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CASO CLÍNICO: INFECCIÓN POR

CLOSTRIDIUM DIFFICILECLOSTRIDIUM DIFFICILE

MARTA FELIUANTONIO CÁRDENAS

Octubre 2017HUSC-HCP

CASO CLÍNICO

ANTECEDENTES PERSONALES

Hombre de 87 años

Alergia medicamentosa a fenilefrina

Índice de Barthel de 50

Institucionalizado

Portador de SV permanente

No hábitos tóxicos conocidos

ANTECEDENTES PATOLÓGICOS

HTA esencial Polimialgia reumática

Diabetes Mellitus 2 GMSI

Hiperuricemia HBP sintomática

Dos ingresos en HUSC en agosto 2017, por cuadro de diarrea y vómitos. ATB con ciprofloxacino . UC, HHCC y toxina C.difficile en heces negativos.

PROCESO ACTUAL (2/09/2017):- Febrícula de 37.9ºC de 24h de evolución- Sudoración y tiritona- 3-4 deposiciones blandas (Bristol 6-7). No productos patológicos- 2-3 vómitos alimentarios biliosos- NO dolor abdominal. Niega otra sintomatología asociada- Se inició ciprofloxacino en CSS

EXPLORACIÓN FÍSICA: Signos de deshidratación cutánea.

Abdomen byd, no doloroso a la palpación superficial ni profunda. RHA presentes. No masas ni megalias, no signos de irritación peritoneal. PPL negativa.

CASO CLÍNICO

ANALÍTICA (2/09/2017):

PCR 11.7mg/dL

Leucocitosis de 13.720/µL

Neutrofília del 82%

Función renal estable (Cr 0.9mg/dL)

Ionograma conservado.

ORIENTACIÓN INICIAL : Proceso infeccioso de probable foco abdominal. Se inicia

fluidoterapia y ATB empírica con ceftriaxona 1g/24h ev + metronidazol 500mg/8h oral.

• HHCC negativos 2/2. UC negativo.

• Detección de toxina A y B por C. difficile en heces positiva.

CONFIRMACIÓN DIAGNÓSTICA: Infección leve-moderada por C. difficile

Aislamiento de contacto + metronidazol 500mg/8h 10-14 días + Ultra Levura

MANEJO TERAPÉUTICO DE

LA INFECCIÓN POR LA INFECCIÓN POR

CLOSTRIDIUM DIFFICILE

Clostridium difficile. Presentación, diagnóstico y tratamiento. Berta Freixer Palau, Octubre 2016

1 ASPECTOS GENERALES DE LA INFECCIÓN POR CLOSTRIDIUM DIFFICILE: FISIOPATOLOGIA

� Bacilo grampositivo productor de endosporas que coloniza el colon de humanos y otros mamíferos.

� Producción de enterotoxina A (TcdA), citotoxina B (TcdB) y toxina binaria (CDT)

PSEUDOMEMBRANASCascada inflamatoria

con infiltrado de PSEUDOMEMBRANAScon infiltrado de predominio neutrofílico

Shin JH, Chaves-Olarte E, Warren CA. Clostridium difficile Infection. Microbiol Spectrum. 2015; 4(3):1-21.

2 ASPECTOS GENERALES DE LA INFECCIÓN POR CLOSTRIDIUM DIFFICILE: EPIDEMIOLOGIA

EPIDEMIOLOGÍA

� CD coloniza el tracto gastrointestinal del 1-5% de los adultos sanos.

� Patógeno mas frecuentemente relacionado con la asistencia sanitaria en EUA.

� Mas incidencia en individuos de países desarrollados y en tratamiento prolongado…por enfermedades crónicas.

� Aumento en incidencia y gravedad a partir del año 2000.

FACTORES DE RIESGO

� Aumento en incidencia y gravedad a partir del año 2000.

• ANTIBIÓTICOS [Clindamicina]

• Antineoplásicos

• Inmunosupresores

• Estado de inmunosupresión

• Hospitalización

• Edad avanzada

• Malnutrición

• Sexo femenino

• EII y ERC

• Trasplantados

• Cirugía abdominal previa

• IBP / antagonistas H2.

Elliott B, Chang BJ, Golledge CL et al. Clostridium difficile-associated diarrhoea. 2007; 37:561-568.Napolitano LM, Edminston CE. Clostridium difficile disease: Diagnosis, pathogenesis, and treatment update. Surgery. 2017; 162(2):325-348.

MANEJO HOSPITALARIO DEL CLOSTRIDIUM DIFFICILE

1. ¿A quién tratamos?

2. ¿En qué nos basamos para decidir qué tratamiento escoger?

3. ¿De qué opciones terapéuticas disponemos?

1 ¿A QUIÉN TRATAMOS?

COLONIZACIÓN

- Establecimiento del microorganismo en la mucosa intestinal con multiplicación en un grado suficiente como para mantenerse en número, sin respuesta clínica o inmunológica.

- 5% en adultos sanos, 20-35% en hospitalización

PORTADOR SANO

- Asintomático. Niveles antitoxina IgG++

- Persistencia y multiplicación ..del microorganismo

- Eliminación en heces

- Reservorio importante

NO TRATAMIENTO

INFECCIÓN ACTIVA

- Riesgo bajo en pacientes colonizados

- Los síntomas se suelen iniciar 2-3 días después de la colonización

- El huésped produce una respuesta inmunológica asociada a CLÍNICA

SÍ TRATAMIENTO

2 ¿EN QUÉ NOS BASAMOS PARA DECIDIR QUÉ TRATAMIENTO ESCOGER?

ESTADÍOS DE GRAVEDAD SEGÚN LA IDSA

2

3

INFECCIÓN COMPLICADA

o Ingreso a UCI

-Manejo multidisciplinario

- Tratamiento individualizado según la gravedad, historia previa de infección y f actores particulares del huésped.

1

INFECCIÓN LEVE-MODERADA

INFECCIÓN SEVERA

Leucocitosis < 15.000/µL

Creatinina N o ↑ <1.5 basal

Albúmina > 3g/dL

< 6 deposiciones diarias

Leucocitosis 15.000-30.000/µL

↑Creatinina >1.5 basal

Albúmina < 3g/dL

y/o

> 6 deposiciones diarias

DOLOR ABDOMINAL INTENSO

o Alteración del nivel de ...consciencia

o Hipotensión

o Fiebre > 38.5ºC

o ÍLEO

o Megacolon

o Leucocitosis > 30.000/µL

o Lactato > 2.2mmol/L

o Fallo multiorgánico

Cohen S, Gerding D, Johnson S. et al. Clinical Practice Guidelines for Clostridium difficile Infection in Adults: 2010 Update by the Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) and the Infectious Diseases Society of America (IDSA)

3 ¿DE QUÉ OPCIONES TERAPÉUTICAS DISPONEMOS?

1. TRATAMIENTO INICIAL BÁSICO

- Suprimir cualquier fármaco con probabilidades de estar relacionado con la infección

- Evitar agentes antiperistálticos (sobretodo los primeros días)

- Tratamiento de soporte con fluidoterapia

- Evaluación por cirugía y prueba de imagen (TAC).

Tratamiento antibióticoTratamiento antibiótico

Probióticos

Antitoxinas

CD no toxigénico

Vacunas

Trasplante de microbiota fecal

Manejo quirúrgico

Inmunoglobulina endovenosa

Anticuerpos monoclonales

Tolevamer


2. TRATAMIENTOS

ESPECÍFICOS

3 TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO

ANTIBIÓTICOS

PROBIÓTICOS

IG ENDOVENOSA

ANTICUERPOS MONOCLONALES

TRATAMIENTO DEL PRIMER EPISODIO :

� Casos leves-moderados: Metronidazol 500mg/8h oral durante 10-14 días.

- Opción endovenosa.

- NO respuesta en 5-7 días � Vancomicina 125mg/6h oral

� Casos graves-complicados: Vancomicina 125mg/6h oral durante 10-14 días.

- Dosis 125mg = 500mg.

- Vancomicina 500mg/6h oral o sng + metronidazol 500mg/8h EVTOLEVAMER

CD NO TOXIGÉNICO

VACUNAS

TRASPLANTE DE MICROBIOTA FECAL

MANEJO QUIRÚRGICO

- Vancomicina 500mg/6h oral o sng + metronidazol 500mg/8h EV

Igual eficacia y recurrencia en casos leves-moderados.

Tasas de curación superiores con vancomicina en casos severos (97% vs 76%)

TRATAMIENTO DE LAS RECURRENCIAS :

� Primera recurrencia: metronidazol / vancomicina / FIDAXOMICINA 200mg/12h

� Segunda recurrencia: vancomicina / fidaxomicina

� Tercera o más recurrencias: trasplante de microbiota (>90%)

menos % de recaídas (19.7% vs 35.5%)


Rokas KEE, Johnson JW, Beardsley JR et al. The addition of intravenous metronidazole to oral vancomycin is associated with improved mortality in critically ill patientswith Clostridium difficile infection. Clin Infect Dis. 2015; 61:934–941.

3 TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO: NUEVAS OPCIONES (1)

Cadazolid : oxazolidinona / fluoroquinolona bactericida.

- Inhibición de la síntesis proteica

- Absorción gastrointestinal mínima

- Inhibición in vitro de las toxinas y formación de esporas de CD.

Fase II publicada en octubre de 2015:

ANTIBIÓTICOS

PROBIÓTICOS

IG ENDOVENOSA


Dos estudios clínicos en fase III (IMPACT 1 and 2 trials) que comparan cadazolid250mg/12h vs vancomicina 125mg/8h durante 10 días en pacientes con ICD.

TOLEVAMER

CD NO TOXIGÉNICO

VACUNAS


MANEJO QUIRÚRGICO

Louie T, Nord C, Talbot G. et al. Multicenter, Double-Blind, Randomized, Phase 2 Study Evaluating the Novel Antibiotic Cadazolid in Patients with Clostridium difficileInfection. Antimicrob Agents Chemother. 2015; 59:6266–6273.


Ridinilazole (SMT19969):

- Antibiótico de mecanismo desconocido

- Acción restringida al tracto gastrointestinal.

- Mínima acción sobre grampositivos y gramnegativos de la microbiota

- Potente efecto bactericida enfrente CD.

ANTIBIÓTICOS

PROBIÓTICOS

IG ENDOVENOSA


Fast Track por la FDA

Fase 2 publicada en abril de 2017:TOLEVAMER

CD NO TOXIGÉNICO

VACUNAS


MANEJO QUIRÚRGICO

Vickers R, Tillotson G, Nathan R et al. Efficacy and safety of ridinilazole compared with vancomycin for the treatment of Clostridium difficile infection: a phase 2, randomised, double-blind, active-controlled, non-inferiority study. Lancet Infect Dis. 2017; 17(7):735-744.


Oritavancina :

Nuevo lipoglicopéptido de administración cada 24h.

- Aprobado en infecciones de piel por grampositivos

- Triple mecanismo de acción

La oritavancina podría unirse a las esporas produciendo inhibición precoz

ANTIBIÓTICOS

PROBIÓTICOS

IG ENDOVENOSA


La oritavancina podría unirse a las esporas produciendo inhibición precoz de la germinación � ¿opción para recurrencias de ICD debidas a la germinación de esporas residuales resistentes al antibiótico?

TOLEVAMER

CD NO TOXIGÉNICO

VACUNAS


MANEJO QUIRÚRGICO

.Chilton CH, Freeman J, Crowther GS et al. Evaluation of the effect of oritavancin on Clostridium difficile spore germination, outgrowth and recovery. J AntimicrobChemother. 2013; 68:2078-2082.

3 APARICIÓN DE CEPAS HIPERVIRULENTAS

Cepa BI/NAP1027/III

ACTUALMENTE A ESPAÑA:

- 6.3% de resistencia a metronidazol

- 3.1% de resistencia intermedia a vancomicina

Elliott B, Chang BJ, Golledge CL et al. Clostridium difficile-associated diarrhoea. 2007; 37:561-568.


ANTIBIÓTICOS

PROBIÓTICOS

IG ENDOVENOSA


� Actualmente hay disponible una gran variedad de probióticos

� El uso de probióticos para la prevención y tratamiento del CD no es clara

� 2013: Lactobacillus acidophilus y Bifidobacterium spp no demostraron eficacia en la prevención de la diarrea asociada a antibióticos y la ICD.

TOLEVAMER

CD NO TOXIGÉNICO

VACUNAS


MANEJO QUIRÚRGICO

.

NO hay evidencia sólida que Saccharomyces boulardii(Ultra Levura) sea efectivo para prevenir enfermedad

recurrente.

Shin JH, Chaves-Olarte E, Warren CA. Clostridium difficile Infection. Microbiol Spectrum. 2015; 4(3):1-21

3 ANTICUERPOS MONOCLONALES COMO NUEVA OPCIÓN

BEZLOTOXUMAB [TcdB] ACTOXUMAB [TcdA]

Estudios MODIFY I / MODIFY II

Bezlotoxumab+ATB tiene menos tasas de recurrencia que sólo ATB (16.5% vs 26.6%)

ANTIBIÓTICOS

PROBIÓTICOS

IG ENDOVENOSA


2016: Bezlotoxumab 10mg/kg EV

en una sola dosis administrada durante el

tratamiento antibiótico ha sido aprobado por la FDA

para reducir la recurrencia de ICD en adultos de alto riesgo.

Deeks E. Bezlotoxumab: A Review in Preventing Clostridium difficile Infection Recurrence. Adis drug evaluation. 2017; 77:1657–1663

TOLEVAMER

CD NO TOXIGÉNICO

VACUNAS


MANEJO QUIRÚRGICO

3 UTILIZACIÓN DEL CD PARA PREVENIR RECURRENCIAS

Gerding et al. 2015: CD no toxigénico tipo VP20621/M3:

� El CD no toxigénico coloniza asintomáticamente muchos pacientes del hospital

� Hipótesis sugieren que la colonización por CDNT estimula la secreción de IgG con efecto protector para futuras infecciones

ANTIBIÓTICOS

PROBIÓTICOS

IG ENDOVENOSA


TOLEVAMER

� Estudio con limitaciones y muestra pequeña� ¿Posibilidad que el CTNT adquiera los genes toxigénicos in vivo?

Recurrencia del 2% vs 31%

TOLEVAMER

CD NO TOXIGÉNICO

VACUNAS


MANEJO QUIRÚRGICO

Gerding D, Meyer T, Lee C et al.Administration of Spores of Nontoxigenic Clostridium difficile Strain M3 for Prevention of Recurrent C difficile Infection A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2015; 313(17):1719-1729.

3 ESTUDIOS FUTUROS CON VACUNAS PARA CD

ANTIBIÓTICOS

PROBIÓTICOS

IG ENDOVENOSA


TOLEVAMER

� Se cree que los individuos con infección sintomática tienen una respuesta humoral poco efectiva enfrente la toxina

� Actualmente la FDA no ha aprobado vacunas para el CD

ESTUDIO EN FASE III DE LA VACUNA CDIFFENSE

- Inicio en 2013 con duración prevista de 4.5 años � diciembre 2017

- 200 sitios en 17 paísesTOLEVAMER

CD NO TOXIGÉNICO

VACUNAS


MANEJO QUIRÚRGICO

Napolitano LM, Edminston CE. Clostridium difficile disease: Diagnosis, pathogenesis, and treatment update. Surgery. 2017; 162(2):325-348.

- 200 sitios en 17 países

- Prevención primaria. Evaluación de la eficacia, seguridad y inmunogeneicidad de la Vacuna Cdiffense (forma inactivada de las toxinas A y B) en población de riesgo de ICD.


ANTIBIÓTICOS

PROBIÓTICOS

IG ENDOVENOSA


TOLEVAMERTOLEVAMER

CD NO TOXIGÉNICO

VACUNAS


MANEJO QUIRÚRGICO

.Meyers L, Espinoza R, Quera R. Infección por Clostridium difficile: epidemiología, diagnóstico y estrategias terapéuticas. Rev Med Clin Condes. 2014; 25(3) 473-484.

↓ Mortalidad 19%

¿Recurrencia?

4 TAKE HOME MESSAGES

� La aparición de cepas hipervirulentas ha aumentado la resistencia a los

antibióticos clásicos. Nuevos antibióticos como el cadazolid, el ridinilazole o la

oritavancina podrían ser en un futuro opciones válidas en cepas resistentes.

� El uso de probióticos para el tratamiento y prevención del CD no es claro.

� El trasplante de microbiota fecal en múltiples recurrencias ha demostrado una

curación > 90%.

� Bezlotoxumab 10mg/kg EV en una sola dosis se aprobó en 2016 para adultos con

REFLEXIÓN: A pesar de la gran diversidad de opciones terapéuticas emergentes, laprimera opción de tratamiento seguirá siendo la antibioterapia clásica . La mayoría deinnovaciones terapéuticas serían de ayuda en pacientes con múltiples recurrencias odesarrollo de resistencias; pero no serían sustitutos del tratamiento convencional.

� Bezlotoxumab 10mg/kg EV en una sola dosis se aprobó en 2016 para adultos con

alto riesgo de recurrencias.

� En diciembre de 2017 acabará el estudio en fase III de la vacuna Cdiffense como

posible alternativa para prevención primaria en pacientes de alto riesgo.

REFERENCIAS

[1] Napolitano LM, Edminston CE. Clostridium difficile disease: Diagnosis, pathogenesis, and treatment update. Surgery.2017; 162(2):325-348.

[2] Bartlett JG, Chang TE, Gurwith M et al. Antibiotic-Associated Pseudomembranous Colitis Due to Toxin-ProducingClostridia. N Engl J Med. 1978; 298:531-534.

[3] Bruke KE, Lamont JT. Clostridium difficile infection: A Worldwide Disease. Gut and Liver. 2014; 8(1):1-6.

[4] Shin JH, Chaves-Olarte E, Warren CA. Clostridium difficile Infection. Microbiol Spectrum. 2015; 4(3):1-21.

[5] Elliott B, Chang BJ, Golledge CL et al. Clostridium difficile-associated diarrhoea. 2007; 37:561-568.

[6] Lessa FC, Bamberg WM, Beldavs ZG, et al. Burden of Clostridium difficile infection in the United States. N Engl J Med.2015; 372:825-834.

[7] Khanna S, Pardi DS, Aronson SL, et al. The epidemiology of community acquired Clostridium difficile infection: apopulation based study. Am J Gastroenterol. 2012; 107:89-95.

[8] Ong G, Reidy T, Huk M et al. Clostridium Difficile colitis: A clinical Review. The American Journal of Surgery. 2017;[8] Ong G, Reidy T, Huk M et al. Clostridium Difficile colitis: A clinical Review. The American Journal of Surgery. 2017;213:565-571.

[9] Gerding DN, Olson MM, Peterson LR et al. Clostridium difficile-associated diarrhea and colitis in adults. A prospectivecase-controlled epidemiologic study. Arch Intern Med. 1986; 146:95–100.

[10] Rokas KEE, Johnson JW, Beardsley JR et al. The addition of intravenous metronidazole to oral vancomycin is associatedwith improved mortality in critically ill patients with Clostridium difficile infection. Clin Infect Dis. 2015; 61:934–941.

[11] Wilcox M, Gerding D, Poxton I et al. Bezlotoxumab alone and with actoxumab for prevention of recurrent Clostridiumdifficile infection in patients on standard of care antibiotics: Integrated results of two Phase 3 studies (MODIFY I and MODIFYII). International Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2015.

[12] Gerding DN, Meyer T, Lee C et al. Administration of spores of nontoxigenic Clostridium difficile strain M3 for prevention ofrecurrent C. difficile infection: a randomized clinical trial. JAMA. 2015; 313:1719–1727.

[13] Cdiffense. Clostridium difficile vaccine trial. Paris: Sanofi; 2013. Available from: www.cdiffense. org/home.

[14] Brade K, Rybak J,Rybak M. Oritavancin: A New Lipoglycopeptide Antibiotic in the Treatment of Gram-Positive Infections.

Infect Dis Ther. 2016; 5: 1-15.

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