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Redacción: CADIMEEscuela Andaluza de SaludPublica,Aptdo . 2070. 18080 Granada. España.TIno. (958) 16 10 44, Fax (958) 16 12 04

ENESTE NUMERO'"

1 • Utilización de MedicamentosInmunoestimulantes: muchas indicaciones, poca experienciaLo s agrn u-s inmu nocst unulun tcs sc utitiranfrecuentcmente en situa ciones dí­uicas diversas. si bien el apoyo bibliográfico parece insufi cien te para justljicar.1'11 utilida d 1'11 las mismas. .

1,1 Utilización de MedicamentosI •

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EI8o/etin TerapeuticoAndallJz IBTA) esunapublicación b,me5t.ra!. q UE' de formagratuita sedestif\d a lossaniranos deAr}daJucia conel findemformarycontribuir.., promoverel uso racional defos medicamentos Este bo/erinesm,'embrode /0 Socredad InternacionaldeBo/etine5 ln<fept'!rxJ,'enlp5deMedicamentos 0.5 0.8.!.

[SCUllAANDA LUZADE,YAL UDP URl ICA

Inmunoestimulantes:muchas indicaciones, poca. .experienciaLos agentes inmunoestimulantes, desarrollados en losúltimos años, son ámpliamente utilizados en situaciones

de etiología diversa, Dicha utilización se realiza gene­ralmente de forma empírica basandose en las propieda­des farmacológicas o en estudios clínicos de inetodolo­gia deficiente. Los mecanismos de acción propuestossuelen ser inespecificos y su eficacia no ha sido defini­tivamente demostrada. si bien su toxicidad ha sidohasta ahora escasa. Algunos de estos agentes han mos­trado resultados prometedores en determinadas situa­ciones clínicas. pero en general la información disponi­ble sobre todos ellos es escasa y parece clara la necesi­dad de realizar más estudios clínicos controlados. C01l

metodología adecuada, que permitan valorar definiti­vamente SIl utilidad clínica.

La aparició n de estados de in munodepresi ón asociados adiversos procesos patolóqicos tales como neoplasias, infec­cion es o algu nas enfer medades autoinmu nes, ha generadoen los últimos años el inte rés po r el desarrollo de agentesinmu noestimulantes, capaces de aumentar la respuesta inrnu­ne en estos pacientes (1).

Sin embargo, el uso de estos medicamentos se basamuchas veces en estud ios expe rimentales en animales , obien en estudios clínicos que han sido critica dos por defi ­ciencias en su metodología (2) Los mecanismos de acción pro­puestos para los fármacos inmunoestimulantes suelen serinespecificos y pOCO claros, con reacciones inmuno lógicasdiversas; y habitualment e se utili zan po rque, a pesar de nohaber dem ostrado claramente su eficacia, parece que sutoxic idad es generalment e escasa (3).

En España hay comercializados cinco principios activosconsiderados "estimulantes inmun itarios inespecificos" : timo­est imu lina, glicof osfopepti cal, inosina pranobex, palmidrol yprocodazo l; tamb ién trataremos el extracto de Polypod iumleucotomos y la lisozima, que pueden considerarse relacio­nados. La inform ación disponible sobre todos estos med ica­mentos es bastante escasa (probab lemente po r tratarse demedicam entos en su mayoría no come rcializados en paisesanglosajon es) y además, no se dispone de estudios compa­rat ivos entre ellos.

TIMOESTIMUUNALa t imoestimulina (TM ) es un

complejo polipeptídi co ext raído deglándulas tímicas de ternera (3,4) ,con act ividad inmunoest imu lante yregu ladora de la respuesta inmunita­ria celular (5).

Farm acol ó g icam en te , la TMactúa como normalizador de la acti­vidad de linf ocitos T e inductor de lad ife renc iación y maduración de lascélulas precu rsoras (timoc itos) a célu­las inmunocompetentes (linfoci tos n(3,4,6), supliendo parcialmente opote nciando las funcion es tímicas(4, 5) Parece que también puede esti­mu lar la secreción de interleukina-2,interferón , factor de necrosis tumoraly factor estimulador de co lonias gra­nulocitos-macrófagos; los cuales t ie­nen un important e pape l en larespuesta inmunológica (6)

La TM se ha estud iado en el tra­tamiento de tr asto rnos de inrnunode­ficienda celular funciona l primaria osecundar ia a distintos procesos deet iología no relacio nada: quimiotera­pi a o radioterapia antineoplásica,infección viral o bacteriana, enferme­dades autoinmunes, etc; atribuibles aun déficit de linfocitos T (4,6 ,7).

En varios estudios no controla­dos y en otros controlados y rando­mizados (algunos rnultic éntricos), laTM se ha ut ilizado en pacien tes conneoplasias avanzadas de dist into tipo(ma ma, colon, lin fom a de Hodgkin yno-Hodgkini ano, pul món, cabeza ycue llo) (3,6,8-14). En algunos casos,su uso mejoró la tolerancia a la qui­mio y/o radioterapia (menor inciden­cia de anemia y menor intensidad ydurac ió n de la mielosupresión) yredujo la incidencia y gravedad de lasinfecciones; permitiendo un aumen tode las dosis de citostáticos y con tri­buyendo al efec to an titumoral ymejorando en definiti va, la calidad devida de los pacientes; en camb io enotros, no se encontraron diferenciassignificati vas al asociar la a la terapiaantineoplá sica. En ningú n caso, seseñala una influencia directa sobre eldesarrol lo o la progresión de la enfer­medad (6) o sobre la expectativa devida de los pacientes (11). En gene­ral, los estudios realizados incluyen unba jo número de pac ientes, lo quesegún algu nos autores puede poneren du da la significación estadística delos resultados obte nidos (3, 11).

El uso de TM se ha estudiadotambién en pacientes con inm unode­ficiencias de d ist into origen: pacientesquemados tratados con anti bióticos(15 ), eczema atóp ico (16), hepa titis Bcrón ica (17), cirugía, infecciones res­p irato rias y genitourinarias, herpes,SIDA, cole litiasis (3). Si bien en algu ­nos de estos estudios se ap reció cier­ta mejoría en cuanto a la gravedadde la infe cción , el recuento de linfo­citos o la fiebre; en la mayoria no seencontraron diferen cias estadí stica -

14 7IfJ! h..r:A NDA L 1995; 11 (4)

mente significa ti vas, sie ndo enmuchos casos los resul tados dif ícilesde evaluar por present ar def icienciasmetodológicas, sobre to do al realizar ­se en un escaso número de pacien­tes (3).

La TM en defin it iva, es un agen­te inmunoestimulante qu e se ha estu ­diado y utilizado con cier ta ef icacia ensituaciones variadas de inmunod epre­sión (especialme nte asociado a tera­pia ant ineo plásica); sobre el qu e lainformación disponi ble es poco con­cluyente . Los ensayos clínicos realiza­dos han sido criticados por su escasorigor metodológico, sobre todo porhaberse realizado en poco s pacientes;sus resultados son variables y en oca­siones contradic torios. todo lo cua lhace dif icil extrapolar una con clusiónclara a partir de los mismos (3).

Algunos autores señalan que labibliograf ia disponible proporciona labase para realizar estudios adiciona­les randomizados, a doble ciego y conun número suficiente de pacientes,necesar ios para poder evaluar deforma definitiva su ef icacia y su segu­ridad (3,11,12,14,1 6, 17)

GUCOFOSFOPEPTICAlEl glicofosfopeptical (GF), tam­

bién deno minado AM 3, es un gluco­péptido ext raído de la pared celularde una cepa de Cándida utilis, adsor ­bido en una matriz inorgánica de fos­fato y sulfa to cálcico (18).

El GF se suele de finir como unmodificador de la respuesta biológ ica,capaz de estimular la formación deinmunog lobulinas espec íficas , lacapacidad fagocitaria y microbiana demacrófagos y la act ividad funcionalde linfocitos T (18,1 9) Se proponeque actúa sobre el sistema monocito­macrófago, las células formadoras decolon ias granulocitos-macrófagos, lascé lu las asesinas naturales (NK o" nat ural killer") y la producción defactor de necrosis tumoral (20).

En estud ios experimentales enani ma les, se ha descrito su ef ect oprotector f rente a la infecci ón y demejoría en la evo lución de ésta, alasociarlo al tratami ento an t ibió t ico(19).

Por todo lo cu al, se ha p ro ­puesto su ut ilidad como profi laxis deposibles complicaciones inf ecciosas endistin tos procesos (2 1), extend iéndo­se su uso sobre todo en el tr ata­mient o de ancianos con bron copat íascrónicas (18-23, 24) .

A lgunos ensayos clínicos (18-22),muestran resultados prom etedores enel sentido de redu cir el número eintensidad de las cris is agudas deEPOC o de los episodios infecciososen los mismos pacientes, así comouna menor necesidad de antibióticosy menor incidencia de síntomas comotos, expect oració n o disnea . En otrosestudios aislados, se ha señalado suposible utilidad en hepatitis B cróni ca

activa ("suponiéndo le" act ividad ant i­vira l) (23) . Sin embargo, en ningúncaso se hace alusión a la inf luenciadel tratamiento con GF sobre la evo­lución propia de la enfermedad, o siel medicamento produce una mejoríaclínica real de los pacientes.

Por ot ra parte, aunque en gene­ral se habla de una buena to leranciadel medicam ent o, pro bablemen te lainfor mación sea insuf icien te pa radeterminar ese aspecto, ya que que­dan por clarificar cuest iones como susposib les efectos a largo plazo, o trasla supresión del tratamiento (24) .

Los ensayos clínicos anter iores,publicados en su mayoría en revistasde escasa difusión internac iona l,presen tan a veces resu ltados pocoprecisos y sus característicasmetodológ icas lo s hacen p o coconc luye ntes e insuf icien tes para serdemost rat ivos de una eficac ia clínicaalgunos no son cont rolados y otros sehan realizado con un núm ero escasode pacien tes, a veces ma l definidos,durante per íodos de ti empo cortos(ten iendo en cuen ta q ue sonsituac iones crónicas) , no sue len sermulticéntricos o no incluyen (o no sedescribe) tratamiento estadíst ico delos da tos, siendo a veces dudosa susign ificación clínica. .

Algunos autores, consideran susresultados pro metedores e indicati vosde una posible eficacia , pero difícil­mente valorab les en la práctica clíni­ca; y a pesar de observarse ciertosefectos ben ef iciosos, se seña la lanecesi dad de real izar más estudioscon una metodología adecuada, queperm itan evaluar de fo rma más rigu­rosa la eficacia y la segur idad del GFen cualquiera de estos procesos(18,23,24).

INOSINA PRANOBEXLa inosina pranobex (IP), isopri­

nosina o meti soprinol, es un com ple­j o sinté t ico q ue se co m pon e dep-acetami dobenzoa to de N,N-dimeti­lamina-2-propanol e inosina (en pro­porción de 3:1) (25, 26); inicialmenteclasificado como agente ant iviral, fueestud iado posteriormente po r suspropiedades inmunoestim u lan t es(26,27) .

Su acción antiv iral es inconsis ­tente y probablemente secundaria alefecto inmunoestimulante, pues noactúa directa mente sobre la rep lica­ció n vira l, sino favo reciendo la res­pu est a in mun ol óg ica de l hués pedfr ente a la infección. Así, aumenta larespuesta pro liferativa de los linfoci­tos humanos a determinados antíge­nos; y aú n cuando no afec ta a lafunción de linfocitos o macrófagos,potencia el proceso inmunológico unavez iniciado éste por mitógenos, antí­genos o linfokinas, por un mecan is­mo no bien conocido (25-27)

Como inmunoest imulante, la IPpotencia la diferenciación y prolifera-

ESQUEMA DE LA RESPUESTA INMUNOLÓGICA

~ ~ - Interleukina 2 -~Células M óf L' foci T \ I IPlasm átkas acr agos In ocitos Cé u as NK

1, .~' I:_. Anticuerpo;..' "L Linfokinas : / .... -_. I~terleUkina\2 lAntlgeno , .

Antlgeno I M'tógeno

, f

FactorEstimulante de

Colon ias

r : Monokinas-, I r. Monokinas-,

, . l : ,Linfocitos B Monocitos Timocitos

Los resultados de los estudiossobre su uso en otras infecciones deorigen vírico y otros procesos asocia­dos a estados de inmunodeficiencia ocomo pro filaxis de inf ecciones respi­ratoria s, son en su mayoria poco cla­ros o nega tivos, y cuando menos,variables o cont radicto rios. Práctica­mente no hay estudios comparativoscon ot ro s an t iv i ra les de ef icaciademostrada en estas si t uac io nes,aunque parece demostrada la supe­rioridad del aciclovir en herpes geni­tal (35,36) . Es po r ello, que su eficaciaes cuestio nada y no se considera quehaya justificación que apoye su usorutinario en cualqu iera de estos pro ­cesos, si no se realizan estudios adi­cionales que perm itan establecer suut ilidad en los mismos (2 5,26,28,35,36).

Hasta ahora, no se han descritoefectos adversos graves asociados aluso de IP, siendo los más fr ecuentes:aumento de los niveles plasmáticos yurinarios de ácido úrico (por su meta­bolización a nivel hepát ico), náuseasy vómitos (generalmente asociados ala ingest ión de cantidades excesivas)(2 5,27,28) Por otra parte, parecerecomendab le que se utili ce con pre­caución en pacientes con alteracionesde la func ión renal, gota o hiperuri­cemia (28 ,36).

En definitiva, la IP ha demostra ­do cierto efecto clínico potenci al enpacientes con panencefalit is esclero­sante subaguda de desarrollo lento;pero su uso se considera injust ificadoen cualquier otra situación de lasestudiadas , mientras no se dispongade estudios a más largo plazo quepermitan establecer conclusiones defi­nitivas sobre su posible uti lidad en lasmismas (25-28) .

O TROSEl ext racto de Polypodium leu­

cotamos, también llamado calagualao anapsos, es un producto de com­posición no totalmente conocida . Sepresenta como un inmunomodulador" natural" para el tratamiento de lapsoriasis, dermati tis atópica y otra senfermedades autoinmunes de la piel,cuya etiopatogenia está relacion adacon un déficit de linfocitos T supre­sores (37).

Algunos estudios preliminares(38), en su mayoría no controlados yrealizados con pocos pacientes, des­criben la uti lización del extracto dePolypodium leucotomos en el trata­miento de la psoriasis, dermatitis ató­pica y ot ras enfermedades de la piel(infecciones herpéticas, queratitis víri­cas, vitíligo , etc) , No obsta nte, losresultados son variables y los estud iosins uf icien tes para poder eva luarcorrec tamente su utilidad c1inica encualquiera de estos procesos,

La lisozima es una enzima a laque se atribuye una acción antivíricae inmuni taria, propu esta como coad-

Citotoxicidad

Precursor NK

Según algunos autores, estamejoría podria ser explicable por lasf luctuaciones propias de la enferme­dad, que es variable en su forma depresentación y difícil de estudiar altratarse de una enfermedad de bajaprevalencia, lo que dificu lta encon trarun número alto de pacientes para losestudios Todo ello, deter mina quehaya cierta controversia en la inter­pretación de los resultados, a pesarde que es un tema que se viene estu­diando desde hace más de 20 años(26,27) .

El uso de IP asociado a interfe­rón-a en esta pato logía (33,34), hamostrado también resultados prome­tedores, si bien los propios autoresconsideran pendientes cuestiones quehacen necesario un seguimiento amás largo plazo.

Los estudios disponibles sobre IPen pacientes con SIDA, son escasos,de metodologia poco rigurosa, e insu­fi cientes para determinar su eficaciaen estos pacientes. Aunque algunoshan mostrado resultados preliminaresbenef iciosos, hasta ahora no se haestablecido su posible uti lidad paraprevenir la prog resión de la enferme­dad y quedan además pend ien tesotras cuestiones tales como la dosisóptima, la duración del efecto o elmecanismo de acción (26,27,35)

Hormonas t imicasInterleukina - 2

Proliferación

Precursor delinfocitos

Precursor deMonocitos

ActivaciónAnticuerpos

f ndotoxinaInterferón

Factor de NecrosisTumoral

ción de linfocitos T y parece que tam­bién la de linfocitos B (probablemen ­te de forma secundaria a su efectosobre macrófagos y linfo citos T facili ­tadores) (25,26). Aunque no se hademostrado de forma consistente suacción sobre la inmun idad humora l, síse ha descrito su actividad a nivel delinfocitos-T cito tóxicos (26).

La IP se ha estud iado en el tra­tamie nto de una amp lia variedad deinfecciones vira les (SIDA, herpes,panencefa litis esclerosante subaguda,rinovirus, inf luenza, hepatitis B y C,verrugas, ence fa lit is y otras), comoprofilaxis de inf ecciones respiratoriasvíricas y en situaciones variadas quecursan con estados de inmunodefi­ciencia (art ritis reumatoide, tumoressólidos, lupus eri tema toso, alopec ia,esclerosis lateral amiotrófica, síndro ­me de fat iga crónica y otras enfer ­medades autoinmunes) (27,29-32).

Ha mostrado cierta ut ilidad en eltratamiento de pacientes con panen­cefalitis esclerosante subaguda, des­cribiéndose tras su uso en algun oscasos, una disminución de las def i­ciencias neu roló gicas, ret raso de laprogresión de la enfermedad y mejo­ría de las expectativas de vida; sien­do más ef icaz en las situacionescrón icas de progresión lenta y no enlas form as agudas (25-27).

Cuadro 1 (modificado de 1)

l ío!/;'!' A NDAL 1995; 11 (4) 15

yuvante de la terapia ant ibiótica parael tratam iento de numerosas Infec ­ciones: hepatitis vírica, gripe, herpeszoster, sarampión, varicela, paro tiditisep idé m ica , ve rrugas, esto ma t it is(39,40) . Sin embarg o, los estudiospubli cados son insuficient es para JUS­

t ifi car su util ización en ningun a deellas.

Respecto a palmidrol y proco­dazol, no exi ste ningún respaldobibliográfico que permita hacer unavaloración adecuada de su util ización,en cualqu iera de las indicaciones enque están propuestos,

C ON CLUSIONESLos agent es inmunoest imulan­

tes estudiados en situaciones clínicasde 'etiol ogía muy diferente, se ut ilizanen la mayoría de los casos de formaempírica por sus propiedades farma­cológicas . La investigación c1ínic~ dis­pon ible es crit icable en la mayona delos casos, por presentar deficienciasmetodológicas im portantes, o bienpor tratarse de estudios preliminares.

Aunque estos medicamentos sepresent en como bastante seguros ypor ahora, no se hayan descrito efec­tos adversos impo rtan tes asociados asu uso, probablemente la informacióndisponible sea insuficíente para con­f irmar este punto ,

La inosina pranobex, ha mos­trado una utili dad poten cial (qu edebería ser mej o r est udiada) ennacientes con panencefa litis esclero­sante subagu da, que consti t uye suúnica indicación aprobada, Por ot raparte, la timoestimulina asociada aterap ia antineoplásica y el glicofos­fopeptical en broncopatías crónicas,han mostrado ciertos resultados pro ­metedores en algunos estudios; perola mayoría de los autores señalan lanecesidad de realizar más estudios cll­nicos con una metodología adecuadapara poder valorar de forma definiti­va su utili dad real en estos procesos,

La experiencia clínica pub licadasobre el extracto de Polypodiumleucotomos (calaguala o anapsos),lisozima, palmidrol y procodazol ,no perm ite realizar una cor recta eva­luación sobre la uti lidad terapéuticareal de estos agentes,

La infor mació n disponib le norespalda la utili zación de estos medi­camentos en la prác tica clínica, enninguna ot ra de las indicaciones pro­puestas.

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A ~•16 7;nl 7C'/" ANDAl 1995; 11 (4)