Adolescente con hepatosplenomegalia febril Revisor: María Matilde Núñez, Residencia Postgrado Puericultura y Pediatría, HUAPA, Universidad de

Oriente.

Hepatosplenomegalia en niños puede estar asociada con enfermedades infecciosas, malignas

o metabólicas potencialmente fatales. Presentamos el caso de un escolar masculino, 12 años,

quien se presenta con fiebre, hepatosplenomegalia y pancitopenia en el examen inicial.

Estamos interesados en identificar trastornos que con mayor probabilidad puedan explicar

esta asociación clínica, seleccionar pruebas de diagnóstico confirmatorio y orientación

terapéutica

Hepatomegaly/etiology, splenomegaly/etiology, pancytopenia/etiology, diagnosis differential, bone

marrow examination

Presentación clínica. Un escolar masculino 12,4 años, se presentó a la emergencia con una

enfermedad de tres semanas de evolución caracterizada por fiebre, anorexia y pérdida de

peso. Residencia en área suburbana, Cumaná, Sucre, no hay historia de enfermedad pulmonar,

contacto con tosedor crónico; radiografía de tórax, sedimento urinario e investigación para

malaria fue negativa dos semanas antes de admisión

Examen físico. 39,5 ºC, 40,0 kg, 148 cm, 90/60 mm Hg; medianas condiciones generales,

hidratado, febril; palidez moderada sin manifestaciones hemorrágicas en piel o mucosas; sin

linfadenopatías periféricas. Distensión abdominal sin ascitis o red venosa, hepatomegalia

difusa 5 cm bajo reborde costal con medio clavicular; bazo a 14 cm bajo reborde costal

crecimiento oblicuo, no se define tumor abdominal

Laboratorio. Leucocitos 1,8 x 10^3/mm, 56%S, 42%L; hemoglobina 6,0 g/dl, hematocrito

19,8%, plaquetas 38 x 10^3/mm; tromboplastina 49,7/29, protrombina 13,6 segundos; LDH

914 U/L; GOT 27 U/L; creatinina 0,5 mg/dl, bilirrubina total 0,6 mg/dl; Na-142 mEq/L, K-4,13

mEq/L. Se procesaron muestras para urocultivo, hemocultivo; serología para anticuerpos

contra salmonella, brucella, proteus OX19; su radiografía de tórax e investigación de gota

gruesa para malaria fueron negativos

P 9.1 Diagnóstico diferencial

P 9.2 Qué pruebas(s) considera útiles en esta fase del diagnóstico

P 9.3 Defina un plan terapéutico

Pregunta clínica estructurada y estrategia de búsqueda

En niños con hepatosplenomegalia febril y pancitopenia, como jerarquizar la probabilidad de

enfermedades

(("Fever"[Mesh] AND "Hepatomegaly/etiology"[Mesh]) AND "Splenomegaly/etiology"[Mesh])

AND "Pancytopenia/etiology"[Mesh]

Diagnóstico diferencial

Este niño de 12 años con fiebre de tres semanas de evolución asociada con

hepatosplenomegalia y pancitopenia destaca la ausencia de enfermedad previa. El laboratorio

de pesquisa muestra anemia, leucopenia y trombocitopenia con elevación de lactato

deshidrogenasa y prolongación del tiempo parcial de tromboplastina. El análisis de sangre

periférica excluye malaria o alteraciones morfológicas de serie blanca sugestivas de leucemia;

la radiografía de tórax no mostró infiltrado pulmonar. Cultivos de sangre, orina así como la

serología para virus de Epstein-Baar, brucela, salmonella, histoplasma fueron negativos

Consideramos un diagnóstico diferencial amplio de hepatosplenomegalia con énfasis en

enfermedades que puedan explicar fiebre y pancitopenia asumiendo que estos últimos son el

resultado de la misma enfermedad. Las causas de hepatosplenomegalia incluyen

enfermedades hematológicas, infecciosas, linfohistiocitosis

Signos y síntomas durante el primer episodio clínico de leishmaniasis visceral: fiebre, 100;

esplenomegalia, 96; hepatomegalia, 72; anemia, 44; trombocitopenia 24; leucopenia, 8;

pancitopenia, 16%. J Clin Microbiol 2006

Enfermedades que se asocian con pancitopenia y hepatosplenomegalia son enfermedades linfoproliferativas, principalmente leucemia y linfoma. La presencia de pancitopenia con linfocitopenia, anemia con prueba de coombs negativa permite descartar hemólisis. La extensión de sangre periférica hace poco probable la presencia de leucemia

Infecciones bacterianas, destacan infección por salmonella, brucella, leptospira, Mycobacterias; infección por virus de Epstein-Baar; infecciones por hongos, histoplasmosis diseminada; algunas infecciones parasitarias también se asocian con pancitopenia y hepatosplenomegalia, infección por plasmodium y leishmania. 1

El síndrome hemofagocítico reactivo (hemofagocitosis secundaria a infección, neoplasias o enfermedades autoinmunes) se caracterizan por la proliferación sistémica dehistiocitos, fiebre, hepatosplenomegalia, pancitopenia, función hepática alterada y coagulopatía

El examen físico reveló hepatosplenomegalia, un examen por ultrasonido no mostró evidencia de trombosis de sistema portal, adenopatía retroperitoneal o tumor.

Infiltrativo

Neoplasias malignas

En presencia de fiebre y hepatosplenomegalia con anemia, leucopenia y trombocitopenia,

independientemente de la ausencia de blastos en sangre periférica, el diagnóstico diferencial

debe incluir leucemia linfoblastica, linfoma, linfohistiocitosis hemofagocítica. La presencia de

pancitopenia hace probable un proceso Infiltrativo de la médula ósea con actividad

hematopoyética reducida

Procesos infiltrativos malignos que causan hepatosplenomegalia y pancitopenia incluyen

leucemia, linfoma y neuroblastoma

Aunque la hepatosplenomegalia y fiebre

son comunes en leucemia, el hallazgo de

pancitopenia es inusual.2 Aunque el frotis

de sangre periférica fue negativo para

leucemia el diagnóstico no puede excluirse

sin citomorfología de médula ósea y

confirmatoria por inmunofenotipo.

Aunque el linfoma puede presentarse con

hepatosplenomegalia suele asociarse con

linfadenopatías. El linfoma hepatosplenico

de células T es una forma característica de

linfoma no Hodgkin que puede causar

hepatosplenomegalia sin linfadenopatía, sin

embargo tiende a afectar adultos jóvenes.3

El neuroblastoma metastásico a menudo

compromete hígado, bazo y hueso. En

escolares el neuroblastoma estadio IV suele

incluir compromiso óseo multifocal con

tendencia a ocurrir en lactantes

Infeccioso

Debido a que hígado y bazo son parte integral del sistema reticuloendotelial, la causa más

frecuente de hepatosplenomegalia en niños es una respuesta inflamatoria a infección

sistémica.

Hepatosplenomegalia se asocia comúnmente con infecciones virales incluyendo virus de

Epstein-Baar o citomegalovirus, hepatitis viral y VIH; infecciones bacterianas pueden causar

hepatosplenomegalia tanto por activación del sistema reticuloendotelial como por fagocitosis;

ambos procesos pueden estar involucrados en sepsis, tuberculosis, brucelosis o infección por

salmonella; infecciones por hongo como histoplasmosis diseminada y parasitarias como

malaria y leishmaniasis visceral

La pesquisa inicial mediante serología, cultivo y gota gruesa permite excluir mononucleosis

infecciosa, hepatitis, síndrome de inmunodeficiencia adquirida, brucelosis, fiebre tifoidea,

histoplasmosis diseminada y malaria

Leishmaniasis visceral (kala-azar) es causada por infección del bazo, hígado, médula ósea y

sistema reticuloendotelial por leishmania. Los pacientes con kala-azar se presentan con

hepatosplenomegalia y pancitopenia, la enfermedad es usualmente fatal sin tratamiento. 4

Histiocitosis

Las manifestaciones clínicas de la linfohistiocitosis incluyen fiebre prolongada,

hepatosplenomeglaia y citopenias; típicamente ocurren en lactantes y preescolares. 5

Laboratorio clínico de admisión

Leucocitos por mm^3 1.800

Recuento diferencial % Neutrófilos Linfocitos

56 42

Reticulocitos % 1,2

Plaquetas por mm^3 38.000

Hemoglobina 6

Volumen corpuscular medio

Tiempo de protrombina 13,6

Tiempo parcial tromboplastina 47,9

Lactato deshidrogenasa U/L 914

Aspartato aminotransferasa U/L 27

Bilirrubina total mg/dl 0,6

Albúmina g/dl

Leishmaniasis visceral es una infección generalizada del sistema reticuloendotelial que se

manifiesta por fiebre intermitente, hepatosplenomegalia masiva, pancitopenia. La asociación

de fiebre, esplenomegalia; bicitopenia, hipertrigliceridemia o hipofibrinogenemia y

hemofagocitosis en biopsia de médula ósea. 6

Pruebas confirmatorias

Aspirado de médula ósea

Idealmente, todos los casos de leishmaniasis visceral deben confirmarse por observación

directa del parásito en aspirado de bazo o médula ósea, bien sea por microscopía o cultivo,

este es un método invasivo y doloroso y algunas veces con baja sensibilidad.

La sensibilidad de diferentes métodos de detección de anticuerpos anti leishmania varía entre

90-96%. Los parásitos fueron aislados mediante cultivo en el 44% de los casos y fueron

observados por microscopía en 67%. Leishmania DNA fue detectado en sangre periférica en 19

(79%) de 24 pacientes y en médula ósea en 24 (100%)

Pruebas serológicas para la detección de anticuerpos, incluyendo anticuerpos fluorescentes

(IFAT) y ensayo inmunoenzimático (ELISA) son pruebas estandarizadas. Antígeno recombinante

de Leishmania (rK39) introducido recientemente para uso en pruebas serológicas

inmunocromatográfica. Problemas intrínsecos de los ensayos serológicos incluyen reacción

cruzada con anticuerpos contra otros patógenos, falla para distinguir entre infección activa,

subclínica o pasada

Técnicas de detección de anticuerpos y leishmania PCR (LPCR) en sangre pueden ser usados en

el diagnóstico del primer episodio clínico de leishmaniasis. Después del tratamiento, la mejoría

clínica se asocia con negativización del cultivo y el análisis microscópico de aspirado de médula

ósea y LPCR en sangre. Las nuevas técnicas no invasivas mostraron alta sensibilidad, LPCR en

aspirado de médula ósea fue el más sensible; esta prueba fue capaz de detectar la persistencia

de parásitos y predecir recaídas potenciales.7

Confirmación del diagnostico depende de tres procedimientos: examen histológico, serología y

cultivo in vitro del parásito. Formas amastigotas de leishmania pueden verse en médula ósea a

menudo asociadas con hemofagocitosis confirmando el diagnóstico de leishmaniasis visceral

con linfohistiocitosis

Specific serological tests including indirect fluorescent antibody (IFA) test, enzyme-linked

immuno-sorbant assay (ELISA) using parasite or recombinant (rK39) antigen have excellent

sensitivity and varying specificity depending upon the antigen used

Tratamiento

Antimoniato de meglumina (Glucantime, Rhone-Poulenc Rorer), 20 mg/kg/día, intramuscular

durante 30 días; sigue siendo eficaz, de bajo costo y de amplia disponibilidad; primera elección

en el tratamiento de leishmaniasis visceral.

Anfotericina B, emerge como alternativa en pacientes que no responden a antimonio; la dosis

de anfotericina deoxicolato es 075-1,0 mg/kg/día en infusión intravenosa lenta durante 4-6

horas durante 15 días. Aunque la eficacia es cercana a 100% su infusión está relacionada con

fiebre, tromboflebitis, nefropatía, hipokalemia, miocarditis

Ambisome, Clinical Infectious Diseases 2003; 36:560–6, Grecia. Diseño, prospectivo abierto;

población, 41 niños <14 años, leishmaniasis visceral mediterránea; objetivo, evaluar eficacia,

seguridad y costo; intervención, L-AmB 10 mg/kg/día, 2 días; comparación, 30 L-AmB 4

mg/kg/día, 5 días, 52 antimoniato meglumina, 20 mg/kg/día, 30 días; resultados,

Miltefosine; diseño, ensayo clínico abierto; población, 80 niños de 2-11 años; objetivo, evaluar

eficacia y seguridad; intervención, miltefosine, 2,5 mg/kg/día durante 28 días; resultados,

eficacia 95%; miltefosine es efectivo y bien tolerado en niños indios con leishmaniasis visceral.8

Glucantime (Rhone-Poulenc Rorer), is marketed in vials that contain 425 mg of pentavalent

antimony; its cost is 1.19 per vial; AmBisome (Gilead Sciences), is marketed in vials that

contain 50 mg of liposomal amphotericin B; its cost is 165.20 per vial. Eficacia para ambisome

10x2, 97,5%; anbisome 4x5, 90%; glucantime, 90,4%

La duración media de hospitalización fue de 6, 11 y 28 días respectivamente; el costo medio de

hospitalización fue más bajo para ambisome 10x2 que para los otros grupos

Bibliografía

1 Doniger S. An Eight-Year-Old Child with Fever, Fatigue, Pallor,and Weight Loss. Clinical Pediatric

Emergency Medicine 2007;8(4) 2 Margolin JF, Poplack DG. Acute lymphoblastic leukemia. In: Pizzo PA, Poplack DG, eds. Principles and

practice of pediatric oncology. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott–Raven, 1997:409-62. 3 Miller ST, Wollner N, Meyers PA, Exelby P, Jereb B, Miller DR. Primary hepatic or hepatosplenic non-

Hodgkin’s lymphoma in children. Cancer 1983;52:2285-8. 4 Jha TK, Sundar S, Thakur CP, Bachmann CP, Karbwang J, Fischer C, Voss A, Berman J. Miltefosine, an

oral agent, for the treatment of Indian visceral leihmaniasis. N Engl J Med 1999;341:1795-800 5 Henter JI, Horne A, Arico M, et al. HLH-2004: diagnostic and therapeutic guidelines for

hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer 2007;48(2):124–31. 6 Filipovich A. Hemophagocytic limphohistiocytosis and other hemophagocytic disorders. Immunol

Allergy Clin N Am 28 (2008) 293–313 7 Cruz I, Chicharro C, Nieto J, Bailo B, Cañavate C, Figueras MC, Alvar J. Comparison of New Diagnostic

Tools for Management of Pediatric Mediterranean Visceral Leishmaniasis. J Clin Microbiol 2006;44(7):2343-2347

8 Bhattacharya SK, Jha TK, Sundar S, Thakur CP, Engel J, Sindermann H, Junge K, Karbwang J, Bryceson

AD, Berman JD. Efficacy and tolerability of miltefosine for childhood visceral leishmaniasis in India. Clin Infect Dis. 2004 Jan 15;38(2):217-21. Epub 2003 Dec 18