Coordina : Dra Mirtha Guitelman

División Endocrinología Hospital Carlos G Durand

Caso Acromegalia

Encuentro Jóvenes Endocrinólogos SAEM 13/12/13

Paciente de 29 años A los 26 DX de Acromegalia AEA : a los 26 amenorrea 2daria , es estudiada por sospecha de exceso de GH : edemas de manos , aumento de peso , hipersudoración

LABORATORIO

TTOG-GH : 7,1/13/13/10,9/10,5 IGF1: 910 y 583 ( hasta 329)

Microadenoma

CX TSE : 5/11/09 Somatotropinoma PURO

1) Dx diferencial de amenorrea secundaria

Embarazo

Lactancia

Hipotalámicas

Hipofisarias

Ováricas

Uterinas

CLASIFICACION Amenorrea 2ria.

ORGANICAS infecciosos

(TBC), tumorales, traumatismos,

sarcoidosis, Histiocitosis

FUNCIONALES perdida de

peso, ejercicio intenso, psicógena,

trastornos alimenticios, stress,

PCO?

PCO

IOP( RX, QX, autoinmune, Turner, etc.)

LESIONES UTERINAS

Histerectomia, raspados, Sme de

Asherman, infecciones.

Hipofisarias

Amenorrea Hipotálamo-Hipofisaria

Adenoma hipofisario: funcionante y no funcionante

Craneofaringioma

Sme. de Sheehan

Silla turca vacía

Traumatismo

Hiperprolactinemia: fármacos, hipotiroidismo, IRC, IH idiopática

Compresión de la via H-H.

Destrucción tejido hipofisario

Hipersecrecion hormonal tumoral

Fisiopatogenia

2) Causas y tipo de hipogonadismo en

mujeres con acromegalia

Tipos de hipogonadismo en Acromegalia

HIPOGONADOTRÓFICO

Hipogonadismo en Acromegalia

Efecto de masa tumoral (hipopituitarismo)

HiperPRL 30-40% Tumor Mixto Desconectiva

Efecto GH perse s/GnRH

Efecto GH/IGF1 s/ovario y adrenal

JCEM 95:4518–4525

Efecto de masa: Destrucción del gonadotropo, Insuficiencia adrenal secundaria, Hipotiroidismo Secundario.

Hiperprolactinemia: Inhibición pulsatilidad GnRh.

Efecto GH: Su hipersecreción (por origen común con lactotropos) podría tener efecto símil a la PRL a nivel central

PCO like: Estado hiperandrogénico por acción de IGF 1 a nivel directo sobre ovario y adrenal.

3) Criterios de Diagnostico Bioquímico en Acromegalia

IGF-I

Excelente herramienta para el diagnóstico.

Secrecion integrada de GH

Poca variabilidad

Valores normales para edad y sexo. Se expresa en SDS

Se recomienda utilizar siempre el mismo laboratorio.

Si IGF-I ↑ + CLINICA NO ES NECESARIO

REALIZAR TTOG

Criterios Bioquímicos diagnósticos

AACE Acromegaly Guidelines, Endocr Pract. 2011;17

GH basal Secreción pulsátil , V ½ corta, influenciada por

ejercicio, sueño y alimentos

No existe punto de corte definido.

No se recomienda su medición rutinaria.

GH en TTOG Gold

Standard

Glucemia/GH basal, 30´,

60´, 90´, 120 (luego de 75

gr de glucosa)

Rta + (criterio dx) Incapacidad de disminuir GH <1 ng/ml

Criterios Bioquímicos diagnósticos AACE Acromegaly Guidelines, Endocr Pract. 2011;17

Puntos de Corte

Rta normal GH <1 ng/ml o < 0.4ng/ml (métodos ultrasensibles)

Exclusión

de dx

GH nadir

2000 < 1ng/mL

2005 < 0.4 ng/mL

2011 < 0.4 ng/mL

El valor de GH en TTOG <1 ng/mL es controvertido…

Gran % de acromegálicos

tienen TTOG normal

Desarrollo de ensayos más

sensibles

AACE Acromegaly Guidelines, Endocr Pract. 2011;17

4) Cirugía vs tratamiento médico

en Acromegalia

Normalización bioquímica

Revertir síntomas por efecto de masa

Mejorar signos, síntomas y comorbilidades asociadas

Disminuir riesgo de mortalidad

Tratamiento

Objetivos

AACE Acromegaly Guidelines, Endocr Pract. 2011;17

Tratamiento Primario

Quirúrgico Farmacológico

Primera elección

Opción más efectiva

Objetivos

resecar el tumor y preservar la función hipofisaria.

revertir el efecto de masa

disminuir los niveles de GH/ IGF-I

enlentecer o detener la progresión de la enfermedad y sus

comorbilidades

obtener tejido suficiente para estudio inmunohistoquimico, análisis

ultraestructural y biología tumoral

Tratamiento Primario: Quirúrgico

AACE Acromegaly Guidelines, Endocr Pract. 2011;17

Tratamiento Primario: Quirúrgico

MICROADENOMAS

INTRASELARES (normalización

IGF1 en 75-95%)

MACROADENOMAS SIN

INVASIÓN DE SENO

CAVERNOSO NI OSEA (normalización IGF1 en 40-68%)

SINTOMAS COMPRESIVOS

RECHAZO DEL PACIENTE

PATOLOGÍA

RESPIRATORIA O

CARDIOMIOPATÍA SEVERA

FALTA DE CIRUJANO

EXPERIMENTADO ( + 50 QX

hipofisarias/año)

Indicaciones contraindicaciones

Melmed et al. Guidelines for Acromegaly Management J Clin Endocrinol Metab, May 2009, 94(5):1509–1517

Tumor que no pueda ser resecado en forma completa

(Ausencia de síntomas compresivos)

Paciente que no puede ser operado por alto riesgo qx

Elección del paciente

El tratamiento farmacológico es en general

adyuvante a la cirugía

Indicaciones de tratamiento farmacológico de primera línea

AACE Acromegaly Guidelines, Endocr Pract. 2011;17

AGONISTAS DOPAMINERGICOS

ANALOGOS DE SOMATOSTATINA

ANTAGONISTA DEL RECEPTOR

DE GH

Tratamiento farmacológico

En nuestra paciente….

1era opción: Cx transeptoesfenoidal por su alto

porcentaje de curación en microadenomas

5) Evaluación postCx en Acromegalia : cuando y qué?

• GH post TTOG (preferible a GH al azar) e IGF1: 3-6 meses después de la cirugía (eficacia quirúrgica). La IGF1 puede tardar meses en descender.2

• GH basal postquirúrgica inmediata (24hs): < 2 ng/ml: remisión bioq y clínica de enfermedad a los 5 años 3.

• A la semana: se puede solicitar GH post TTOG (marcador pronóstico). Si GH< 0.4ng/ml: enfermedad controlada 2.

• Evaluación de la función hipofisaria completa , electrolíticos , diuresis a los 3 meses después de la cirugía.

Actividad bioquímica

• La RMN se recomienda 3-6 meses después de la Cx2 (evaluación de tumor residual) Imágenes

1-Guidelines for Acromegaly Management: An Update. S. Melded et al. 2009

2-AACE Acromegaly Guidelines, Endocr Pract. 2011; 17 (suppl 4).

3- Assesment of long term remission of Acromegaly following surgery. Krieger MD.

J. Neurosurg. 2003.

6) Criterios de curación de Acromegalia

Criterios de Curación

).

Tto con ASS o AD GH basal e IGF-I

TTOG post CX o post RT (No solicitarla bajo tto médico)

Pegvisomant Solamente IGF-I

IGF-I GH

basal

GH post TTOG

(luego de cx o Rx)

GH postcx

Guia 2000 Normal (s/sexo y edad) < 1 ng/ml

Guia 2009 Normal (s/sexo y edad) < 1 ng/ml o 0.4 ng/ml

Guia 2010 Normal (s/sexo y edad)

<1ug/l < 0.4 ug/l

Guia 2011 Normal (s/sexo y edad) <0.4 ng/ml < 2 ng/ml

Guia 2013 Normal (s/sexo y edad)

<0.4ng/ml

A Consensus on Criteria for Cure of Acromegaly Clin Endocrinol Metab, July 2010, 95(7):3141–3148

AACE Acromegaly Guidelines, Endocr Pract. 2011;17 Pituitary 2013 August, S. Melmed

Melmed et al. Guidelines for Acromegaly Management J Clin Endocrinol Metab, May 2009, 94(5):1509–1517

7-

7) Elección de tratamiento ante la recidiva postCx en Acromegalia

Tratamiento quirúrgico:

No existe evaluación formal de los resultados

bioquímicos de la recirugía en Acromegalia

persistentemente activa, mientras que estudios

recientes sugieren que RT o tratamiento médico

tendrian mejor resultado con respecto a GH/IGF1.

Surgical reintervention in acromegaly: is it still worth tryning. Endoc Pract 2009.

Tratamiento médico:

ASS: normaliza valores bioquímicos en 30% de los pacientes en quienes fracasó la cirugía. Pueden mantenerse en forma indefinida.

Recomendación 68:

Normaliza GH/IGF1 en 55% de los pacientes, con respuesta inversamente proporcional al tamaño del tumor.

Recomendación 69:

Reduce el tamaño turmoral en 70% de los pacientes, como tratamiento adyuvante.

Recomendación 71:

Ante inadecuada respuesta a ASS, CBG o Pegvisomant pueden ser efectivos.

AD: Cabergolina. Menos efectiva que AS. En pacientes resistentes a AS, o con respuesta parcial en dosis máximas.

Pegvisomant: para disminuir síntomas. Mejora calidad de vida. Pacientes parcialmente respondedores a AS. Disminuye valores de IGF1. Puede aumentar GH. No reduce tamaño, o incluso: crecimiento tumoral.

AACE Guidelines for diagnosis and treatment of acromegaly- update 2011

Radioterapia:

Tumor no controlado con cirugía

(persistencia/incremento tamaño tumoral y

persistencia bioquímica).

La RT (convencional, o radiocirugía:

Gamma knife), produce diferentes grados

de Hipopituitarismo (80-100% de pacientes)

a los 10-15 años posteriores.

RT convencional: 60% remisión a 10-15

años1; y radiocirugía: 29-60% en 5 años1.

1-Guidelines for Acromegaly Management: An Update. S. Melded et al. 2009

2-AACE Acromegaly Guidelines, Endocr Pract. 2011; 17 (suppl 4).

3-Acromegaly. Chanson et al. Best Practice & Research. Clinical Endocrinology &

Metabolism 23 (2009)

1-Approach to the Patient with Persistent Acromegaly after Pituitary Surgery. L. Katznelson. JCEM,

September 2010

Treatment of persistent and recurret Acromegaly. JC neuroscience. 2011

Management of acromegaly in Latin America. Pituitary 2010;13(2):168-175

Evolución PostCX 3 meses : IGF1 : 199 GH : 1,5 RMI : sin signos de persistencia o recidiva

8 meses ( 8/10 ) IGF1 : 355 ( hasta 329) TTOG-GH: 3,6 /2,7/2/1/ 0,7 1 año ( 11/10) IGF1 : 345 GH: 6,4 /1,9 /2 /1,8 /2,7 RMN : normal sin cambios Oligomenorrea , edema de manos y pies

Expectante Análogos Somatostatina Cabergolina : se indico por ser una

recidiva oligosintomática y sin imagen.

Conducta Terapeútica

Bajo Cab 0,5 mg/semana

3/ 11 IGF1 311 ( hasta 329) GH: 1,9 Recupera ciclos regulares , menos edemas A 6 meses del inicio de CAB GESTA Se suspende Cabergolina

8)Fisiología normal de la embarazada acromegálica : Valoración de GH e IGF 1

Fisiología de la embarazada Acromegálica.

En el embarazo normal: GH Placentaria actúa como un agonista de GH.

El aumento de IGF-1 debido a la secreción de GH placentaria produciría retroalimentación negativa a nivel H-H, con supresión de GH hipofisaria.

En pacientes con acromegalia, esta retroalimentación negativa es ineficaz sin disminuir la producción de GH hipofisaria.

En el primer trimestre, la GH es secretada principalmente de la pituitaria de una manera pulsátil.

Alrededor de las 15-17 semanas, se libera la GH placentaria a la circulación materna de manera continua, no pulsátil, y aumenta progresivamente durante el embarazo.

1-Pregnancy and Acromegaly: a Review. Vicky Cheng et al. Pituitary 2012 2-AACE Acromegaly Guidelines, Endocr Pract. 2011; 17 (suppl 4).

Hay una elevación fisiológica de IGF-1 durante la segunda mitad del

embarazo debido a la GH placentaria (2-3 veces el límite superior de

lo normal).

A pesar de la elevación de la GH placentaria, en pacientes

acromegálicas se ve una reducción en los niveles de IGF-1. Esto

podría ser debido al marcado aumento en los niveles de estrógenos

durante el embarazo.

Los E2 aumentan la proteína de unión de la GH (GHBP) e inhiben la

activación de GH en la vía de transducción de señales (JAK / STAT):

estado de resistencia a la hormona de crecimiento.

JCEM 1990 71: 725-731.

J Endocrinol Invest 2008 31:255- 261.

Pituitary 2012 15: 59-63

IGF1 y GH para el seguimiento de la acromegalia en el

embarazo

“Valor limitado”, ya que hay secreción de GH e IGF1 placentaria (GH placentaria no puede distinguirse de la GH hipofisariapor ensayos comerciales dado que no se cuenta con el anticuerpo monoclonal especifico.

GH placentaria e hipofisaria comparten el epitope N terminal pero no un epitope Interno solo presente en la GH hipofisaria.

Además no hay valores de corte estandarizados para el embarazo.

La GH hipofisaria no se inhibe por feedback negativo, permanece elevada por la autonomía del adenoma.

TTOG/ GH no hay supresión en acromegalicas embarazadas, aun la GH medida por ensayos específicos.

1-Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism. Chanson et al. 23 (2009).

2-AACE Acromegaly Guidelines, Endocr Pract. 2011; 17 (suppl 4).

3-Pregnancy and Acromegaly: a Review Vicky Cheng et al. Pituitary 2012.

.

Evolución durante Embarazo

Semana 16 IGF1 : 204 GH: 1,7 PRL: 1,7

Semana 25 IGF1 : 421 GH: 0,4 PRL: 45

Cursa Embarazo sin complicaciones Parto : 27 /1/ 12 Cesárea Peso RN : 3380

Evolución Postparto

6 meses parto ( 6/12) Con Lactancia

IGF: 394 GH: 1,1

Recupera ciclos en agosto 2012 espontaneamente

9/12 IGF1 : 509 (117-329) GH: 1,9 10/12 RMN : imagen poco definida , hipointensa basal derecha GH:1,5/2,2/1,7/1,5/1,4 IGF1:351

Recidiva ?

9) Acromegalia y Embarazo Complicaciones materno-fetales

En gral no se observa empeoramiento del

cuadro resistencia a la GH (efecto E2)

> incidencia de DBT gestacional e HTA que en

la población general (Caron et al)

Las complicaciones fueron mayores cuando presentaban mal control

Bq o se le realizó diagnóstico

intraembarazo

Otros autores: No se evidenciaron > tasa de

complicaciones

GH e IGF1 no cruzan la barrera placentaria pero

podrían alterar el crecimiento fetal por

alteración del desarrollo placentario o transporte

de nutrientes

Mayoría sanos y en algunos casos macrosomía

No se observaron mayor tasa de malformaciones

Pituitary (2012) 15:59–63 AACE Acromegaly Guidelines, Endocr Pract. 2011;17

Riesgo de complicaciones

Pituitary (2012) 15:59–63

AACE Acromegaly Guidelines, Endocr Pract. 2011;17

En el embarazo normal la hipófisis crece > 45% debido a la hiperplasia de los lactotropos

En las pacientes con acromegalia existe riesgo de crecimiento tumoral por la presencia de RE especialmente en los cosecretantes y macroadenomas

En la mayoría de los pacientes no hubo crecimiento tumoral

Casos aislados donde se evidenció crecimiento tumoral en pacientes con diagnóstico en el embarazo

En los macroadenomas con masa tumoral detectable previa al embarazo CVC seriado

Tratamiento en embarazo La mayoría NO presentaron complicaciones aunque existe un subgrupo

de pacientes que requieren tratamiento qx y/o farmacológico por

agravamiento de los síntomas o crecimiento tumoral

Cirugía

• Crecimiento tumoral con alteración del CV

• Escasa evidencia

• Aumento de la tasa de prematuridad

Agonistas dopaminérgicos

• Bromocriptina: no demostró aumento del riesgo de malformaciones

• Cabergolina: escasa evidencia

• Son seguros

• Cruzan la barrera placentaria uso limitado

Análogos de la SS

• Cruzan la placenta y podría generar disminución del flujo sanguíneo de la arteria uternia

• En algunos casos PEG

• Mayoría sin alt

• Feto: Rc no fx

• Placenta: Rc baja afinidad

• Uso limitado, sólo en pacientes sintomáticos

Pegvisomant

• No cruza la placenta

• No hay evidencia para recomendar su uso

• 2 casos reportados sin alteraciones maternas ni fetales

La guía del 2009 recomienda en general la suspensión de

tto farmacológico debido a la falta de evidencia sobre su

uso en el embarazo

Pituitary (2012) 15:59–63 AACE Acromegaly Guidelines, Endocr Pract. 2011;17

Agonistas Dopaminérgicos y Embarazo

BEC y CAB categoría B

Embarazo en mujeres con Prolactinomas tratadas con AD

BEC

n = 6329

CAB

n = 683

Población normal

Abortos esp. 9,9 8,13 10-15%

Ectópicos 0,5 0,5-1%

Pretérmino 12,5 10,8 15%

Emb múltiples

1,7 1,3

Malforma-

ciones 1,8 4,2 3-4%

Molitch , Journal of Reprod Medi1999,44(n12): 1121-6 L Frohman , The Endocrinologist 2001; 11: 399-406

Robert E et al , Reproduct oxicology ,10 (4) ;334-37, 1996 Ricci E y col , Reproductive Toxicology 16 791–793 , 2002 Colao AM et al Clin Endocrinol Oxf Agosto 2007 Lebbe et al .Clinical Endocrinology (2010) 73, 236–242

Ono et al J Clin Endocrinol Metab 95: 2672–2679,2010

Effects of cabergoline on pregnancy and embryo-fetal development: retrospective study on 103 pregnancies and a reviewof the literature Graciela Stalldecker et al Pituitary 2010 , 13 (4) 345-50

Estudio retrospectivo y multicéntrico 103 embarazos en 90 mujeres con hiperPRL idiopática o tumoral Dosis de CAB con la que embarazaron: 0.125- 5 mg/semana (mediana: 0.5) Tiempo de exposición embrio-fetal a la CAB: 11 a 25 sem(X 4 sem)

Frecuencia de eventos materno-fetales

Departamento de Neuroendocrinología

% IC 95%

Abortos 7,2 2,9-14,3

Pre-términos 8.8 3.9 -16,7

Alteraciones congénitas (3/83)

3,6

0,7 – 10,2

Pituitary 2010 , 13 (4) 345-50

Análogos de Somatostatina y Embarazo categoría B

Analogos de SA en Acromegalia y GESTA

Pituitary (2012) 15:59–63

15 casos reportados ( 9 tratados más de 3 meses) 3 elevado Peso al nacer , 1 Bajo peso , 1 polihidramnios , 1 aumento Presion intracranial

Evaluación postparto

No está establecido controles ni plazos

La GHV indetectable en el 1° día postparto

La RNM se debería realizar a los 6 meses postparto

La lactancia materna no está contraindicada ya que no hay

evidencia que el incremento fisiológico de la PRL cause

crecimiento tumoral

Evolución II

Concurre a 1 año del parto , lactancia suspendida a los 9 meses. Ciclos regulares , no cefaleas , no hiperhidrosis , no edemas No artropatía , sin astenia , ni parestesias

De 01/13 IGF1 : 432 ( 117-329) GH/TTOG : 1,7/ 1.3 / 1,39 / 1,02 / 1,14

Se indica CAB 0,5/semana

Del 04/13 Bajo CAB IGF1 : 559 GH: 3,1

Se indica aumentar CAB a 1 mg/semana

Evolución III

En agosto 2013 concurre para control . Bajo CAB 1mg /sem Continua asintomática

Rutina normal Glucemia 81 , No dislipemia Perfil tiroideo normal IGF1 : 516 ( 117-329) GH: 3,7 Nueva RMN sin cambios. Hay que definir tto médico:

Continuar y/o aumentar CAB Análogos Somatostatina

Expectante

Conducta Terapeútica

10) Elección de tratamiento ante una paciente asintomática con criterio bioquímico de actividad y RNM dudosa: Ventajas y desventajas de cada tratamiento (Farmacológico, 2ª cirugía, radioterapia)

1-Approach to the Patient with Persistent Acromegaly after Pituitary Surgery. L. Katznelson. JCEM,

September 2010

Tratamiento Farmacológico: Análogos de Somatostatina

VENTAJAS Son efectivos para controlar la

hipersecreción de GH e IGF-1 hasta 70% y para reducir el tamaño del tumor (25% en un año)

Seguridad

Útil en aquellos pacientes que no consiguieron control bioquímico luego de la cirugía.

Lanreotide y Octreotide son equivalentes en el control de los stmas y marcadores bioquímicos

DESVENTAJAS

Efectos adversos: Distensión abdominal, cólicos abdominales, litiasis vesicular, pancreatitis, hiperglucemia.

J Clin Endocrinol Metab 94:1509-1517 (2009) AACE Acromegaly Guidelines, Endocrine Practice 2011

Agonistas Dopaminérgicos

VENTAJAS Útil en pacientes postquirúrgicos

con hiperprolactinemia y/o leve aumento de GH e IGF-1.

Administración vía oral.

Económico.

Seguridad.

Tratamiento coadyuvante a AS en pacientes con respuesta parcial a altas dosis de AS (50% logran control bioquímico).

DESVENTAJAS

Evidencia científica discreta (C/D).

La monoterapia es efectiva en sólo 10% de los pacientes.

EA: intolerancia gastrica, Hipotensión ortostática, cefalea, congestion nasal, fibrosis valvular (con altas dosis)

J Clin Endocrinol Metab 94:1509-1517 (2009) AACE Acromegaly Guidelines, Endocrine Practice 2011

Antagonistas de receptor de GH

VENTAJAS

Mejora calidad de vida?

Su uso asociado a AS es útil en

pacientes con acromegalia resistente a otros tratamientos o aquellos que no consiguieron control bioquímico luego de la cirugía.

Combinado con AS logra control de IGF1 de hasta el 90%.

Mejora la homeostasis de la glucemia.

DESVENTAJAS

Efectos adversos: Anormalidades en función hepática, crecimiento tumoral.

Costo elevado.

No permite usar GH para seguimiento.

J Clin Endocrinol Metab 94:1509-1517 (2009)

AACE Acromegaly Guidelines, Endocrine Practice 2011

• No sería considerado en esta paciente ya

que:

• Presenta imagen dudosa en RNM

• No presenta síntomas por efecto de masa

• Resto ejes conservados , evitar Hipopit

Radioterapia/ 2º cirugía

1-Approach to the Patient with Persistent Acromegaly after Pituitary Surgery. L. Katznelson. JCEM, September

11) Razones para intentar mantener niveles normales de GH e IGF1 en Acromegalia no

controlada

Mortality in Acromegaly: A Metaanalysis O. M. Dekkers, N. R. Biermasz, A. M. Pereira, J. A. Romijn, and J. P. Vandenbroucke Departments of Endocrinology and Metabolic Diseases (O.M.D., N.R.B., A.M.P., J.A.R.) and Clinical Epidemiology (O.M.D., J.P.V.), Leiden University Medical Center, 2300 RC Leiden, The Netherlands

(J Clin Endocrinol Metab 93: 61–67, 2008)

Factores relacionados con mortalidad: Retraso en el Diagnóstico Duración de la enfermedad Co-morbilidades: cardiopatía acromegalica ,

enfermedad respiratoria , DM , IR , dislipemia GH

IGF1

Hipopituitarismo Radioterapia

Holdaway et al

Probability of survival in acromegaly according to serum GH concentration at last review after treatment

Holdaway et al

Probability of survival in acromegaly according to serum IGF1 ( expressed as SD score concentration) at last review after treatment

13/12/13 Buenos Aires

Muchas Gracias a todos los participantes del Encuentro de Jóvenes Endocrinólogos

de SAEM