CASO CLÍNICOCASO CLÍNICO

Dr. Raúl Gutiérrez RodríguezDr. Raúl Gutiérrez RodríguezInstituto de Medicina Tropical Instituto de Medicina Tropical

““Alexander von Humboldt”Alexander von Humboldt”

Universidad Peruana Cayetano HerediaUniversidad Peruana Cayetano Heredia

Historia

Historia: Paciente varón de 47 años, VIH+ desde Junio del 2000, acude a control ambulatorio refiriendo aumento progresivo de volumen de abdomen y cambios en la apariencia facial además de acentuación del trayecto venoso de miembros superiores e inferiores.Antecedentes: Padre fallecido de infarto agudo al miocardio a los 50 años de edad. No contactos TB.Diagnóstico de VIH en Junio del 2000TARGA: Combivir® + Crixivan® desde Agosto 2000 con cambio a Epivir®/Estavudina® + Kaletra®, desde hace 18 meses por desarrollo de falla virológica, nefrolitiasis, hiperglicemia y anemia

HistoriaHistoria

CD4: 295 cels/mL; CV: <400 copias/mL (Marzo 2005)Examen físico:

Región nasogeniana adelgazada con pérdida de bola de Bichat, bilateral, aumento de silueta de trayecto venoso superficial en ambos brazos, antebrazos y piernas. Escaso tejido celular subcutáneo en ambas regiones glúteas. Peso 78 Kgs, IMC: 28.7

Respiratorio: Pulmones clarosCardiovascular: Dentro de lo normalAbdomen: Aspecto globuloso, no circulación colateral,

no ascitis. RHA (+)Neurológico: no signos meníngeos ni de focalización

Exámenes de LaboratorioExámenes de Laboratorio

Hematológicos:Hemoglobina: 12.3 gr/dLLeucocitos: 8,400; Plaquetas: 220,000Bioquímica: Glicemia: 145 mg/dL (en ayunas) Creatinina:

0.7 mg/dL; Urea: 18 mg/dL; AST(GOT): 80 U/l; ALT(GPT): 75 U/l; Colesterol total: 230 mg/dL; LDL: 135 mg/dL;HDL: 20 mg/dL; TGL: 195 mg/dL

Rx Tórax: NormalTAC abdomen: aumento de la grasa visceral abdominal

con signos de esteatosis hepáticaOtros: HBsAg: Negativo; Anti-HCV: Negativo; VDRL:

Negativo

DiagnósticoDiagnóstico

Infección por VIH – B2 en TARGAInfección por VIH – B2 en TARGACambios corporales secundariosCambios corporales secundarios

d/c Lipodistrofia Asociada a TARGAd/c Lipodistrofia Asociada a TARGA (IDV? LPV/r? d4T?)(IDV? LPV/r? d4T?)

Disturbios MetabólicosDisturbios MetabólicosDislipidemia (Dislipidemia (Colest.Total, Colest.Total, TGL, TGL, LDL, LDL, HDL)HDL)Hiperglicemia (DM-2?)Hiperglicemia (DM-2?)

Hepatotoxicidad (asociada a uso prolongado Hepatotoxicidad (asociada a uso prolongado de IPs?)de IPs?)

ProblemasProblemas

¿A que se debe el desarrollo de cambios ¿A que se debe el desarrollo de cambios corporales y metabólicos en este corporales y metabólicos en este paciente?paciente?

¿Cuál es la conducta a seguir en el ¿Cuál es la conducta a seguir en el manejo?manejo?

¿Existe relación entre la clínica, los ¿Existe relación entre la clínica, los hallazgos de laboratorio y TARGA? hallazgos de laboratorio y TARGA? ¿Cuáles?¿Cuáles?

¿Debe considerarse el cambio total de ¿Debe considerarse el cambio total de esquema TARGA?esquema TARGA?

Objetivo de la DiscusiónObjetivo de la Discusión

1. Fijar conceptos básicos sobre el desarrollo de cambios corporales (lipodistrofia) en pacientes VIH+ en tratamiento anti-retroviral

2. Precisar las estrategias de manejo basadas en evidencias recientes

Lipodistrofia Asociada a VIHLipodistrofia Asociada a VIH

LipoatrofiaLipoatrofiaAcúmulo deAcúmulo degrasagrasa

HiperlipidemiaHiperlipidemia Insulinoresistencia Insulinoresistencia

DefiniciónDefinición

Entidad clínica nueva y polimórfica con desarrollo de cambios Entidad clínica nueva y polimórfica con desarrollo de cambios corporales cuyo diagnóstico y prevalencia no están corporales cuyo diagnóstico y prevalencia no están determinados e incluye los siguientes disturbios:determinados e incluye los siguientes disturbios:

- Lipoatrofia y acúmulo de grasa en diferentes sitios- Lipoatrofia y acúmulo de grasa en diferentes sitios

- Alteraciones metabólicas: hiperlipidemia- Alteraciones metabólicas: hiperlipidemia

- Resistencia a la Insulina y Acidosis láctica- Resistencia a la Insulina y Acidosis láctica

Existen varios factores implicados y no existe una hipótesis Existen varios factores implicados y no existe una hipótesis etiológica única que explique el amplio rango de etiológica única que explique el amplio rango de manifestaciones clínicas debido a las diferentes entidades manifestaciones clínicas debido a las diferentes entidades que podrían estar adyacentes al problemaque podrían estar adyacentes al problema

Rol crucial: Uso de TARGA con IPs y NRTIsRol crucial: Uso de TARGA con IPs y NRTIs

Entidad clínica nueva y polimórfica con desarrollo de cambios Entidad clínica nueva y polimórfica con desarrollo de cambios corporales cuyo diagnóstico y prevalencia no están corporales cuyo diagnóstico y prevalencia no están determinados e incluye los siguientes disturbios:determinados e incluye los siguientes disturbios:

- Lipoatrofia y acúmulo de grasa en diferentes sitios- Lipoatrofia y acúmulo de grasa en diferentes sitios

- Alteraciones metabólicas: hiperlipidemia- Alteraciones metabólicas: hiperlipidemia

- Resistencia a la Insulina y Acidosis láctica- Resistencia a la Insulina y Acidosis láctica

Existen varios factores implicados y no existe una hipótesis Existen varios factores implicados y no existe una hipótesis etiológica única que explique el amplio rango de etiológica única que explique el amplio rango de manifestaciones clínicas debido a las diferentes entidades manifestaciones clínicas debido a las diferentes entidades que podrían estar adyacentes al problemaque podrían estar adyacentes al problema

Rol crucial: Uso de TARGA con IPs y NRTIsRol crucial: Uso de TARGA con IPs y NRTIs

Cambios CorporalesCambios Corporales

Acúmulo Central de Grasa:Intra-abdominalAumento de mamasDorso-cervical (“buffalo hump” o “jiba de búfalo”)

Lipoatrofia Periférica: Pérdida de grasa subcutánea, traducida en adelgazamiento de:cara (bola de Bichat), glúteos y extremidades con prominencia de trayectos venosos

Acúmulo Central de Grasa:Intra-abdominalAumento de mamasDorso-cervical (“buffalo hump” o “jiba de búfalo”)

Lipoatrofia Periférica: Pérdida de grasa subcutánea, traducida en adelgazamiento de:cara (bola de Bichat), glúteos y extremidades con prominencia de trayectos venosos

Lipodistrofia Asociada a VIHLipodistrofia Asociada a VIH

Carr A. Clin Infect Dis 2000;30:S135-42 The New Engl J of Med 1998

Carr A. Clin Infect Dis 2000;30:S135-42

PatogeniaPatogenia

DESCONOCIDA• ¿Asociación entre disturbios metabólicos y

alteraciones corporales?• ¿Fármacos Anti-retrovirales?

Hipótesis• IPs: proteínas, metabolismo lipídico• Nucléosidos: toxicidad mitocondrial• Infección VIH: duración de infección, carga viral

Carr A. AIDS Review 2001;3:98-105

PatogeniaPatogenia

• No todo paciente tratado con una determinada combinación anti-retroviral durante un determinado período de tiempo desarrolla lipodistrofia

• No todo paciente con lipodistrofiadesarrolla los mismos cambios corporales

• Mecanismos todavía complicados con aparición constante de nuevas variables

Kotler D. 3rd Intl Workshop Lipodystrophy. Medscape HIV/AIDS 2001; 7(6)

• No todo paciente tratado con una determinada combinación anti-retroviral durante un determinado período de tiempo desarrolla lipodistrofia

• No todo paciente con lipodistrofiadesarrolla los mismos cambios corporales

• Mecanismos todavía complicados con aparición constante de nuevas variables

Kotler D. 3rd Intl Workshop Lipodystrophy. Medscape HIV/AIDS 2001; 7(6)

Cambios MetabólicosCambios Metabólicos

HipertrigliceridemiaHipercolesterolemiaResistencia a Insulina (niveles elevados de

Insulina y Péptido C)Intolerancia a la Glucosa (DM-2)Acidosis LácticaNecrosis avascular de cabeza de fémurOtras: Hipercortisolismo, panhipopituitarismo,

insuficiencia adrenal, disfunción gonadal, deficiencia de hormona de crecimiento (GH) asociada a VIH

HipertrigliceridemiaHipercolesterolemiaResistencia a Insulina (niveles elevados de

Insulina y Péptido C)Intolerancia a la Glucosa (DM-2)Acidosis LácticaNecrosis avascular de cabeza de fémurOtras: Hipercortisolismo, panhipopituitarismo,

insuficiencia adrenal, disfunción gonadal, deficiencia de hormona de crecimiento (GH) asociada a VIH

Traduce disfunción hepática opuesta a lipodistrofiaSíntomas inespecíficos que pueden ser fatalesReversible luego de cese de tto con NRTI (d4T)Son frecuentes las elevaciones moderadas de AL

a) Cuestionable utilidad de prueba basal de “screening” b) 5 mmol/L asociado a síntomas ó 10 mmol/L no

asociado a síntomas, NO es significativoSe requiere de especial cuidado en la toma de muestra y no se

recomienda monitoreo de rutina

Acidosis LácticaAcidosis Láctica

Recomendaciones de TratamientoRecomendaciones de Tratamiento

Cambios coporales:Acúmulo de grasa

Ejercicios físicos, liposucción, uso de hormona de crecimiento recombinante (rHGH)Lipoatrofia

Implantes de: grasa, colágeno, ácido prolilácticoAlteraciones Metabólicas:

Hiperlipidemia: Dieta, ejercicio físico, uso de estatinas (Pravastatina), fibratos (Gemfibrozil)Hiperglicemia: Dieta, agentes hipoglicemiantes sensibilizadores de insulina (Metformin, Troglitazona)

Recomendaciones de TratamientoRecomendaciones de Tratamiento

Acidemia láctica y Acidosis: Retiro de agentes NRTIs, tratamiento de la acidosis metabólica, uso de ofactores enzimáticos (tiamina, riboflavina, L-carnitina), uso de antioxidantes (Vitaminas E, C, Coenzima Q10)

Prevención de riesgo cardiovascular:Tratamiento de factores de riesgo modificables (hábito de fumar, obesidad, sedentarismo, hipertensión

Estrategia de TARGA:Cambio de agentes IPs a NNRTIs u otros NRTIs (Abacavir, ddI, Tenofovir)Tratamiento interrumpido (efectividad a considerar con mucho cuidado en casos individualizados)

Recomendaciones de TratamientoRecomendaciones de Tratamiento

Las guías disponibles para el tratamiento de las dislipidemias Las guías disponibles para el tratamiento de las dislipidemias se concentran en los niveles de LDL, cuya estimación no es se concentran en los niveles de LDL, cuya estimación no es confiable en pacientes con hipertrigliceridemia (TGL >400 confiable en pacientes con hipertrigliceridemia (TGL >400 mg/dL)mg/dL)

La hipertrigliceridemia constituye un factor de riesgo La hipertrigliceridemia constituye un factor de riesgo independiente para enfermedad cardiovascularindependiente para enfermedad cardiovascular

No está definido el valor absoluto de hipertrigliceridemia para No está definido el valor absoluto de hipertrigliceridemia para el cual se debe ofrecer tratamiento, pero en ausencia de el cual se debe ofrecer tratamiento, pero en ausencia de factores de riesgo para enfermedad cardiovascular o de factores de riesgo para enfermedad cardiovascular o de hipercolesterolemia, valores de TGL>1,000 mg/dL se asocia hipercolesterolemia, valores de TGL>1,000 mg/dL se asocia a riesgo de desarrollo de pancreatitisa riesgo de desarrollo de pancreatitis

Se recomienda intervención terapéutica y dietética en Se recomienda intervención terapéutica y dietética en pacientes con TGL >400 mg/dL, colesterol total >240 pacientes con TGL >400 mg/dL, colesterol total >240 mg/dL o, HDL<35 mg/dL)mg/dL o, HDL<35 mg/dL)

Tratamiento Recomendado por el NCEPTratamiento Recomendado por el NCEP

Estado del pacienteEstado del paciente¶ Intervención DietéticaIntervención Dietética ConsiderarConsiderar NivelNivelInicialInicial TratamientoTratamiento Meta-LDLMeta-LDL

Sin enfermedad CVSin enfermedad CV< 2 factores de riesgo< 2 factores de riesgo >>160160 >>190190 <160<160>> 2 factores de riesgo 2 factores de riesgo >>130130 >>160160 <130<130

Con enfermedad CVCon enfermedad CV >>100100 >>130130 <100<100

NCEP: Programa de Educación Nacional sobre ColesterolNCEP: Programa de Educación Nacional sobre ColesterolValores mostrados expresados en mg/dLValores mostrados expresados en mg/dL¶ Factores de riesgo incluyen: edad (hombres Factores de riesgo incluyen: edad (hombres >>45 años; mujeres 45 años; mujeres >>55 años o quienes experimentan 55 años o quienes experimentan

menopausia prematura sin terapia de reemplazo estrogénico), historia familiar de enfermedad menopausia prematura sin terapia de reemplazo estrogénico), historia familiar de enfermedad CV (familiar masculino de primer grado con enfermedad CV antes de los 55 años o, femenino CV (familiar masculino de primer grado con enfermedad CV antes de los 55 años o, femenino antes de los 65 años), fumadores, hipertensión, DM, nivel bajo LDL (<35 mg/dL). En presencia antes de los 65 años), fumadores, hipertensión, DM, nivel bajo LDL (<35 mg/dL). En presencia de valores de HDL de valores de HDL >>60 mg/dL sustraer un factor de riesgo. Nivel Meta: Objetivo por alcanzar 60 mg/dL sustraer un factor de riesgo. Nivel Meta: Objetivo por alcanzar con el tratamientocon el tratamiento

Clin Infect Dis 2000;31:1216-1224Clin Infect Dis 2000;31:1216-1224

LipodistrofiaLipodistrofia IntervencionesIntervenciones

Tipo de IntervenciónTipo de Intervención Intervención Intervención Comentario Comentario

Estilo de vida Ejercicio Logran obesidad centralDieta Aconsejable por especialista

Agentes hipolipemiantesFibratos Gemfibrozil CT y TGLEstatinas Exitos en varios estudios,(Pravastatina) necesario definir interaccs.-IP

Agentes hipoglicemiantes Tiazolidine- Troglitazona mostró hepatotox.dionas en DM asoc.-IP. Rosiglitazonase encuentra en evaluaciónMetformina glucosa e insulina con de grasa corp total y visceral. Seasocia a acidosis láctica

Agentes para acúmulo Esteroides Estudios a considerarsede grasa anabólicos hipotéticos

rHGH Mostró efectos benéficos en estudios no controlados. Enevaluación dosis y tiempo tto.

Cirugía Lipectomía, No estudiada sistemáticamente,liposucción, resultados temporales, buenaimplantes faciales evaluación inicial de implantes

Evolución y DiscusiónEvolución y Discusión

En la lipodistrofia es característico el acúmulo de grasa intra-En la lipodistrofia es característico el acúmulo de grasa intra-abdominal visceral que puede ser reversible según el abdominal visceral que puede ser reversible según el tratamiento instauradotratamiento instaurado

La presencia de esteatosis hepática y aumento leve de niveles La presencia de esteatosis hepática y aumento leve de niveles de transaminasas sugieren hepatopatía en posible relación de transaminasas sugieren hepatopatía en posible relación a uso prolongado de agentes IPs (IDV al inicio y luego LPV/r)a uso prolongado de agentes IPs (IDV al inicio y luego LPV/r)

Los niveles elevados de colesterol total, triglicéridos y LDL Los niveles elevados de colesterol total, triglicéridos y LDL sugirieron la instauración de tratamiento con Pravastatín (el sugirieron la instauración de tratamiento con Pravastatín (el único agente de las estatinas que interacciona muy poco único agente de las estatinas que interacciona muy poco con los IPs), lográndose corrección de los niveles al 2do con los IPs), lográndose corrección de los niveles al 2do mes de iniciadomes de iniciado

De la misma forma, recibió Metformina, controlando su De la misma forma, recibió Metformina, controlando su glicemia y pasando a tto. dietético vigiladoglicemia y pasando a tto. dietético vigilado

El paciente continuó con esquema TARGA instaurado ya que El paciente continuó con esquema TARGA instaurado ya que mostraba respuestas virológica e inmunológica adecuadasmostraba respuestas virológica e inmunológica adecuadas

Evolución y DiscusiónEvolución y Discusión

En situaciones como las mostradas, no es una medida ideal el En situaciones como las mostradas, no es una medida ideal el cambio total del esquema TARGA dado que si los efectos cambio total del esquema TARGA dado que si los efectos adversos (metabólicos) pueden ser controlados, el beneficio adversos (metabólicos) pueden ser controlados, el beneficio es mayor si además se está logrando una adecuada es mayor si además se está logrando una adecuada respuesta terapéutica de la enfermedad por VIHrespuesta terapéutica de la enfermedad por VIH

Una estrategia recomendable sería observar una respuesta al Una estrategia recomendable sería observar una respuesta al cambio de agentes IP (LPV/r) por un agente NNRTI cambio de agentes IP (LPV/r) por un agente NNRTI (Efavirenz)(Efavirenz)

El uso de hormona recombinante humana de crecimiento está El uso de hormona recombinante humana de crecimiento está autorizada en los EE.UU. No se encuentra disponible en el autorizada en los EE.UU. No se encuentra disponible en el Perú para efectos de tratamiento de cambios corporales y Perú para efectos de tratamiento de cambios corporales y metabólicos asociados a TARGAmetabólicos asociados a TARGA