CASO CLÍNICO No 1CASO CLÍNICO No 1

Dr. Raúl Gutiérrez RodríguezDr. Raúl Gutiérrez RodríguezInstituto de Medicina Tropical Instituto de Medicina Tropical

““Alexander von Humboldt”Alexander von Humboldt”

Universidad Peruana Cayetano HerediaUniversidad Peruana Cayetano Heredia

Historia

Historia: Hombre, de 38 años de edad, técnico de motores, natural y procedente de Lima. Tiempo de enfermedad: 02 semanasSintoma principal : Dolor abdominal, anorexia, vómitosAntecedentes: Diagnóstico de infección por VIH a los 37 años. Inicia TARGA (4 meses post diagnóstico): Efavirenz, AZT/3TC, con CD4: 125 cels/mL y CV: 185,000 c/mL. Luego de 04 meses de tratamiento, cambio a d4T/3TC, por desarrollo de anemia. Recibe esta combinación desde hace 10 meses. No infecciones oportunistas.

Examen físico:

Febril (39.7ºC), pulso 150, respiraciones 42, PA 160/100 confuso, desorientado, dolor abdominal difuso y ausencia de ruidos hidroaéreos, no signos meníngeos, no signos focales

Exámenes de LaboratorioExámenes de Laboratorio

Hemograma: Leucocitos: 12,200 cels/mL; 62% NeutrófilosALT: 41 U/L AST: 62 U/L Fosfatasa Alcalina: 41 U/LBilirrubina Total: 2 U/L (BD: 0.7 U/L)DHL: 590 U/LAlbúmina: 2.9 g/dLAmilasa: 277 U/LLipasa: 1455 U/LAGA (FiO2: 50%): pH: 7.3; PCO2: 24 mmHg; PO2: 104 mmHg; HCO3:

20 mmol/LLactato: 10 mmol/LTAC Abdomen: Hígado graso y pancreatitisEstudio de esputo para PCP, TB, Gram, KOH: NegativosHemocultivos y Urocultivos x2: Negativos

EvoluciónEvolución

Al segundo día de hospitalización, empeora el dolor abdominal y luego de ser evaluado por el equipo de cirugía, es sometido a laparotomía exploradora evidenciándose pancreatitis hemorrágica con necrosis grasa.

Persistía la acidosis láctica, pese a manejo de medio interno con ventilación mecánica asistida, uso de bicarbonato y expansores plasmáticos.

Desarrolla neumonía intrahospitalaria (aislándose Staphylococcus aureus en secreción bronquial) e infección de herida operatoria (cultivo al 4to dia aisló S. aureus y Enterococcus faecalis)

Desarrolla falla hepática y renal y fallece el día 24 de hospitalización.

Tres días previos a desenlace, el lactato plasmático era 8.5 mmol/L

Impresión DiagnósticaImpresión Diagnóstica

Inmunodeficiencia por VIH en estadío C3Inmunodeficiencia por VIH en estadío C3

Sepsis severa con compromiso multiorgánico:Sepsis severa con compromiso multiorgánico:

Pulmonar (injuria severa)Pulmonar (injuria severa)

Hepático, pancreáticoHepático, pancreático

RenalRenal

Transtorno del sensorioTranstorno del sensorio

Acidosis LácticaAcidosis Láctica

Asociada a TARGAAsociada a TARGA

ProblemasProblemas

¿A que obedece el desarrollo de acidosis ¿A que obedece el desarrollo de acidosis láctica?láctica?

¿Cómo plantear el plan de trabajo a ¿Cómo plantear el plan de trabajo a desarrollar para llegar al diagnóstico?desarrollar para llegar al diagnóstico?

¿Cuál es la conducta con mayor ¿Cuál es la conducta con mayor evidencia a seguir en el manejo de este evidencia a seguir en el manejo de este paciente?paciente?

Objetivo de la DiscusiónObjetivo de la Discusión

1. Fijar conceptos básicos sobre el desarrollo de acidosis láctica en pacientes VIH en TARGA

2. Precisar las estrategias de manejo basadas en evidencias recientes

DiscusiónDiscusión

Causas de acidosis láctica en VIH (+) bajo TARGACausas de acidosis láctica en VIH (+) bajo TARGA Significado de acidosis láctica y TARGASignificado de acidosis láctica y TARGA Aproximación diagnósticaAproximación diagnóstica Efecto de TARGA sobre la acidosis lácticaEfecto de TARGA sobre la acidosis láctica Tratamiento de acidosis láctica en VIH bajo Tratamiento de acidosis láctica en VIH bajo

TARGATARGA

DefinicionesDefiniciones

HiperlactatemiaHiperlactatemia

Incremento leve a moderado del valor de lactato Incremento leve a moderado del valor de lactato sérico (2-5 mmol/L) con valores normales de pH y sérico (2-5 mmol/L) con valores normales de pH y de bicarbonato sérico (pH de bicarbonato sérico (pH >>7.35 y HCO7.35 y HCO33 >>20 20 mmol/L)mmol/L)

Esto es observable en situaciones en las que los Esto es observable en situaciones en las que los tejidos se encuentran bien perfusionados y los tejidos se encuentran bien perfusionados y los sistemas buffer son los adecuados para impedir sistemas buffer son los adecuados para impedir una caida del pH y desarrollo de acidosis una caida del pH y desarrollo de acidosis metabólicametabólica

DefinicionesDefiniciones

Acidosis LácticaAcidosis Láctica

Nivel de lactato marcada y persistentemente alto Nivel de lactato marcada y persistentemente alto (por lo general >5 mmol/L), asociado a acidosis (por lo general >5 mmol/L), asociado a acidosis metabólica (pH <7.35 y HCOmetabólica (pH <7.35 y HCO33 <20 mmol/L) <20 mmol/L)

Clínicamente se diferencian en dos tipos:Clínicamente se diferencian en dos tipos:

Tipo A.Tipo A. Acidosis láctica que ocurre con evidencia de Acidosis láctica que ocurre con evidencia de hipoperfusión tisularhipoperfusión tisular

Tipo B.Tipo B. Acidosis láctica que ocurre sin evidencia de Acidosis láctica que ocurre sin evidencia de hipoxia tisular (la observada en pacientes que hipoxia tisular (la observada en pacientes que reciben NRTIs como parte de TARGA)reciben NRTIs como parte de TARGA)

Factores de Riesgo (A) y manifestaciones clínicasFactores de Riesgo (A) y manifestaciones clínicasconcurrentes (B) asociados con Hiperlactatemia y concurrentes (B) asociados con Hiperlactatemia y

Acidosis Láctica en pacientes VIH+ bajo TARGAAcidosis Láctica en pacientes VIH+ bajo TARGA

A:A:

Uso de Uso de NRTIs (d4T, ddI, AZT, NRTIs (d4T, ddI, AZT, 3TC, ddC)3TC, ddC)

Uso prolongado de NRTIsUso prolongado de NRTIs

Sexo femeninoSexo femenino

EmbarazoEmbarazo

Elevado índice de masa Elevado índice de masa corporal (IMC)corporal (IMC)

B:B:

Hepatomegalia con esteatosis Hepatomegalia con esteatosis hepáticahepática

Elevación de transaminasasElevación de transaminasas

Anemia, leucopeniaAnemia, leucopenia

Elevación de amilasa, lipasaElevación de amilasa, lipasa

Mialgias, elevación de CPKMialgias, elevación de CPK

Neuropatía periféricaNeuropatía periférica

Lipoatrofia periféricaLipoatrofia periférica

Disminución de densidad Disminución de densidad mineral óseamineral ósea

Calza L, et al. Hyperlactataemia and lactic acidosis in HIV infected patients receiving HAART Clin Nutr 2005;24:5-15

Mecanismo de lesión mitocondrialMecanismo de lesión mitocondrial

Los agentes NRTIs inducen toxicidad mitocondrial al inhibir la polimerasa gamma del DNA, el cual es la única enzima implicada en la replicación del DNA mitocondrial (DNAmt), resultando en una depleción del DNAmt

La interferencia de la replicación de DNAmt conduce a: Alteración subsiguiente en la síntesis mitocondrial de

proteínas Disfunción de las vías enzimáticas de la cadena respiratoria Inhibición del ciclo del ácido cítrico Incremento de la conversión de piruvato a lactato en el

citosol Al mismo tiempo, la insuficiencia hepática puede conducir a

disminución del clearance de lactato y su consiguiente acumulación

Mecanismos Bioquímicos de Toxicidad Mitocondrial responsables de desarrollo de Hiperlactatemia

Clin Nutr 2005;24:5-15

FisiopatologíaFisiopatología

Dada la contribución crucial de la mitocondria al metabolismo celular y producción de energía, los efectos de su toxicidad afectan varios órganos incluyendo el hígado, páncreas, músculo esquelético, corazón, sistema nervioso, grasa subcutánea, hueso, médula ósea

Notablemente, estos son los órganos más afectados por los efectos tóxicos de los NRTIs, incluyendo: hepatotoxicidad, pancreatitis aguda, miopatía, cardiomiopatía, neuropatía, lipoatrofia, osteopenia/osteoporosis y pancitopenia

Debe considerarse además, que algunas drogas co-administradas en pacientes VIH (e.g. Ribavirina, Gancyclovir, Hidroxiurea -ya descontinuada-) pueden ser responsables de hiperlactatemia y deben monitorizarse cuidadosamente

Significado de Acidosis Láctica en relación a Significado de Acidosis Láctica en relación a TARGATARGA

Pese a que la hiperlactatemia sintomática y acidosis metabólica son considerados efectos adversos raros, los estudios recientes demuestran que el incremento de niveles de lactato sin traducción clínica es un evento frecuente en pacientes que reciben NRTIs con una prevalencia estimada entre 15% a 35%

Significado de Acidosis Láctica en relación a Significado de Acidosis Láctica en relación a TARGATARGA

Por el contrario, la incidencia de hiperlactatemia sintomática y acidosis láctica varía desde 1.2 hasta 25.2 casos por 1,000 personas-año en tratamiento con NRTIs, con una alta variación en la frecuencia calculada debido a la variedad de definiciones de caso disponibles

Incidencia de hiperlactatemia sintomática y acidosis láctica asociadosIncidencia de hiperlactatemia sintomática y acidosis láctica asociadosa terapia anti-retroviral basada en análogos nucleósidosa terapia anti-retroviral basada en análogos nucleósidos

(Estudios recientes)(Estudios recientes)

NR: No reportado; MO: Monocéntrico; MU: Multicéntrico; P: Prospectivo; R: Retrospectivo

Calza L, et al. Hyperlactataemia and lactic acidosis in HIV infected patients receiving HAART Clin Nutr 2005;24:5-15

NRTIs y NNRTIs incluídos en TARGA de 48 pacientes con diagnóstico de Hiperlactatemia y Acidosis Láctica

Calza L, et al. Hyperlactataemia and lactic acidosis in HIV infected patients receiving HAART Clin Nutr 2005;24:5-15

Hiperlactatemia: Manifestaciones ClínicasHiperlactatemia: Manifestaciones Clínicasy hallazgos de Laboratorioy hallazgos de Laboratorio

Los síntomas de hiperlactatemia moderada a severa son inespecíficos, leves y crónicos de forma persistente o intermitente

Los más comunes: malestar, astenia, anorexia, náusea, vómitos, dolor y distensión abdominal, hepatomegalia, pérdida de peso y parestesias

En casos severos (con acidosis metabólica asociada): los síntomas mencionados empeoran y se agrega taquípnea, dísnea, hiperventilación, taquicardia, arritmias, hipotensión, convulsiones, alteración del sensorio, insuficiencia cardíaca y renal

Anion GAP elevadoElevación de: transaminasas, CPK, LDH, amilasa, lipasaEcografía y TAC Abdominal: leve a moderada hepatomegalia,

esteatosis hepática

Manifestaciones clínicas de Hiperlactatemia y Acidosis Láctica en relacióna niveles de Ácido Láctico y valor del pH

Clin Nutr 2005;24:5-15

Diagnóstico diferencial de Hiperlactatemia respecto a otras Diagnóstico diferencial de Hiperlactatemia respecto a otras manifestaciones clínicas asociadas a TARGAmanifestaciones clínicas asociadas a TARGA

Calza L, et al. Hyperlactataemia and lactic acidosis in HIV infected patients receiving HAART Clin Nutr 2005;24:5-15

TRATAMIENTOTRATAMIENTO

Medida más segura: interrupción de TARGAManejo en UCI (ventilación mecánica, fluídos, infusión de

concentraciones altas de bicarbonato, adiministración de plasma, hemodiálisis)

Dada la patogénesis establecida del problema de hiperlactatemia, se ha empleado con relativo éxito (no existen estudios controlados) tratamientos que incluyen cofactores dirigidos a varios pasos a lo largo de las vías metabólicas celulares (como la cadena respiratoria)

Estos incluyen: Riboflavina, Tiamina, L-carnitina, Coenzima-Q

Algoritmo sugerido para el manejo de HiperlactatemiaAlgoritmo sugerido para el manejo de Hiperlactatemia

CONCLUSIONESCONCLUSIONES

Los pacientes VIH+ de sexo femenino una vez Los pacientes VIH+ de sexo femenino una vez expuestos a uso de NRTIs, tienen mayor riesgo de expuestos a uso de NRTIs, tienen mayor riesgo de desarrollo de hiperlactatemia y acidosis lácticadesarrollo de hiperlactatemia y acidosis láctica

Un punto importante es el tiempo de exposición a Un punto importante es el tiempo de exposición a NRTIs, frente a lo cual no existen estudios NRTIs, frente a lo cual no existen estudios controlados para establecer un tiempo promediocontrolados para establecer un tiempo promedio

En pacientes con acidosis láctica se reporta el En pacientes con acidosis láctica se reporta el hallazgo de esteatosis hepática y elevación de hallazgo de esteatosis hepática y elevación de enzimas hepáticasenzimas hepáticas

CONCLUSIONESCONCLUSIONES

La causa de acidosis láctica se relaciona a La causa de acidosis láctica se relaciona a disfunción mitocondrial aunque, existe poca disfunción mitocondrial aunque, existe poca evidencia de casos reportados con estudio evidencia de casos reportados con estudio morfológico de mitocondriasmorfológico de mitocondrias

Es difícil evaluar el rol de un agente NRTI específico Es difícil evaluar el rol de un agente NRTI específico como responsable del problema, sin embargo, se como responsable del problema, sin embargo, se atribuye a d4T y posiblemente a AZT el desarrollo atribuye a d4T y posiblemente a AZT el desarrollo de esta disfunción mitocondrialde esta disfunción mitocondrial