla

DHTICS

Células Natural Killer En Nuestro Organismo: Características, Importancia Y Función.

Resumen: Las células responsables de la inmunidad constituyen el sistema inmunitario (SI) siendo

responsables de una respuesta inmunitaria tras la inducción del sistema inmunitario por medio de

factores desencadenantes. Los individuos sanos se encuentran protegidos de los agentes patógenos

por medio de diferentes mecanismos que se incluyen en distintos tipos de inmunidad: la innata y

adaptativa. En la primera, existen mecanismos de defensa mucho más evolucionados que son

estimulados tras la exposición a agentes infecciosos y este tipo de inmunidad es muy específica

pues posee la capacidad de reconocer y diferenciar entre distintos microorganismos incluyendo a

los virus. Los componentes básicos de este tipo de inmunidad son los linfocitos y sus productos.

Las Células Natural Killer (NK), son así parte de la inmunidad innata y este tipo de linfocitos son un

mecanismo de defensa especializado que hacen frente a situaciones muy específicas, además de

encontrarse participando en enfermedades como el cáncer.

Las células Natural Killer NK, (Asesina Natural), son un tipo de linfocitos que pertenecen al Sistema

Inmune Innato (SII) y en específico a una tercera población de linfocitos que difieren de los linfocitos

B y Linfocitos T. Sus funciones son la citotoxicidad y secreción de citoquinas, activándose por

contacto con células sensibles e incluso por citoquinas liberadas por otras células del sistema

inmune, siendo así sus dos funciones principales contra el antígeno: la citotoxicidad y la secreción

de citoquinas, características de este tipo único de células. Así las células NK constituyen una línea

de defensa especializada contra ciertos antígenos intracitoplasmáticos y células anormales que se

pueden presentar en el cuerpo humano en un estado patológico.

________________________________________________________________________________

Como seres vivientes y habitantes de este

mundo nos encontramos en un entorno enriquecido de diversas formas de vida sin olvidar que este

puede llegar a ser peligroso, repleto de una asombrosa colección de posibles agentes nocivos

causantes de diversas patologías, siendo estos de forma, tamaño y composición variable además

de presentar características agresivas que en nuestro cuerpo pueden desencadenar de una entidad

patológica. Por ello el hombre y otros seres vivos han desarrollado una serie de mecanismos de

defensa que aseguran la protección e integridad a cada uno de sus organismos de forma

sorprendente frente a antígenos que pueden ser o no patológicos, siendo así estos mecanismos los

que establecen un estado adecuado de inmunidad. Sin embargo el desequilibrio o falla de la

inmunidad en un organismo puede conllevar y determinar un estado patológico.

Las células y moléculas responsables de la inmunidad constituyen el sistema inmune  (SI) y son

responsables de una respuesta plena y coordinada tras la inducción del sistema inmunitario por

diversos factores desencadenantes provocando así una respuesta inmunitaria acompañada por

varios mecanismos de defensa. Los individuos sanos se encuentran protegidos de los agentes

patógenos por medio de mecanismos, los cuales se incluyen en dos tipos de inmunidad: la innata y

la adaptativa. En la inmunidad innata existen mecanismos humorales y celulares, siendo estos

mecanismos de defensa más evolucionados y estimulados tras la exposición a agentes infecciosos,

así la intensidad y capacidad de defensa aumenta después de una exposición previa a un

determinado microorganismo. Esta inmunidad es así muy específica pues posee la capacidad de

reconocer y diferenciar entre distintos microorganismos incluyendo a los virus, los componentes

básicos de este tipo de inmunidad son los linfocitos y sus productos.

Las Células Citotóxicas o Natural Killer (NK por sus siglas en Ingles), son así parte de la inmunidad

innata y este tipo de linfocitos son un mecanismo de defensa muy especializado y hacen frente a

situaciones muy especificas además de encontrarse participando en enfermedades como el cáncer y

de ahí la importancia de conocer sus características e importancia en el ser vivo, además de su

función dentro del mismo.

CELULAS NATURAL KILLER: ANTECEDENTES HISTORICOSEl descubrimiento de que un único tipo de linfocitos tenían la capacidad de lisar células tumorales sin

una previa inmunización y una habilidad de citotoxicidad de forma natural o espontanea ocurrió en el

año de 1970 por Rolf Kiessling y Hugh Pross, observando este fenómeno en un ratón. El mismo

Hugh Pross y Mikael Jondal observaron este fenómeno posteriormente en los humanos. Esto se

llevó a cabo en el instituto de Karolinska de Estocolmo.

La investigación de Kiessling implicó el estudio de la capacidad caracterizada de los linfocitos T para

lisar las células tumorales mientras la investigación de Pross y Jondal se enfocó en el estudio de la

citotoxicidad mediada por células en la sangre humana normal y el efecto de la eliminación de

diversas células que llevan el receptor de esta citotoxicidad. En ese mismo año Ronald Herberman

publico datos similares con respecto a la naturaleza única de la célula efectora en el ratón. Los

datos fueron confirmados más tarde en humanos, en su mayor parte, por West Et Al, usando

técnicas similares a las que se utilizaron con anterioridad para poder distinguir y seguir la actividad

de este tipo de células encontradas en el humano, además de utilizar la misma línea celular

eritroleucémica con objetivo, K562 - K562 que es altamente sensible a la lisis por las células Natural

Killer humanas. En las últimas décadas, el ensayo de liberación con el uso del 51 Chromium K562

se convirtió en el ensayo más comúnmente utilizado para detectar la actividad funcional de las

células natural Killer en los humanos y su uso causó una gran revolución en el mundo en cuanto al

estudio de estas células pues es casi universal lo que significa que los datos experimentales se

pueden comparar y corroborar fácilmente por diferentes laboratorios de todo el mundo.

Más tarde el uso de densidad de centrifugación discontinua y después de los anticuerpos

monoclonales, permitió reconocer la capacidad natural de asesinato de este tipo de células. Esta

actividad así fue asignada a la subpoblación de linfocitos granulares grandes, conocidas hoy como

las células NK. La demostración de que la densidad de gradiente aisló linfocitos granulares grandes

que fueron los responsables de la actividad natural Killer humana se realizó por Timonen y Saksela

en 1980 siendo así la primera vez que las células NK se visualizaron al microscopio lo que fue un

gran avance el su estudio.

DEFINICION

¨Las Células Citotóxicas Naturales o Natural Killer NK (Asesina Natural),

son un tipo de linfocitos que pertenecen al Sistema Inmune Innato (SII) y

en específico a una tercera población de linfocitos, estos difieren de los

linfocitos B y Linfocitos T.¨ comenta Sepúlveda C, Puente P. (2000).

CARACTERISTICAS GENERALES

Se encuentran en la sangre (5-10%) y tejidos linfoides (especialmente

bazo), estas células provienen de la médula ósea y se caracterizan por ser linfocitos grandes, su

diámetro oscila entre los 10-15 mm, razón por la cual también se les denominan Linfocitos

Granulares Grandes (LGL), morfológicamente son indistinguibles a otros linfocitos grandes con

excepción de sus gránulos contenidos. Sus gránulos citoplasmáticos contienen sustancias

como: perforinas ¸ granzimas, factor de necrosis tumoral tipo b (TNF- b) y proteoglucanos. Esta

subpoblación es heterogénea y sus funciones son la citotoxicidad y secreción de citoquinas,

activándose por contacto con células sensibles o por citoquinas. Este tipo de células no actúan

directamente sobre el microorganismo patógeno si no que actúan en la destrucción de células

infectadas por este y según sea el caso de la patología atacan a células como células diana o

cancerígenas por medio de la lisis de las mismas sin una previa inmunización aplicada al organismo.

CARACTERISTICAS ESPECÍFICASLas células NK carecen del complejo de receptores de las células conocidos como T (TCR). Estas

células no expresan el marcador de superficie CD3 que se expresa en los linfocitos T, así como

tampoco expresan los receptores para el antígeno de genes somáticamente reordenados como lo

son las inmunoglobulinas. Su fenotipo característico en reposo es: TCR-, BCR-, CD3-, CD16+,

CD56+; estas, no presentan los receptores de los linfocitos del sistema inmune específico (SIE). Su

maduración al igual que los linfocitos T y B requiere de la combinación de diversas citocinas como lo

hace la IL-4 que también favorece su desarrollo. Las células NK expresan

abundantes gránulos citolíticos y una alta densidad sobre su superficie de

adhesinas que se relacionan con las encontradas en las células T.

Las células NK humanas expresan en su superficie el marcador CD56, que

es una isoforma de la molécula de adhesión encontrada en células del

sistema nervioso pero aún no hay mucha información sobre su función en las

células NK, las células NK también expresan un receptor de baja afinidad por la porción Fc de

inmunoglobulinas conocido como FcRgIII o CD16, el cual se une a ellos en células marcadas con

anticuerpos para llevar a cabo la citotoxicidad celular mediada por anticuerpos.

IMPORTANCIA GENERAL EN EL CUERPO HUMANO.

Las células Natural Killer son un importante componente de la respuesta inespecífica del sistema

inmunológico, que a su vez se encuentra compuesto por los diversos leucocitos existentes. Estas

células se encuentran involucradas en la respuesta temprana por parte del

sistema inmune, y en caso de requerirse actúan en contra de células

malignas que pueden o no ser tumorales sin haber sido estimuladas con

anterioridad. Esto quiere decir que las células NK no necesitan haber

estado en contacto con el antígeno con anterioridad para desarrollar un

mecanismo inmunológico de memoria, la ventaja de estas células es que

en su primer contacto con el antígeno o célula tumoral son capaces de

comenzar a atacar mediante la lisis de las células afectadas y otros diversos

mecanismos desencadenantes, contrario a lo que sucede con la inmunidad de

memoria desarrollada en el cuerpo humano. Esta característica es importante ya que como se

mencionó con anterioridad actúan en la destrucción de células infectadas con algún virus, además

de determinadas células por medio de la lisis de las mismas sin una previa inmunización siendo esto

de suma importancia en el control de infecciones virales, ya que este tipo de células se anticipan a

la formación de anticuerpos por parte de los linfocitos B y a la actividad citotóxica de los linfocitos T.

EJEMPLOS DE SU IMPORTANCIA: SITUACIONES EN LAS QUE ACTÚAN

Células NK y respuesta innata anti-infecciosa. Este es un medio de defensa del cuerpo que es previo

a la participación del SIE y tiene la capacidad no sólo de iniciar la respuesta defensiva contra los

microorganismos patógenos, sino de continuar y guiar a la respuesta específica que se dará

posteriormente. Aquí participan células como macrófagos, neutrófilos y células NK con sus

mediadores liberados. Estos mediadores como las citoquinas innatas, producidas por el SII, son las

principales encargadas de estimular la respuesta inicial y seguir la posterior respuesta específica. Su

importancia está en que logran atenuar la proliferación del patógeno además de generar las señales

de peligro necesarias que permiten la participación del SIE. La participación de las células NK, tiene

dos funciones principales entre las que encontramos la secreción de citoquinas (por acción de

citoquinas innatas) y la citotoxicidad. Aun cuando la función que se asocia más a las células NK es la

citotoxicidad, en la actividad contra microbios resulta importante la función secretora de citoquinas

estimuladas (citoquina IL-12); estas son estimuladas por algunos tipos de bacterias, parásitos

intracelulares y virus, además por la interacción específica entre la célula presentadora del antígeno

y los linfocitos T. De igual forma las células NK se encuentran participando en patologías como

shocks sépticos, tuberculosis, infecciones virales (VIH), células tumorales, células diana o

infecciones por Listeria monocytogenes, Mycobacterium avium, Legionella y Salmonella.

Principalmente actúan en situaciones donde virus y ciertas bacterias entran y se multiplican en el

citoplasma de las células evitando que los anticuerpos tengan acceso a los antígenos, estas células

juegan así un papel importante en la eliminación de estas células infectadas pero sin la destrucción

de tejido sano requiriendo que los mecanismos citotóxicos de estas células sean potentes pero a la

vez muy precisos y así estos mecanismos puedan inducir una apoptosis regulada.

FUNCION: MECANISMO DE ACCIÓN GENERALLas funciones principales de estas células son la citotoxicidad y la secreción de citoquinas. Las

células NK se activan por medio del contacto de células sensibles y/o células blanco y por la acción

de mediadores solubles como las citoquinas. A continuación se describen brevemente.

Citotoxicidad mediada por las células NK. La función citotóxica es la más representativa de estas

células y se ejerce sobre diferentes tipos celulares: células tumorales, células transformadas por

virus (VIH), células infectadas con bacterias y otros patógenos también esto les confiere un amplio

papel defensivo, frente a enfermedades neoplásicas e infecciosas. La citotoxicidad mediada por las

células NK es de dos tipos: citotoxicidad natural que la ejercen sobre células a través de un

reconocimiento, es espontánea, no requiere activación previa y es independiente del reconocimiento

antigénico mediado por los receptores específicos del antígeno presentes en los linfocitos T y B o de

complejos mayores de histocompatibilidad que se encuentran presentes en las células

presentadoras del antígeno y la citotoxicidad dependiente de anticuerpos. Esta es así dependiente

del receptor conocido como Fc de baja afinidad, el cual funciona reconociendo la fracción Fc de los

anticuerpos que recubren a la célula blanco permitiéndoles activarse y lisar a la célula

correspondiente. Los mecanismos utilizados para lisar a las células blanco son de dos tipos:

mecanismo membranolítico (por medio de los gránulos citotóxicos presentes en las células NK y

secreción de granzimas) y mecanismo de muerte celular programada o apoptosis. En infecciones

virales la función y respuesta de las células NK se encuentra muy presente y en general la respuesta

a la infección viral es muy similar a la respuesta dada por una infección bacteriana. Los estudios en

humanos sugieren un papel vital de las células NK en la defensa de un organismo contra el virus

VIH, herpesvirus, virus de hepatitis B y C, y en infecciones por citomegalovirus, se han encontrado

que en algunos pacientes hay números elevados de células NK circulantes lo que se traduce en su

gran actividad dentro de estas patologías.

Secreción de citoquinas. Las células NK al ser activadas secretan diferentes citoquinas en el cuerpo

y se han encontrado dos subtipos de estas células NK: las NK1 y NK2, que secretan diferentes

citoquinas lo que distingue y aumenta el papel de las células en la

respuesta inflamatoria innata y los efectos que tiene sobre esta.

MECANISMO DE ACCIÓN: EJEMPLOS

Citotoxicidad Infecciones Bacterianas. La citotoxicidad de las células

NK puede ser estimulada por factores en un proceso infeccioso

bacteriano y esta se puede estimular por las citoquinas derivadas de

los macrófagos, o por el contacto directo con diversas bacterias, las

células NK lisan eficazmente a células infectadas por bacterias sin

importar que estas sean o no intacitoplasmáticas. Por ejemplo, las células como fibroblastos y

macrófagos infectados con Listeria monocytogenes, Mycobacterium avium, Legionella, Salmonella

son lisadas por las células NK por medio de la liberación de los patógenos intracelulares al exterior,

quedando así expuestos a todos los mecanismos anti-microbianos extracelulares. La participación de

las células NK es importante y también ocurre a través de la secreción de IFN-g un tipo de citoquina,

que provoca la activación de los macrófagos y el desarrollo de la respuesta antígeno anticuerpo

específico mediada por los linfocitos Th1. Mientras las células NK, son inicialmente la fuente de IFN-

g, esta citoquina es producida en cantidades mayores posteriormente por la respuesta inmune

específica dada por linfocitos T CD4 y CD88. En los ejemplos que responden a este fenómeno se

encuentran las infecciones provocadas por Listeria monocytogenes, Mycobacterium bovis,

Mycobacterium tuberculosis, Toxoplasma gondii o el producto bacteriano lipopolisacárido.

Citoquinas y schock séptico. Esta patología se produce a consecuencia de la complicación de una

infección severa (sepsis)producida por diversos agentes infecciosos; en el caso de la infección

bacteriana se ha establecido ya en el organismo pero aquí encontramos la participación de diversos

mediadores endógenos y aquí se observa la elevación en el plasma de citoquinas como las : IL-1-ß,

IL-6, 8, 10, 12, 15, 18; TNF-a e IFN-g derivados de los macrófagos, linfocitos y células NK por la

acción de las bacterias provocadoras de la sepsis, destacando así como las células NK son de vital

importancia en ciertas patologías y como intervienen en la defensa de nuestro organismo y mediante

qué mecanismos.

CONCLUSIONESEn conclusión las células NK tienen un papel importante en la defensa de nuestro organismo en

contra de diversos agentes infecciosos provocadores de las distintas enfermedades, participando así

en la eliminación de las diversas células infectadas dentro de nuestro cuerpo a través de diversos

mecanismos de acción característicos de estas células como lo son la apoptosis o por medio de sus

dos principales funciones que son la citotoxicidad y la secreción de citoquinas. Además de lo anterior

las células NK constituyen una línea de defensa muy especializada y específica contra ciertos

antígenos intracitoplasmáticos y células anormales como lo son las tumorales o células diana siendo

capaces de discriminar o diferenciar tejido anormal del normal dentro de un mismo organismo siendo

este aspecto relevante en la interacción del sistema innato con el sistema inmune específico.

Su participación especializada en el reconocimiento y eliminación de células infectadas o tumorales

sin destrucción de tejido sano por medio del uso de sus diversos mecanismos potentes y precisos,

es de vital importancia pues llevan a cabo la defensa del huésped u organismo por medio de la

limitación y control especifico de las posibles infecciones presentadas ya sea causadas por virus

como el VIH , bacterias intracitoplasmáticas o contra protozoos como Toxoplasma gondii siendo así

estos agentes difíciles de eliminar del cuerpo si este solo utilizara simples mecanismos de acción

pues la característica de estos es que son difíciles de distinguir en el cuerpo por su capacidad de ser

pobladores intacitoplasmáticos. De esta forma se reafirma la importancia de estas células como

parte del sistema inmunológico y como sus características y mecanismos de acción las hacen aún

más especiales pues realizan funciones a favor de nuestra defensa que otros componentes del

sistema inmunológico no podrían desempeñar.

CÉLULAS NATURAL KILLER GLOSARIOInmunidad: Conjunto de mecanismos de defensa frente a agentes externos extraños.

Respuesta inmune: Actuación integrada por un número de mecanismos heterogéneos de defensa

contra sustancias y agentes extraños al organismo (antígenos).

Citotoxicidad: Cualidad de ser toxico y de tener poder destructivo sobre células, puede provocarse

por anticuerpos activos en presencia de un complemento contra ciertas células o por células como

son linfocitos citotóxicos (células Natural Killer) o macrófagos.

Citoquinas: Grupo de proteínas de bajo peso molecular que actúan mediando interacciones

complejas de células linfoides, inflamatorias y hematopoyéticas. Participan en la maduración y

comunicación de sistema inmunitario, tienen funciones efectoras directas sobre cierto tipo de células.

Shock séptico: Resultado de una infección generalizada el sistema circulatorio (sepsis), por una

infección bacteriana.

BIBLIOGRAFÍA

Charles A. Janeway, Jr. y Paul Traves. Inmunobiología, El sistema Inmunitario En Condiciones de

Salud y Enfermedad.

4ta ed. España, Masson, 2000, p. 293-302.

Cecilia Sepúlveda, Javier Puente. (2000). Células natural Killer y el sistema inmune innato. Revista

médica de Chile.

http://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-98872000001200009

Jorge Flavio Mendoza Rincón (2004). Células NK: nuevos roles en su función inmunológica. Revista

especializada en ciencias de la salud.

http://www.revistas.unam.mx/index.php/vertientes/article/view/32965/30215.