caso pr áctico . trasplante renal. polimorfismo del gen · 2º tx renal: tratamiento pre-tx recibi...
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CasoCaso prpráácticoctico. TRASPLANTE RENAL.. TRASPLANTE RENAL.Tratamiento con Tratamiento con tacrolimustacrolimus
POLIMORFISMO DEL GEN:CYP3A5 CYP3A5
Dra. Marisa Martín Servicio de Farmacia. HGUGM.
19 de Febrero de 2013
III CURSO: FARMACOGENÉTICA EN LA ASISTENCIA SANITARIA. DESARROLLO DE LA MEDICINA PERSONALIZADA
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Caso clCaso cl ííniconico
�� Mujer de 64 aMujer de 64 añños.os.�� Enfermedad renal crEnfermedad renal cróónica nica EstadEstadííoo 5, secundaria 5, secundaria
a a glomerulonefritisglomerulonefritis crcróónica (GMNC) no nica (GMNC) no biopsiadabiopsiada..
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�� EstadEstadííosos de la Enfermedad Renal Crde la Enfermedad Renal Cróónicanica
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Antecedentes PersonalesAntecedentes Personales
�� HD periHD perióódica desde mayodica desde mayo--73 73 hasta el 15hasta el 15-- juniojunio--77.77.
�� 1515--66--7777: 1: 1ºº TxTx renal de donanterenal de donantefallecido. fallecido. FuncionanteFuncionante hasta elhasta el11--1010--9898 (21 a(21 añños). os).
�� PPéérdida de funcirdida de funcióón por n por NefropatNefropatííaa crcróónica del injerto.nica del injerto.
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�� 19771977: : HepatopatHepatopatííaa crcróónicanica por VHC por VHC con hipertensicon hipertensióón portal n portal grado A de grado A de ChildChild..-- CuantificaciCuantificacióón VHC: > 500.000 UI/n VHC: > 500.000 UI/mlml (3/03)(3/03)-- Genotipo VHC LIPA: 1b (03/11/03)Genotipo VHC LIPA: 1b (03/11/03)
�� 19901990: ACV : ACV isquisquéémicomico vvéértebrobasilarrtebrobasilar..�� 19941994: : MiocardiopatMiocardiopatííaa hipertrhipertróófica concfica concééntrica.ntrica.�� 11--1010--19981998: Reinicia programa de HD peri: Reinicia programa de HD perióódicas.dicas.
Antecedentes PersonalesAntecedentes Personales
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Antecedentes PersonalesAntecedentes Personales
1919--0303--20022002: 2: 2ºº trasplante renal de donante trasplante renal de donante fallecido. RD en FII. Peso receptora: 68 Kg.fallecido. RD en FII. Peso receptora: 68 Kg.
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�� TRATAMIENTO INMUNOSUPRESORTRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR
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�� TRATAMIENTO INMUNOSUPRESORTRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR
Individualizar el tratamiento inmunosupresorpara evitar los efectos adversos y mejorar los resultados del trasplante a largo plazo
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22ºº TxTx renal: Tratamiento renal: Tratamiento prepre --TxTx
�� RecibiRecibióó tratamiento tratamiento inmunosupresorinmunosupresor con triple con triple terapia (19/3/02):terapia (19/3/02):
�� InducciInduccióón:n: BASILIXIMABBASILIXIMAB 20 20 mgmg (D0 y D4). (D0 y D4). �� AtenololAtenolol, , OmeprazolOmeprazol, , TiclopidinaTiclopidina, , SevelaremoSevelaremo, ,
EnalaprilEnalapril, Acetato c, Acetato cáálcico, lcico, EritropoyetinaEritropoyetina semsem, , Hierro Hierro iviv..
Metilprednisolona 100 mg.Micofenolato mofetil 500 mg.Tacrolimus 10 mg.(0.15 mg/kg/dia)
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D Tac(mg/kg/d)
N Tac(ng/mL)
D MMF(mg)
N MMF(mcg/mL)
Crp(mg/dl)
D0 0.15 500
D1 0.15 7.7 500 8
D2 0.13 15 1000 0.1 9.7
D3 0.12 13.8 1000 0.6 7.2
D4 0.12 11.1 1000 6.1
D6 0.10 4.4 1000 1.4 8.3
D8 0.10 9.5 1000 3.8 6.2
D11 0.10 6.9 1000 3 7.9
D15 0.10 7 1000 2.1 2.6
D17 0.10 5.4 1000 1.3 1.5
D20 0.11 8.1 1000 1 1.1
D22 0.11 21.8 1000 1 1.1
D24 (Alta)
0.10 13.4 1000 0.9 1.1
D48 0.08 10.4 1000 0.7 1.0
Claritromicina
Aumento de niveles
Temprano: 10–20ng/mL; Mantenimiento: 5–15ng/mL
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¿QUÉ BIOMARCADOR FARMACOGENÉTICO SERÍA ÚTIL?
¿QUÉ BIOMARCADOR FARMACOGENÉTICO SERÍA ÚTIL?
PREGUNTA 1PREGUNTA 1
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ABCB1
CYP3A4
UGT1A9
CYP3A5
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¿CUAL ES EL NIVEL DE EVIDENCIA?¿CUAL ES EL NIVEL DE EVIDENCIA?
PREGUNTA 2PREGUNTA 2
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NIVEL 1
NIVEL 2
NIVEL 3
NIVEL 4
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¿QUE GENOTIPO TIENE NUESTRA PACIENTE?
¿QUE GENOTIPO TIENE NUESTRA PACIENTE?
PREGUNTA 3PREGUNTA 3
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Genotipo 1*/1*
Genotipo 1*/3*
Genotipo 3*/3*
Expresa CYP3A5
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¿COMO EXPLICARIAS EL AUMENTO DE NIVELES DE TAC AL
ADMINISTRAR CLARITROMICINA ?
¿COMO EXPLICARIAS EL AUMENTO DE NIVELES DE TAC AL
ADMINISTRAR CLARITROMICINA ?
PREGUNTA 3PREGUNTA 3
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Claritromicina es un INHIBIDOR enzimático del CYP3A5
Claritromicina es un INDUCTOR enzimático del CYP3A5
Claritromicina no interacciona con TAC
Claritromicina interacciona a nivel de absorción
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¿CUAL SERIA LA MEJOR RECOMENDACIÓN TERAPÉUTICA?
¿CUAL SERIA LA MEJOR RECOMENDACIÓN TERAPÉUTICA?
PREGUNTA 4PREGUNTA 4
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¿SERÍA ÚTIL GENOTIPAR AL INICIO DE LA TERAPIA?
¿SERÍA ÚTIL GENOTIPAR AL INICIO DE LA TERAPIA?
PREGUNTA 5PREGUNTA 5
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Si, contribuyen a una mejor individualizaciSi, contribuyen a una mejor individualizacióón de la dosis den de la dosis deTAC en trasplante renalTAC en trasplante renal
Los portadores CYP3A5*1 (*1/*1, *1/*3), requieren Los portadores CYP3A5*1 (*1/*1, *1/*3), requieren MAYORES dosis de fMAYORES dosis de fáármaco que los genotipo 3*/3*.rmaco que los genotipo 3*/3*.
Si, se alcanzan antes y con menos modificaciones de dosis niveles terapeúticos
Todas son ciertas
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Las interacciones pueden enmascararen la práctica clínica las variacionesgenéticas
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Therver E,Loriot MA, Barbier S et al:Optimization of initial tacrolimus dose using pharmacogen etic testing. Clin Pharmacol Ther. 87(6), 721-726 (2010)
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Practical recommendations for pharmacogenomics- basedprescription: 2010 ESF–UB Conference on Pharmacogeneticsand Pharmacogenomics
Pharmacogenomics (2011) 12(1), 113–124
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Aplicabilidad clAplicabilidad cl íínicanica
Los análisis farmacogenéticos pueden identificar a pacientes con mayor riesgo de ineficacia o de efectos adversos.
TAC: CYP3A5 TAC: CYP3A5 ¿¿relevante en la prrelevante en la prááctica clctica clíínica?nica?
Análisis “universal” no justificado (FDA, EMEA).Sí en situaciones de ineficacia o efectos adversos .
SelecciSeleccióón de la mejor dosis de inicion de la mejor dosis de inicioPortadores CYP3A5*1 (*1/*1, *1/*3), 2 a 3 veces la dosis Portadores CYP3A5*1 (*1/*1, *1/*3), 2 a 3 veces la dosis
convencional.convencional.Considerar la medicaciConsiderar la medicacióón concomitante.n concomitante.Considerar la funciConsiderar la funcióón hepn hepáática.tica.
Aconsejable siempre Monitorizar farmacocinética de Tacrolimus
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ESTUDIOS QUE CORRELACIONAN LA CONCENTRACIESTUDIOS QUE CORRELACIONAN LA CONCENTRACI ÓÓN N DE TAC Y REQUERIMIENTOS DE DOSIS CON EL DE TAC Y REQUERIMIENTOS DE DOSIS CON EL POLIMORFISMO CYP3A5POLIMORFISMO CYP3A5
SI BIEN TODAVSI BIEN TODAV ÍÍA NO EXISTE EVIDENCIA SUFICIENTE A NO EXISTE EVIDENCIA SUFICIENTE SOBRE SU IMPACTO CLSOBRE SU IMPACTO CL ÍÍNICO. NICO. (INCIDENCIA DE RECHAZO O TOXICIDAD(INCIDENCIA DE RECHAZO O TOXICIDAD ))
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Muchas graciasMuchas gracias
III CURSO: FARMACOGENÉTICA EN LA ASISTENCIA SANITAR IA. DESARROLLO DE LA MEDICINA PERSONALIZADA. 19 de Febr ero