cardinali

Introducción 1

INTRODUCCIÓN

no de los mayores desafíos que haya enfrentado el conocimiento humano, es comprender y explicar las bases biológicas de la cognición y la emoción, es decir,

cómo percibimos, actuamos, aprendemos, sentimos y recorda-mos. En este Manual de Neurofisiología analizaremos en forma resumida las reglas que vinculan la anatomía y fisiología del cerebro con la percepción, movimiento, sentimientos y cognición, la manera en que se arriba a estas reglas examinan-do tanto la función de las células nerviosas individuales como la del cerebro en su conjunto (es decir, como entidad que trans-ciende las sumas de sus partes) y la forma en que los compo-nentes genéticos y factores ambientales modifican conductas cerebrales específicas. La concepción básica clave de las Neurociencias contemporá-neas es que toda conducta constituye la exteriorización de la función de circuitos neuronales con potencialidad de ser identifi-cados. Esta identificación ha comenzado y el uso creciente de las neuroimágenes ha abierto una muy efectiva ventana para el análisis de las funciones cerebrales. Sin embargo estamos muy lejos de contestar el interrogante fundamental de si “el cerebro pueda explicar la función del cerebro”. La actividad mental, incluyendo las emociones, se resume en un conjunto de funciones realizadas por el sistema nervioso central (SNC). Esta actividad es origen, no sólo de acciones motoras más o menos complejas como el caminar o sonreír, sino también de funciones más elaboradas, como los sentimien-tos, el aprendizaje o la vida psíquica. Como corolario, las altera-ciones del afecto o de la cognición que caracterizan a las neu-rosis y psicosis deben acompañarse de alteraciones en la función de conjuntos potencialmente identificables de neuronas cerebrales. Otra dimensión monitoreada por el cerebro y de sustancial importancia para el ser y el sentir es el provisto por las sensa-ciones internas, o interocepción, correlato biológico de las emociones. El cerebro también contiene infinidad de programas motores para la coordinación de los movimientos de grupos musculares corporales o de la secreción endocrina, exocrina o paracrina de distintos tipos celulares. El cerebro humano adulto está compuesto por aproximadamen-te unas 1011 neuronas, y por su forma se han caracterizado entre 1000 a 10000 tipos neuronales diferentes. Funcionalmen-te, sin embargo las estrategias utilizadas por las neuronas son sorprendentemente unitarias. Un descubrimiento clave para el entendimiento de la función neuronal ha sido el verificar que células con las mismas propiedades básicas son, sin embargo, capaces de producir acciones muy distintas, debido a que están conectadas entre sí y con la periferia en diferentes formas. Estos circuitos son la base de la función cerebral. Es decir, la combinación de unos pocos principios elementales organizati-vos da lugar a una extrema complejidad. Analizaremos en forma progresiva en esta obra: - Cómo las neuronas producen sus señales típicas.

- La forma en que las neuronas se conectan. - La relación de estas conexiones neuronales con conductas

específicas. - La forma en que las neuronas y sus conexiones se modifi-

can por la experiencia. Esta información acerca de cómo está constituido funcional-mente el cerebro humano es base fundamental para abordar temas de mayor complejidad, como la cognición o la emociona-lidad. Los aportes de la psicología y la psicopatología, lque consideran aspectos como los valores, las atribuciones, las expectativas, las creencias (conscientes o no), la identidad personal, la autoconciencia, el cambio personal en el decurso de la vida y la forma en que todo ello modula y da sentido a la actividad propiamente humana, son incompletos si se deja de lado la base neurobiológica que les da sustrato. Para el profesional de la salud no hay otra manera de abordar al hombre que no sea desde esta doble perspectiva, biológica y psicológica, como ser capaz de percibir, atender, memorizar, razonar y pensar, y también de querer y sentir, de sufrir y espe-rar, de creer e ilusionarse. Cada individuo procesa la informa-ción correctamente o la sesga de acuerdo a sus atribuciones, valores o creencias, empujado por su particular neurobiología con variantes motivacionales o emocionales, por su personali-dad y por su biografía, por la historia de sus tiempos o por la influencia de sus seres queridos o del entorno social que lo rodea. A continuación se enumeran algunos libros generales de consulta para completar la información básica provista por el Manual de Neurofisiología:

- Dvorkin, M., Cardinali, D.P. (ed.). 2003. Best & Taylor Bases Fisiológicas de la Práctica Médica, Editorial Médica Panamericana, Buenos Aires.

- Ganong, W.F. 2003. Review of Medical Physiology, 21a edición, McGraw-Hill, New York.

- Kandel, E.R.; Schwartz, J.H.; Jessel, T.M. (ed.).2000. Principles of Neural Science, 4a. Edición, McGraw-Hill, New York.

- Purves, D. Invitación a la Neurociencia. 2001. Edito-rial Médica Panamericana, Buenos Aires.

- Tresguerres J.A.F., Aguilar E., Cachofeiro M., Car-dinali D.P., Gil Loyzaga P., Lahera V., Martínez J., Mora F., Rodríguez R., Romano M., Tamargo J., Zarco P. 1999. Fisiología Humana, 2a. Edición McGraw-Hill/Interamericana. Madrid.

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2 Introducción

Biología de las Células Nerviosas 3

CAPÍTULO 1 BIOLOGÍA DE LAS CÉLULAS NERVIOSAS En las neuronas existen regiones funcionalmen-te diferenciadas

n una neurona típica pueden identificarse morfológica-mente 4 regiones: (a) el cuerpo celular, llamado también soma o pericarion; (b) las dendritas; (c) el axón; (d) los

terminales axónicos o sinápticos (Fig. 1.1).

Fig. 1.1 Neurona típica con las sinapsis que recibe. De izquierda a derecha: axodendrítica, axosomática, axoaxónica proximal y axoaxónica distal. Esta última en general inhibitoria, participando en la inhibición presináptica.

La función principal de las neuronas es la generación de seña-les eléctricas, y en esta actividad cada una de las partes seña-ladas tiene un papel específico. El cuerpo celular (o pericario) constituye el centro funcional y metabólico de la neurona y contiene 3 organelas fundamenta-les: (1) El núcleo celular, que en las neuronas, a diferencia de otras células, es de gran tamaño. (2) El retículo endoplásmico, donde se sintetizan las proteínas de membrana y secretorias. (3) El aparato de Golgi, donde se realiza el procesado de los componentes de membrana y secretorios. Las dendritas son arborizaciones del cuerpo celular que des-empeñan el papel de principal zona receptora para la neurona. El axón, proceso tubular que puede alcanzar distancias consi-derables, actúa como la unidad conductiva de la neurona. Los tamaños relativos del cuerpo neuronal, dendritas y axón son variables de neurona a neurona. En muchos casos el axón puede superar en varios órdenes de magnitud al diámetro del cuerpo celular. Como caso extremo puede mencionarse el de una motoneurona lumbar que inerve algún músculo del pie. Si se ampliara el cuerpo celular de esta motoneurona al tamaño de una pelota de tenis, el axón tendría unos 2 km de longitud y el árbol dendrítico ocuparía el volumen de una habitación de unos 4 x 4 metros. Esto remarca la arbitrariedad de esquemas neuronales como los de la Fig. 1.1: el árbol dendrítico es de una extraordinaria importancia para la neurona, no reflejado en los esquemas habituales.

Cuando los axones son gruesos están rodeados de una vaina aislante, la mielina, provista por las células de Schwann en la periferia y por la oligodendroglia en el SNC. La vaina de mielina es esencial para la conducción de alta velocidad, y se halla interrumpida en los nervios periféricos, a intervalos regulares, por los nodos de Ranvier. Los terminales axónicos o sinápticos constituyen los elementos de transmisión de la neurona. A través de ellos, una neurona contacta y transmite información a la zona receptiva de otra neurona, o de una célula efectora (p.ej., muscular). La zona de contacto se llama sinapsis. Cuando se trata de una neurona, la zona postsináptica se ubica en las dendritas y menos frecuentemente, en el cuerpo neuronal o en las porcio-nes iniciales o finales del axón. En promedio, existen unos 1015 contactos sinápticos en el cerebro humano adulto (es decir, unas 10 000 terminaciones sinápticas por neurona, aunque el número de estas terminacio-nes varía notablemente de un tipo neuronal a otro). En base al número de procesos originados en el cuerpo neuro-nal, las neuronas se clasifican en 3 grupos:

(a) unipolares; (b) bipolares; (c) multipolares.

Las neuronas unipolares se encuentran en invertebrados y presentan un único proceso que da origen a varias ramas. Estas ramas desempeñan la función de axón o dendritas. En los mamíferos, la neurona sensorial primaria de los ganglios de las raíces dorsales es una variante de la neurona unipolar, llamada seudounipolar (Fig. 1.2), porque da origen a dos ramas funcionales, una periférica o dendrítica, y otra central que constituye las raíces dorsales de los nervios espinales. Las neuronas bipolares son de soma ovoide con 2 procesos: periférico (de función dendrítica) y central (o axonal). Las neuronas bipolares de la retina son un ejemplo de esta clase de neuronas (Fig. 1.2). Las neuronas multipolares son el tipo predominante en el SNC de los mamíferos. Presentan arborizaciones dendríticas y, en general, un solo axón; las arborizaciones dendríticas pueden emerger en todas las direcciones del cuerpo axonal. Son ejem-plos de neuronas multipolares las células piramidales de la corteza cerebral, las motoneuronas espinales y las células de Purkinje del cerebelo (Fig. 1.2 y 1.3). En base a la longitud del axón, indicativa de la función que desempeñan, se distinguen dos tipos de neuronas: 1. Neuronas de axón largo, o de tipo Golgi I, que participan en la transferencia de información entre regiones cerebrales (p.ej., neuronas piramidales de proyección de la corteza cerebral), o que proveen un tono basal de excitación a amplias áreas cere-brales (p.ej., neuronas monoaminérgicas “en telaraña” del tronco encefálico). La diferencia entre estos dos subgrupos de neuronas Golgi I es el grado de ramificación del axón. En las neuronas de proyec-ción, las ramificaciones se limitan a una o unas pocas zonas cerebrales, mientras que en las neuronas monoaminérgicas presentan una profusa arborización "en telaraña", conectando

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4 Capítulo 1

con numerosas áreas cerebrales muchas veces alejadas entre sí. 2. Neuronas de axón corto, o de tipo Golgi II, que cumplen la función de interneuronas en circuitos locales. Podemos así enunciar una regla elemental de formación de los circuitos neuronales en el SNC: “dos neuronas x tres circuitos” Es decir, 2 tipos neuronales (Golgi I y Golgi II) generan los 3 circuitos básicos: (i) local, por interneuronas; (ii) de proyección o “punto a punto”, que conectan circuitos locales lejanos entre sí; (iii) circuitos “en telaraña”, que dan la base para que modifica-

ciones locales y aisladas se transformen en estados globales del SNC, p. ej., la vigilia, el sueño lento y el sueño “REM” (de “rapid eye movements”, movimientos oculares rápidos).

Fig. 1.4. Función de buffer espacial de K+ de las células gliales. El catión que se acumula por la actividad neural difunde por la extremada permeabili-dad de la membrana del astrocito. Las células de la glía son el componente celular más abundante del SNC El tipo celular más abundante en el SNC es el de las células de la glía, cuyo número excede unas 10-50 veces el de las neuro-nas. En general las células gliales carecen de la propiedad de generar activamente señales eléctricas. Las células gliales tienen: (a) Una función de soporte para las neuronas, semejante al papel del tejido conectivo en otros órganos. (b) La función de remoción de productos de desecho del metabolismo neuronal, o de restos celulares luego de la injuria o muerte celular. (c) La provisión de vaina de mielina (Fig. 1.3 y 1.5). (d) Una función de buffer espacial de K+ (Fig. 1.4): (e) Una función de guía para la migración neuronal durante el desarrollo. (f) Una función de nutrición neuronal, con la provisión entre otros de lactato y

Fig. 1.2 Tipos de neuronas en distintas áreas del sistema nervioso central

Fig. 1.3 Pasos en la mielinización de un axón por la célula de Schwann.


glucosa (Fig. 1.6). (g) función de captación de neurotransmiso-res (p.ej., glutamato, Fig. 1.6); (h) una activa función de genera-ción de señales de tipo paracrino, como las citoquinas. Este aspecto es de vital importancia para entender los cuadros emocionales que acompañan a las infecciones o al desarrollo de tumores. La manera en que la reacción inmune periférica afecta al SNC es por acción de las citoquinas circulantes sobre células gliales a través de los órganos circunventriculares

Fig. 1.6 El aporte energético a la neurona está dado por la glucosa captada a través de transportadores específicos (Glut 3) y el lactato que proviene del astrocito. El astrocito también participa en el metabolismo de transmisores (p.ej., glutamato). Existen transportadores específicos de glucosa en la pared capilar y astrocito (Glut 1) y en la microglia (Glut 5, no mostrado). Una muy reciente función identificada para las células gliales es la de tener capacidad de regenerar neuronas. Este aspecto está siendo muy estudiado y se inserta en la verificación de la

capacidad de del SNC para reestablecer el stock neuronal de áreas afectadas Las células gliales se dividen en los siguientes grupos: (a) Macroglía, que comprende a los astrocitos, oligodendrocitos, células de Schwann y ependimocitos. Es de origen ectodérmi-co. (b) Microglía, comprende fagocitos, que son parte del siste-ma inmune. Es de origen mesodérmico. Los astrocitos median las funciones gliales arriba mencionadas, salvo la de producir mielina, la que es función de la oligoden-droglia en el SNC y de la célula de Schwann en la periferia (Fig. 1.3 y 1.5). La síntesis de mielina por los oligodendrocitos está, sin embargo, bajo la regulación indirecta de los astrocitos, a través de una interacción de tipo paracrino. Aunque los oligodendrocitos y las células de Schwann están específicamente encargadas de la producción de la vaina de mielina, difieren entre sí en varios aspectos funcionales. Existen unas 400-500 células de Schwann para envolver el axón periférico de una neurona sensorial primaria del nervio femoral (de unos 0.5 metros de longitud, con distancia inter-nodo de Ranvier de aproximadamente 1 mm). En cambio, la prolongación central de esa misma neurona sensorial está contenida, junto con otras semejantes, en un único oligo-dendrocito (Fig. 1.5). Otra diferencia es que los genes que participan en la síntesis de mielina en la célula de Schwann son activados por la presencia de axones, mientras que los de los oligodendroci-tos lo son por la presencia de astrocitos. Debe destacarse que no hay reacción fisiológica ante antígenos en neuronas que no implique particpación de las células de la glía. Durante el proceso temprano de mielinización, las células de Schwann expresan una glucoproteína (MAG, "mye-lin-associated glycoprotein") (sólo una parte minoritaria en la mielina madura), que se encuentra concentrada en la inmediata adyacencia de la membrana axonal. El MAG pertenece a una superfamilia de inmunoglobulinas implicadas en el reconoci-miento celular; otros miembros son el antígeno mayor de histo-compatibilidad, la Po, antígenos de superficie de los linfocitos T y las móleculas de adhesión de células neurales. Una enfermedad neurológica, la esclerosis en placa, se caracte-riza por el desarrollo de autoanticuerpos contra proteínas de la mielina. La principal proteína en la mielina periférica madura es llamada "Po" y atraviesa la membrana celular de la célula de Schwann. Esta proteína pertenece también a la superfamilia de proteínas de reconocimiento celular. Su función es la de inter-accionar con moléculas semejantes en el proceso de compac-tación de la mielina. En la parte central de la mielina (que carece de Po) predomina un proteolípido (50% de la proteína presente). El resto de pro-teínas mielínicas, tanto en la parte central como en la periférica de la mielina, son las conocidas como "proteína mielínica bási-ca"; derivan de un mismo gen. Se puede desarrollar una ence-falomielitis alérgica experimental en ratas pos la inyección de antígenos de mielina, que cursa con las características de la enfermedad crónica humana. La actividad neuronal, con la consiguiente acumulación de K+ en el espacio extracelular, produce la despolarización de las células gliales; sin embargo los astrocitos no participan en la

Fig. 1.5 La célula de Schwann envuelve el axón periférico de una neurona sensorial primaria. La prolongación central de esa misma neurona sensorial está envuelta por un oligodendrocito

6 Capítulo 1

generación de señales eléctricas. Al ser la membrana celular de los astrocitos permeable en forma casi exclusiva al K+, este catión es captado con facilidad por los astrocitos impidiéndose una acumulación que resultaría peligrosa para la función neuro-nal (función de "buffer espacial de K+") (Fig. 1.4). Se ha verifica-do que la conductancia al K+ difiere entre las distintas regiones del astrocito, siendo muy elevada en el pie vascular. En forma proporcional a la actividad neuronal, la concentración extracelular de K+ puede variar entre 4 y 10 mM (lo normal es 2.5 mM), produciendo importante vasodilatación (50% de au-mento del diámetro vascular cuando se alcanza 10 mM de K+. Al servir los pies vasculares (podocitos) de los astrocitos como "buffer espacial" para el K+, proveen un mecanismo efectivo de autorregulación del flujo sanguíneo cerebral. Como los astrocitos están conectados entre sí a través de uniones estrechas, se forma entre ellos un amplio sincicio funcional, con posibilidad de perder el K+ ganado en una región celular en otra (Fig. 1.4). En los últimos 15 años se ha identificado toda la gama de cana-les dependientes de voltaje presentes en las neuronas (Capítulo 2) también en células de la glía. Tanto los oligodendrocitos como los astrocitos expresan canales de K+ voltaje-dependientes; sólo los astrocitos poseen canales de Na+ volta-je-dependientes. Se han identificado también distintos tipos de canales de calcio y aniónicos. Se ha propuesto que estos cana-les son transferidos al axón, aunque esta hipótesis no ha sido probada. La hipótesis más probable es que los canales sean operativos para los distintos procesos de "asistencia de la función neuronal" regulados por la glía y arriba enumerados. El líquido cefalorraquídeo constituye la aproxi-mación más cercana al líquido intersticial cere-bral y está separado de la circulación sistémica por dos barreras Además de la masa cerebral (unos 1400 gramos), la cavidad craneana contiene aproximadamente 75 ml de sangre y 75 ml de líquido cefalorraquídeo (LCR). La función hidrostática del LCR es trascendente: su presencia permite la flotación del cerebro, reduciéndose así el peso efectivo de 1400 a a unos 50 gramos y sirviendo de amortiguación ante traumatismos cra-

neanos. La mayor parte del LCR se encuentra en los ventrículos cere-brales, donde se forma tanto por secreción desde el plexo coroideo (70%) como a partir de los capilares cerebrales (30%); en este último caso el LCR arriba a las cavidades ventriculares desde el espacio intersticial cerebral. Como se muestra en la Fig. 1.7, el LCR fluye desde los ventrículos laterales y a través del agujero de Monro hacia el III ventrículo, y por el acueducto de Silvio, hacia el IV ventrículo. Desde el IV ventrículo el LCR alcanza el espacio subaracnoideo por el foramen de Magendie. Dentro del espacio subaracnoideo el LCR se distribuye tanto hacia abajo por el canal vertebral, como hacia arriba, por la convexidad cerebral (Fig. 1.7). Debido a que el espacio subaracnoideo acompaña a los vasos cerebrales en trayectos prolongados dentro del parénquima cerebral (constituyendo los espacios de Virchow-Robin), existe fácil pasaje de solutos desde el tejido cerebral hasta el espacio subaracnoideo y desde aquí, a los ventrículos cerebrales (Fig. 1.8). La reabsorción del LCR se realiza en las vellosidades subarac-noideas, las que funcionan como "válvulas" unidireccionales del flujo (Fig. 1.9). La velocidad de formación y de reabsorción del LCR es de unos 500 ml/día. El LCR y el intersticio cerebral están aislados de la circulación general por dos barreras funcio-nales: (a) La barrera hematoencefálica, que impide el libre pasaje de sustancias desde los capilares cerebrales al espacio extracelu-lar del tejido nervioso. (b) La barrera hematocefalorraquídea, que afecta al libre pasaje de sustancias desde los capilares coroideos al LCR. El término "barrera hematoencefálica" fue introducido por Ehr-lich en el siglo pasado para denominar al fenómeno por el que una amplia gama de compuestos circulantes son excluidos del SNC y no penetran en él. Existen dos razones fundamentales para esta exclusión: (a) Las características morfológicas y funcionales de los capilares cerebrales; (b) Las características fisicoquímicas de la sustancia a transferirse.

Fig. 1.8 Relaciones entre los componentes del espacio subaracnoideo.

Espacio de Virchoff-Robin.

Fig. 1.7 El LCR se forma y secreta en el plexo coroideo en los ventrículos laterales, tercero y cuarto. En el adulto el peso del plexo coroideo es de 2-3 g. En el espacio subaracnoideo no existe plexo coroideo.


En los capilares cerebrales pueden distinguirse 3 aspectos diferenciales que le dan identidad en relación a otros capilares del organismo (Fig. 1.10):

a. El endotelio presenta uniones estrechas ("tight-junctions"), las que no existen en los capilares sisté-micos, y tiene muy pocas vesículas pinocitóticas. Ca-rece de los procesos endocitóticos (endocitosis en fa-se fluida, endocitosis mediada por receptor) típicos de los capilares sistémicos.

b. Las células endoteliales de los capilares cerebrales presentan numerosas mitocondrias, lo que indica la existencia de activos procesos de transporte. En efecto, bioquímicamente pueden demostrarse varios mecanismos de transporte mediados por transporta-dores ("carriers") específicos, los que en muchos ca-sos están asociados con la bomba Na/K-ATPasa. Los capilares cerebrales están así provistos de una verdadera "barrera enzimática" (Fig. 1.11).

c. Las células endoteliales de los capilares cerebrales están rodeadas (aunque no en forma total) por célu-las gliales, las que contribuyen significativamente en dicha barrera.

Puede así afirmarse que los capilares cerebrales se comportan más como órganos secretorios que como barreras de filtración. De ellos resulta la diferente composición del plasma y del LCR (Tabla 1.1). Es a este nivel que se producen los fenómenos que conducen a la isquemia cerebral ante un daño vascular. Estos incluyen diversas manifestaciones hemodinámicas, electrofisiológicas y bioquímicas, con numerosos círculos viciosos de retroalimenta-ción positiva que amplifican el daño. La disminución del flujo sanguíneo por debajo de cierto límite resulta en disminución del aporte de O2 y en una homeostasis iónica alterada (salida de K+ hacia el espacio extracelular y entrada de Na+ y Ca2+ a la neu-rona), con despolarización de la membrana y edema citotóxico Se produce entonces una liberación masiva de neurotransmi-sores excitatorios (glutamato, aspartato), teniendo ésta una

importancia central en el establecimiento de la lesión (ver más abajo).

Tabla 1.1 Diferencias en concentración de diversos componentes del plasma y del LCR:

En el SNC existen ciertas zonas (órganos circunventriculares) donde la barrera hematoencefálica es inexistente, debido a que los capilares carecen de las propiedades morfológicas y bio-químicas arriba enumeradas. Los órganos circunventriculares son verdaderas "ventanas" del SNC, que cumplen funciones quimiorreceptoras y de recepción hormonal, y que en su mayo-ría están especializadas en la neurosecreción. Los órganos circunventriculares son siete: (1) la eminencia media del hipotá-lamo; (2) la glándula pineal; (3) órgano vasculoso de la lámina terminal; (4) el área postrema; (5) el órgano subcomisural; (6) el órgano subfornical; (7) neurohipófisis. La naturaleza del compuesto que atraviesa la barrera hema-toencefálica es también de importancia para su transferencia a

Fig. 1.9 Meninges y espacios meníngeos. Sección coronal a través de la región paramediana de los hemisferios cerebrales.

Fig. 1.10 Capilares no fenestrados en el SNC. Las células endoteliales presentan “uniones estrechas” entre sí y están rodeadas por una mem-

brana basal y los pies de los astrocitos.

8 Capítulo 1

través de ella. Entre las características fisicoquímicas requeri-das para el pasaje de compuestos a través de la barrera hema-toencefálica son importantes: (a) un bajo peso molecular; (b) su afinidad por el agua, lípidos de membrana y proteínas plasmáti-cas y de membrana (Fig. 1.12). Las proteínas prácticamente no atraviesan la barrera hema-toencefálica, mientras que entre los compuestos de bajo peso molecular, los que son hidrosolubles la atraviesan mucho más lentamente que los liposolubles. Se denomina barrera hematocefalorraquídea a aquella que afecta el pasaje de sustancias desde los capilares coroideos al LCR. La barrera hematocefalorraquídea se ubica principalmen-te en el sello circunferencial establecido entre las células del epitelio coroideo. A diferencia de los capilares cerebrales, los capilares del plexo coroideo presentan numerosas fenestracio-nes, y por lo tanto su endotelio no impide la difusión de sustan-cias desde la sangre al LCR. En la Fig. 1.10 se resumen las relaciones estructurales y fun-cionales de ambas barreras, hematoencefálica y hematocefalo-rraquídea. ¿Cuál es el sitio exacto, entre los distintos componentes de estas barreras, en el que se ejerce la función reguladora de la transferencia de sustancias?

Fig. 1.12 Fuerzas físico-químicas participantes en el pasaje de sustancias a través de la barrera hematoencefálica.(BHE). AA: aminoácidos.

Si bien, como ya hemos mencionado hay zonas identificables como barreras predominantes (el endotelio vascular para la barrera hematoencefálica; el epitelio coroideo para la barrera hematocefalorraquídea), es más exacto considerar a las barre-ras como la expresión de la función conjunta de sus distintos componentes, enumerados en la Fig. 1.13. P.ej., en el caso de la barrera hematoencefálica, los astrocitos no forman una barrera tan continua como el endotelio vascular, pero, sin embargo, sería un error considerar que los astrocitos no participan activamente en el control de las sustancias que arriban a las neuronas desde la circulación general. Las relacio-nes anatómicas entre estos componentes se esquematizan en la Fig. 1.13. Las barreras hematoencefálica y hematocefalorraquídea no están plenamente establecidas en el momento del nacimiento. Esta es la razón por la cual ciertos metabolitos circulantes, que no son nocivos durante la vida adulta para la función neuronal, lo son en la edad perinatal. Un ejemplo es el de la bilirrubina indirecta, que cuando aumenta en el recién nacido por excesiva hemólisis (p.ej., incompatibili-dad Rh) produce un cuadro de daño de los ganglios basales llamado "kernicterus". En cambio, en los adultos, ictericias aún más pronunciadas en base a bilirrubina directa no causan daño cerebral debido a la existencia de la barreras ya mencionadas. En conclusión, las barreras hematoencefálica y hematocefalo-rraquídea deben considerarse como elementos funcionales de protección de las células nerviosas. Su alteración, presente en diversas patologías cerebrales, conlleva graves daños para la función neuronal.. En la Tabla 1.2 se enumeran algunas propie-dades de la barrera hematocefalorraquídea.

Fig. 1.11 Procesos de transporte en el epitelio coroideo. Para la secre-ción de LCR se da la actividad coordinada de transportadores de iones (círculos negros) y canales (flechas gruesas) en la cara basolateral (que mira al plasma) y apical (que mira hacia el LCR). La fuerza primaria para el transporte es la bomba Na/K ATPasa; ésta mantiene la concentración de Na+ en las células coroideas mucho más baja que en el líquido extracelular. En consecuencia, hay en la membrana basolateral una captación de Na+ hacia la célula en intercambio con H+ (antiporte), o en el mismo sentido que el Cl- extracelular (cotransporte). El Cl- se transporta activamente desde el plasma hacia la célula a través de un antiporte y un cotransporte. En la cara apical (hacia el LCR) el Na+ es bombeado activamente en dirección de los ventrículos. A través de esta cara apical, el K+ y Cl-, y también el HCO3- (generado por la anhidrasa carbónica, c.a.), abandonan la célula a través de canales. El movimiento de agua se asocia con la secreción de Cl- y K- en el LCR.


Fig. 1.13 Relaciones funcionales entre los distintos elementos que compo-nen las barreras hematoencefálica y hematocefalorraquídea. Las flechas indican la dirección del flujo del LCR El cerebro está protegido por una estructura indeformable de hueso craneano El flujo sanguíneo cerebral en un adulto normal es de 750 ml/min (50 ml/100 g/min), correspondiendo a la sustancia gris, 75 ml/100 g/min y a la sustancia blanca, 25 ml/100 g/min. Como hemos dicho la presencia de LCR reduce el peso efectivo del cerebro. Tabla 1.2 Propiedades de la barrera hematocefalorraquídea

Fig. 1.14 Células participantes en el intercambio entre compartimentos cerebrales.

Esto, junto con la rigidez de la estructura ósea craneana, aumenta la protección del SNC ante el trauma pero lo hace susceptible, ante un desequilibrio del contenido del cráneo, a un aumento de la presión intracraneana. El componente principal que ocupa la cavidad craneana es el agua, distribuida en cuatro compartimentos: sangre, LCR y los espacios extra e intracelular (neuronal y glial). En forma esquemática puede decirse que el 80 % del contenido intracraneano está constituido por la masa encefálica, el 10 % por la sangre de los vasos sanguíneos y un 10 % por el LCR. Para su integridad estructural y funcional el cerebro depende del aporte constante de glucosa y oxígeno y de la remoción de sus deshechos metabólicos. Esto implica una íntima relación entre el flujo sanguíneo cerebral, la disponibilidad de los sustratos necesarios y los requerimientos metabólicos cerebrales (Fig. 1.15). La mayoría de la energía cerebral es consumida para el mantenimiento del gradiente iónico Entre el 50 y 95 % del metabolismo energético cerebral se invierte en el trabajo de la bomba Na/K ATPasa, mientras

que la biosíntesis de neurotransmisores sólo insume un 1 % del total. El resto de la energía se utiliza en tareas de biosíntesis neuronal (renovación de membranas celulares y la síntesis de proteínas estructurales y enzimas). Debe notarse que existe un extrecho acoplamiento funcional entre el metabolismo cerebral, la actividad neuronal y el flujo sanguíneo cerebral. Ante incrementos de la actividad neuronal y de la demanda metabólica cerebral se produce, por acción de quimiorreceptores vasculares, un incremento del flujo sanguíneo cerebral. Este acoplamiento tiene una latencia de 2 seg y es estrictamente regional.

10 Capítulo 1

Depende principalmente de la acción de señales que se acumulan en el líquido extracelular durante la activación neuronal (lactato, H+, adenosina, K+, prostaglandinas, NO) y, secundariamente, de la acción de neurotransmisores actuando sobre receptores en la microcirculación cerebral (noradrenalina, acetilcolina, VIP, sustancia P). En condiciones basales, la utilización celular de glucosa, el consumo de oxígeno y el flujo sanguíneo cerebral están relacionados. Cuando aumenta la actividad sináptica (liberación de neurotransmisor) aumentan los requerimientos metabólicos (a través de la glicólisis) para el metabolismo de neurotransmisores (especialmente a nivel de los astrocitos, que recaptan glutamato para procesarlo a glutamina) (Fig. 1.6).

Fig. 1.15 Factores que afectan el flujo sanguíneo cerebral. No es de extrañar entonces que el CO2 sea el agente fisiológico y farmacológico más potente para modificar el flujo sanguíneo cerebral. Los vasos cerebrales reaccionan casi instantéamente ante cambios en la presión local de CO2. Su aumento genera vasodilatación y su descenso tiene el efecto contrario. Un cambio de 1 mmHg en la presión parcial arterial de CO2 produce un aumento de 2 % en el flujo sanguíneo cerebral. Así, los incrementos de la actividad funcional cerebral están asociados con aumentos del flujo sanguíneo cerebral. El efecto del O2 es de menor cuantía. Sólo cuando la presión parcial de O2 cae por debajo de 50 mm Hg se produce vasodilatación. Otros mecanismos que mantienen la perfusión cerebral normal son la vasodilatación refleja (mantenimiento de un flujo normal mediante la reducción de la resistencia vascular), la circulación por arterias colaterales y el incremento en la cantidad de extracción cerebral de glucosa y O2. Debe notarse que el control neurogénico de la circulación cerebral no tiene un papel tan importante en la regulación del flujo sanguíneo cerebral como los factores metabólicos arriba mencionados. El sistema nervioso autónomo

simpático cervical (proveniente del ganglio cervical superior) provee vasoconstricción noradrenérgica de grandes arterias cerebrales, mientras que el parasimpático cerebral es vasodilatador por acción de la acetilcolina a ese mismo nivel. El tono vasoconstrictor de la microcirculación depende de la actividad de neuronas noradrenérgicas del locus coeruleus y serotoninérgicas del rafe. Existen también interneuronas corticales peptidérgicas (neuropéptido Y: vasoconstricción, VIP: vasodilatación) que también contribuyen a la regulación local del flujo sanguíneo. La autorregulación vascular cerebral previene modificaciones importantes del flujo sanguíneo cerebral ante cambios sistémicos En condiciones normales el flujo sanguíneo cerebral es mantenido constante a través de un amplio rango de variación de la presión de perfusión cerebral (dada por la diferencia entre la presión arterial media y la presión intracraneana y cuyo valor normal varía entre 5 y 20 cm de agua). Por este mecanismo de autorregulación vascular cerebral se previene que cambios sistémicos generen modificaciones importantes del flujo sanguíneo cerebral. La autorregulación resulta de un mecanismo miogénico controlado por la presión intraluminal (su aumento produce vasoconstricción y su disminución, vasodilatación) y que opera en forma independiente y simultánea con los otros factores neurogénicos, químicos y metabólicos. La autorregulación cerebral mantiene el flujo constante ante modificaciones en la presión de perfusión entre 60 y 150 mm Hg. Esto protege al SNC, por ejemplo, de los cambios posturales, de las eventuales oclusiones arteriales o del aumento de la presión intracreaneana. Es de notar que existe un efectivo acoplamiento entre la presión intracraneana y la presión arterial sistémica. Ante el aumento de la presión intracraneana aumenta la presión venosa intracerebral y disminuye el flujo sanguíneo cerebral. Esto genera en forma refleja un aumento de la presión arterial sistémica (reflejo de Cushing). En síntesis, puede decirse que la irrigación del cerebro depende de la presión de perfusión, o sea, de la diferencia entre la presión arterial sistémica media y la presión intracraneana. La presión de perfusión puede caer por (a) disminución del volumen sistólico; (b) incremento de la presión intracraneana; (c) vasoconstricción local. La resistencia local se controla por factores metabólicos locales (autorregulación), que mantienen el flujo cerebral constante ante cambios de la presión arterial sistémica, y así se mantiene la provisión constante de O2 y glucosa para las células cerebrales. El aumento de CO2 , y la caída del pH y PO2, inducen la formación de NO en la pared vascular, lo que causa relajación vascular. La caída de CO2 , y el aumento de pH y PO2 producen vasoconstricción y aumento de la resistencia vascular.


En la isquemia cerebral se compromete el flujo sanguíneo y disminuye el aporte de O2 y glucosa y la remoción de productos del catabolismo cerebral En la isquemia cerebral se compromete el flujo sanguíneo y disminuye el aporte de O2 y glucosa y la remoción de productos del catabolismo cerebral (Fig. 1.16 a 1.18). El cerebro tiene mínimos depósitos de energía, por lo que la injuria por isquemia es mayor que en otros tejidos. La isquemia global se produce por caída de la presión arterial sistémica o por aumento de la presión intracraneana. Una isquemia global de 5 a 10 min produce daño permanente e irreversible de las células nerviosas.

Fig. 1.16 Evolución de la zona de penumbra luego de la isquemia cerebral.

¿Cómo cambia la microcirculación en la isquemia? La disminución de nutrientes y el aumento de productos de desecho son señales de aumento del flujo sanguíneo local para mantener la presión de perfusión. Los vasos se dilatan para reducir la resistencia, la presión arterial aumenta para mantener la perfusión, y existen factores locales de resorción del coágulo (Fig. 1.17). La isquemia depleciona las reservas energéticas. No hay energía para mantener los gradientes de concentración de Na+ y K+, las neuronas se despolarizan y se liberan neurotransmisores. Se dañan las mitocondrias y se afecta la cadena respiratoria. La glucosa se convierte a lactato con reducción de la producción de ATP.

Fig. 1.17 Fenómenos celulares en la isquemia cerebral.

En la isquemia central se produce un área de “penumbra periférica” (Fig. 1.16). El destino de esta zona indefinida (muerte o recuperación) dependerá de la rapidez y efectividad de las medidas médicas adoptadas en la fase aguda de la isquemia. En la isquemia se abren canales iónicos en la membrana celular de las neuronas, el Na+ y el H2O entran a la célula y causan edema celular. Hay liberación de glutamato y reducción de su captación neuronal y glial por menor disponibilidad de ATP. El glutamato se une a receptores NMDA y no-NMDA con entrada de Ca2+ a las células. El exceso de Ca2+ produce injuria neuronal, liberación de fosfolipasas y alteración de fosfolípidos de membrana, con formación de eicosanoides, prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos. Esto lleva a mayor vasoconstricción, edema y coagulación intravascular. El aumento de Ca2+ activa la producción de radicales libres que difunden a otras neuronas alterándolas con destrucción celular. (Fig. 1.18) Otros factores agravantes son el edema de astrocitos perineuronales y perivasculares y el daño endotelial con aumento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica. Así entran proteínas del plasma al espacio intersticial cerebral y se produce edema vasogénico con aumento de la presión intracraneana y mayor compromiso del flujo sanguíneo.

Fig. 1.18 Progresión de fenómenos en la isquemia cerebral. Las neuronas presentan un potencial de reposo y 4 tipos de señales eléctricas Las señales neurales dependen de las propiedades eléctricas de la membrana celular, observándose en las neuronas distintos tipos de potenciales. En forma general, y dependiendo de la región neuronal exami-nada, las neuronas presentan un potencial de reposo y las señales eléctricas siguientes: (1) señal de entrada. (2) señal de integración. (3) señal de conducción. (4) señal de salida o de secreción (Fig. 1.19). El potencial de reposo resulta, como en toda célula del orga-nismo, de la separación de cargas eléctricas a través de una

12 Capítulo 1

membrana celular que es semipermeable. Si se fija el potencial extracelular en 0 mV, el interior de las neuronas es negativo (unos -60 a -70 mV). Este fenómeno no es privativo de las neuronas. Los valores del potencial de reposo en distintas células del organismo varían entre -40 y -75 mV, con excepción del músculo esquelético, donde alcanza -90 mV. Cuando el potencial de reposo de la membrana se hace más negativo que en la situación de reposo, es decir, cuando aumenta, se habla de hiperpolarización. Por el contrario, una reducción en el potencial de membrana, p.ej., de -70 a -40 mV, es llamada despolarización. La hiperpo-larización hace a la neurona menos excitable mientras que la despolarización la transforma en más excitable. La señal de entrada comprende dos variantes, según se trate de la superficie receptora de las neuronas sensoriales o de las superficie dendrítica o somática de las neuronas centrales. En las neuronas sensoriales, el cambio de potencial es denomina-do potencial receptor o generador; en dendritas o soma neuro-nal, se lo llama potencial sináptico. Ambos potenciales son de naturaleza local, graduados y de propagación pasiva o electro-tónica; disminuyen progresivamente en intensidad, y no se detectan más allá de 1 ó 2 mm del sitio de origen. Su amplitud es de 0.1 a 5 mV, excepto en casos particulares como la placa motora (Capítulo 3) o en las sinapsis de la fibras trepadoras con células de Purkinje del cerebelo (Capítulo 11). Los potenciales receptores o generadores se detectan a nivel de los receptores sensoriales y son, en sus distintas variantes, una representación analógica del estímulo. Pueden ser hiperpo-larizantes (inhibitorios) o despolarizantes (excitatorios). Los potenciales sinápticos son el medio por el cual una neurona puede modificar el potencial de membrana de las células con las cuales se conecta. Para ello, la neurona presináptica libera un transmisor químico o, con menor frecuencia, la transmisión se realiza por un mecanismo eléctrico. En la transmisión quími-ca, el neurotransmisor interactúa con receptores ubicados en la superficie de la membrana post-sináptica dando lugar a la generación del potencial sináptico, el que puede ser de tipo inhibitorio: potencial inhibitorio postsináptico (PIPS) (que es hiperpolarizante) o excitatorio: potencial excitatorio postsináptico (PEPS) (de naturaleza despolarizante). La duración de los potenciales sinápticos es variada (desde milisegundos a, en ciertos casos, segundos o minutos). La señal de integración se observa en la "zona gatillo" de la membrana neuronal, donde los distintos potenciales locales, propagados electrotónicamente, se suman dando origen al potencial de acción. En general (aunque no siempre) la "zona gatillo" se ubica en el cono axonal. Esta zona se caracteriza por poseer una elevada concentración de canales de Na+ y K+ dependientes de voltaje, particularidad que la transforma en la porción de menor umbral de toda la membrana celular. Si la suma de los potenciales sinápticos alcanza el umbral, se genera un potencial de acción; de allí que se llame "integrativa" a la señal producida. Veremos en el siguiente Capítulo que dicha suma puede ser de tipo espacial o temporal. La señal de conducción es el potencial de acción. Mientras que los potenciales sináptico o receptor se propagan pasivamente y

disminuyen en amplitud con la distancia, el potencial de acción (o "potencial espiga") tiene las siguientes propiedades: (a) Se propaga activamente a lo largo del axón (o en ciertos casos, como las neuronas piramidales de la corteza cerebral, también por las dendritas); (b) No disminuye su intensidad en función de la distancia; (c) Es de naturaleza "todo o nada"; (d) Es semejan-te en todas las neuronas, sea cual fuere la función que tenga la neurona (sensorial, motora o de interneurona). La amplitud del potencial de acción es de unos 100 mV y dura 0,5-2 mseg. La señal de salida se observa en los terminales sinápticos del axón, donde la despolarización produce la liberación de neuro-transmisor (sinapsis de tipo químico) o perturba, debido a la aposición de membranas, el potencial de reposo de la neurona postsináptica (sinapsis de tipo eléctrico).

Fig. 1.19 Las distintas señales de recepción, integración, conducción y secreción en neuronas sensoriales, motoras e interneuronas. A la derecha, los distintos potenciales encontrados en cada segmento.

En el caso de las sinapsis químicas, la liberación de transmisor depende de la entrada de Ca2+ e implica la generación de un potencial local, llamado potencial secretor, desencadenado por el potencial de acción. La entrada de Ca2+ es proporcional a la intensidad del potencial secretor y es esencial para la liberación exocitótica del transmisor. La distribución de canales dependientes de voltaje señalada (de Na+ y K+ en el axón; de Ca2+ en el terminal neural) no debe tomarse como absoluta. En las dendritas coexisten los 3 tipos de canales voltaje-dependientes en regiones intersinápticas de la membrana celular; están también presentes los canales regulados por transmisor, característicos de la región sináptica. Esta coexistencia de canales de distintos tipos define el perfil de descarga típico de cada neurona (ver Capítulo 3). Cada neurona comprende un conjunto de ma-cromoléculas específicas y no específicas Hemos mencionado que las formas neuronales son extrema-damente variadas (unas 10 000). Esta diversidad citológica es el resultado del proceso embriológico conocido por el nombre de diferenciación. Cada célula diferenciada sintetiza sólo ciertas macromoléculas (enzimas, proteínas estructurales, componen-tes de membrana, productos de secreción), es decir, utiliza sólo una porción del material genético que contiene.


Muchos componentes de las neuronas son comunes a otras células, y por lo tanto, no son específicos. Otros componentes se encuentran sólo en las neuronas, o únicamente en ciertos grupos neuronales, y son entonces específicos. Es decir, cada neurona comprende un conjunto de macromoléculas específi-cas y no específicas. Como ejemplo de lo antedicho mencionemos algunas diferen-cias y semejanzas entre los 2 componentes neuronales del reflejo miotático, cuya función se analiza en detalle en el Capítu-lo 9. El reflejo miotático está mediado por una neurona sensorial primaria aferente (Ia), con su soma ubicado en los ganglios de las raíces dorsales, y 2 prolongaciones, una periférica que termina en el huso muscular del músculo esquelético, y una central hacia la médula espinal. El segundo componente neuro-nal de este reflejo es la motoneurona alfa ubicada en el asta anterior de la médula espinal, y sobre la cual hace sinapsis la prolongación central de la aferente primaria Ia. La neurona sensorial primaria y la motoneurona alfa difieren entre sí en: (a) Su forma (seudounipolar en las aferentes primarias, multipo-lar en el caso de las motoneuronas alfa); (b) En el tipo de conexiones que recibe (la información de en-trada llega a la motoneurona a nivel de las dendritas en un 95% y sólo 5% en el cuerpo neuronal; en el caso de las neuronas sensoriales, ello ocurre en uno de los extremos seudounipola-res). (c) En el tipo de receptor presente en sus membranas celulares (sensible a la deformación celular producida por el estiramiento del músculo en las aferentes primarias; específicos para neuro-transmisores como el glutamato, GABA y glicina en las moto-neuronas alfa. (d) En el transmisor que emplean (glutamato para las aferentes primarias, acetilcolina para las motoneuronas alfa). Como semejanzas entre ambas neuronas pueden mencionar-se, entre otras propiedades: (a) Similares canales de Na+, K+ y Ca2+ dependientes de voltaje en la membrana neuronal; (b) Tienen un idéntico mecanismo de intercambio Na-K (la bomba Na/K ATPasa). (c) Ambos tipos de neuronas presentan axones envueltos por una vaina de mielina (Fig. 1.20). Es decir, las similitudes y diferencias dependen de la síntesis y distribución de las proteínas neuronales. La fracción de material genético expresada por las células nerviosas es la mayor del organismo Se calcula que unas 200 000 secuencias distintas de ARN mensajero son expresadas en el cerebro, lo que constituye unas 10-20 veces más que lo observado en el hígado o riñón. La velocidad de expresión de estos genes es variada. Los estudios sobre genes de expresión temprana (ej., oncogén c-fos), han incorporado un elemento dinámico en la descripción de las conexiones cerebrales, ya que son considerados un marcador de la actividad neuronal. En este sentido, los resulta-dos obtenidos coinciden con los de la autorradiografía con glucosa radiactiva (Capítulo 10). Un adelanto de interés es el análisis genético mediante el desa-rrollo de formas atenuadas de virus (herpes simples, adenovi-rus) que infectan a las neuronas y permiten la transferencia de

genes a las neuronas maduras adultas. Así se puede inducir la síntesis de proteínas que juegan un papel crítico en la fisiología neuronal. Esta manipulación genética es específica bioquímica-mente y anatómicamente, y puede realizarse en regiones espe-cíficas del encéfalo adulto. Abre también la posibilidad de la terapia génica. Con excepción de algunas pocas proteínas codificadas por el genoma mitocondrial, todas las especies de ARN mensajero en las neuronas tienen origen nuclear. Las neuronas, como otros tipos de células, sintetizan 3 clases de proteínas: (1) Proteínas que se sintetizan en el citoplasma y permanecen en éste. (2) Proteínas de síntesis citosólica, pero con destino final mito-condrial, nuclear o peroxisomal. (3) Proteínas que se sintetizan en asociación con membranas y se distribuyen por medio de vesículas en distintas organelas. Las proteínas citoplasmáticas o citosólicas constituyen la frac-ción más importante y comprenden: (1) Elementos fibrilares del citoesqueleto (neurofilamentos, tubulina y actina y proteínas asociadas, que, en conjunto, representan un 20% de las proteí-nas neuronales). (2) Enzimas del metabolismo intermedio. Son proteínas sintetizadas en los polisomas libres y producidas en su forma final, con muy poco procesado posterior. (3) Proteínas con destino mitocondrial, nuclear o peroxisomal que también se sintetizan en polisomas libres, con inserción posterior en el sitio de destino (transferencia post-traduccional). Las proteínas de membrana y secretorias resultan de la acción de ARN mensajeros que forman polisomas asociados al retículo endoplasmático rugoso. La sustancia de Nissl basófila, típica de las neuronas, es el resultado de la tinción de este ARN mensa-jero. La cadena peptídica comienza a sintetizarse por el N-terminal, existiendo una secuencia llamada péptido señal, relativamente hidrofóbica, que no permanece en la proteína madura. El péptido señal tiene varias funciones. Por un lado, permite al polisoma unirse a la superficie citoplasmática de la membrana del retículo endoplasmático. Asimismo, detiene la traducción del ARN mensajero. Finalmente, se libera el péptido señal y la traducción recomienza. Dependiendo del destino final de la proteína, el péptido nacien-te: (a) Se incorpora a porciones de la membrana del retículo endo-plasmático que luego se transferirán, previo pasaje por el apara-to de Golgi, a la membrana celular (proteínas de membrana) o a distintas organelas, como la membrana nuclear, el aparato de Golgi, las vesículas secretorias, los endosomas, o el mismo retículo endoplasmático. Existen varias configuraciones de inserción de proteínas a membranas, según la atraviesen por un único o varios sitios de inserción (ejemplo de este último caso son las proteínas constitutivas de los canales iónicos). (b) Se transloca a la luz de las cisternas del retículo (proteínas secretorias). En el caso de las proteínas secretorias, se produce durante este período un activo procesado del péptido original, que incluye ruptura de la proteína en fragmentos de menor peso molecular, glicosilación, sulfatación, etc.

14 Capítulo 1

Estas modificaciones tienen lugar dentro de vesículas, las que por transporte axoplasmático son transferidas hacia la mem-brana celular. Puede así concluirse que las proteínas de membrana y las destinadas a la secreción son significativamente modificadas luego de su síntesis, a diferencia de lo que ocurre con las pro-teínas citosólicas. Los productos secretorios son sintetizados como parte de largas cadenas polipeptídicas, que sufren luego sucesivos procesos de hidrólisis proteolítica. Los mecanismos de transferencia de las vesículas desde el retículo endoplasmático al Golgi, y de allí a los sitios de inser-ción membranal o de secreción, son complejos y no han sido totalmente elucidados. En las neuronas, las proteínas de mem-brana y de secreción son vehiculizadas a sus sitios finales por una de dos vías diferentes: (a) En la vía constitutiva las vesícu-las se mueven continuamente para renovar el plasmalema, llevando nuevos constituyentes y reciclando los viejos a través de los endosomas. Luego de ser recuperados del plasmalema, los endosomas entran a los lisosomas para ser degradados, o son reciclados para reaparecer en la membrana plasmática. (b) En la vía regulada las vesículas secretorias o sinápticas se fusionan con la membrana celular sólo en el momento de la secreción, que como veremos, es dependiente de Ca2+ (Fig. 1.21). Cada sinapsis tiene un conjunto de receptores, canales y moléculas apropiadas para el neuro-transmisor participante

Una cuestión clave en la biología de las neuronas es compren-der cómo los componentes celulares son dirigidos a distancia desde el núcleo celular, a muy distintos sitios del árbol dendríti-co o del axón. Veremos más adelante (Capítulo 3) que la fun-ción sináptica es el resultado de una particular combinación de proteínas (receptores, canales iónicos, moléculas de adhesión y sistemas de segundos mensajeros), los que determinan la respuesta postsináptica al transmisor liberado en dicha sinapsis. Por lo tanto, una neurona central, que recibe en promedio 104 sinapsis, debe construir 104 microambientes sinápticos que sean adecuados para las variadas señales recibidas. Hasta hace poco, se pensaba que estos microambientes se obtenían mediante los procesos de exportación de proteínas desde el pericarion. Sin embargo, se ha identificado un segundo mecanismo dado por ARNm que se transfieren desde el núcleo neuronal a sitios sinápticos específicos para facilitar la síntesis local de proteínas. Esta razón de que se encuentren polirribo-somas en dendritas, inmediatamente por debajo de los sitios postsinápticos. Dos tipos de ARNm predominan en las dendritas, el correspon-diente a la proteína citoesquelética MAP2 ("microtubule-associated protein", ver más abajo), y el que codifica la síntesis de la subunidad alfa de la proteína quinasa dependiente de calmodulina. En menor proporción, se encuentran en las espi-nas dendríticas ARNm correspondientes a otros componentes del citoesqueleto. Los ARNm mencionados se transportan asociados a los com-ponentes del citoesqueleto, por transporte axoplasmático lento. En forma semejante a lo que ocurre en las neuronas, existe síntesis de proteínas en regiones alejadas del núcleo en células

Fig. 1.20 Estructura histológica de una motoneurona del asta anterior de la médula espinal. A. Un único axón mielinizado se extiende desde el asta anterior medular a las fibras musculares. B. Sección transversal a través de las porciones internodales que comprenden las capas de mielina formadas por la célula de Schwann. C. Sección longitudinal del nodo de Ranvier, con en axón central desprovisto de la capa de mielina.


gliales. P.ej., en los oligodendrocitos y en las células de Schwann, la proteína básica de la mielina es sintetizada en los procesos celulares (donde se encuentran los ARNm correspon-dientes), mientras que los proteolípidos se sintetizan perinu-clearmente. La función apropiada del sistema nervioso depende del rápido y eficiente flujo de información entre las neuronas y sus efectores, producido a través de las sinapsis. Si bien la morfología de la sinapsis ha sido estudiada durante mucho tiempo sólo recientemente se ha obtenido información sobre las señales moleculares responsables de la organización de estas estructuras. La concentración selectiva de receptores es una de las propie-dades típicas de la sinapsis. Los estudios más detallados han sido efectuados sobre el receptor nicotínico de la placa muscu-lar (ver Capítulo 2). En la sinapsis la densidad de receptores es de una 10 000 moléculas/mm2 mientras que fuera de la placa motora la densi-dad es de unas 1 000 veces menos. La principal molécula responsable de esta concentración es una proteína de 200 kDa producida por las motoneuronas y que se asocia a la membra-na postsináptica, llamada agrina. Esta proteína tiene homologí-as con otros factores de crecimiento, como el factor de creci-miento epidérmico. El transporte axoplasmático es una adaptación funcional a la extrema polaridad de las neuro-nas Las neuronas son células secretorias. Como las células endocrinas, en las cuales los gránulos de secreción se en-samblan en el aparato de Golgi, las neuronas presentan vesículas de almacenamiento del transmisor (vesículas sinápticas), también formadas en el sistema neuronal de membranas internas. A diferencia de las células glandulares, la extrema polarización de la neurona hace que en muchos casos la distancia entre el cuerpo celular y los terminales sinápticos sea considerable. Más arriba hemos mencionado el ejemplo de una motoneurona lumbar, con un axón varios órdenes de magnitud más largo que el diámetro del pericarion. Cobra así extrema importancia el tráfico de sustancias entre el soma y los terminales o dendritas, denominado transporte axoplasmático. Existen 2 tipos de transporte axoplasmático: (a) Anterógrado; (b) Retrógrado. Dentro del transporte axoplasmático anterógrado se distinguen los siguientes subgrupos: (a) Rápido. (b) Lento. Esencialmente, todas las organelas celulares que contienen membranas se exportan desde el cuerpo celular por un proceso de transporte axoplasmático anterógrado rápido, de velocidad promedio 400 mm/día. Los principales componentes transpor-tados por este proceso son las vesículas sinápticas y las mito-condrias. Durante la exocitosis en los terminales neurales, las vesículas sinápticas se reciclan varias veces y la membrana celular es renovada constantemente por nuevos componentes que arriban desde el soma neuronal. A fin de mantener un equilibrio entre

los nuevos componentes de membrana que llegan y los que se reciclan en el terminal, estos últimos retornan al cuerpo celular para su degradación o posterior reutilización. La velocidad de tal transporte axoplasmático retrógrado es de unos 200 mm/día. Además de la función de reciclado de vesículas y de la mem-brana celular, el transporte axoplasmático retrógrado es utiliza-do para transferir al soma señales producidas en elementos celulares postsinápticos, como p.ej., el factor de crecimiento neural. Este factor estimula el crecimiento de grupos neuronales durante el desarrollo embriológico del SNC y tiene una posible aplicación en la recuperación del tejido neural adulto ante dege-neraciones seniles o luego de la injuria. Pertenece a una familia más amplia de moléculas tróficas neurales, llamadas neurotrofi-nas, que actúan sobre receptores vinculados a tirosina quinasa y constituyen señales de recuperación celular que impiden la entrada de la célula en el proceso de apoptosis. Las neurotrofi-nas de mayor importancia son el factor de crecimiento neural, la neurotrofina 3, la neurotrofina 4/5 y el factor neurotrófico cere-bral (brain-derived neurotrophic factor, BDNF). Todos pueden producirse en la postsinapsis como consecuen-cia de la actividad neural y son transportados por transporte

Fig. 1.21 Ciclo de vida de las vesículas sinápticas. Se sintetizan, ensamblan y exportan desde el aparato de Golgi, transportándose por transporte axonal rápido hacia la sinapsis. Luego de la exocitosis y reciclado retorna al cuerpo celular por transporte retrógrado, donde se digiere en los lisosomas.

16 Capítulo 1

axoplasmático retrógrado a las neuronas presinápticas. Es de interés que tanto la actividad eléctrica normal como las crisis convulsivas repetidas modifican la anatomía y excitabilidad de las redes neurales y la expresión de los genes que codifican la síntesis de neurotrofinas. Es probable que estos mecanismos sean de importancia en procesos normales (p.ej,, aprendizaje, Capítulo 16) y patológicos (epilepsia, Capítulo 15). Por transporte axoplasmático retrógrado penetran al SNC virus neurotrópicos como el agente del herpes, de la rabia y de la poliomielitis, así como toxinas (toxina tetánica). El transporte axoplasmático anterógrado lento presenta 2 com-ponentes: (a) velocidad de 0.5-3 mm/día. (b) velocidad de 4-6 mm/día. A través del transporte axoplasmático anterógrado lento viajan componentes citosólicos (elementos del citoesqueleto y proteí-nas solubles). El subtipo más lento comprende las proteínas que forman los neurofilamentos y las que constituyen los micro-túbulos (tubulina alfa y beta y proteínas asociadas, como las MAP). El subtipo más rápido de transporte axoplasmático ante-rógrado lento involucra a la actina (la que al polimerizarse da origen a los microfilamentos) y a la clatrina (proteína que recu-bre vesículas en reciclado en el extremo secretorio); la calmo-dulina también se desplaza en este componente. Como puede apreciarse, los 3 componentes principales del citoesqueleto: microtúbulos, neurofilamentos y microfilamen-tos son transportados a través del axón y dendritas por transporte axoplasmático anterógrado lento. La forma de estudio de los distintos tipos de transporte axo-plasmático consiste en la inyección de precursores radiactivos (p.ej., aminoácidos) en las cercanías del soma neuronal y el seguimiento de las macromoléculas marcadas a lo largo del axón. Mediante este procedimiento se ha establecido que el transporte axoplasmático anterógrado rápido es: (a) dependien-te de la fosforilación oxidativa; (b) no es modificado por inhibido-res de la síntesis de proteínas; (c) se observa aún en axones desconectados del soma. Este transporte rápido está basado en los microtúbulos, que proveen una "vía" estacionaria sobre las cuales se mueven las organelas en forma saltatoria. El transporte axoplasmático anterógrado rápido depende de varios de los filamentos que constituyen el citoesqueleto, es decir, la actina, la miosina y los microtúbulos. Los microtúbulos proveen un "riel" sobre el cual se mueven las partículas y la translocación, que es dependiente de energía, sería por desli-zamiento de filamentos de actina y miosina, en forma semejante al proceso de contracción muscular (ver Capítulo 7). Como hemos mencionado, los microtúbulos se componen de tubulina y proteínas asociadas (MAPs). Una de estas proteínas, la quinesina, de actividad ATPasa, está directamente vinculada con el transporte axoplasmático anterógrado rápido, producien-do, en presencia de ATP, la fuerza necesaria para el desplaza-miento de las organelas (Fig. 1.22). Otra proteína de caracterís-ticas semejantes, la dineína, es la responsable del transporte axoplasmático retrógrado. Los elementos fibrilares del citoesqueleto neuronal se mueven por transporte axoplasmático lento. Estas proteínas determinan la forma neuronal; presentan cambios de importancia en el

envejecimiento normal y patológico (enfermedad de Alzheimer, Capítulo 16). Son tres las familias de proteínas fibrilares del citoesqueleto neuronal Los principales elementos fibrilares del citoesqueleto axonal son: (a) microtúbulos; (b) neurofilamentos; (c) microfilamentos (Fig. 1.23). En cada caso se presentan también proteínas aso-ciadas. Los microtúbulos, compuestos por 13 protofilamentos de tubuli-na alfa y beta, tienen un diámetro de unos 25 nm, y están orien-tados longitudinalmente. Son de importancia para definir la direccionalidad del transporte axoplasmático anterógrado rápido y del retrógrado. Su longitud máxima en las dendritas o en el axón es de unos 0.1 mm, no recorren toda la extensión intrace-lular, y no se continúan con microtúbulos del cuerpo celular. Diversas proteínas asociadas (MAP-1, MAP-2, tau) regulan la estabilidad de los microtúbulos y promueven su polimerización. Los neurofilamentos, de 10 nm de diámetro, son los elementos fibrilares más abundantes en los axones (10:1 en relación a los microtúbulos), constituyendo la base del citoesqueleto. Se denominan neurofibrillas a los haces de neurofilamentos visibles al microscopio óptico. Pertenecen, junto a los llamados "filamen-tos intermedios" de otros tipos celulares, a la familia de proteí-nas de las citoqueratinas, que además comprende a la proteína fibrilar glial, a la desmina y a la queratina. Están totalmente polimerizados en condiciones fisiológicas. En la enfermedad de Alzheimer degeneran en forma característica (los llamados "tangles" u ovillos de neurofilamentos). Una MAP (tau), anor-malmente fosforilada, es responsable de este fenómeno. Los microfilamentos, de 3-5 nm de diámetro, son polímeros de actina en doble hélice. Su constitución es semejante a la de la actina de otros grupos celulares. En muchos casos, los microfilamentos se fijan a la membrana celular a través de proteínas asociadas como la espectrina neuronal (o fodrina), la anquirina, la vinculina y la talina. La mayoría de la actina neuronal está asociada a la membrana

Fig. 1.22 Una MAP (proteína asociada a los microtúbulos), la quinesina, de actividad ATPasa, está directamente vinculada con el transporte axoplasmá-tico anterógrado rápido. En presencia de ATP produce la fuerza necesaria para el desplazamiento de las organelas.


celular; en las dendritas corticales se la encuentra principalmen-te en las espinas dendríticas, sitio de máxima abundancia de sinapsis.

Fig. 1. 23. Componentes del citoesqueleto neuronal

Los microfilamentos pueden también interaccionar con proteí-nas de la matriz extracelular, como la laminina o la fibronectina, asociándose con proteínas que atraviesan la membrana, las integrinas. Estas proteínas de superficie facilitan la adhesión y reconocimiento celular y se unen a diversos componentes de la matriz extracelular, como la fibronectina, el colágeno o la lami-nina. Las integrinas son consideradas receptores para señales de la matriz extracelular que afectan a la función celular. Su vía de segundo mensajero es la activación de la tirosina quinasa (Capítulo 3). Los distintos componentes fibrilares del citoesqueleto, en su conjunto, se hallan en estado dinámico, alargándose o acortán-dose en forma continua. P.ej., un 50% de la actina presente está en forma despolimerizada, regulándose su polimerización momento a momento por complejos mecanismos intracelulares, aún no elucidados. Correlato clínico: Accidentes cerebrovasculares Este cuadro se encuentra entre las tres causas más frecuentes de coma cerebral y muerte. Se refiere a la disfunción neurológi-ca producida por la reducción del flujo sanguíneo cerebral. El cuadro neurológico puede ser transitorio o definitivo. La isquemia cerebral es una alteración potencialmente reversi-ble de la función cerebral, resultante de la provisión inadecuada de oxígeno o glucosa. Si la isquemia es severa como para

producir muerte celular, se llega al infarto cerebral, situación en que las posibilidades de reversión disminuyen considerable-mente. La muerte neuronal sobreviene a los 5-10 min de is-quemia.

La falla en la disponibilidad de energía por las células cerebrales es la base de los síntomas neurológicos del accidente cerebrovascular. La muerte neuronal se produce cuando las neuronas son inca-paces de sintetizar ATP. Al no contar con nutrientes, la sobrevida celular se com-promete. Hemos visto en este Capítulo que cómo resultado de la acidosis intracelular por la glucólisis anaeróbica se deprime la respi-ración mitocondrial, se producen radica-les libres y tiene lugar una intensa pe-roxidación de lípidos. También se altera la homeostasis iónica neuronal con entrada de sodio, cloro, agua y sobre todo, de calcio. La entrada de agua conduce al edema celular, con compre-sión de los vasos sanguíneos y mayor reducción de la circulación. Las estructu-ras celulares degeneran porque no existe la energía necesaria para la síntesis de macromoléculas. Otro factor agravante es la pérdida de los mecanismos de autorregulación del flujo

cerebral, discutidos en este Capítulo. Como vimos este proceso mantiene relativamente constante al flujo cerebral a pesar de las variaciones de la presión arterial media. El sistema es efecti-vo hasta un nivel inferior de presión arterial media de 60 mmHg, con límite superior en los 150 mmHg. En el área de infarto cerebral la autorregulación desaparece y el flujo sanguíneo sigue entonces en forma pasiva a los cambios en la presión arterial sistémica. El flujo sanguíneo cerebral disminuye ante cualquier proceso que estreche u ocluya un vaso cerebral nutriente. Se llama estenosis a la oclusión parcial. En el caso de la carótida se requiere una reducción de 50 a 75% del diámetro antes de que haya modificación severa del flujo. Aun en estas circunstancias, el flujo cerebral puede permanecer normal si la circulación colateral alcanza a compensar la reducción. El estrechamiento arterial es producido en general por depósitos de lípidos en la pared (ateromas). Si el depósito aeterioesclerótico no ocluye la arteria, puede servir de sitio de coagulación intravascular y dar origen a trom-bos. En ciertos casos la oclusión se produce por una embolia, denominación que recibe el trombo liberado en otro sitio del árbol vascular. Las partículas de colesterol de un ateroma en disgregación son también fuente de embolismo en ciertos casos. Una caída de la presión sistémica severa puede conducir a una disminución del flujo cerebral aun en presencia de vasos nor-males. Esta situación origina infartos en las zonas de borde, es decir en las áreas localizadas entre la distribución de dos arte-

18 Capítulo 1

rias mayores. Como estas zonas están al final de ambos árbo-les arteriales, están sujetas a una baja perfusión sanguínea, que en condiciones normales es sólo marginalmente suficiente. Son por lo tanto, las primeras zonas en comprometerse ante caídas de la presión arterial sistémica. Si esta caída es prolon-gada y de importancia, sobreviene una isquemia cerebral glo-bal. La hemorragia cerebral es una de las formas más severas de accidente cerebrovascular y resulta de la ruptura espontánea de la pared de un vaso sanguíneo debilitado por una hipertensión arterial de larga evolución, o por la presencia de un ensancha-miento congénito de la pared o aneurisma. En el primer caso la hemorragia ocurre hacia el parénquima cerebral (hemorragia intracerebral). En el segundo caso, se acompaña además de hemorragia hacia el LCR, dado que los aneurismas se ubican en general en la superficie de los hemisferios. Ambos tipos de hemorragias (intracerebral, subaracnoidea) son de pronóstico serio, debido al efecto de masa y compresión de estructuras cerebrales vecinas y al severo espasmo de los vasos cerebra-les debido a la presencia de sangre en el LCR. Los accidentes cerebrovasculares están en general precedidos por ataques isquémicos transitorios, que ceden espontánea-mente (en un lapso de 15 min a 24 horas). Una causa común de estos ataques transitorios es el breve episodio de isquemia producido por el pasaje de un émbolo, que produce obstrucción hasta que el émbolo se destruye y fluye por el árbol circulatorio. Estos émbolos pueden originarse en el corazón o en una lesión arterioesclerótica de un vaso grande, como la carótida. Un sitio común es la bifurcación de ésta en su rama interna y externa. Los émbolos producidos pueden causar disfunción sensorial, motora o del lenguaje, o ceguera unilateral transitoria. Los ataques isquémicos transitorios deben ser cuidadosamente evaluados y diagnosticados a fin de prevenir episodios de mayor gravedad. El déficit neurológico producido por los accidentes cerebrovas-culares depende del vaso sanguíneo involucrado. El cerebro está perfundido por las arterias carótidas y las basilares (Fig. 1.24 y 1.25). Uno de los cuadros más comunes involucra al territorio de la arteria cerebral media. Esta arteria tiene dos ramas: una profunda (la lenticuloestriada) y otra superficial (la

pial). La rama profunda irriga la cápsula interna, parte del globo pálido y del caudado, y la corona radiata. La rama pial irriga la superficie lateral de los lóbulos frontal, temporal y occipital. El cuadro clínico que resulta de la estenosis u oclusión de la arte-ria cerebral media depende de cuál de las ramas es la más afectada. Entre los síntomas más comunes está la hemiparálisis y pérdida de sensibilidad contralateral, ambas más marcadas en el miembro superior. Esto se debe a que la representación del miembro inferior en la corteza sensorial y motora primaria se da en la superficie medial de los lóbulos frontal y parietal ("hom-brecillo invertido con los miembros inferiores colgando el espa-cio interhemisférico"; Capítulo 4). Estas áreas están fuera del territorio de la cerebral media. La afasia es común en las lesiones vasculares del hemisferio dominante (Capítulo 16). Cuando la lesión se da en el hemisfe-rio no dominante, en especial en el lóbulo parietal, se produce una alteración severa de la representación espacial (abandono del hemicuerpo contralateral o "neglect syndrome"), en el cual el paciente no atiende a objetos o estímulos localizados contrala-teralmente a la lesión. En forma independiente a este cuadro, puede darse una hemianopsia contralateral cuando están involucradas las radiaciones ópticas, es decir las vías tálamo-corticales que conectan al cuerpo geniculado lateral con la corteza visual (Capítulo 5). La arteria cerebral anterior irriga al lóbulo frontal anterior y a partes de la corteza frontal y parietal en la región interna de los hemisferios. Por las razones citadas más arriba, la alteración del flujo en esta arteria se acompaña de parálisis y pérdida de la sensibilidad en el miembro inferior contralateral. Este cuadro no se acompaña de hemianopsia ni de afasia. Los ojos pueden estar desviados hacia el sitio de la lesión debido al compromiso del área frontal de la mirada, responsable de dirigir los movi-mientos rápidos oculares de persecución de objetos en el plano horizontal (ver Capítulo 5). Cuando esta zona está dañada predomina la del hemisferio opuesto, razón por la que el enfer-mo tiene los ojos desviados hacia la lesión (Fig. 10.22). La oclusión de la arteria carótida interna resulta en el infarto de los dos tercios anteriores del hemisferio correspondiente, en el área de distribución de las dos arterias arriba mencionadas, la cerebral media y anterior. Como la arteria cerebral anterior recibe flujo colateral de la homónima del hemisferio opuesto, el cuadro se limita frecuentemente al compromiso del territorio de la cerebral media (Fig. 1.25) La oclusión de una arteria vertebral puede pasar desapercibida si la vertebral opuesta está normal y aporta circulación colateral

Fig. 1.25 Superficies lateral y medial del cerebro, mostrando la distribu-ción de las principales arteria cerebrales. Las arterias cerebral anterior y media son ramas de la carótida interna; la arteria cerebral posterior es rama de la arteria basilar.

Fig. 1.24 Irrigación del cerebro, vista basal. La vía sanguínea principal es a través de la arteria carótida interna y el sistema vertebrobasilar, los que comunican entre sí a través del polígono de Willis.


a través de la arteria basilar. En otros casos, la oclusión de la arteria vertebral puede resultar en infarto del territorio de unas de sus ramas, la arteria cerebelosa póstero-inferior. Esto des-encadena una cuadro de compromiso de la porción lateral del bulbo, conocido como "síndrome de Wallenberg". Las estructu-ras afectadas son la rama espinal del trigémino, el tracto espi-notalámico, el núcleo ambiguo del vago, el pedúnculo cerebelo-so inferior, y las fibras simpáticas descendentes (Capítulo 12) Como consecuencia, el síndrome de Wallenberg comprende, desde el punto de vista sensorial, pérdida de la sensibilidad dolorosa y térmica (pero no táctil) de la porción ipsilateral de la cara (vía no cruzada del tracto espinal del V par) y pérdida de la sensibilidad al dolor y temperatura de la mitad opuesta del cuerpo (por lesión de la vía espinotalámica, que es cruzada). Hay incoordinación de miembros ipsilateral (por lesión del pedúnculo cerebeloso inferior) y disfonía (por parálisis ipsilateral de las cuerdas vocales (lesión del núcleo ambiguo del X par). En el ojo ipsilateral se observa ptosis (caída del párpado) y miosis (constricción de la pupila) por lesión del simpático. Se alteran también marcadamente los mecanismos del sueño y del soñar. (Capítulo 15). Este cuadro es un buen ejemplo de la correlación anatómica, fisiológica y clínica. También ilustra un hecho de interés: cuando existen cuadros sensoriales o motores cruzados (un lado de la cara y el lado opuesto corporal) esto implica lesiones del tronco encefálico. La obstrucción de la arteria basilar resulta en infarto de la por-ción superior del tronco encefálico y de ambos lóbulos occipita-les. Este cuadro es con frecuencia fatal. El par de arterias cere-brales posteriores se origina de la bifurcación de la porción terminal de la arterial basilar. Cada arteria cerebral posterior tiene una rama hemisférica que irriga al lóbulo occipital y ramas perforantes que irrigan al tronco encefálico, junto con otras ramas de la basilar (Fig. 1.24). La oclusión de las ramas hemis-féricas de una arteria cerebral posterior produce hemianopsia (pérdida de la mitad del campo visual) contralateral homónima en ambos ojos (ver Capítulo 5). Por ejemplo, una oclusión de la arteria cerebral posterior derecha produce un infarto occipital derecho con pérdida de la mitad izquierda del campo visual de ambos ojos. Cuando se ocluyen ambas ramas hemisféricas de las cerebra-les posteriores la pérdida total de la visión que se produce se denomina "ceguera cortical" (Capítulo 5). Los pacientes con este cuadro muchas veces niegan la existencia de ceguera. Cada arteria cerebral posterior también perfunde al esplenio, denominación que recibe la porción posterior del cuerpo callo-so. Cuando está estructura se infarta, en conjunto con la corte-za visual primaria del hemisferio dominante, se origina un cua-dro de alexia (imposibilidad de comprender la palabra escrita) sin agrafia (imposibilidad de escribir) (ver Capítulo 16). El cuadro de hemiacromatopsia se origina cuando se lesionan las áreas secundarias visuales en el infarto de la porción inferior y medial del lóbulo occipital. Esto se debe a que en estas áreas se encuentran zonas que discriminan el color (capítulo 5). Como en el caso de la hemianopsia, se afecta el hemicampo visual opuesto a la lesión en ambos ojos.

Además de las lesiones citadas, que corresponden a las gran-des ramas de las arterias cerebrales, se producen también infartos lacunares, o pequeñas lesiones de menos de 15 mm de diámetro, debidas a la oclusión de arterias penetrantes peque-ñas que se han alterado por la hipertensión crónica. Aunque de poca extensión, estas lesiones suelen ser desvastadoras. Por ejemplo, un infarto lacunar que implica a la cápsula interna o al tracto piramidal en la protuberancia puede producir una severa hemiparesia, o un infarto lacunar del núcleo ventral posterior del tálamo puede producir una pérdida sensorial severa contralate-ral con síndrome talámico (Capítulo 4). El tratamiento de los accidentes cerebrovasculares implica la prevención de la formación de coágulos y una mejora de la perfusión vascular. Para un paciente que ha experimentado un episodio de isquemia transitoria, agentes como la aspirina, que inhiben la agregación plaquetaria, son de utilidad. Drogas más potentes como los anticumarínicos son de elección para preve-nir la formación o liberación de trombos cuando ya se ha produ-cido trombosis. La cirugía arterial con remoción de la placa ateromatosa es útil cuando se verifica una reducción marcada (más del 70%) del flujo en la carótida. El tratamiento de las hemorragias intracerebrales implica la remoción quirúrgica de los coágulos cuando han crecido como para comprimir estructuras vitales. Un aneurisma roto es tratado por oclusión o por ligadura quirúrgica del vaso que lo irriga. Simultáneamente se debe prevenir el vasoespasmo producido por la presencia de sangre en el LCR. Bibliografía recomendada para el Capítulo 1 Ackley, B.D., Jin, Y. 2004. Genetic analysis of synaptic target recognition and assembly. Trends Neurosci 27, 540-547. Amiry-Moghaddam, M., Ottersen, O.P. 2003. The molecular basis of water transport in the brain. Nat Rev Neurosci 4, 991-1001. Anderson, C.M., Nedergaard, M. 2003. Astrocyte-mediated control of cerebral microcirculation. Trends Neurosci 26, 340-344. Araujo, S.J., Tear, G. 2003. Axon guidance mechanisms and molecules: lessons from invertebrates. Nat Rev Neurosci 4, 910-922. Bareyre, F.M., Schwab, M.E. 2003. Inflammation, degenera-tion and regeneration in the injured spinal cord: insights from DNA microarrays. Trends Neurosci 26, 555-563. Ben Ari, Y., Spitzer, N.C. 2004. Nature and nurture in brain development. Trends Neurosci 27, 361. Benn, S.C., Woolf, C.J. 2004. Adult neuron survival strate-gies--slamming on the brakes. Nat Rev Neurosci 5, 686-700. Bennett, M.V., Contreras, J.E., Bukauskas, F.F., Saez, J.C. 2003. New roles for astrocytes: gap junction hemichannels have something to communicate. Trends Neurosci 26, 610-617. Berg, D., Holzmann, C., Riess, O. 2003. 14-3-3 proteins in the nervous system. Nat Rev Neurosci 4, 752-762.

20 Capítulo 1

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22 Capítulo 1

Generación y Conducción de Potenciales en el Sistema Nervioso 23

CAPÍTULO 2 GENERACIÓN Y CONDUCCIÓN DE POTENCIALES EN EL SISTEMA NERVIOSO La separación de cargas es la responsable del potencial de membrana de reposo

l tráfico de información en el sistema nervioso se produce por cambios eléctricos transitorios o potencia-les eléctricos. Estas señales eléctricas fugaces com-

prenden: (a) potenciales generadores o receptores; (b) po-tenciales sinápticos; (c) potenciales de acción; (d) potencia-les secretores. Estas variantes constituyen modificaciones del potencial de reposo, por lo que analizaremos en primer término cómo se genera el potencial de reposo en las célu-las del sistema nervioso. Todas las neuronas, y en forma más general, todas las célu-las del organismo, presentan una membrana plasmática cargada eléctricamente, debido a que una tenue nube de aniones y cationes se distribuye sobre la superficie interna y externa de la membrana. En todas las células, y por lo tanto en una neurona o célula glial en reposo, existe un exceso de cargas positivas en la proximidad de la cara exterior de la membrana celular, y un exceso de cargas negativas en la proximidad de la cara interior de la membrana celular. Debido a sus propiedades de semipermeabilidad la mem-brana mantiene la separación de estas cargas (Fig. 2.1). Debe notarse que el fenómeno que se da en la membrana sólo implica la distribución preferencial de cargas ya que el número total de cargas negativas y positivas del interior celular es el mismo (principio de electroneutralidad).

Fig. 2.1 Dos componentes esenciales de las membranas neuronales son la bicapa de fosfolípidos y las proteínas intrínsecas. Los fosfolípidos se orien-tan con su residuo polar hacia el exterior o interior de la membrana y el no polar hacia el interior. Los canales iónicos son proteínas intrínsecas que facilitan el movimiento de iones a través de una capa bilipídica de alta resistencia.

La separación de cargas es la responsable del potencial de reposo de la membrana celular. En la mayoría de las neuro-nas, este potencial intracelular es de -60 a -70 mV, en rela-

ción con el potencial del líquido extracelular, que se estable-ce arbitrariamente en 0 mV. En algunos tipos neuronales se observan otros valores del potencial de reposo, pudiendo variar entre -40 y -90 mV. En forma general, se denomina potencial de membrana (Vm) a la diferencia de potencial entre el interior y exterior celular, tanto en reposo como en los distintos estados de activación neuronal. Es de destacar que sólo una mínima fracción de las cargas intracelulares está involucrada en la génesis del Vm. Así, p. ej., para cambiar en 10 mV el Vm, debe existir, por mm2 de superficie de membrana celular, un incremento de unas 600 cargas positivas a uno de los lados de la membra-na, y un simultáneo incremento de 600 cargas negativas del otro lado. Es decir, el Vm de reposo (-70 mV) se obtiene con un porcentaje muy pequeño (600 x 7 = 4 200 cargas/mm2) del número total de cargas en una zona muy estrecha (de aproximadamente 1 mm de espesor a ambos lados de la membrana). Para registrar el potencial de membrana deben utilizarse dos electrodos, uno a cada lado de la membrana celular, como se muestra en la Fig. 2.2. La señal generada por cada uno de los electrodos de la Fig. 2.2 es amplificada y con ella se alimenta un osciloscopio, el que muestra la amplitud del potencial de membrana por la deflexión del haz de electrones en el plano vertical. Cuando ambos electrodos se ubican en el exterior celular, no hay registro de corriente ya que el potencial extracelular es to-mado como 0. Tan pronto se atraviesa con un microelectrodo la membrana celular, se registra una deflexión negativa de -60 a -70 mV; éste es el valor del Vm en reposo (Fig. 2.2). Una neurona puede ser despolarizada o hi-perpolarizada en forma gradual, produciendo potenciales electrotónicos Esto se logra mediante el uso de un par de electrodos intra y extracelular, conectados a un generador de corriente. Al operar el generador de corriente de modo de hacer al elec-trodo intracelular positivo con respecto al extracelular, se produce una acumulación de cargas positivas en la superfi-cie interior de la membrana, y una simultánea derivación de cargas positivas desde la superficie externa hacia el electro-do extracelular (Fig. 2.2).Esta nueva situación reduce el exceso inicial de cargas negativas en la superficie interna de la membrana neuronal, y por lo tanto disminuye la diferencia de potencial. La célula se despolariza, reduciéndose el po-tencial de membrana (se acerca a 0).Cuando la variación del Vm alcanza unos +15 mV (p. ej., de -70 a -55 mV), la res-puesta que aparece es cualitativamente distinta, y se deno-mina potencial de acción (Fig. 2.2), al que analizaremos más tarde. Al valor de potencial de membrana en el cual se gene-ra el potencial de acción se lo llama "potencial umbral". Si ahora invertimos la operación del generador de corriente de tal manera de aumentar el potencial de membrana, es decir, si nos alejamos del 0 extrayendo cargas positivas del interior de la célula y agegçandolas sobre la superficie ex terna de la membrana, se produce una hiperpolarización (Fig. 2.2).

E

24 Capítulo 2

Fig. 2.2 Cambios en el potencial de membrana (Vm) neuronal. A: Vm de reposo (60 mV negativo en relación al potencial extracelular). B: Cuando la despolarización alcanza el umbral, se descarga un potencial de acción. C: La hiperpolarización es siempre graduada

A diferencia de las despolarizaciones, que cuando alcanzan el umbral descargan el potencial de acción, por más que se incremente la polarización de la membrana, no hay cambio cualitativo en la respuesta y sólo se obtiene mayor hiperpola-rización. En conjunto, las respuestas hiper y despolarizante descritas son denominadas potenciales electrotónicos. La hiperpolari-zación, cualquiera sea su intensidad, siempre producirá respuestas electrotónicas. En cambio, la despolarización, dependiendo de su llegada o no al umbral, resultará en una respuesta electrotónica o en una respuesta diferente, de naturaleza "todo o nada", el potencial de acción. Como hemos mencionado, éste se dispara cuando la despolariza-ción alcanza unos 15 mV (es decir, el Vm pasa de -60 mV a -45 mV).

La capacidad de las células para producir po-tenciales depende del movimiento de iones a través de su membrana celular Analizaremos a continuación las propiedades de la membra-na que dan origen al potencial de reposo, lo que permitirá

comprender cómo se originan los potenciales sinápticos, generadores, secretores y de acción. En la Tabla 2.1 se muestra la concentración intra y extrace-lular de los principales iones en el SNC. Como puede apre-ciarse, no existe ión que esté en igual concentración dentro y fuera de la célula. Los datos de la Tabla 2.1 plantean dos preguntas: (1) ¿Cómo se genera esta desigual distribución de iones a uno y otro lado de la membrana?; (2) ¿Cómo se previene la disipación de los gradientes de concentración iónica una vez formados? Analizaremos aquí la génesis del Vm en los dos elementos celulares principales del sistema nervioso, las neuronas y las células gliales. En relación con los cationes, las células gliales poseen una membrana celular selectivamente permeable al K+. En las neuronas, existe también permeabilidad al Na+ y en mucho

menor grado, al Ca2+. Esta difusión, como la de otros iones (el Cl-, por ejemplo) se da a través de zonas específicas restringidas de la membrana celular, llamadas "canales" o"poros", constituidas por proteínas que atraviesan la doble capa lipídica una o varias veces, sirviendo de pasajes hidro-fílicos aptos para ser utilizados por los iones (Fig. 2.1 y 2.3). Los canales pueden ser pasivos (están siempre abiertos) o regulados. Existe selectividad de los canales para los distin-tos iones, estando esta selectividad dada por el tamaño, carga y grado de hidratación iónica. Veremos más adelante cómo están constituidos estos canales. Los movimientos de iones transmembrana celular se dan por la fuerza electroquímica generada por: (a) gradiente de concentración; (b) gradiente eléctrico. En la célula glial, permeable sólo al K+, este catión tiende a salir por gradiente de concentración (véase la Tabla 2.1), pero es retenido eléctricamente por la presencia de aniones no difusibles en el interior celular. La relación de estas fuerzas está descrita por la ecuación de Nernst:

Tabla 2.1 Concentración de iones en el SNC

Fig. 2.3 Los canales iónicos cambian entre 2 estadios conforma-cionales: cerrado o abierto. Se muestra el registro de un canal de K+ obtenido por "patch-clamp" (trazado real) y su cálculo ideal a partir del trazado real. Este canal, en estado abierto, deja pasar siempre la misma cantidad de iones y a la misma velocidad (la corriente es de 8 pA).


i]K[e]K[

ZFRT=E +

+

K ln

donde: - EK es el potencial de equilibrio del K+, es decir, el potencial

de membrana en el cual el flujo neto del ion a través de la membrana es 0.

- R es la constante de los gases. - T es la temperatura absoluta. - Z es la valencia del ión, en este caso, +1. - F es la constante de Faraday. - [K+i] y [K+e] son las concentraciones del ion en el líquido

intra- y extracelular, respectivamente. El valor del Vm para las células gliales es de -75 mV, y coin-cide con el valor calculado por la ecuación de Nernst para el K+. En una célula de este tipo no hay gasto de energía para mantener los gradientes iónicos, ya que el flujo neto del único ión difusible, el K+, es 0 en el valor del Vm. Como “flujo neto” debe entenderse la situación de equilibrio en que la entrada de iones iguala su salida. Una vez que los gradien-tes iónicos se establecen se mantienen indefinidamente. La situación en las neuronas es diferente. Aquí la membrana celular es permeable no sólo al K+ sino también al Na+. P. ej., si se aplica la ecuación de Nernst a los valores de Na+ de la Tabla 2.1, el ENa obtenido es de +55 mV. Es decir, que para un Vm en reposo de 60 mV el Na+ está a 105 mV de su potencia de equilibrio, por lo que existe una poderosa fuerza electroquímica que tiende a hacer entrar Na+ por los pocos canales pasivos para Na+ (siempre abiertos) disponibles en reposo. Sin embargo, este influjo de Na+ despolariza en sólo algunos mV a la neurona, debido a que: (a) la membrana en reposo es muy poco permeable al Na+. (b) existe un eflujo de K+ que equilibra el influjo de Na+ a un Vm= -60 mV. Si esta situación permaneciera indefinidamente, los gradien-tes iónicos de Na+ y K+ de la neurona se disiparían, ya que el Na+ entra, y el K+ sale de la célula. La bomba Na/K ATPasa previene la desaparición de dichos gradientes al intercam-biar, con consumo de energía, 3 átomos de Na+ del interior celular por 2 átomos de K+ del exterior celular. Este meca-nismo de bomba, que como puede apreciarse, no es elec-troneutro, tiene dos consecuencias: (a) restaura los gradien-tes iónicos; (b) contribuye a producir una electronegatividad del interior celular mayor en algunos mV a la que debiera esperarse de la mera restitución de cargas, ya que extrae más cargas positivas de las que ingresa. En síntesis, en la neurona en reposo los flujos pasivos y activos de Na+ y K+ están balanceados. El sistema está en un estado de equilibrio, logrado, mediante consumo de energía, por la bomba Na/K ATPasa. En cuanto al Cl-, su difusión es generalmente pasiva y su ECl se fija en el valor del Vm. Esto es válido para la célula glial, la muscular y ciertos grupos neuronales. Sin embargo, en la mayoría de las neuronas, una bomba extrae Cl- manteniendo

la [Cl-i] por debajo del valor que le correspondería en equili-brio. En este caso, un aumento de la permeabilidad al Cl-, como la producida por el neurotransmisor inhibitorio GABA, induce hiperpolarización por entrada de cargas negativas que siguen el gradiente de concentración de Cl- (mayor concentración externa que interna) (Tabla 2.1). En algunas pocas neuronas, existe un mecanismo intercam-biador Cl-/CO3H-, que mantiene la [Cli] por arriba del valor resultante de la distribución pasiva de cargas. En este caso, el aumento de la permeabilidad al Cl- produce despolariza-ción por salida del Cl- siguiendo sus gradientes eléctrico y de concentración. Un ejemplo de este último caso es la inhibi-ción presináptica mediada por el GABA en ciertos circuitos de la médula espinal, que ocurre con despolarización parcial de la presinapsis. Cuando el Vm de una célula es el resultado de la actividad de 2 o más iones (como en el caso de la neurona), cada ión influirá en el Vm en forma proporcional a su concentración dentro y fuera de la célula, y a la permeabilidad de la mem-brana para el ión. La ecuación de Goldman define estas relaciones:

e]Cl[P+i]Na[P+i]K[Pi]Cl[P+e]Na[P+e]K[P

FRT=Vm

-Cl

+Na

+K

-Cl

+Na

+Kln

donde: - Vm es el potencial de membrana. - R es la constante de los gases. - T es la temperatura absoluta. - F es la constante de Faraday - P las permeabilidades para cada ion - la fórmula tiene en cuenta las concentraciones de cada ion

en el líquido intra- y extracelular, respectivamente. La fórmula tiene en cuenta las concentraciones de cada ión en el líquido intra y extracelular, respectivamente. Como puede apreciarse, cuanto mayor es la concentración de un ión y cuanto mayor es la permeabilidad de la membrana para ese ión, mayor será su contribución al Vm. En el caso extremo de permeabilidad excepcionalmente alta para un solo ión, la ecuación de Goldman se reduce a la ecuación de Nernst. Este es el caso analizado más arriba para el K+ en la célula glial. La generación de señales eléctricas depende de propiedades pasivas y activas de la mem-brana celular Hemos mencionado que cuando la despolarización produci-da por la entrada de Na+ alcanza unos 15 mV se dispara el potencial de acción. Esto se debe a la apertura de un nuevo tipo de canal de Na+ ("voltaje-dependiente"), que se mantie-ne cerrado en reposo pero se activa cuando el cambio del potencial de la membrana celular alcanza una intensidad suficiente.

26 Capítulo 2

Cuanto más se despolariza la célula, mayor cantidad de canales de Na+ voltaje-dependientes se abren. A este fenó-meno se lo llama ciclo regenerativo o de feedback positivo de los canales de Na+ dependientes de voltaje. Se produce así un cambio todo o nada del Vm que tiende a alcanzar el valor del ENa (+55 mV) que se calcula por la ecuación de Nernst. Sin embargo, el eflujo de K+ que continúa durante la primera fase del potencial de acción, la entrada de Cl- por electropositividad del interior celular, y la apertura de canales de K+ voltaje-dependientes durante la segunda fase de repo-larización del potencial de acción, impiden que el potencial intracelular pase más allá de +35 mV. La repolarización es producida también por el pasaje gradual de los canales de Na+ a un estado refractario, inexcitable. Debe señalarse que el movimiento neto de iones durante el potencial de acción es de magnitud casi insignificante en relación a la masa total de iones de Na+ presentes en el interior neuronal. (como veremos luego, es de sólo el 0,013% de la concentración de Na+ intracelular ). En reposo, la relación entre permeabilidades es:

PK : PNa : PCl = 1 : 0.05 : 0.45 Durante el potencial de acción, la misma relación es: PK : PNa : PCl = 1 : 20 : 0.45 Puede así concluirse que las neuronas generan señales eléctricas mediante la apertura o cierre de canales iónicos. Esta variación de la permeabilidad produce cambios en la difusión de iones que siguen los gradientes electroquímicos descritos por la ecuación de Goldman. Aunque tanto los cambios en permeabilidad como la difusión de iones pueden ser medidos directamente mediante la utilización de isótopos radiactivos, el tiempo en que se des-arrollan las señales neurales (mseg) impide la utilización de estas metodologías. Por el contrario, las técnicas electrofisiológicas, que miden las consecuencias de las modificaciones en la permeabilidad y difusión de iones, es decir, los flujos de corriente iónica y los cambios consecuentes del potencial de membrana, ofre-cen el recurso adecuado para el análisis de las señales neurales. Una ventaja de la metodología electrofisiológica es que permite analizar las propiedades individuales de los canales de membrana. Un refinamiento metodológico, el "patch-clamp", o método de registro de porciones restringidas de la membrana celular, significó una verdadera revolución, tanto en el campo de las Neurociencias como en el de la Fisiolo-gía Celular en general. Sus autores, Erwin Neher y Bert Sakmann, recibieron el Premio Nobel de Medicina por este descubrimiento en 1991. La conductancia de la membrana celular de-pende de la presencia de canales pasivos y activos Son 3 las propiedades de la membrana relevantes para generar señales: (a) presencia de canales iónicos (Tabla 2.2). (b) existencia de gradientes de concentración iónica. (c) capacidad de almacenar cargas eléctricas. Se denominan propiedades eléctricas pasivas de la mem-brana a aquellas que no cambian durante la generación de señales. Ellas son: (a) la conductancia debida a canales iónicos pasivos (también se usa su inversa, la resistencia): (b) la fuerza derivada de los gradientes electroquímicos de los diversos iones participantes en el potencial de membra-na: (c) capacitancia, o propiedad de acumular cargas eléctri-cas de la capa bilipídica de la membrana celular. Las propiedades eléctricas activas de la membrana son las que cambian durante o precediendo a la generación de las señales eléctricas. Implican modificaciones en la conductan-cia de los siguientes tipos de canales iónicos activos o regu-lables: (a) canales iónicos regulados por voltaje. (b) canales iónicos regulados por transmisor. (c) canales iónicos regula-dos físicamente (p. ej., por deformación mecánica, compre-sión, etc.).

Tabla 2.2 Principales canales iónicos presentes en el SNC


Estos canales obtienen selectividad debido a que una región de su poro actúa como filtro, perdiendo el ión la mayoría (pero no todas) de las moléculas de agua que lo rodean al atravesar el poro. De esta forma se originan interacciones electrostáticas entre el ión, moléculas de agua y los residuos polares de los aminoácidos presentes en las proteínas cons-titutivas del canal. La capa bilipídica de la membrana neuronal, muy hidrofóbi-ca, no permite el pasaje fácil de iones. Este pasaje se da a través de vías conductivas o canales. Hemos visto ya que los canales muestran una selectividad más o menos pronun-ciada según el ión considerado. Por el grado de regulación que presentan, los canales pueden clasificarse en pasivos o activos. Canales pasivos son aquellos que están siempre abiertos y no presentan regulación ni cambio durante la generación de la señal. Canales activos son aquellos regulables, por cambios en el potencial de membrana, por transmisor o físicamente (p. ej., compresión). Hasta el momento se han identificado unas 80 especies distintas de canales. En la Tabla 2.2 se enumeran los principales canales detectados en neuronas. Si la membrana neuronal estuviera constituida exclusiva-mente por la capa bilipídica, su conductancia (g) (medida en Siemens, S) sería de 10-12 S. En tales condiciones teóricas, sólo muy altos voltajes producirían corrientes iónicas, debido a la baja solubilidad de los iones en la capa bilipídica. La presencia de los canales pasivos aumenta dicha conductivi-dad unas 40 000 veces, siendo el valor experimental deter-minado en neuronas de aproximadamente 4 x 10-8 S. La relación entre conductancia (g) y resistencia es: g = 1 / R. La conductancia total para un ión es el resultado de la con-ductancia de un canal individual por el número total de cana-les para ese ión. Conviene aquí aclarar que si bien los términos "permeabili-dad" y "conductancia" están relacionados, no son sinónimos. En el caso límite en que la concentración de un ión a ambos lados de la membrana sea 0, la conductancia (resultante de la transferencia de cargas) para ese ión será 0, aunque la permeabilidad de la membrana para el ión siga conservando

su valor teórico. Esto se debe a que aunque exista un núme-ro elevado de canales abiertos, no habrá iones disponibles para transferir corriente a través de la membrana ante la aplicación de un potencial. Debe notarse que en la mayoría de las situaciones fisiológicas una permeabilidad alta para

un ión se acompaña de una conductancia elevada. La fuerza electromotriz depende los gradien-tes electroquímicos La segunda propiedad pasiva de la membrana celular es su fuerza electromotriz, dada por la desigual distribución de cargas eléctricas a uno y otro lado de la membrana. Su valor está definido, para cada ión, por el potencial electroquímico calculado por la ecuación de Nernst. La combinación de un gradiente electroquímico para un ión con canales específicos para el mismo ión constituye una fuente constante de poten-cial eléctrico (o batería iónica). La ecuación de Nernst apli-cada a los datos de la Tabla 2.1, indica un potencial electro-químico de -75 mV para el K+ y de +55 mV para el Na+. Entre los canales pasivos mencionados en la Tabla 2.2, los responsables del potencial de membrana son fundamental-mente los de K+, Na+ y Cl-. Esto se debe a la relación de permeabilidades (y de conductancias) ya mencionadas ante-riormente para el estado de reposo: PK : PNa : PCl = 1 : 0.05 : 0.45 Los canales pasivos de Ca2+ son escasos, siendo la per-meabilidad para este ión 1/10 000 de la permeabilidad para K+. Otra importante propiedad pasiva de la membrana es su capacitancia. Un capacitor consiste en dos materiales con-ductivos separados por un material aislante. En el caso de la membrana neuronal, esta porción corresponde al área no conductiva, bilipídica, que en conjunto es unas 100 veces mayor que el área correspondiente a todos los canales aso-ciados. La propiedad fundamental de un capacitor es alma-cenar cargas de signo opuesto en sus dos superficies. La existencia de una corriente continua de Na+ hacia el inter-ior celular, y la de K+ hacia el exterior celular hace de suma importancia la función de la bomba Na/K ATPasa. (Fig. 2.4).

Fig. 2.5 Respuesta de la membrana a un pulso de corriente rectangular. La constante de tiempo tau se define como el tiempo necesario para alcanzar un Vm de 37% del máximo (o sea, 63% de la respuesta máxima).

Fig. 2.4 La bomba Na/K ATPasa. En uno de sus estados conformacionales provee sitios de alta afinidad para 3 iones Na+ en la cara citoplasmática y 2 pa-ra K+ en la extracelular. La energía de la hidrólisis del ATP produce cambios conformacionales que llevan a la liberación de K+ en el interior celular y de Na+ en el exterior celular. En este último estado conformacional, la baja afinidad de la bomba por los iones asegura que no se revierta el proceso.

28 Capítulo 2

Fig. 2.6 Potencial electrotónico luego de inyectar una corriente I y de medir E a distintas distancias. A la distancia de lambda (constante de espacio) E es 37% del máximo.

Si no existiera compensación de estas corrientes, se llegaría a la disipación de los gradientes iónicos y potenciales celula-res. En la mayoría de las células, la bomba Na/K ATPasa es electrogénica, pues intercambia 3 átomos de Na+ por 2 de K+. Se genera así un potencial intracelular algunos mV más negativo que lo que correspondería si la bomba intercambia-ra igual número de átomos de Na+ y K+.

La suma temporal y espacial de potenciales sinápticos depende de las propiedades resis-tivas y capacitivas de la membrana neuronal Existen importantes consecuencias funcionales de las pro-piedades pasivas de la membrana neuronal. Algunas de ellas se dan en el proceso de integración sináptica (suma temporal y espacial), que trataremos en detalle en el Capítu-lo 3. La velocidad de cambio del potencial de membrana ante la aplicación de un estímulo despolarizante depende de la capacitancia de la membrana. Consideremos el ejemplo representado en la Fig. 2.5. Hemos visto que la membrana celular comprende una parte conductiva, dada por los distin-tos canales iónicos, y un área 100 veces mayor, en paralelo a la anterior, comprendida por la capa bilipídica con propie-dades capacitivas. Por lo tanto, ante un pulso de corriente rectangular (es decir un voltaje que se aplica y se deja de aplicar en un instante determinado) existen dos tipos de corrientes fluyendo a través de la membrana: (a) una co-rriente iónica, que fluye instantáneamente a través de los canales. (b) una corriente capacitiva, que se emplea para modificar la carga del capacitor. El retardo en la variación del potencial de membrana ante una onda de estimulación rectangular (es decir de una inten-sidad que no varía) está dado por el tiempo insumido en la

variación de carga del capacitor. La forma real de la varia-ción de Vm ante un pulso de estimulación rectangular (Fig. 2.5) es intermedio entre el teórico de una membrana con propiedades capacitivas puras, y el de una membrana con propiedades resistivas (conductivas) puras. Este retardo en alcanzar el Vm correspondiente al estímulo, o en permane-cer en este máximo luego de la suspensión del estímulo, está expresado por la constante de tiempo (τ, tau del alfabe-to griego), la que se define como el tiempo necesario para que el Vm alcance 63% del máximo de variación ante un pulso rectangular de estimulación: τ= R x C R es la resistencia de la membrana y C es la capacitancia. De acuerdo al tipo de neurona, τ varía entre 1 y 100 mseg. El efecto de la constante de tiempo en la suma temporal sináptica es importante. Como veremos en el Capítulo 3, los potenciales sinápticos están causados por breves corrientes producidas por apertura o cierre de canales regulados por el neurotransmisor. La fase ascendente del potencial de mem-brana postsináptico depende tanto de las propiedades pasi-vas (conductancia, capacitancia) como activas (canales regulables) de la membrana neuronal. La fase descendente del potencial de membrana postsináptico es sólo función de las propiedades pasivas de la membrana neuronal y está definida por el valor de τ. Cuanto mayor es el valor de τ, mayor será la duración del potencial sináptico y mayor será la posibilidad de que otros potenciales sinápticos se superpongan temporalmente y puedan así sumarse (suma temporal). Debe señalarse que salvo raras excepciones (como el potencial de la placa moto-ra o el potencial sináptico de las fibras trepadoras en el ce-

Fig. 2.7 Conducción saltatoria. A la derecha, la evolución del Vm registrado en distintos puntos del axón. La propagación del potencial de acción se retrasa en los nodos de Ranvier (R1, R2, R3).


Fig. 2.8 Conducción saltatoria. A. Se muestra la distribución de cargas con un potencial de acción en el 2° nodo de Ranvier (N2). El flujo de corriente se establece con el siguiente nodo (N3). En B se muestra el flujo de corriente. La parte del potencial de acción encontrada en cada nodo se representa en C por una línea punteada.

rebelo) es necesaria la suma de varios potenciales sinápti-cos para producir un potencial de acción en la postsinapsis. El segundo mecanismo de integración sináptica dependiente de las propiedades pasivas de la membrana celular es la suma espacial. Implica la distancia que alcanza una varia-ción en el potencial de membrana desde el sitio de aplica-ción del estímulo. Esta distancia está definida por la constan-te de espacio (también llamada constante de longitud). La constante de espacio (λ, lambda del alfabeto griego) es la distancia a la cual la variación de Vm ha declinado a 37% del máximo (Fig. 2.6). Su fórmula es:

λ=RmRa

Rm es la resistencia de la membrana y Ra la resistencia axial (o citoplasmática). Cuanto mayor es la resistencia de la membrana (p. ej., mayor cantidad de lípidos) y menor la resistencia axial (p. ej., mayor diámetro de la dendrita), ma-yor será la propagación pasiva (o electrotónica) de la varia-ción de Vm. Los valores de λ varían según el tipo de neuro-na entre 0,1 y 2 mm. El valor de λ afecta la suma espacial de potenciales sinápticos. Potenciales originados en dendritas alejadas del cono axonal tendrán posibilidad de sumarse con otros, sólo si la constante de espacio o longitud es alta. La conducción neural es afectada por las pro-piedades resistivas y capacitivas de la mem-brana axonal En el axón, las propiedades pasivas cambian en función del grosor axonal y de la mielinización, afectándose así la pro-pagación del potencial de acción. Los canales de Na+ volta-je-dependientes del axón por delante de la zona de propa-gación se abren por efecto de la despolarización local de la

membrana axonal, dada por la propagación electrotónica de la variación de Vm. Son los axones de mayor diámetro los que tienen menor umbral para la estimulación, ya que su resistencia axial es menor (Ra es inversamente proporcional a la sección). Esto facilita el flujo de corriente a través del axoplasma y una mayor fracción de corriente entra y sale del axón más grue-so, despolarizándose antes. Veamos qué ocurre si aumenta el grosor del axón: (a) la superficie de la membrana, y por lo tanto su capacitan-cia, aumenta en función del radio (2 x radio x 3,14); (b) la resistencia axial, que es inversamente proporcional al área de sección (sección= 3,14 x radio2), disminuye en función del cuadrado del radio. El efecto obtenido es una disminución de la constante de tiempo. Cuanto menor sea λ, mayor será la velocidad de conducción electrotónica y, por lo tanto, más rápida será la despolarización por delante de la onda de propagación del potencial de acción. Otro recurso para aumentar la velocidad de conducción es la mayor mielinización. La célula de Schwann da unas 50 vuel-tas alrededor del axón, lo que significa superponer unas 100 membranas celulares. Las capacitancias en serie se suman como inversas:

Fig. 2.9 La corriente derivada de las propiedades de cable del axón (flechas) alcanza mayores distancias en un axón mielínico que en uno amielínico. Las propiedades aislantes de la mielina retardan la pérdida de esta corriente, res-ponsable de activar los canales de Na+ de los nodos. La degeneración de la mielina produce el cortocircuito de esta corriente a través de canales de K+ que se desenmascaran, por lo que no llegan al nodo de Ranvier las corrientes necesarias para activar los canales de Na+.

30 Capítulo 2

total1 2 n

C =1C+1C+..+

1C

Por lo tanto, el resultado de la mielinización es una marcada disminución de la constante de tiempo (τ), mayor que la obtenida por el recurso de aumentar el diámetro del axón. Un segundo efecto de la mielinización es el aumento de la resistencia total de la membrana, ya que las resistencias en serie se suman:

total 1 2 nR =R +R +..+R Como la resistencia axial no se modifica, la constante de longitud (o de espacio, λ) aumentará, lo que facilitará la conducción a través del axón. Un tercer efecto de la vaina de mielina es producir el fenó-meno conocido como conducción saltatoria. La presencia de una cobertura aislante tan eficaz como la mielínica impide la entrada y salida de corriente en las porciones de membrana axonal cubiertas. Sin embargo, esta vaina está interrumpida cada 1-2 mm por los nodos de Ranvier, constituidos por la aposición de las membranas de dos células de Schwann contiguas. En esta porción se concentran los canales de Na+ y de K+ voltaje-dependientes de la membrana axonal, y por lo tanto, es en el nodo de Ranvier donde se produce el proceso regenerativo del potencial de acción. Los cambios en Vm se transmiten en forma decremental, aunque a alta velocidad (debido a la baja capacitancia), en las porciones cubiertas por la vaina mielínica. Esta transmi-sión se enlentece en los nodos de Ranvier, donde la mem-brana carece de vaina mielínica, y es entonces de mayor capacitancia (Fig. 2.7 a 2.9). El proceso regenerativo de los canales Na+ en el nodo de Ranvier enlentece también la transmisión en esta región del axón. La conducción saltatoria ("nodo a nodo") aumenta marca-damente la velocidad de conducción (hasta unas 50 veces), y es económica desde el punto de vista energético, ya que la actividad de la bomba Na/K ATPasa es necesaria princi-palmente a nivel de los nodos. En el axón amielínico la conducción se da entre zonas contiguas de la membrana

(conducción "punto a punto") y por lo tanto carece de estas propiedades. Por su velocidad de conducción (Tablas 2.3, 2.4 y Fig. 2.10) las fibras nerviosas se clasifican en: Fibras A, mielínicas, de 2-20 mm de grosor y velo-cidad 15-120 m/seg. Son las fibras sensitivas o motoras de los nervios somáticos. Comprenden 4 subgrupos, de mayor a menor velocidad: alfa,, beta, gamma, delta. Fibras B, mielínicas, de 1-3 mm de grosor y veloci-dad 3-15 m/seg. Constituyen los ramos comunicantes blan-cos (aferencias preganglionares) de la cadena simpática. Fibras C, amielínicas, <1 mm de grosor y <2 m/seg de velocidad. Son las fibras amielínicas aferentes de los nervios viscerales y las postganglionares simpáticas.

Fig. 2.10 Potencial de acción compuesto registrado en un nervio cutáneo, con los picos generados por los distintos tipos de fibras nerviosas.

Fig. 2.11 Microfotografía de la sección longitudinal de un nervio periférico con células de Schwann cuyos núcleos están orientados longitudinalmen-te (x250).

Tabla 2.3 Clasificación general, sensorial y motora de las fibras nerviosas

Tabla 2.4 Algunas propiedades de las fibras neurales


En las enfermedades desmielinizantes, como p. ej. la escle-rosis múltiple, disminuye marcadamente la velocidad de conducción axonal, con las graves secuelas de la enferme-dad (parálisis motora progresiva) (Fig. 2.9). Debe notarse, sin embargo, que en condiciones normales la conducción decremental a lo largo de la membrana axonal envuelta en la vaina de mielina (Fig. 2.11 y 2.12) es suficien-te para despolarizar de 2 a 3 nodos de Ranvier por delante, lo que da un factor de seguridad razonable, aun ante altera-ciones moderadas de la vaina mielínica. El potencial de acción es una consecuencia de la presencia de canales regulados por vol-taje en la membrana axonal En base a lo que ya hemos visto, podemos decir que los nervios no son "cables", pues no conducen las señales eléc-tricas únicamente en forma pasiva, como lo hace un conduc-tor rodeado de una cobertura de material aislante. A pesar de que, como un cable, el axón está constituido por un me-dio conductor (el axoplasma), rodeado por una vaina poco conductora (la mielina), se requerirían potenciales de varias decenas de voltios para que arribara una señal de algunos mV de significado funcional al Terminal axonal, si la transmi-sión fuera pasiva. La transmisión de diferencias de potencial del orden de milivoltios a una cierta distancia requiere que el proceso de transmisión sea activo asemejándose más a la propagación de una chispa en un reguero de pólvora que a la transmisión de corriente en un conductor eléctrico pasivo (cable). El proceso activo de transferencia de cargas se conoce con el nombre de potencial de acción. El potencial de acción axonal se genera por el flujo de corriente iónica a través de canales específicos de Na+ y K+, regulados por voltaje (ver Tabla 2.2). En el soma neuronal, los canales de Na+ y K+ voltaje-dependientes están concentrados en la zona de decisión de la neurona: el cono axonal. En el axón amielínico se distribuyen a lo largo de toda la superficie axonal, mien-tras que en el axón mielinizado se ubican en los nodos de Ranvier. Cuando los potenciales sinápticos graduados (electrotóni-cos) alcanzan, por suma espacial o temporal, una intensidad

suficiente como para producir una despolarización de 15 mV del cono axonal, se produce un cambio cualitativo en la conductancia de la membrana en dicha zona. Un grupo de canales de Na+ que se mantenían cerrados a un nivel de potencial de membrana de reposo, se abren masivamente, aumentando la conductancia al Na+ unas 1 000 veces. La despolarización que se produce (+30 mV) aproxima el Vm al valor de ENa (+55 mV). Hemos visto ya que el potencial de membrana no alcanza nunca este valor de ENa debido a que: (a) se inactivan los canales de Na+ luego de abiertos, pa-sando a un estado de refractariedad; (b) hay un eflujo de K+, tanto por canales pasivos como por canales de K+ voltaje-dependientes tempranos y tardíos; (c) hay entrada de Cl- por la positividad del interior celular dada por la despolarización. Este proceso de apertura de todos los canales voltaje-dependientes disponibles de Na+ y K+ (proceso regenerativo o de feedback positivo) hace que el fenómeno sea "todo o nada". Es decir, que para una condición dada, la neurona siempre disparará, al alcanzarse el umbral, un potencial de acción de la misma intensidad, cualquiera sea la intensidad de los potenciales sinápticos que se hayan sumado. "Todo o nada" no significa que en cualquier condición la neurona generará un idéntico potencial de acción. El tamaño de la espiga o potencial de acción puede variar, p. ej., ante cambios en la concentración de iones K+ o Na+ en el líquido extracelular. Pero en todos los casos, el potencial alcanzado será independiente de la intensidad de los estímulos que se sumen para llegar al umbral en esa condición determinada.

Fig. 2.12 Los nervios periféricos están subdivididos en fascículos por el perineuro, con fibras motoras y sensoriales entremezcladas en cada fascículo.

Fig. 2.13 Arriba: Fases del potencial de acción.. Abajo: períodos refractarios tras la excitación neural. Flecha: 1er. estímulo. Línea sólida (*): valor del umbral que dispara un 2o. potencial de acción.

32 Capítulo 2

En la Fig. 2.13 puede verse un ejemplo de la variación de amplitud del potencial de acción. En la parte superior se muestran las distintas fases del potencial de acción. En la parte inferior se representan los fenómenos de los períodos refractarios absoluto y relativo. La fibra es inexcitable a un segundo estímulo durante el período refractario absoluto. En el período refractario relativo el segundo potencial de acción se dispara a valores por arriba del umbral en reposo (siguiendo la curva marcada con "*" en la Fig. 2.13). Las espigas observadas durante el pe-ríodo refractario relativo son de menor amplitud que en con-diciones de excitabilidad normal porque existe una cierta cantidad de canales voltaje-dependientes de Na+ en estado refractario (Fig. 2.13 y 2.14). La duración del potencial de acción varía con el tipo de fibra nerviosa (Tabla 2.4). Es de 0,4 - 0,5 mseg en las fibras A, de 1,2 mseg en las B, y de 2 mseg en las C. Unos 53 millones de átomos de Na+ penetran a la célula en cada potencial de acción. Este valor es sólo el 0,013% de la concentración de Na+ intracelular (12 mM). Por lo tanto se requieren cientos de potenciales sucesivos para modificar en forma apreciable la concentración de Na+ intracelular, hecho por otra parte impedido por la actividad de la bomba Na-K ATPasa. Los periodos refractarios absoluto y relativo del potencial de acción son consecuencia del estado funcional del canal de Na+ regulado por voltaje Durante el potencial de acción se producen: (a) un período de refractariedad absoluta, es decir, la aplica-ción de un estímulo, aun de la intensidad máxima, será inca-paz de desencadenar un nuevo potencial de acción. Coinci-de con el pico del potencial de acción, momento en que prácticamente todos los canales de Na+ están en estado refractario (Fig. 2.13 y 2.14). (b) un período de refractariedad relativa, en el que un estí-mulo supramáximo desencadenará un potencial de acción. Coincide con la fase de gK aumentada y con la presencia de

una cierta cantidad de canales de Na+ aún inactivados (Fig. 2.13 a 2.15). El registro de actividad eléctrica de un nervio (compuesto por centenares de axones de diámetros variados) es conocido como potencial de acción compuesto. Si el nervio es estimu-lado podrá observarse que el potencial de acción compuesto no es “todo o nada” sino que es dependiente de la intensidad de la estimulación. En realidad, esto revela el reclutamiento progresivo de axo-nes de menor diámetro (los de diámetro mayor se reclutan primero), cada uno de ellos produciendo un potencial de acción individual con las características “todo o nada” que hemos señalado. Como el potencial de acción compuesto es el resultado de la suma de varios potenciales de acción individuales, su inten-sidad es consecuentemente mayor, pudiendo alcanzar in-tensidades del orden de los voltios, mientras que la de un potencia de acción es de unos 100 mV.

Fig. 2.16 Componentes de un potencial de acción. A: potencial local, electrotónico. B: umbral. C: espiga; D: post-potencial negativo (despolari-zante). D: post-potencial positivo (hiperpolarizante).

Fig. 2.14 Cambios en excitabilidad durante el potencial de acción.

Fig. 2.15 Conductancias de la membrana para el Na+ y el K+ durante el potencial de acción.


Los canales de Na+ y K+ dependientes de vol-taje que generan el potencial de acción difie-ren funcionalmente La base del potencial de acción está dada por la presencia de canales voltaje-dependientes de Na+ y K+ en la membra-na axonal. Estos canales presentan entre sí, además de diferencias en su especificidad iónica, otras que indicaron desde temprano su existencia como entidades independien-tes. Estas diferencias son: (a) el canal de K+ se abre más lentamente que el de Na+; (b) el canal de K+, a diferencia del canal de Na+, no presenta estado refractario. En la Fig. 2.16 se muestran los cambios en el Vm y las conductancias de Na+ y K+ durante el potencial de acción. Este estudio fue realizado por primera vez en la década del 50 por los neuro-fisiólogos británicos Hodgkin y Huxley, quienes recibieron el premio Nobel por sus observaciones efectuadas en los axo-nes gigantes de calamar. Diseñaron para ello un ingenioso dispositivo, llamado "voltage clamp" o clampeo de voltaje, consistente en interrumpir el ciclo regenerativo de los canales voltaje-dependientes. Esto se logra mediante la inyección automática intracelular de un voltaje igual y de signo opuesto al producido durante la activación neuronal (Fig. 2.17). Mediante el clampeo o fijación de voltaje no se impide el proceso de apertura de canales por despolarización, ni la entrada o salida de iones. Sólo se interrumpe la fase regene-rativa, es decir, el proceso por el que un mayor voltaje produce mayor número de canales abiertos, y por lo tanto una mayor despolarización. La utilización de bloqueantes específicos de los canales voltaje-dependientes (tetrodo-toxina para el de Na+; tetraetilamonio para el de K+), permitió analizar en detalle las corrientes involucradas. En la Fig. 2.17 se reproduce un experimento típico de clam-peo de voltaje. La membrana se fija a un valor de 0 mV y se miden las corrientes total, o de cada ión mediante el bloqueo

de la corriente del otro ión, determinándose los valores de gNa (conductancia de Na) y gK. Hemos mencionado ya la metodología del "patch-clamp", que permite el estudio con técnicas de clampeo de voltaje de porciones muy restringidas ("parches") de la membrana celular, los que son aspirados en la punta de una micropipe-ta formando un "sello" de extremada resistencia eléctrica (Fig. 2.18). Las corrientes unitarias de los pocos canales presentes en el "patch" son registradas con las técnicas arriba mencionadas adecuadamente amplificadas. Mediante esta metodología se ha determinado que la g de un canal de Na+ o K+ dependiente de voltaje es del orden de 10 x 10-12 S. Estos canales pueden estar en uno de dos estados: (a) abiertos, mostrando la g antedicha. (b) cerrados.

Una variante del "patch-clamp", el "whole cell-clamp", en la que se efectúa también el sello arriba mencionado, pero en lugar de aspirar la membrana se la penetra, ha permitido estudiar en detalle los cambios en conductancia de canales durante los estímulos fisiológicos en células aisladas La utilización de toxinas que se asocian irreversiblemente al canal de Na+ voltaje-dependiente (tetrodotoxina, batracotoxi-na, saxitoxina) permitió el aislamiento y purificación del canal hace unos 20 años atrás. El canal de Na+ voltaje-dependiente se trata de una glucoproteína de 270 000 Da (α) y diversas subunidades β (p. ej., β1 de 39 000 Da o β2 de 37 000 Da.. Los canales de Na+ del SNC contienen la subunidad α y dos subunidades β: β1 (o β3) y β2. En el músculo esquelético sólo las subunidades α y β1.

Fig. 2.17 Clampeo de voltaje a 0 mV. Panel medio: corriente total (I) o INa e IK, determinadas por bloqueos de los canales de K+ y Na+, respectivamente. Panel inferior: gNa y gK.

Fig. 2.18 El procedimiento de "patch-clamp". Se usan electrodos (pipetas de vidrio) como los usados en la Fig. 2.3, pero de diámetro mucho menor (algu-nos mm). Cuando el electrodo toca a la membrana se aplica una suave succión lo que resulta en pocos seg en el desarrollo de un sello de muy alta resistencia (10-11 ohm). Debido a esta aislación pueden amplificarse las corrientes individuales de los canales de la porción de membrana atrapada en la punta de la micropipeta

34 Capítulo 2

La subunidad α que contiene el poro, basta para la expre-sión funcional. La reconstrucción del canal de Na+ voltaje-dependiente en membranas artificiales indica que la subuni-dad alfa es la funcionalmente necesaria, mientras que las subunidades pequeñas desempeñan sólo una función modu-latoria. Por clonado del gen que codifica la subunidad alfa del canal de Na+ dependiente del voltaje ha podido verificar-se que la porción conductiva iónica del canal está compues-ta por 4 repeticiones (dominios) de una secuencia de 150 aminoácidos dispuestas simétricamente para dar origen al canal. Cada una de las secuencias de 150 aminoácidos comprende seis alfahélices hidrofóbicas (S1-S6, Fig. 2.19 y 2.20). Una de las 4 regiones que atraviesan la membrana (S4) es semejante en todos los canales voltaje-dependientes (Ca2+, K+); se piensa que tiene que ver con el tipo de regula-ción del canal. Una estructura de "pelota y cadena" es la responsable del cierre del canal (Fig. 2.19).

Las 9 isoformas del canal de Na+ que se han identificado y clonado tienen una homología en la cadena de aminoácidos de más del 50 % (Tabla 2.2). Todos los agentes farmacoló-gicos que actúan modificando los canales de Na+ en las subunidad α. Se han identificado seis sitios distintos recepto-res para neurotoxinas y un sitio receptor para los anestési-cos loclales y dorgas relacionadas (Tabla 2.4). Mediante la utilización de toxinas específicas marcadas con 125I se ha verificado que en axones amielínicos existen 30500 canales de Na+/µm2 de membrana, lo que representa 1 canal por cada 4 000 moléculas de membrana.

Los genes que codifican canales iónicos se agrupan en tres familias derivadas de un gen ancestral común Mediante técnicas de biología molecular se conoce hoy la estructura de la mayoría de los canales iónicos. Presentan cada uno de estos canales tanto características propias como otras comunes a otros canales. En relación con las características comunes, puede concluirse que se tratan de glucoproteínas integrales de membrana de gran tamaño, con peso molecular entre 25 000 y 250 000 Da. En todos los casos existe un poro acuoso central que atraviesa entera-mente la membrana. Los canales iónicos consisten en 2 o más subunidades proteicas, que pueden ser semejantes o distintas (Fig. 2.19 y 2.20). Con la clonación de los genes correspondientes a las princi-pales familias de canales iónicos, y a partir de la secuencias de nucleótidos, se ha podido arribar a su estructura proteica probable. Los modelos de reconstrucción más aceptados comprenden la existencia de cadenas de aminoácidos hidro-fílicos formando la pared interna del canal, y secuencias de aminoácidos hidrofóbicos que bordean a las cadenas hidrofí-licas, en inmediato contacto con la capa bilipídica de la membrana. Son típicas en los canales iónicos las secuencias de 1520 aminoácidos hidrofóbicos con una estructura secundaria de

Fig. 2.19 Estructura de los canales dependientes de voltaje. Son polipépti-dos simples los 24 segmentos transmembrana se agrupan en 4 dominios de 6 segmentos transmembrana (S1-S6), con el amino y carboxilo terminal hacia afuera de la membrana. En la Fig. se muestra uno de estos 4 domi-nios. Una región cercana al amino terminal es de importancia para la inacti-vación, actuando como un estructura "pelota y cadena" que obtura al poro. S4 contiene aminoácidos cargados positivamente que se supone son sensores del potencial de membrana. La secuencia S5-S6 es crucial para el poro iónico.

Tabla 2.4 Sitios receptores moduladores de los canales de Na+ dependientes de vol-taje.

Fig. 2.20 Estructura subunidades de los canales voltaje-dependientes de Na+. Las estructuras primarias de las subunidades se representan como diagra-mas transmembrana. Los cilindros representan los probables segmentos de alfahélices. Las líneas en negrilla representan las cadenas de polipéptido de cada subunidad, con la longitud aproximadamente proporcional al número de residuos de aminoácidos. Se representan diversos sitios funcionales.


alfahélice, y que atraviesan la membrana neuronal en su totalidad (unos 4 nm de espesor). Para la formación de un canal completo con paredes que rodeen el poro hidrofílico se requieren unas 4 a 6 alfahélices. Es interesante el hecho de que canales con el mismo tipo de mecanismo de compuerta (p. ej., dependencia de voltaje) comparten secuencias de aminoácidos en común. Mediante técnicas de mutación dirigida de las proteínas de los canales han podido arribarse a un conjunto de principios biofísicos básicos sobre el funcionamiento del canal. Estos son: (a) Los canales facilitan el flujo pasivo de iones a través de la membrana. La dirección y equilibrio final de este flujo no están determinados por el canal, sino por las fuerzas elec-troquímicas que mueven al ion. (b) La apertura y cierre de un canal implica cambios confor-macionales. Todas las proteínas hasta ahora descritas con propiedades de canal son alostéricas (regulables por trans-misor, p. ej.), presentando dos o más estados conformacio-nales relativamente estables, correspondientes a diferentes estados funcionales del canal. Cada canal tiene por lo me-nos un estado abierto y otro cerrado, y en muchos casos hay varios estados diferentes de cada situación. Varios canales iónicos son regulados por la unión no covalente de especies químicas, como neurotransmisores u hormonas del líquido extracelular, o segundos mensajeros en el lado intracelular. La velocidad a la cual ocurre la transición entre estados cerrado y abierto del canal depende del tipo de regulación, siendo rápida en los regulados por voltaje y más lenta en los regulados por transmisor. (c) Se han descrito numerosos tipos básicos de canales en los tejidos (Tabla 2.2), y cada uno de ellos comprende diver-sas isoformas que dependen de la localización celular. Esta variabilidad está generada por la expresión diferencial de dos o más genes homólogos, o por "splicing" alternativo del ARNm del mismo gen. (d) Los genes que codifican canales iónicos se agrupan en tres familias principales derivadas de un gen ancestral co-mún mediante duplicación y divergencia génica: (1) genes

que codifican canales regulados por voltaje de Na+, K+ y Ca2+; (2) genes que codifican canales regulados por transmi-sor (acetilcolina, GABA, glicina); (3) genes que codifican canales de las uniones estrechas ("gap-junctions"). Se detectan potenciales de acción Ca2+-dependientes en dendritas y cuerpo neuronal Si bien el potencial de acción Na+-dependiente que hemos analizado hasta aquí es la forma más conocida de conduc-ción de señales, existen en las dendritas de neuronas cen-trales canales de Ca2+ dependientes de voltaje (ver Capítulo 3), que median señales "todo o nada", autorregenerativas, de conducción. La principal diferencia con el potencial de acción Na+-dependiente es su baja amplitud (unos pocos mV vs. unos 100 mV del dependiente de Na+). Un número importante de tipos neuronales (en particular, las neuronas de tipo Golgi II) tienen la posibilidad de alternar descargas de tipo repetitivo de baja intensidad (Ca2+-dependientes), con otras masivas, de tipo Na+-dependientes. La coexistencia de 2 mecanismos separados para la génesis de potenciales de acción es una prueba de la versatilidad de las neuronas para mediar diferentes respuestas en las vías nerviosas. Analizaremos en el Capítulo 3 cómo otra coexis-tencia, la de canales regulados por transmisor en la porción sináptica de la membrana dendrítica con canales de Na+, K+ y Ca2+ en la porción no sináptica, otorga a las dendritas una poderosa capacidad de procesamiento de la información neuronal. Correlato clínico: Desmielinizaciones. Los cuadros clínicos desmielinizantes pueden dividirse en aqué-llos en los cuales se produce destrucción de la mielina y aqué-llos que presentan anormalidades en la biosíntesis de mielina (Fig. 2.21 y 2.22). La destrucción de la mielina (enfermedades desmielinizantes) es consecuencia de procesos autoinmunes, tóxicos, metabólicos, infecciosos o traumáticos, mientras que los defectos en la síntesis son en general congénitos. Si bien en ciertos casos puede estar afectada la mielina de los nervios periféricos, en la mayoría de los cuadros clínicos de desmielini-zación ésta se produce en el SNC. La disminución de la conducción neural es la base de los sín-tomas clínicos de las enfermedades de la mielina. La desmieli-nización previene la conducción saltatoria. Desaparece así la propagación "nodo a nodo" y en muchos casos se produce el bloqueo total de la conducción nerviosa. Esto ocurre debido a cambios biofísicos como la disminución de la constante de espacio por desaparición de la mielina (se reduce al disminuir la resistencia de la membrana), o un aumento del período refrac-tario en los segmentos desmielinizados, lo que explica el blo-queo, sobre todo de los estímulos rápidos y repetitivos que arriban al segmento desmielinizado. La desmielinización también afecta la conducción al volverse el axón más susceptible a los cambios en el medio interno (pH, temperatura). P. ej., en relación a la temperatura, es común observar el aumento de síntomas neurológicos en enfermos

Fig. 2.21 Secuencia de eventos luego del traumatismo de un nervio periférico. A continuación de la degeneración walleriana del axón y remoción de la mielina y restos axonales, el axón regenera en el ‘tubo” provisto por nuevas células de Schwann. En las lesiones del SNC (p. ej., traumatismo medular) las células gliales producen un “tapón” que impide la regeneración de axón.

36 Capítulo 2

con esclerosis múltiple (la enfermedad desmielinizante más común) ante un aumento de la temperatura corporal ("fenóme-no de Uhtoff"). En este caso, los pacientes experimentan un empeoramiento neurológico evidente, p. ej., ceguera, debilidad marcada de las extremidades, incoordinación, produciéndose la reversión de los síntomas cuando se normaliza la temperatura corporal. Como el umbral ante la temperatura elevada es muy bajo en las fibras desmielinizadas, muchas veces la sintomato-logía se presenta diariamente, cuando la temperatura corporal alcanza el máximo en horas de la tarde en su ritmo circadiano normal. Las alteraciones de la mielina se observan en numerosos pro-cesos patológicos (Fig. 2.21 y 2.22). En ciertos casos, estas enfermedades son congénitas, como la adrenoleucodistrofia, una enfermedad metabólica asociada al cromosoma X y donde existe alteración de los peroxisomas con disminución de la oxidación de ácidos grasos de cadena larga y consiguiente alteración de la síntesis de mielina. En otros casos, el proceso es infeccioso, como la leucoencefalopatía progresiva multifocal producida por un virus oportunista que afecta la oligodendroglia en pacientes inmunosuprimidos (por ejemplo, enfermos de SIDA). En este caso, la muerte de los oligodendrocitos conduce a una desmielinización difusa y la alteración neurológica que causa es frecuentemente fatal. La radiación es otra forma de trauma que conduce a la desmie-linización, pudiendo los pacientes que reciben terapias radian-tes desarrollar síntomas neurológicos. Las drogas citostáticas empleadas para el tratamiento del cáncer también pueden producir desmielinización, sobre todo cuando se administran en el LCR. La más común de las enfermedades de la mielina es la esclero-sis múltiple. Se trata de una enfermedad autoinmune con una

prevalencia de aproximadamente 1:1000 y que afecta más a mujeres que hombres. En la esclerosis múltiple se producen numerosas placas de desmielinización en el SNC, áreas con evidencia de inflamación, proliferación de la glía y marcada destrucción de la mielina. Los axones permanecen intactos y en algunas áreas puede observarse una mínima remielinización. La patogénesis de la desmielinización en la esclerosis múltiple no está totalmente aclarada. Se piensa que se debe a una respuesta inmune mediada por linfocitos T sobre componentes de la mielina del SNC. Las placas de la esclerosis múltiple pueden verse en cualquier zona del SNC, pero tienen preferen-cia por ciertas regiones dando lugar a los cuadros clínicos más comunes. Estas regiones son los nervios ópticos, el cerebelo, la sustancia blanca periventricular de los hemisferios cerebrales, la sustancia blanca de la médula espinal, la zona de entrada de las raíces de los nervios espinales o craneales y el tronco ence-fálico, en especial la protuberancia. Son así típicos de la escle-rosis múltiple la amplia gama de signos neurológicos a que da lugar por su distribución y la propensión de los síntomas de mejorar espontáneamente en forma transitoria. Los síntomas más comunes incluyen pérdida de visión monocu-lar (nervio óptico), incoordinación (cerebelo), visión doble (fascí-culo longitudinal medial), debilidad de las extremidades inferio-res (médula espinal). También son comunes el vértigo, altera-ciones del habla, o disfunción de la vejiga. Otro signo frecuente es la sensación de shock eléctrico que recorre la columna hacia las extremidades cuando se flexiona el cuello (signo de L'Her-mitte). Este fenómeno es causado por la hipersensibilidad de los axones desmielinizados de la columna dorsal a la estimula-ción mecánica producida por la flexión medular. Aunque en general el cuadro clínico basta para el diagnóstico de esclerosis múltiple, existen pruebas complementarias que

confirman su identificación. El examen anatómico de la médu-la espinal por resonancia nuclear magnética permite determi-nar el grado de desmielinización y su progresión. El examen del LCR es usado para identificar las alteraciones en las in-munoglobulinas que son comunes en esta enfermedad. En un 95% de los pacientes se detectan varias bandas de inmuno-globulinas en el LCR llamadas IgG oligoclonales y de proteína mielínica básica, un producto de la degradación de la mielina, un buen indicador de la actividad de la enfermedad. También se utilizan estudios electrofisiológicos como los potenciales evocados visuales y somatosensoriales para detectar anormalidades subclínicas. Estas pruebas miden la velocidad y eficiencia de la conducción en las vías sensoriales. La técnica comprende la aplicación de un estímulo sensorial (luz, por ejemplo) y la determinación del tiempo que tarda el estímulo en detectarse en un electrodo en la calota craneal. En pacientes con esclerosis múltiple se verifica enlentecimien-to del potencial evocado bastante antes de que se manifiesten los síntomas clínicos. En relación a la terapéutica, la tendencia de los síntomas de la esclerosis múltiple a remitir espontáneamente hace dificultosa la evaluación. Entre las terapéuticas más empleadas está la inmunosupresión con corticoides o drogas inmunosupresoras, aplicada durante la fase activa de la enfermedad, y la inmu-nomodulación mediante tratamiento con interferón.

Fig. 2.22 Cambios patológicos en nervios periféricos. A. Axón normal. B. Degeneración walleriana que ocurre distalmente a la destrucción local de un axón; se asocia con atrofia muscular y la regeneración se da dentro de la vía de tejido conectivo. C. Distrofia axonal por causas intrínsecas del axón o por enfermedad de la motoneurona. D. Desmielinización segmentaria en nodos de Ranvier aislados, sin daño axonal


Correlato clínico: Traumatismos de los nervios La injuria neural puede ocurrir repentinamente como resultado de un accidente, por ejemplo una herida de bala, o puede des-arrollarse lentamente como secuela de un trauma leve pero continuado (Fig. 2.21). El grado de déficit neurológico y su recuperación depende de varios factores. Las injurias agudas que producen interrupción anatómica del nervio traen como consecuencia incapacidad más grave y duradera que las inju-rias crónicas que no interrumpen las continuidad neural. La sección neural produce cambios previsibles en el nervio y músculo. Si la continuidad neural se interrumpe, el segmento distal del nervio inicia un proceso de degeneración walleriana. Este proceso implica desintegración del axoplasma y axolema y resulta en la fagocitosis de la mielina, en un proceso completa-do en varias semanas. Esta degeneración severa tiene como consecuencia que la recuperación de la función comprenda la regeneración de las fibras neurales a partir del segmento proximal y que estas fibras en regeneración lleguen al músculo u órgano sensorial inervado. Aproximadamente a las 2 semanas se comienzan a detectar cambios significativos en el músculo desnervado. Los recepto-res de acetilcolina se extienden por fuera de las placas motoras, y simultáneamente se observan contracciones espontáneas de la fibras musculares (fibrilaciones) Las fibrilaciones pueden detectarse por electromiografía, técnica de electrodiagnóstico que mide a través de una aguja intramuscular los potenciales eléctricos generados por las fibras musculares. La detección de potenciales de fibrilación indica que el músculo está desnervado y es evidencia de que las fibras nerviosas que inervan al mús-culo han degenerado (Capítulo 3). Las fibrilaciones son sólo detectables por medios electromiográ-ficos. No deben confundirse con las fasciculaciones, es decir, con las contracciones musculares percibibles a través de la piel. A diferencia de las fibrilaciones, las fasciculaciones pueden verse tanto en músculos normales como desnervados. Las pruebas de conducción neural son útiles para determinar la localización del daño neural. Mediante la estimulación de un segmento neural distal al punto de injuria puede determinarse si el trauma ha resultado en interrupción de la continuidad anató-mica del nervio. Aproximadamente a los 8 días de la sección neural se observa este signo. Por el contrario si el daño del nervio sólo ha implica-do un bloqueo fisiológico de la conducción, se sigue observan-do respuesta muscular al estimular el nervio más allá del sitio de injuria. La estimulación neural también puede ayudar a determinar si el trauma en un nervio sensorial es pre- o postganglionar (en relación al ganglio de la raíz dorsal). En las lesiones preganglio-nares las fibras neurales están aún en continuidad con el cuer-po ganglionar y la estimulación del nervio produce impulsos que pueden ser detectados en una porción distante del nervio. En cambio si la lesión es postganglionar el nervio degenera y ya no transmite potenciales. La compresión crónica es la forma más común de injuria neural. En ciertos sitios anatómicos vulnerables a las fuerzas mecáni-cas se observa la compresión, constricción o estiramiento de nervios. En ciertos casos, un nervio puede ser susceptible por

su ubicación superficial. Un ejemplo de este caso es el nervio peroneo bajo la rodilla, en la porción que cruza el borde lateral del peroné. Por su ubicación superficial no hay capa protectiva de músculo o grasa y su compresión (p. ej., al cruzar una pierna sobre otra) puede producir parálisis neural transitoria. La compresión neural en pasaje está ejemplificada por el sín-drome del túnel carpiano. En la muñeca, el nervio mediano pasa bajo un ligamento fibroso grueso que puede comprimirse por la flexión repetida de la muñeca. Este cuadro se desarrolla luego de meses, causando un trauma menos severo pero más prolongado. En las formas típicas del síndrome se desarrollan síntomas neurológicos, entre ellos la debilidad de la musculatura del pulgar, con hormigueo de los 3 primeros dígitos. El estiramiento es otra forma de trauma neural que afecta con frecuencia al nervio cubital. Este nervio puede estirarse cuando el codo se flexiona, y con el estiramiento repetido se desarrolla la parálisis cubital, es decir, debilidad muscular e hiposensibili-dad del anular y meñique. Con frecuencia percibimos este "shock eléctrico" por estiramiento del cubital. La recuperación luego del trauma neural depende de la regene-ración neural. Luego de la degeneración walleriana la regenera-ción neural tiene lugar sobre todo si los elementos de la vaina neural están intactos. La velocidad de la regeneración es de 1 mm/día (la velocidad del transporte axonal lento). El progreso de esta regeneración puede seguirse mediante el signo de Tinel: como el avance de la regeneración es por un extremo de nervio sin mielina, la zona es con frecuencia sensi-ble ante mínimos estímulos mecánicos, explorados por el médi-co mediante suave percusión. En ciertos casos la regeneración no es perfecta y se presentan "errores" (regeneración aberrante). Por ejemplo, en ciertas parálisis faciales las fibras dirigidas a los párpados inervan, en cambio, los músculos periorales. Al intentar cerrar el ojo se observa entonces una modificación simultánea del ángulo de la boca (movimiento sinquinético). Bibliografía recomendada para el Capítulo 2 Auld, D.S., Robitaille, R. 2003. Perisynaptic Schwann cells at the neuromuscular junction: nerve- and activity-dependent contributions to synaptic efficacy, plasticity, and reinnervation. Neuroscientist 9, 144-157. Bichet, D., Haass, F.A., Jan, L.Y. 2003. Merging functional studies with structures of inward-rectifier K(+) channels. Nat Rev Neurosci 4, 957-967. Colman, D., Lubetzki, C., Reingold, S. 2003. Multiple paths towards repair in multiple sclerosis. Trends Neurosci 26, 59-61. Cornelius, F., Mahmmoud, Y.A. 2003. Functional modulation of the sodium pump: the regulatory proteins "Fixit". News Physiol Sci 18, 119-124. Debanne, D. 2004. Information processing in the axon. Nat Rev Neurosci 5, 304-316. Filbin, M.T. 2003. Myelin-associated inhibitors of axonal regen-eration in the adult mammalian CNS. Nat Rev Neurosci 4, 703-713.

38 Capítulo 2

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Transmisión Sináptica 39

CAPÍTULO 3 TRANSMISIÓN SINÁPTICA Las sinapsis se clasifican en químicas, eléctricas o mixtas

omo hemos visto en el Capítulo 1, el sistema nervioso humano está compuesto por unas 1011 neuronas y aproximadamente, unas 10-50 veces más de células

gliales. Las neuronas, unidades especializadas en la generación y conducción de las señales nerviosas, reciben y emiten mensajes neurales a través de sitios de unión anatçomicamente diferenciados llamados sinapsis. El número de sinapsis en el sistema nervioso humano ha sido calculado en el orden de 1015. En promedio, una motoneurona del asta anterior de la médula espinal recibe unas 10 000 conexiones sinápticas, la mayoría de ellas a nivel de su árbol dendrítico y sólo una fracción en el cuerpo neuronal. Una célula de Purkinje del cerebelo recibe unas 500 000 sinapsis, casi todas provenientes de las fibras paralelas..En base al mecanismo empleado para la transmisión de la información neural, las sinapsis pueden dividirse en los siguientes grupos (Fig. 3.1 a 3.3): (a) sinapsis químicas. (b) sinapsis eléctricas. (c) sinapsis mixtas. En la sinapsis química el mensaje es transmitido por la liberación desde la presinapsis de un neurotransmisor. (b) La difusión de esta señal química a través de la brecha o hendidura sináptica que separa la membrana pre de la postsináptica. (c) La acción de esta señal a nivel de la postsinapsis. Para la mayoría de las sinapsis químicas existe liberación exocitótica desde la presinapsis de la sustancia neurotransmisora contenida en las vesículas sinápticas. Las excepciones a esta regla son los gases identificados como neurotransmisores (óxido nítrico, NO; monóxido de carbono, CO), que atraviesan las membranas por difusión simple y los lípidos neurotransmisores como la anandamida, que no se almacenan en vesículas. En general, la acción de estas señales se hace a nivel de

receptores específicos en la postsinapsis. Los gases son nuevamente la excepción ya que atraviesan la membrana postsináptica y ejercen su acción sobre proteínas intracelulares. La hendidura sináptica puede ser de unos 20 nm (sinapsis dirigidas, como la placa neuromuscular) o más amplia (más de 200 nm, varicosidades sinápticas o sinapsis no dirigidas del sistema nervioso autónomo). Esto permite la ‘transmisión por volumen”, denominación que se da a la amplia difusión del transmisor autonómico a varias células postsinápticas. En la sinapsis química el mensaje sináptico: (1) Es unidireccional (va desde la pre- a la postsinapsis). (2) cuando se trata de sinapsis mediadas por liberación exocitótica de neurotransmisores presentes en vesículas, esto implica un retardo. Este retardo sináptico está dado en su mayor parte por el proceso de liberación del transmisor, y en mínima proporción por el pasaje del transmisor a través de la brecha sináptica. El retardo sináptico es de aproximadamente 0.5 mseg. En la sinapsis eléctrica no existe diferenciación clara entre estructuras con vesículas sinápticas (presinapsis) y sin ellas (postsinapsis). La hendidura sináptica es muy estrecha (unos 3.5 nm) y hay aposición de membranas ("gap-junctions") con vías de alta conductancia (canales de las "gap-junctions"), lo que permite que la despolarización o hiperpolarización de una de las neuronas provoque la inmediata despolarización o hiperpolarización de la otra. Ha sido demostrado que las conexinas (proteínas constitutivas de las “gap-junctions”) constituyen en los diversos tejidos una superfamilia de canales iónicos derivada del mismo tipo de gen (Capítulo 2). La sinapsis eléctrica:

Fig. 3.2 Las sinapsis químicas, a través de fenómenos inhibitorios y excitatorios pre- y postsinápticos, condicionan la actividad neuronal. Como se muestra a la derecha, un microelectrodo de registro muestra a 2 PEPS consecutivos que se suman para producir un potencial de acción. Cuando existe simultánea activación de una sinapsis inhibitoria (PIPS) no se alcanza el umbral para el potencial de acción.

C

Fig. 3.1 Tipos de sinapsis en el SNC. Las de vesículas claras son excitatorias y las aplanadas son inhibitorias. Las de centro denso son aminérgicas (vesículas pequeñas) o peptidérgicas (vesículas grandes).

40 Capítulo 3

Fig. 3.3 El resultado de la activación sináptica (acá representada por potenciales excitatorios, PEPS) , si alcanza el umbral, es la iniciación y con-ducción del potencial de acción.

(a) No tiene retardo sináptico. (b) Es bidireccional (aunque la bidireccionalidad está limitada por la diferencia relativa en resistencia de ambas membranas ya que, en general, la transmisión tiene un sentido preferencial, Capítulo 2). Las sinapsis eléctricas son menos frecuentes, aunque se encuentran diseminadas por todo el SNC (p.ej., la retina, el bulbo olfatorio). En el SNC los contactos neuronales están muy comparta-mentalizados. Son varios los tipos anatómicos de sinapsis (axosomáticas, axodendríticas, dendrodendríticas, axoaxónicas) (Fig. 3.1).

Esta compartamentalización anatómica da lugar a circuitos locales de procesado de información, sin participación en muchos casos, de toda la membrana neuronal. Como se verá más adelante, este hecho es fundamental para atribuir a las dendritas la función de unidades de procesado de la información neural. En algunas regiones como el hipocampo o el cerebelo, o entre los axones contiguos en un nervio periférico, pueden tener lugar fenómenos eléctricos pasivos ("transmisión efáptica"), por los que la actividad de una neurona influye sobre las que se encuentran en su cercanía. La transmisión efáptica no implica estructura sináptica definida, y en esto difiere de las sinapsis eléctricas. Se denominan sinapsis mixtas a ciertas sinapsis en las que se encuentran, en el sector presináptico, zonas de vesículas (características de la sinapsis química) contiguas a zonas de aposición de membranas (características de la sinapsis eléctrica) (Fig. 3.1).Analizaremos a continuación la sinapsis química por ser la forma de comunicación neural de mayor significado fisiológico y farmacológico en el sistema nervioso.

Se llama neurotransmisor a la sustancia química que liberada por despolarización de la presinapsis media la comunicación sináptica Los neurotransmisores son especies moleculares liberadas por despolarización de la presinapsis y que afectan la postsinapsis, siendo responsables de la comunicación química neural. Los criterios para que una sustancia sea considerada un neurotransmisor son los siguientes: (a) debe ser sintetizada por la neurona presináptica y almacenarse en las vesículas sinápticas (aunque como vimos esto no se da para todos los neurotransmisores, como los gases). (b) debe ser liberada por el estímulo neural fisiológico. (c) debe actuar sobre la postsinapsis en forma similar al estímulo normal de la vía analizada (criterio de identidad de acción). (d) deben existir mecanismos efectivos para la terminación de su acción (recaptación en el terminal neural, difusión al espacio extrasináptico, metabolismo), que garanticen la necesaria rapidez y fugacidad de la acción del transmisor (Fig. 3.4) Entre estos criterios es el criterio de identidad de acción es el de más importancia, ya que implica al efecto fisiológico en sí mismo. Los criterios enumerados han sido cumplimentados en particular en el sistema nervioso periférico, donde no existen dudas sobre la naturaleza de neurotransmisor de la acetilcolina (placa neuromuscular) o de la noradrenalina

Fig. 3.4 Sinapsis química. A. En la sinapsis en reposo las membranas pre- y postsináptica están normalmente polarizadas. B. En la sinapsis activa, la despolarización del terminal neural (potencial secretor) resulta en la liberación del transmisor, que difunde a través de la brecha sináptica y produce corrientes locales y potenciales sinápticos en la membrana postsináptica, los que inician la actividad efectora (transmisión neuronal, liberación de neurotransmisor, secreción hormonal, contracción muscular).


(diversos territorios postganglionares simpáticos). En cambio, en neuronas centrales la caracterización fisiológica de neurotransmisores ha sido dificultosa, debido al gran número de sinapsis presentes, a la pluralidad neuronal de la mayoría de las regiones cerebrales y a la muy común coexistencia de dos o más neurotransmisores en la misma sinapsis. Así, Sólo parte de los criterios arriba enumerados han sido satisfechos para las moléculas consideradas neurotransmisores en vías neuronales del SNC.

Se han identificado 5 familias de sustancias neurotransmisoras Los transmisores identificados, parcial o totalmente, en vías neurales comprenden 5 grandes familias (Tablas 3.1 a 3.4): (a) las aminas biógenas (noradrenalina, acetilcolina, adrenalina, serotonina, histamina, dopamina, etc.). (b) los aminoácidos (glutamato, aspartato, ácido gammaaminobutírico [GABA], glicina, taurina, etc.); aunque no son aminoácidos suele incluirse en este grupo a los derivados purínicos (adenosina, ATP). (c) los neuropéptidos (más de 70 estructuras diferentes identificadas hasta la fecha) (d) gases, como el NO o el CO. (e) lípidos neurotransmisores, como la anandamida. La mayoría de las sinapsis cerebrales utilizan aminoácidos como neurotransmisores, siendo el ácido glutámico (glutamato) el transmisor excitatorio más abundante. La mayoría de las neuronas excitatorias del SNC (99% de las cuales están localizadas en la corteza cerebral y cerebelosa) utilizan este aminoácido como transmisor. El ácido glutámico es el neurotransmisor de las neuronas de proyección (tipo Golgi I) de la corteza cerebral (ver Capítulo 1). Si bien existió inicialmente controversia acerca de si un aminoácido relacionado, el aspartato, era el transmisor de ciertas

sinapsis consideradas como glutamatérgicas, la evidencia en favor del glutamato como transmisor es actualmente muy fuerte. No se descarta sin embargo que existan algunas sinapsis excitatorias donde el aspartato sea el transmisor. El neurotransmisor inhibitorio más abundante en el SNC es el GABA, en particular en las regiones supraespinales del encéfalo. El GABA es el neurotransmisor en interneuronas (tipo Golgi II), que participan en la integración y procesado de la información en las distintas estructuras corticales y subcorticales. Por ejemplo, las interneuronas gabaérgicas median el proceso de antagonismo "centro-periferia". Por este proceso se destaca la vía de la información neural al producirse una inhibición simultánea de la zona circundante. En interneuronas inhibitorias de la médula espinal, como p.ej., la célula de Renshaw, se identifican dos subpoblacio-nes neuronales, conteniendo GABA y glicina, respectiva-mente. La estricnina, un bloqueante irreversible de la transmisión glicinérgica a nivel de receptores postsinápticos, produce la muerte por parálisis inspiratoria al bloquear el funcionamiento del sistema inhibitorio espinal, a la altura de la motoneuronas de los músculos respiratorios. Las aminas biógenas participan en aproximadamente un 5% de las sinapsis cerebrales, localizándose en ciertas vías de proyección subcortical hacia regiones rostrales encefálicas, o descendentes a la médula espinal. La inervación noradrenérgica y serotoninérgica cortical, cerebelosa y subcortical se origina, casi exclusivamente, en núcleos mesencefálicos que proyectan en forma de "telaraña" a grandes áreas cerebrales, disposición anatómica que habla de su función modulatoria general, más que de una función de comunicación "punto a punto" entre regiones cerebrales. Algo semejante ocurre para los sistemas dopaminérgico, colinérgico e histaminérgico centrales. No es de extrañar entonces que se haya vinculado a estos sistemas monoaminérgicos con alteraciones más o menos generalizadas de la función cerebral, como las enfermeda-des psiquiátricas, la emocionalidad o la vigilia y el sueño.

Tabla 3.1 Neurotransmisores y neuromoduladores en sinapsis del SNC (I)

Tabla 3.2 Neurotransmisores y neuromoduladores en sinapsis del SNC (II)

42 Capítulo 3

En el sistema nervioso motor somático, el neurotransmisor presente en la sinapsis de las motoneuronas con las fibras musculares esqueléticas (llamada placa motora o neuromuscular) es la acetilcolina (Fig. 3.5). En el sistema nervioso autónomo, la acetilcolina es el transmisor de las sinapsis preganglionares, de las neuronas postganglionares parasimpáticas y de algunas simpáticas (sistema vasodilatador muscular, glándulas sudoríparas). La noradrenalina es el neurotransmisor de las restantes neuronas postganglionares simpáticas. Con respecto a los neuropéptidos puede decirse que se han identificado en neuronas centrales y periféricas todo tipo de hormonas peptídicas, como las hipofisotropas, adenohipofi-sarias y neurohipofisarias, hormonas gastrointestinales, citoquinas y otros péptidos hormonales circulantes. Estos conocimientos se han ampliado por el valioso aporte de la

biología molecular en la caracterización de la secuencia peptídica y posibilidad de síntesis de agonistas, antagonis-tas, péptidos quiméricos (con capacidad de unión a varios receptores), etc.

En base a las secuencias de aminoácidos comunes se han identificado unas 10 familias de péptidos neuroactivos, siendo las principales: los opioides, los péptidos neurohipofi-sarios, las taquininas (sustancia P, bombesina, sustancia K), las secretinas (secretina, glucagon, VIP, GIP, GHRH, péptido histidina-isoleucina), las insulinas (insulina, ILF I y II), las somatostatinas (somatostatina, polipéptido pancreático) y las gastrinas (gastrina, colecistoquinina). En general, los neuropéptidos coexisten en los terminales sinápticos con otros neurotransmisores, aminoacídicos, monoaminérgicos o peptídicos. P.ej., en la neurona sensorial primaria que media la nocicepción coexisten sustancia P y una dinorfina: la neoendorfina (ambos neuropéptidos); en la neurona postganglionar parasimpática de glándulas salivares coexisten la acetilcolina y el VIP (péptido vasoactivo intestinal); en las motoneuronas espinales coexisten la acetilcolina y el CGRP ("calcitonin gene-related peptide"); en las terminaciones simpáticas periféricas, noradrenalina con neuropéptido Y. Hoy sabemos que la regla es que se libere una combinación de neurotransmisores, y que dependiendo de la intensidad o frecuencia de la estimulación, pueden liberarse distintas combinaciones de estos neurotransmisores en diferentes terminales de la misma neurona.Las varias familias de neurotransmisores hasta acá enumeradas se diferencian también por los tipos de vesículas sinápticas utilizadas (Fig. 3.1). Estas vesículas son: (a) pequeñas, claras, esféricas para acetilcolina y aminoácidos excitatorios. (b) pequeñas, claras, aplanadas para aminoácidos inhibitorios, como el GABA o la glicina. (c) pequeñas de centro denso, para aminas biógenas (p.ej., catecolaminas, serotonina). (d) grandes de centro denso (péptidos).

Tabla 3.3 Neurotransmisores y neuromoduladores en sinapsis del SNC (III)

Tabla 3.4 Neurotransmisores y neuromoduladores en sinapsis del SNC (IV)

Fig. 3.5 Neurotransmisión colinérgica en la placa muscular (ACh: acetilcolina)


Existen neurotransmisores que no se liberan desde vesículas Un cambio importante en el concepto de neurotransmisión provino de la identificación de moléculas sinápticas de naturaleza gaseosa: NO (óxido nítrico) y CO (monóxido de carbono). NO deriva de la conversión enzimática de la arginina por la enzima NO-sintetasa neuronal. El NO es producido postsinápticamente como respuesta a la activación dada por otros transmisores (en general aminoácidos excitatorios, como el glutamato a través del receptor NMDA) y presinápticamente (sistema nervioso central y periférico). En este caso, y a diferencia de los transmisores clásicos, NO no se almacena, ni es liberado por un proceso exocitótico (Fig. 3.6 y 3.7).

Al ser el NO de naturaleza gaseosa, difunde localmente a través de la membrana celular (no actúa sobre receptores de membrana) y activa la síntesis de GMPc en las células vecinas por su reacción con el hierro del grupo hemo presente en el sitio activo de la enzima. La distribución de NO sintetasa es amplia en el SNC. Una función semejante cumple otro gas, el monóxido de carbono (CO), que proviene del metabolismo del hemo y de la peroxidación de lípidos. En neuronas olfatorias y otras áreas cerebrales, el CO es el principal mediador del aumento de GMPc, también por acción sobre el hemo del centro activo. Los inhibidores de la hemooxigenasa (una de las la enzimas formadoras de CO) bloquean el incremento de GMPc producido por odorantes. En ciertos casos el CO

presenta acciones antagónicas con el NO. NO y CO, que al ser gases que difunden libre y rápidamente afectan simultáneamente la actividad neuronal de un volumen amplio de tejido (se ha estimado que puede actuar en una esfera de 200 µm de diámetro, afectando unos 2 millones de sinapsis). Más recientemente se ha incorporado a la lista de neurotransmisores centrales la anandamida, un lípido que sirve de ligando endógeno del receptor para cannabinoides, el principio activo de la marihuana. Se sospechaba desde antiguo la existencia de una sustancia endógena que interaccionara con los receptores de alta afinidad para cannabinoides presentes en el SNC. La anandamida presenta estas características y es hoy una sustancia muy estudiadas en diversas funciones regulatorias centrales, como el control de la presión arterial y en la nocicepción (canales iónicos TRP, transient receptor potencial, tipo V, Capítulo 4). Al ser un derivado lipídico, atraviesa con facilidad la membrana celular una vez sintetizado, no existiendo almacenamiento en vesículas ni liberación exocitótica demostrables. Los mecanismos de síntesis diferencian a las familias de neurotransmisores Es útil prestar atención a un aspecto diferencial entre las distintas familias de neurotransmisores: su mecanismo de síntesis. Las aminas biógenas, los aminoácidos, los gases y los lípidos son sintetizados por un proceso enzimático en los terminales sinápticos. Las enzimas específicas migran al terminal por transporte axoplasmático, formando parte de vesículas, y catalizan en el terminal la síntesis de transmisor a partir de precursores específicos. En los esquemas que siguen se enumeran algunos ejemplos de esta síntesis enzimática en el terminal sináptico.

colina acetilcolina(colina acetilasa)

tirosina DOPA dopamina norepinefrina(tirosina hidroxilasa)

(descarboxilasa)

(dopamina β hidroxilasa)

ácido glutámico GABA(glutámico descarboxilasa)

triptofano 5-hidroxitriptofano serotonina(triptofano hidroxilasa) (descarboxilasa)

Debido a su naturaleza catalítica, una molécula de enzima participa en la síntesis de miles de moléculas del transmisor. Este hecho impide la rápida disminución del contenido del transmisor. En cambio, los neuropéptidos se sintetizan en el cuerpo neuronal como parte de un prepropéptido de mayor peso molecular, el que se incorpora a las vesículas sinápticas y es procesado (por reacciones de acetilación, glicosilación o hidrólisis) mientras estas vesículas migran por transporte axonal hacia el terminal neural (Capítulo 1). Debe destacarse que tanto el axón como los terminales presinápticos casi carecen de ribosomas, y por lo tanto, de capacidad de síntesis de péptidos o proteínas (sólo existe una restringida síntesis de algunos componentes del

Fig. 3.6 Neurotransmisión clásica vs. Neurotransmisión por NO.

Fig. 3.7 Relación entre la transmisión glutamatérgica por receptores NMDA y la producción de NO (NOS: NO sintetasa).

44 Capítulo 3

Fig. 3.9 Transmisión química. Un transmisor actúa sobre un único (A) o varios receptores postsinápticos (B), pudiendo existir también receptores presinápticos (C). En D, el concepto actual sobre co-transmisión (ver texto).

citoesqueleto). En esto difieren de las dendritas (Capítulo 1). Es por esta razón que ante una estimulación neuronal prolongada hay más posibilidad de agotamiento del transmisor neuropeptídico que de los otros. Se agotarán primero los depósitos de transmisor peptídico en terminales alejados del cuerpo neuronal, manteniéndose por más tiempo los de los terminales cercanos. Es ésta la causa por la cual, en ciertas ocasiones, terminales de la misma neurona pueden liberar distintas combinaciones de sustancias transmisoras. Asimismo, la coexistencia de neurotransmisores no quiere decir que se liberarán con la misma cinética ante la estimulación presináptica. Como se esquematiza en la Fig. 3.8, las vesículas pequeñas de centro denso con una amina biógena (ej., norepinefrina) se liberan antes que las grandes de centro denso (ej., neuropéptido Y)

En la Fig. 3.9 se resumen diversos conceptos actuales de la transmisión química, los que han evolucionado de la simple consideración de la sinapsis como mediada por un solo transmisor y a través de un único receptor postsináptico, a la presente, que implica una multiplicidad de señales (M1-M3) actuando a través de diversos receptores pre y postsinápti-cos. Las principales interacciones indicadas en la Fig. 3.9 son: (a) inhibición de la liberación de un neuropéptido (M2) por un transmisor clásico (p.ej., acetilcolina) a través de acción presináptica (Rp'1). (b) interacción entre transmisores (M1 y M2) a nivel de un receptor postsináptico (R'b). (c) facilitación o inhibición de la liberación de transmisor o de la actividad eléctrica presináptica por el péptido (M3) a través de un

receptor presináptico (Rp''). La entrada de Ca2+ al terminal es requerimien-to para la liberación del neurotransmisor La llegada del potencial de acción al terminal sináptico produce su despolarización (potencial secretor). En la membrana del terminal se localizan canales de Ca2+ regulados por voltaje que se abren por la despolarización, permitiendo así la entrada del catión. El aumento brusco de la concentración citoplasmática de Ca2+ produce la fusión de las membranas de las vesículas sinápticas con la membrana celular, la apertura de las vesículas sinápticas y el vaciamiento exocitótico de su contenido en la hendidura sináptica. Como el vaciamiento de cada vesícula es total, la cantidad de transmisor liberado de esta manera será siempre un múltiplo de la concentración unitaria presente en cada vesícula. A esto se lo denomina liberación cuántica del transmisor. En el caso de los gases (NO y CO) o de los lípidos (anandamida) este mecanismo no se da ya que estos mediadores no se almacenan en vesículas sinápticas. Sin embargo, la entrada de Ca2+ es esencial para desencadenar los fenómenos de activación enzimática que llevan a la liberación de gases o lípidos.. El proceso de exocitosis requiere de un complejo interjuego de proteínas que facilitan la ubicación y fusión de las vesículas con la membrana celular, desencadenada por el aumento del Ca2+ intracelular. La cantidad de vesículas que se fusionan con la membrana, y por lo tanto la cantidad de transmisor liberado, es función del número de canales de Ca2+ activados, y del tiempo en que éstos permanecen abiertos. En condiciones de ausencia de estimulación neural,

Fig. 3.8 Liberación diferencial de transmisores contenidos en vesículas pequeñas de centro denso (una amina biógena) y en vesículas grandes de centro denso (neuropéptido)


existe una colisión espontánea de vesículas con la membrana presináptica y se produce la liberación de cierto número de "cuantos" de transmisor, con producción de despolarización postsináptica. En la placa neuromuscular, estos potenciales excitatorios espontáneos son llamados "potenciales miniatura", y representan, cada uno de ellos, la apertura de una vesícula sináptica y la acción de unas 5 000 moléculas de acetilcolina sobre la membrana postsináptica. Se necesitan unos 150 cuantos (que producen potenciales miniatura de 0.5 mV cada uno) para llegar al PEPS promedio en la placa neuromuscular (60-80 mV). En el SNC cada potencial de acción libera de 1 a 10 cuantos de transmisor, siendo los PEPS considerablemente menores (unos 2-4 mV). Es de destacar que la inducción de despolarización en el terminal sináptico mediante un electrodo intracelular produce la liberación de transmisor, aun en presencia de bloqueantes de los canales de Na+ o de K+ (p.ej., tetrodotoxina y tetraetilamonio, respectivamente). Sin embargo, la liberación de neurotransmisor se bloquea si se impide la entrada presináptica de Ca2+ mediante agentes bloqueantes de los canales de Ca2+, como el verapamil o el ión Mg. Este experimento indica que no basta la despolarización del terminal para que se libere neurotransmisor, sino que es

imprescindible que se produzca la entrada de Ca2+. En la Fig. 3.10 se compara el curso temporal de los fenómenos eléctricos durante la liberación de transmisor en la presinapsis. Nótese en la Fig. 3.10 que el retardo sináptico está dado primariamente por el tiempo de entrada del Ca2+ al terminal. Ya hemos dicho que no todas las sustancias liberadas por las neuronas lo son por exocitosis. Otras sustancias pueden moverse por inversión del mecanismo "carrier" de recaptación presináptica, siempre que su concentración intracelular sea suficientemente alta; se ha demostrado este fenómeno para el glutamato, GABA y algunas monoaminas. Por último, numerosas sustancias abandonan la neurona por un proceso constante de pérdida. En este sentido es de interés señalar que la mayor parte de la acetilcolina que se libera en la unión neuromuscular utiliza esta vía de pérdida, la que al ser constante, no tiene valor como mensaje neuronal.

Fig. 3.10 Secuencia de fenómenos de la transmisión sináptica. Potencial de acción pre- y postsináptico, corriente presináptica de Ca2+ (en punteado) y PEPS.

Fig. 3.11 Modulación de la liberación de transmisor. A: autorregulación. B: regulación trans-sináptica. C: regulación heterosináptica o interneuronal. D: regulación humoral.

46 Capítulo 3

La regulación de la liberación de transmisor se realiza principalmente a nivel de los canales presinápticos de Ca2+ En vista de la importancia que tiene el Ca2+ en la neurotransmisón no es de extrañar que la regulación de la liberación de transmisor se realice principalmente a nivel de los canales de Ca2+ voltaje-dependientes del terminal sináptico. Esta regulación es de dos tipos: (a) intrínseca a la neurona, mediante cambios en el potencial de membrana en reposo como consecuencia de la actividad previa neuronal. (b) extrínseca a la neurona, por señales originadas en el exterior celular. Estas señales pueden ser el propio neurotransmisor o sus precursores, otro transmisor, metabolitos postsinápticos u hormonas. Son ejemplos de regulación intrínseca: (a) la facilitación, o liberación de mayores cantidades de transmisor por una entrada creciente de Ca2+ al terminal como consecuencia de una actividad neuronal continuada. (b) la potenciación post-tetánica, resultado más permanente de la sobreestimulación de una vía, con liberación aumentada del neurotransmisor por varios días después de la aplicación del estímulo. Se supone que estos mecanismos son básicos en el proceso de fijación de los “engramas” en el proceso de la memoria, ya que representan un cambio en la eficacia del proceso de neurotransmisión en función de la actividad previa de la vía neural. Analizaremos este problema en detalle en el Capítulo 16. La regulación extrínseca comprende: (a) procesos mediados por receptores (auto- y heterorreceptores presinápticos excitatorios o inhibitorios). (b) procesos mediados por precursores de neurotransmisores. Dentro de los fenómenos de regulación extrínseca mediados por receptores se distinguen los siguientes tipos (Fig. 3.11): 1. la autorregulación, dada por el mismo transmisor, el que

al interaccionar con autorreceptores presinápticos que lo reconocen, modula su propia liberación. Como ejemplo pueden citarse, en las sinapsis simpáticas noradrenérgi-cas, a los receptores adrenérgicos alfa-2 presinápticos, de naturaleza inhibitoria para la liberación de noradrena-lina, y a los receptores adrenérgicos beta presinápticos, excitatorios para la liberación de noradrenalina

2. la regulación trans-sináptica; implica la acción presináptica de señales liberadas por la postsinapsis como consecuencia de la acción del transmisor, y que atravesando la brecha sináptica, modifican la liberación del transmisor. Un ejemplo está dado por diversos metabolitos del ácido araquidónico, como las prosta-glandinas, producidos en la postsinapsis por acción de la noradrenalina e inhibitorios para la liberación del transmisor por efecto presináptico.

3. la regulación heterosináptica, mediada por receptores para distintos neurotransmisores en los terminales sinápticos. La regulación es ejercida por sinapsis cercanas que utilizan un tipo distinto de neurotransmisor. Ejemplo de este fenómeno es la inhibición presináptica en la neurona sensorial primaria de la nocicepción (transmisor: sustancia P y su cotrasmisor, la neoendorfi-

na), causada por interneuronas encefalinérgicas del asta posterior de la médula espinal.

4. la regulación hormonal, base de los distintos fenómenos neuroendocrinos centrales y periféricos. P.ej., el aumento de los niveles plasmáticos de estradiol liberado por los folículos ováricos en crecimiento produce la activación de sistemas neuronales que regulan la liberación de LHRH, y en consecuencia, la liberación de LH

Otro tipo de regulación extrínseca de la liberación de neurotransmisor está constituido por los fenómenos de regulación mediados por precursores de neurotransmisores. La regulación dada por la disponibilidad de nutrientes precursores de neurotransmisores puede ser relevante tanto en el caso de las aminas biógenas como de los neuropépti-dos o de los aminoácidos neurotransmisores. Ejemplos de este tipo de regulación extrínseca lo constituyen la capacidad del triptófano de la dieta para modificar la síntesis de serotonina, la de colina para afectar la síntesis de la acetilcolina, o la de tirosina para la síntesis de las catecolaminas. La concentración de nutrientes precursores en el sistema nervioso puede variar fisiológicamente durante la ingesta o farmacológicamente por la administración de los nutrientes puros. La apertura o cierre de canales de la membra-na postsináptica por neurotransmisor puede ser directa (ionotrópica) o a través de segundos mensajeros (metabotrópica) El resultado final de la transmisión química, resultante de la interacción del neurotransmisor con sus receptores específicos, consiste en un cambio en la conductancia de la membrana postsináptica por apertura o cierre de canales específicos para ciertos iones. En forma general, el cierre o apertura de canales de membrana se produce por:

a) asociación directa del complejo neurotransmisor-receptor postsináptico con un canal determinado (transmisión ionotrópica) (Fig. 3.12 a 3.14).

b) mediante la síntesis de un 2o. mensajero intracelu-lar, desencadenada por la asociación del transmi-sor con su receptor, siendo este 2o. mensajero el responsable de la modificación de la conductancia de la membrana (transmisión metabotrópica) (Fig. 3.12 y 3.15).

Un ejemplo de transmisión ionotrópica es la transmisión dada por el receptor colinérgico nicotínico de la placa neuromuscular (Fig. 3.14). El receptor forma parte constitutiva de un canal iónico que deja pasar Na+ y en menor cuantía K+, y que se abre cuando la acetilcolina se une al receptor. Otro ejemplo de transmisión ionotrópica es la del receptor tipo A para el GABA, que forma parte de un complejo supramolecular constitutivo del canal de Cl-, produciéndose un aumento directo de la conductancia al Cl- cuando el GABA se asocia a su sitio receptor.


Fig. 3.15 Receptor metabotrópico acoplado a proteína G. Se compone de 7 dominios hidrofóbicos transmembrana con 3 "loops" intra- y extracelula-res de amino-ácidos. El amino terminal es extracelular y el carboxilo terminal es intracelular. La activación de la proteína G se produce a nivel del tercer "loop".

En el caso de la activación del receptor nicotínico hay despolarización postsináptica, mientras que en el caso de la activación del receptor A del GABA hay en general hiperpolarización (a no ser que la neurona posea un mecanismo intercambiador de CO3H- por Cl-, ver Capítulo 2).

Un ejemplo de transmisión metabotrópica es la acción beta de la noradrenalina, que produce en ciertos casos despolarización postsináptica mediante el aumento de AMPc y subsecuente fosforilación de canales de K+, con inactivación de ellos. El resultado final de esta acción es la despolarización postsináptica, pues aumenta la concentra-ción de K+ intracelular. Otro ejemplo de transmisión metabotrópica es el efecto tipo B del GABA, vinculado a la disminución de la conductancia al Ca2+ y en algunos casos, con aumento de la conductancia al K+; el resultado de esta acción gabaérgica es la hiperpolarización postsináptica

La transmisión ionotrópica es rápida, mientras que la metabotrópica es más lenta. Este hecho es debido al tiempo de síntesis y translocación intracelular del 2o. mensajero sintetizado desde la membrana celular. hasta su sitio de acción.

Fig. 3.12 Efectos ionotrópicos y metabotrópicos de los neurotransmisores. Véase texto

Fig. 3.14 Apertura de un canal nicotínico de la placa motora ante la estimulación por acetilcolina. Registro de "patch-clamp". El canal se abre a aproximadamente 1 ms de la estimulación.

Fig. 3.13 Componentes estructurales de un canal regulado ionotrópica-mente. Se muestra la subunidad proteica con los 4 dominios hidrofóbicos transmembrana (izquierda). Esta proteína forma una subunidad del receptor (centro). Cinco de estas subunidades forma el canal (derecha).

48 Capítulo 3

Fig. 3.16 Sistemas de señales intracelulares vinculadas a la acción metabotrópica d t i

Las vías esquematizadas en la Fig. 3.16 resumen el conocimiento sobre los segundos mensajeros intracelulares participantes en la transmisión metabotrópica.

Con excepción de los metabolitos del ácido araquidónico, el efector intracelular de la activación metabotrópica es en general una quinasa de proteínas, es decir una enzima fosforilante. Las moléculas fosforiladas son variadas: pueden corresponder a un canal iónico, a una enzima, a una proteína del citoesqueleto, o a un activador de la transcripción génica. Componentes de membranas conocidos genéricamente como proteínas G desempeñan un papel central en la intermediación del mensaje entre los receptores (R1...Rn) y su efecto sobre enzimas o canales (Fig. 3.16). Existe una intensa interacción entre las vías de segundos mensajeros, dado que en muchos casos las enzimas individuales, los canales o las proteínas del citoesqueleto pueden ser modificadas en más de un sitio de la molécula por distintos sistemas de segundos mensajeros intracelulares. Se estima que la vía metabotrópica es unas 10 000 veces más lenta que la ionotrópica. No siempre la activación de proteínas G conduce a la obligada síntesis de un segundo mensajero mediador del efecto. Existen efectos de las proteínas G ejercidos directamente sobre canales, sin participación

de la fosforilación. P.ej., la hiperpolarización producida por la acetilcolina en el corazón es causada, en una primera fase del efecto, por una proteína G que abre canales de K+ sin mediación de un segundo mensajero. Existen otras acciones semejantes descritas sobre canales de Ca2+. Por último, hay situaciones en que el canal es en forma rápida afectado por la proteína G, y más tardíamente modificado por el segundo mensajero desencadenado por la misma proteína G (caso del receptor muscarínico tipo M2 en el corazón, cuyo canal de K+ acoplado es llamado KACh, Tabla 2.2, Capítulo 2). También los segundos mensajeros pueden en forma directa afectar a los canales iónicos sin participar la fosforilación. Tal es el caso de los canales de Na+ en los fotorreceptores, regulados por el GMP cíclico (ver Capítulo 5). Además de los efectos tempranos y rápidos de los neurotransmisores existen otros tardíos sobre la función neuronal. En general la acción del transmisor desencadena modificaciones en la expresión génica, con cambios perdurables de la función celular hasta mucho tiempo después de terminada la acción sináptica. Uno de los primeros efectos conocidos fue el de la inducción trans-sináptica de la tirosina hidroxilasa, la enzima limitante de la síntesis de norepinefrina, en las neuronas postganglio-nares simpáticas como consecuencia de la activación nicotínica presináptica ganglionar.

Fig. 3.17 La concentración intracelular de Ca2+ está regulada dentro de estrechos límites. En condiciones normales el intercambiador Na/Ca es la principal vía de salida de Ca2+ pero también puede contribuir a su entrada por intercambio reverso, sobre todo ante una despolarización intensa. El Ca2+ puede aumentar también por liberación del retículo endoplasmático a través de receptores de ryanodina y de inositol-1,4,5-trifosfato. El aumento de Ca2+ citoplasmático está contrabalancea-do, además del intercambiador Na/Ca, por la bomba de Ca2+ de la membrana celular y la captación de Ca2+ en el retículo endoplasmático por una ATPasa Ca2+ -dependiente. Un aumento del Ca2+ en el citoplasma resulta en entrada de Ca2+ a la mitocondria por canales específicos (uniporte). Esta sobrecarga de Ca2+ intramitocondrial genera una liberación de Ca2+ por la mitocondria a través del intercambiador Na/Ca mitocondrial y de poros que se abren durante la transición de permeabilidad mitocondrial. Proteínas ligadoras de Ca2+ del citoplasma contribuyen a disminuir el calcio libre.


Tabla 3.5. Canales de Ca2+ dependientes de voltaje

La concentración de Ca2+ libre intraneuronal es crítica en diversos procesos fisiológicos y patológicos Este hecho ha llevado a un conocimiento estudio detallado del "ciclo de vida" neuronal de este catión. En reposo, la concentración intraneuronal de Ca2+ es de 10-7 M. En el exterior de 2.5 mM. Para actuar como señal, el Ca2+ intracelular debe aumentar unas 10 000 veces. La introducción de técnicas como el "patch-clamp" y de indicadores fluorescentes intracelulares de Ca2+, como los del grupo quin2/fura2, han significado un considerable avance en el estudio de esta señal intracelular. Los canales de membrana para el Ca2+ en células nerviosas han sido tradicionalmente clasificados en 2 grandes grupos: (a) canales de Ca2+ dependientes de voltaje; (b) canales de Ca2+ regulados por transmisor. Sin embargo, esta clasificación ha demostrado ser inadecuada porque: (a) existen canales de Ca2+ operados por transmisor con dependencia del voltaje, como se verá en el caso del receptor glutamatérgico NMDA. (b) existen canales voltaje-dependientes de Ca2+ modulados por transmisor, como analizáramos al hablar de la regulación extrínseca de la liberación de transmisor. Este mecanismo se ejerce a través de la acción directa de proteína G sobre el canal y/o a través de segundos mensajeros intracelulares que conducen a modificaciones (p.ej., fosforilación) del canal. El estudio de neuronas por medios electrofisiológicos ha indicado la existencia de 5 tipos de canales de Ca2+ dependientes de voltaje: (1) canales de voltaje dependientes T (por "Transitorio", de duración breve, y activables con pequeñas despolarizaciones). (2) canales voltaje dependientes L (de "Larga duración"), sobre los que actúan las drogas bloqueantes del calcio, como las dihidropiridinas. (3) canales voltaje dependientes N (que no es "ni" T "ni" L, presentando características intermedias entra ambos). (4) canales voltaje dependientes P/Q (P por su descripción inicial en células de Purkinje), no bloqueables por dihidropiridinas, pero sí por ciertas toxinas de araña y una poliamina extraída de este veneno. (5) canales voltaje dependientes R, participante en descargas repetitivas neuronales. Los canales N y P se expresan en neuronas, y son los canales presinápticos que participan en la liberación de transmisor. El canal L es el canal básico del músculo liso, cardíaco y esquelético. Los canales T se expresan en neuronas y células cardíacas, y son importantes para determinar la frecuencia de potenciales de acción. Los canales de Ca2+ voltaje-dependientes que han sido caracterizados bioquímicamente son proteínas complejas compuestas por 4 o 5 subunidades codificadas por múltiples

genes. Pertenecen a la misma superfamilia de los canales de Na+ dependientes voltaje. La subunidad α1 de 190–250 kDa es la mayor e incluye el canal, el sensor de voltaje y los sitios de regulación por segundos mensajeros, drogas y toxinas. Como en en el caso del canal de Na+ , .la subunidad α1 está organizada en 4 dominios homólogos (I–IV) con 6 segmentos transmembrana cada uno (S1–S6). Las subunidades α1 están codificadas por lo menos por 10 genes distintos. En base a ello, se identifican 3 grupos (CaV 1 a CaV 3) que producen 5 tipos de corrientes de Ca2+ registradas en

diversos tipos celulares (Tabla 3.5). La corriente de tipo L requiere una fuerte despolarización para activarse, tiene larga duración y es bloqueada por antagonistas de tipo orgánico, como las dihidropiridinas, fenilalquilaminas y benzotiacepinas. Predominan en células musculares y endocrinas, donde inician la contracción o secreción. Las corrientes N, P/Q y R también requieren fuerte despolarización para activarse pero no son afectadas por las drogas antagonistas del los canales tipo L, sino por toxinas específicas obtenidas de venenos de araña. Estos canales se expresan en neuronas donde inician la neurotransmisión sináptica y también median la entrada de Ca2+ a los cuerpos neuronales y dendritas. Las corrientes tipo T son activadas por una débil despolarización y son resistentes a las drogas que afectan los canales L y a las toxinas que afectan los canales N- y P/Q. Las corrientes de tipo T se encuentran en varios tipos celulares y participan en el control de las descargas (“firing”) repetitivas. La Tabla 3.5. resume la farmacología de las tres familias de canales de Ca2+ dependientes de voltaje. Tres son las causas que producen el aumento de la

50 Capítulo 3

Fig. 3.18 Secuencia de fenómenos producidos por la interacción de norepinefrina con reeptores beta

concentración de Ca2+ intraneuronal observado durante la actividad neural: (a) incremento de la gCa (conductancia al Ca2+) de la membrana, mediada por los canales arriba mencionados; (b) activación de una bomba intercambiadora Na+/Ca2+, producida por el aumento de Na+ intracelular durante la despolarización; (c) liberación de calcio de depósitos intracelulares, de menor importancia que (a) y (b). El Ca2+ es un poderoso mensajero intracelular. En función de la región de la neurona considerada, y de la duración del incremento de Ca2+, el catión induce diversos fenómenos tales como la liberación de transmisor, síntesis de NO, el aumento de gK, la activación de diversas enzimas, cambios en el metabolismo mitocondrial, etc. Es de interés que los estudios con marcadores fluorescentes han señalado una diferente conducta del Ca2+ en el cuerpo celular con respecto a las dendritas, indicando que no se hallan en un único compartimiento funcional. Distintas familias de proteínas que asocian al Ca2+ median los efectos intracelulares del catión. Entre ellas son de importancia la calmodulina, las calpaínas (o proteasas dependientes de calcio), la actinina alfa, la PKC, la gelsoína, proteína tau y otras proteínas asociadas al citoesqueleto, y las anexinas. En grupos particulares de neuronas se encuentran la calbindina, la calretinina y la proteína S100 alfa-beta. Debido a la asociación del daño neuronal con una alterada homeostasis intracelular del calcio (p.ej., la excitoxicidad derivada de la acción aumentada del receptor NMDA de glutamato) (Capítulo 1) existe gran interés en el estudio de estas proteínas en enfermedades como la de Alhzeimer, Parkinson y epilepsia. P. ej., la proteína tau es una de las más llamativamente modificadas en la enfermedad de Alzheimer. Las variadas acciones intracelulares del Ca2+ han hecho que existan en la célula diversos mecanismos para limitar su efecto en el tiempo. Cuando la neurona se repolariza, y por lo tanto los canales de Ca2+ se cierran, declinando la gCa, son 2 los mecanismos que disminuyen la concentración intracelular del catión: (1) por la bomba intercambiadora Na/Ca (en este caso con flujo neto de Ca2+ hacia afuera), difusión del catión a través de la membrana y con asociación a proteínas extracelulares como la parvoalbúmina (mecanismo rápido, de aproximadamente 1 ms); (2) captación por el retículo endoplasmático liso y mitocondrias (mecanismo más lento, de aproximadamente 10 ms) (Fig. 3.17). La transmisión ionotrópica o metabotrópica se corresponde con la existencia de dos superfamilias de receptores para neurotrans-misores Los estudios de biología molecular sobre diversos receptores para neurotransmisores indican la existencia de 2 superfamilias estructurales, las que corresponden a los 2 tipos de transmisión (ionotrópica y metabotrópica) arriba analizados: (a) receptores asociados con ionóforos, cuya estructura

cuaternaria forma parte de un canal iónico (Fig. 3.12 y 3.13). Es el caso del receptor colinérgico nicotínico, que comprende los subtipos muscular, ganglionar, neuronal, neuronal CNS, α7 neuronal (aunque más recientemente se los ha definido molecularmente como α1*-, α2*-, α3*-, α4*-, α6*-, α7*-, α8*- y α9*-receptores nACh). También es el caso del receptor del GABA tipos A y C, el receptor glicinérgico, los receptores AMPA, kainato y NMDA para glutamato, el subtipo 5-HT3 del receptor serotoninérgico y los receptores purinérgicos de tipo ionotrópico. La estructura consiste en subunidades de secuencia proteica altamente homóloga que derivan de un gen común. Cada una de las subunidades contiene regiones hidrofóbicas de 15-20 aminoácidos que constituyen alfa-hélices que atraviesan totalmente la membrana plasmática (Fig. 3.12 y 3.13). (b) receptores asociados a proteínas G, constituyendo la estructura del receptor una única subunidad con 7 porciones proteicas hidrofóbicas que atraviesan la membrana celular, cada una de ellas de unos alfa-hélice de 15-20 aminoácidos, las que no están ordenadas en forma de canal iónico como en el caso anterior. El canal iónico utilizado está ubicado en posición distante al receptor y no forma parte de él; por el contrario, puede ser utilizado por diversos receptores (Fig. 3.12). Esta es una familia de receptores muy numerosa y comprende, entre otros, los receptores adrenérgicos alfa-1 (cuyos subtipos identificados son: α1A, α1B y α1D), alfa-2 (subtipos: α2A, α2B, α2C), beta (subtipos beta-1, beta-2, beta-3 y beta-4) (Fig. 3.18); los receptores colinérgicos muscarínicos (subtipos: M1, M2, M3, M4 y M5); los receptores dopaminérgicos (subtipos D1, D2, D3, D4 y D5); serotoninérgicos (subtipos 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E, 5-HT1F, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT4, 5HT5A, 5-HT6, 5-HT7); histaminérgicos (subtipos H1, H2, H3, H4); los receptores metabotrópicos del glutamato (subtipos mGlu1 al mGlu8), el receptor tipo B del GABA, el receptor de melatonina (subtipos MT1, MT2, MT3), las conopsinas, y los receptores de distintos tipos de neuropéptidos. La consecuencia postsináptica de los mecanismos ionotrópicos o metabotrópicos citados es: (a) despolarización, la que puede llegar por suma espacial o temporal a descargar un potencial de acción. El potencial sináptico despolarizante es llamado potencial excitatorio postsináptico o PEPS. (b) hiperpolarización, con disminución de la excitabilidad


Fig. 3.20 Fenómenos producidos por la interacción de la acetilcolina con con reeptores nicotínicos.

postsináptica. El potencial sináptico hiperpolarizante es llamado potencial inhibitorio postsináptico o PIPS. La placa motora es un ejemplo de sinapsis colinérgica ionotrópica Describiremos a continuación los fenómenos electrofisiológi-cos que se producen en la sinapsis tomando como ejemplo en primer término a la sinapsis conocida desde más antiguo: la placa neuromuscular o placa motora, y analizando posteriormente los datos disponibles sobre PEPS y PIPS en sinapsis cerebrales. Se denomina placa neuromuscular o motora a la sinapsis que establece la motoneurona espinal con la fibra muscular esquelética.

Esta sinapsis fue la primera estudiada debido a que el tamaño de la fibra muscular permitiço la fácil inserción de electrodos de registro y a que, en general, es posible identificar electrofisiológicamente a la motoneurona inervante en el asta anterior de la médula espinal. En efecto, gran parte de los conocimientos sobre fisiología sináptica han sido obtenidos inicialmente en esta preparación experimental. Las motoneuronas espinales utilizan acetilcolina como neurotransmisor. El neuropéptido CGRP (calcitonin gene-related peptide) coexiste en los terminales con la acetilcolina. Los receptores colinérgicos, de tipo nicotínico (subtipo muscular) se encuentran concentrados en la porción de la fibra muscular que se halla por debajo de las terminaciones sinápticas de las motoneuronas (región de la placa terminal). La acetilcolina liberada por estimulación de la motoneurona produce, por interacción con los receptores nicotínicos, un PEPS llamado "potencial de placa". A diferencia de la mayoría de los potenciales sinápticos, cuya amplitud alcanza unos 2 mV, el potencial de placa es de gran amplitud (unos 60 mV) e invariablemente dispara un potencial de acción en la fibra muscular (ya que supera los 15 mV del umbral). Con objeto de estudiar el potencial de placa debe utilizarse el curare, un bloqueante de receptores nicotínicos, en dosis submáximas adecuadas como para disminuir a niveles subumbrales la amplitud del potencial PEPS y así bloquear

el potencial de acción (Fig. 3.19). La acetilcolina produce el potencial de placa a través de un efecto ionotrópico (Fig. 3.20). El receptor nicotínico de la placa neuromuscular es una proteína de membrana de tipo intrínseco de 275 000 Da compuesta por 5 subunidades (2 de ellas idénticas) con la siguiente composición: alfa2-beta-gamma-delta. Esta configuración del órgano eléctrico del pez torpedo cambia en el músculo de mamíferos, donde la subunidad gamma es reemplazada por la epsilon.

La asociación de las 5 subunidades constituye el canal de iónico regulado por acetilcolina. El sitio de unión nicotínico está sobre las dos subunidades alfa. La secuencia proteica en las subunidades es altamente homóloga (más de 50% de secuencias comunes). Se ha demostrado que las 4 subunidades derivan de un gen común. Cada una de las 4 subunidades contiene 4 regiones hidrofóbicas de 15-20 aminoácidos, llamadas M1 a M4, que constituyen alfa-hélices que atraviesan la membrana plasmática. Por distintas técnicas espectroscópicas y de biología molecular ha sido determinado que el complejo receptor-canal nicotínico puede dividirse en 3 regiones a través de la membrana: una amplia región de entrada en la superficie externa, un estrecho poro intramembranal que determina la selectividad catiónica, y una amplia región de salida en la superficie interna. En tejido neural se han identificado hasta ahora varias isoformas de las subunidades alfa y beta del receptor nicotínico, estando el canal constituido por 5 subunidades alfa y beta en distintas combinaciones. La clasificación internacional de la IUPHAR (Unión Internacional de Farmacología) reconoce los siguientes tipos de receptores nicotínicos: α1*-, α2*-, α3*-, α4*-, α6*-, α7*-, α8*- y α9*-receptores nACh. Como consecuencia de la desnervación muscular, los receptores nicotínicos, concentrados en la región postsináptica de la placa neuromuscular, se dispersan por toda la superficie de la fibra muscular. Esto produce un aumento de la respuesta muscular a la acetilcolina, detectándose también aumento de la respuesta a otros estímulos inespecíficos (supersensibilidad por desnerva-ción). Aunque la acetilcolina es rápidamente inactivada por la

Fig. 3.19 Potencial de placa. De izquierda a derecha se han agregado cantidades crecientes de curare a una preparación muscular estimulada por su nervio (flechas). En (C) el PEPS no llega al umbral.

52 Capítulo 3

enzima acetilcolinesterasa presente en la membrana postsináptica, su inactivación no es tan rápida como para explicar la fase descendente del PEPS. Dos fenómenos son responsables la fase descendente del PEPS en la placa motora: (a) las propiedades del canal (que como en el caso del canal de Na+ regulado por voltaje pasa por un estado refractario a la activación antes de volver al estado excitable); (b) la constante de tiempo de la membrana postsináptica. La conductancia unitaria de cada uno de los canales regulados por el receptor nicotínico es de 30 x 10-12 S y la activación de un canal produce un cambio en el potencial de membrana de unos 0,3 mV, por lo que se requiere la activación por acetilcolina de aproximadamente 160 000 a 200 000 canales para obtener un PEPS de una amplitud de 60 mV. En la Fig. 3.21 se representan las diferencias y semejanzas entre los canales voltaje-dependientes que hemos analizado al describir al potencial de acción y el canal regulado por acetilcolina de la placa neuromuscular. Entre las diferencias pueden mencionarse 2 fundamentales:

(a) el movimiento de Na+ y K+ durante el potencial de acción es secuencial, aumentando primero la gNa y luego la gK. En cambio, en el potencial de placa hay incremento simultáneo de ambas conductancias. (b) el incremento en la gNa (y también en la gK) durante el potencial de acción es regenerativo, abriéndose un número creciente de canales en función de la despolarización progresiva (respuesta "todo o nada"). En la placa motora el potencial registrado no es regenerativo, abriéndose sólo el número de canales determinado por la cantidad de acetilcolina presente. Estas diferencias se deben a la especificidad y naturaleza de la

regulación de los canales iónicos. En realidad, el canal regulado por acetilcolina es de diámetro tan grande que en ocasiones pasan por el Ca2+ y aún cationes orgánicos de mayor tamaño. Los canales de Na+ y K+ participantes en la génesis del potencial de acción son entidades discretas e independientes, reguladas por el potencial de membrana y con una especificidad marcada para el ion respectivo. Se denomina "potencial de reversión" al potencial al que debe fijarse el Vm para que la corriente sea 0. Durante el potencial de acción, el potencial de reversión obtenido experimentalmente es de +55 mV (el valor de ENa), mientras que durante el PEPS de la placa terminal producido por acción nicotínica de la acetilcolina el valor del potencial de reversión es de aproximadamente 0 mV, intermedio entre el EK (-75 mV) y el ENa (+55 mV). La interpretación de estos resultados es que durante la fase ascendente del potencial de acción se abren canales iónicos específicos para Na+, mientras que durante el PEPS los canales abiertos dejan pasar tanto Na+ como K+. En la membrana de la fibra muscular esquelética coexisten en paralelo canales regulados por acetilcolina con canales de Na+ y K+ dependientes de voltaje. Son los potenciales de acción generados por estos últimos los que aseguran la generalización de la despolarización a toda la fibra muscular. Las sinapsis centrales presentan diferencias con la sinapsis de la placa motora A pesar de ser la sinapsis más conocida y estudiada, debe notarse que la sinapsis de la placa neuromuscular es atípica en relación con el resto de las sinapsis del sistema nervioso. Las diferencias entre la sinapsis de la placa motora y el resto de las sinapsis pueden resumirse de la siguiente forma: (a) la mayoría de las células musculares reciben inervación de una sola motoneurona, mientras que una neurona central recibe numerosas conexiones sinápticas (104 en promedio). (b) todas las conexiones sinápticas de una fibra muscular esquelética son de tipo excitatorio y dan origen invariable-mente a PEPS, mientras que las neuronas centrales reciben tanto sinapsis excitatorias (y por lo tanto, presentan PEPS) como sinapsis inhibitorias observándose hiperpolarización (PIPS). En general, las sinapsis excitatorias predominan en la región dendrítica y las inhibitorias en el cuerpo neuronal, siendo las axo-axónicas de tipo modulatorio. (c) en la placa neuromuscular, cada PEPS es de intensidad suficiente como para producir un potencial de acción mientras que en las sinapsis centrales los PEPS y PIPS deben sumarse espacial y temporalmente para alcanzar el umbral de descarga del potencial de acción (son excepción, como veremos en el Capítulo 11, las sinapsis entre las fibras trepadoras y las células de Purkinje del cerebelo). En las sinapsis centrales, los PEPS y PIPS se producen como consecuencia de la acción de neurotransmisores por mecanismos ionotrópicos o metabotrópicos, a nivel de alguno de los canales enumerados en la Tabla 2.2. Pueden enumerarse 4 posibilidades:

(a) despolarización por apertura de canales (p.ej.,

Fig. 3.21 Vínculos entre la activación de canales controlados por acetilcolina (nicotínicos) y canales dependientes de voltaje en la placa motora.


Fig. 3.22 Estructura de los receptores para GABA en el SNC. El receptor GABA A es un receptor pentamérico que forma el canal de Cl-. El receptor GABA B es un receptor acoplado a proteína G, con sus 7 dominios hidrofóbicos intramembrana. Existe modulación alostérica del receptor de GABA tipo A (ver también Fig. 3.23)

Fig. 3.23 Regulación alostérica de receptores GABA A . Existen sitios alostéricos de unión para benzodiacepinas, esteroides, etanol, barbitúricos y picrotoxina, los cuales modulan la actividad del GABA sobre el ionóforo de Cl-

efecto nicotínico de la acetilcolina sobre el canal de Na+/K+).

(b) despolarización por cierre de canales (p.ej., efecto muscarínico de tipo M1 o M3 de la acetilcolina, vinculado con cierre de canales de K+).

(c) hiperpolarización por apertura de canales (p.ej., efecto tipo A del GABA sobre el canal de Cl-) (Fig. 3.22 y 3.23).

(d) hiperpolarización por cierre de canales (p.ej., efecto de algunos péptidos sobre una muy restrin-gida población de canales de Na+ o Ca2+ regula-bles por neurotransmisor que permanecen abiertos en reposo).

Como veremos más abajo, estos 4 modos posibles se tornan específicos para cada neurotransmisor por la particular composición de canales del microambiente de la dendrita afectada. Recordemos acá que una característica de los canales dependientes de voltaje es su propiedad regenerativa, es decir, que abiertos unos pocos, este cambio de voltaje desencadena la apertura en cadena de todos los restantes. Por mucho tiempo fue considerado que no existían PEPS con características voltaje-dependientes y regenerativas y que éstas eran privativas del potencial de acción. Hemos visto que dicha ausencia de características regenerativas es una de las diferencias entre los canales de Na+ y K+ regulados por acetilcolina en la placa motora y los canales de Na+ voltaje-dependientes del axón. Sin embargo, más recientemente se han descrito fenómenos regenerativos en sinapsis centrales del neurotransmisor excitatorio más difundido en el SNC. (glutamato, receptor NMDA, ver más abajo).

Distintos grupos de receptores ionotrópicos y metabotrópicos participan en las sinapsis centrales Varios receptores presentes en sinapsis cerebrales comparten propiedades en común con el receptor nicotínico. P.ej., los receptores tipo A y C del GABA (Fig. 3.21 y 3.22) y el receptor de la glicina. Los estudios de clonado molecular han indicado que existen 5 tipos de subunidades del receptor gabaérgico tipo A (alfa, beta, gamma, delta, rho), con varias secuencias estructurales para cada una de ellas. Se requieren 5 subunidades para la formación del ionóforo de Cl- regulado por GABA, lo que da cientos de posibles estructuras para el canal. Es sabido que el receptor gabaérgico tipo A presenta múltiples sitios de regulación alostérica (para benzodiacepi-nas, barbituratos, picrotoxina, esteroides, Zn2+, etanol, etc.) que modifican la acción postsináptica gabaérgica. Para que se manifiesten estas modulaciones se necesita por lo menos de la presencia de 3 tipos de subunidades distintas en el receptor gabaérgico: alfa, beta y gamma. Todas ellas tienen capacidad de unión para GABA aunque la subunidad alfa predomina. Los barbituratos se asocian a las subunidades alfa y beta, mientras que las benzodiacepinas lo hacen con la subunidad gamma. Más recientemente se ha descrito el tipo C del receptor del GABA, también asociado a un canal de Cl-, pero insensible al bloqueante específico del receptor

GABA, la bicuculina (Fig. 3.22 y 3.23). En el receptor de glicina no existen los sitios modulatorios alostéricos encontrados en el receptor de GABA tipo A. También el receptor glicinérgico contiene las 4 regiones hidrofóbicas de 15-20 aminoácidos (M1 a M4), que constituyen alfahélices que atraviesan la membrana plasmática. Existe 30-40% de homología estructural entre

54 Capítulo 3

Fig. 3.24 Receptores glutamatérgicos. Ver texto para su descripción.

los receptores gabaérgicos y glicinérgicos, y un 20% de estos con el receptor nicotínico. Los receptores para glutamato y otros aminoácidos excitatorios identificados en el SNC pertenecen a dos grandes tipos: ionotrópicos y metabotrópicos (Fig. 3.24).

Los receptores ionotrópicos de aminoácidos excitatorios han sido denominados según los análogos activos: (a) AMPA, en el cual el agonista activa un canal iónico de Na+ y K+ semejante al nicotínico, constituido en parte por el receptor (estos receptores unen también al agonista glutamatérgico quiscualato y están muy difundidos en el SNC). (b) kainato, semejantes a los de anteriores, pero de distribución más restringida. (b) receptores NMDA (por el análogo del glutamato N-metil D-aspartato), con múltiples sitios alostéricos de regulación (Fig. 3.24 y 3.25) y de propiedades regenerativas. Los receptores metabotrópicos de aminoácidos excitatorios producen sus efectos a través de proteínas G excitatorias (subtipos mGlu1 y mGlu5) o inhibitorias (subtipos mGlu2, mGlu3, mGlu4, mGlu6, mGlu7 y mGlu8), existiendo así efectos estimulatorios (p.ej, estimulación de la hidrólisis de fosfoinositósidos) o inhibitorios (p.ej., la respuesta hiperpolarizante del glutamato en las células bipolares "oncenter" de la retina, Capítulo 5, o la inhibición presináptica en algunas vías centrales como el hipocampo). El receptor glutamatérgico NMDA posee

propiedades regenerativas dependientes del voltaje de la membrana postsináptica El receptor NMDA de las sinapsis glutamatérgicas (Fig. 3.19), de tipo ionotrópico, tiene un 20% de homología con los del receptores AMPA o kainato, y su porción intracelular contiene sitios de modulación para proteína quinasa C (PKC) y calmodulina. Su estructura constituye una canal de Ca2+, que requiere para activarse: (1) la liberación de glutamato de la presinapsis; (2) una despolarización parcial de la postsinapsis, ya que al potencial de membrana de reposo el efecto del glutamato es bloqueado por Mg2+. Las características regenerativas del receptor glutamatérgico NMDA se observan a un valor de Vm ligeramente despolarizante, ya que se produce entrada de Ca2+ y mayor despolarización, la que, a su vez, abre mayor número de canales de Ca2+ dependientes de voltaje. Este fenómeno de retroalimentación positiva es semejante al que se observa para el canal de Na+ voltaje dependiente del axón. Este ciclo de retroalimentación positiva genera la despolarización permanente postsináptica. El receptor de NMDA está sujeto a varias modulaciones, además de la citada del Mg2+. La glicina potencia fuertemente su acción y el NO reduce la corriente de calcio, mientras que el ácido araquidónico y las poliaminas la aumentan. La presencia de PKC activada en el lado intracelular reduce la inhibición producida por el Mg2+.

Fig. 3.25 Estructura del receptor NMDA para el glutamato. En él existen sitios de regulación para glutamato, glicina, Mg2+ y la droga fenciclidina (PCP). Cuando la membrana se despolariza el Mg2+ es liberado del interior del canal, permitiendo que el glutamato lo abra. Se requiere la activación del sitio de glicina para la apertura. El canal permite el paso de Ca2+, así como de Na+ y K+.


Fig. 3.26 Detalles del efecto resumido en la Fig. 3.7. Por interacción de glutamato con su receptor NMDA se produce entrada de Ca2+ y producción de NO, el que aumenta presinápticamente la liberación de glutamato a través de GMPc y de un efecto sobre las proteínas que participan en la exocitosis de las vesículas glutamatérgicas.

Varios estudios indican que el ciclo regenerativo del receptor glutamatérgico NMDA, desempeña un papel central en procesos fisiológicos y patológicos cerebrales de trascendencia, como la memoria y aprendizaje, la epilepsia o las lesiones celulares que siguen a la isquemia vascular cerebral. Hemos visto en el Capítulo 1 cómo se desencadena la cascada de eventos que conduce a la muerte neuronal. La lesión vascular produce activación de cantidades crecientes de receptores NMDA, lo que conduce a la lesión neuronal irreversible producida por la despolarización permanente de la neurona (de aquí que diversos aminoácidos excitatorios ,como el glutamato o aspartato, sean denominados "excitotóxicos"). Las relaciones con la producción post-sináptica de NO es de importancia en estos fenómenos (Fig. 3.7 y 3.25).

La rapidez de acción de un transmisor se asegura por eficientes mecanismos de terminación de la acción El fenómeno de la neurotransmisión es fugaz. Esta fugacidad se logra por eficaces mecanismos de terminación de la acción del neurotransmisor, que implican uno de los 3 mecanismos siguientes: El primer mecanismo, operativo para las aminas biógenas y los aminoácidos, consiste en un proceso activo de recaptación por el terminal y las vesículas sinápticas. El pasaje a través de la membrana presináptica es un proceso de cotransporte asociado a la bomba Na/KATPasa, y es independiente de los receptores presinápticos. Este mecanismo de recaptación, que permite reutilizar la mayor parte del transmisor liberado, es predominante para neuurotransmisores como la noradrenalina, la dopamina o la serotonina; en el caso de la acetilcolina, lo que se recapta es el precursor colina. Se conocen los genes, y se ha elucidado la secuencia, de

diversos transportadores presinápticos. La mayoría de ellos comprenden proteínas de 12 porciones hidrofóbicas de 1520 aminoácidos transmembranales (alfahélices). El interés por estos transportadores es que son los sitios de acción de numerosas drogas como los antidepresivos y la cocaína. Asimismo en estudios genéticos se ha podido identificar polimorfismos genes de varios transportadores de monoaminasen distintas patologías psiquiátricas Los transportadores se clasifican en base a la dependencia iónica, a su topología y la secuencia de aminoácidos que comparten. Los transportadores de neurotransmisores dependientes de Na+ y Cl- se dividen en subfamilias según transporten monoaminas (transportador de dopamina; transportador de serotonina; transportador de noradrenalina) o aminoácidos (transportador de glicina; transportador de GABA; transportador de taurina). El transportador de glutamato forma una familia aparte. A este grupo están vinculados también los transportadores de glucosa y de H+. El segundo mecanismo de inactivación de transmisor es su metabolización. Este es el principal mecanismo para la acetilcolina, la que es inactivada por la acetilcolinesterasa que se halla presente en la membrana postsináptica. Como consecuencia de esta inactivación se libera colina, que es recaptada por el terminal colinérgico. El tercer mecanismo de inactivación es la difusión del transmisor desde la hendidura sináptica hacia el líquido extracelular o la circulación general. Si bien este proceso ocurre para todos los tipos de transmisor, es el predominan-te para los neuropéptidos, para los que no hay recaptación presináptica y la metabolización por peptidasas extracelula-res es lenta. Los gases también se diluyen por difusión. Los términos neurotransmisión y neuromodu-lación definen fenómenos diferentes Un término utilizado frecuentemente en Fisiología es el de neuromodulador, el que se aplica muchas veces inapropiadamente para describir relaciones que correspon-den a la neurotransmisión. La opinión más generalizada es que el uso de dichos términos debe restringirse a las reglas siguientes: (a) Se denomina neurotransmisor a la sustancia que, originada en una neurona, es responsable del efecto fisiológico de la vía neural, y que satisface sobre todo el criterio de identidad de acción; (b) se denomina neuromodu-lador a la sustancia que, liberada por la misma u otras neuronas, no media el efecto fisiológico de la vía neural, sino que amplifica o atenúa la expresión de la actividad neural. Nótese que este uso restringido del término "neuromodula-dor" descarta su aplicación a sustancias de origen humoral, sean éstas locales (p.ej., glial) o sistémicas (p.ej., hormonas).. Como se esquematiza en el ejemplo C de la Fig. 3.11, la neuromodulación puede ser pre o postsináptica. Es decir, el neuromodulador puede: (1) afectar la liberación de neurotransmisor por un efecto que finalmente significa mayor o menor número de canales de Ca2+ voltaje-dependientes que se abren. (2) modular el efecto postsináptico del neurotransmisor, a través de modificaciones alostéricas de

56 Capítulo 3

Fig. 3.28 Panel izquierdo: la estimulación repetida en A sólo puede sumarse si la constante de tiempo es suficientemente larga. Panel derecho: para que los estímulos A y B se sumen a nivel del cono axonal la membrana debe tener una constate de espacio que asegur la llegada de un potencial electrotónico relevante. Las bases de las constantes de tiempo y espacio son analizadas en el capítulo 2.

los receptores, o por interferencia con la síntesis de algún mensajero intracelular. A nivel postsináptico, un aspecto electrofisiológico diferencial de importancia entre neurotransmisor y neuromodulador es la forma en que se afecta el potencial de membrana en reposo. Sólo los neurotransmisores cambian dicho potencial, mientras que los neuromoduladores no afectan al potencial, modificando exclusivamente la amplitud del efecto del neurotransmisor. Las dendritas son unidades de procesamiento de información neural Hemos hasta acá analizado diversos aspectos de la transmisión química en la sinapsis. Cabe preguntarse el porqué de tantos transmisores para un efecto final que se resume en hiper o despolarización postsináptica. El análisis de la respuesta neuronal indica que ella tiende a ser característica de cada grupo neuronal en forma, tiempo y espacio. Es posible que cada mensaje contenga información específica codificada a través de una manera distinta de abrirse o cerrarse los canales respectivos, lo que se verifica con técnicas de registros de "patch-clamp". Algunos transmisores abren más veces en la unidad de tiempo un determinado canal, otros lo dejan más tiempo abierto sin aumentar la frecuencia de apertura. La razón última de esta variedad de respuesta se desconoce, pero seguramente está ligada a la extrema versatilidad y capacidad de comunicación de las neuronas. Durante su función normal la mayoría de los tipos neuronales en el SNC pueden reconocerse por los perfiles de descarga eléctrica, en particular, su frecuencia y distribución de trenes de impulsos. Hoy se sabe que estas "huellas digitales neuronales" son consecuencia general de

las propiedades activas de las dendritas. Como vimos en este Capítulo, la compartamentalización de los contactos sinápticos otorga a las dendritas el carácter de unidades de procesado de información. Ha sido demostrado que, superado el umbral, la suma de PEPS y PIPS en una dendrita genera patrones de descarga múltiple, específicos de la neurona examinada. Esta relación no lineal entre entrada y salida de la información neuronal (pues ante una misma combinación de PEPS y PIPS de entrada, las descargas de cada neurona son particulares de ella), se debe a la interacción entre canales controlados por transmisor y canales voltaje-dependientes (como los de Ca2+, K+ y Na+) en las porciones adyacentes, no sinápticas, de la membrana dendrítica. Hemos ya analizado que los diferentes canales difieren entre si no sólo en su especificidad iónica sino en su velocidad de apertura. La suma de los diversos canales componentes y su distribución topográfica en la célula, proveen el carácter particular a la respuesta neuronal dentro de un variado repertorio de posibilidades. Esta situación permite identificar a la neurona por su perfil de descarga eléctrica. Puede así afirmarse que la respuesta postsináptica ante una estimulación presináptica presenta 2 cambios eléctricos (corrientes) fundamentales: (a) una corriente restringida a la porción sináptica de la membrana dendrítica, dependiente de la acción ionotrópica o metabotrópica del neurotransmisor. (b) una corriente distribuida en las porciones no sinápticas de la membrana somatodendrítica, con una duración determinada por la cinética de la interacción entre canales voltaje-dependientes de Na+, K+ y Ca2+ de esta región

Fig. 3.27 Principios de divergencia y convergencia. En A, 2 neuronas sensoriales y 4 motoneuronas divergen en su salida neural. En B, aferencias inhibitorias y estimulatorias convergen sobre una motoneurona.


Fig. 3.29 Sumación en el sistema nervioso. En A: suma temporal. En B: suma espa¬cial. Para los detalles ver texto.

neuronal. Puede, en conclusión, postularse que la función de la actividad presináptica es la de iniciar y dar forma a modos preprogramados de respuesta de la postsinapsis, dados por la situación anatómica y concentración relativa de los diversos canales. Este concepto está alejado del tradicional, que veía a la actividad presináptica como generadora, en forma absoluta, de la respuesta postsináptica. Los canales dendríticos dependientes de voltaje son también pasibles de modificación por neurotransmisor a través de fenómenos principalmente metabotrópicos (por proteínas G o por segundos mensajeros). Los distintos tipos de sinapsis son la base de lo circuitos neuronales Los distintos tipos de sinapsis descritos en el presente Capítulo son la base de diversos circuitos neuronales de amplia distribución en el SNC. La finalidad de estos circuitos es la amplificación de señales sinápticas débiles, la atenuación de señales demasiado intensas, la mayor definición de contrastes, y en general, el mantenimiento de un nivel óptimo de función de los grupos neuronales. Estas redes neuronales tienen ciertas semejanzas con los circuitos integrados, elementos electrónicos básicos prefabricados que desempeñan funciones predefinidas y estereotipadas, y que pueden asociarse modularmente para constituir un sistema electrónico. Analizaremos a continuación los circuitos sinápticos más comunes en el SNC. En la Fig. 3.27 se ejemplifican los conceptos de convergen-cia y divergencia en el sistema nervioso. Las neuronas

representadas corresponden a neuronas sensoriales primarias, cuyo soma se encuentra en los ganglios de las raíces dorsales de la médula espinal. La prolongación central de estas neuronas entra en la médula por las raíces dorsales y se divide en varias colaterales, las que viajan por los nervios espinales. Esta divergencia tiene como finalidad hacer accesible la información aferente en forma simultánea a varios segmentos del SNC. Tal distribución anatómica está tan difundida en el sistema nervioso, que se habla de un "principio de divergencia de la conectividad neural". También en la Fig. 3.27A se muestran 2 fibras aferentes cuyos axones divergen cada uno a 4 neuronas, de tal forma que 3 de las 5 neuronas del circuito recibe conexión de ambas fibras aferentes. Es decir, desde el punto de vista de las neuronas espinales, las 2 fibras aferentes convergen sobre ellas. La mayoría de las neuronas del SNC recibe contactos sinápticos de cientos a decenas de miles de neuronas, por lo que se habla de un "principio de convergencia de la conectividad neural". Un ejemplo de esta convergencia es la Fig. 3.27B. En promedio, unos 10 000 colaterales axónicos terminan sobre una motoneurona alfa, proviniendo de la periferia y de diversas regiones del SNC. Como estos contactos sinápticos son tanto excitatorios como inhibitorios, depende de la suma y dirección de los procesos que actúan a cada momento el que una motoneurona descargue o no un potencial de acción. Es decir, las neuronas procesan e integran los PEPS y PIPS que se producen sobre su membrana. ¿Cómo se efectúa la integración sináptica? En las Fig. 3.28 muestran las bases de la suma temporal y espacial. En las Fig. 3.29 y 3.30 se dan algunos ejemplos. En (A) de la Fig. 3.29 un estímulo simple (una flecha) o doble, separados por 5 mseg (2 flechas) producen PEPS subumbrales. Sólo ante 3 estímulos la neurona estimulada responde, por poseer una constante de tiempo prolongada (p.ej., 100 mseg), con un potencial de acción.. La suma temporal tiene trascendencia pues muchos procesos neurales (p.ej., la descarga de un receptor) se dan repetitivamente y pueden sumarse para producir una estimulación supraumbral de la sinapsis. En la Fig. 3.29B se ejemplifica el proceso de suma espacial, vinculado con la constante de espacio. La estimulación de cada uno de los axones produce PEPS subumbrales, mientras que la estimulación simultánea de ambos resulta en suma espacial, siempre que alcance a la zona de decisión de la neurona, localizada en el cono axonal. Un esquema semejante se muestra en la Fig. 3.30. Sin embargo, en el mismo esquema de la Fig. 3.29 puede ocurrir que la sobreestimulación de los axones aferentes con estímulos supraumbrales, es decir, capaces de disparar cada estímulo un potencial de acción, resulte en el fenómeno de oclusión. Como en este caso cada uno de los axones aferentes es capaz de inducir el disparo de un potencial de acción, la estimulación simultánea de dos de ellos sigue produciendo un único potencial de acción (recuérdese que éste es "todo o nada"), resultando en "oclusión" del otro.

58 Capítulo 3

Fig. 3.30 Otra forma de esquematizar la suma espacial y temporal. En A, debe sumarse la actividad de 4 terminales para llegar al umbral (suma espacial). En B la actividad en un terminal individual debe tener una frecuen-cia determinada para que se sumen temporalmente los PEPS hasta llegar al umbral.

En la Fig. 3.31 se representa un ejemplo de suma espacial (gráficos A, B y C) y de oclusión (gráfico D). La población representada consiste en 12 neuronas con 2 entradas aferentes de estimulación. Cuando se estimula una de esta entradas (A) se produce respuesta supraumbral en 3 neuronas (círculos negros) y subumbral en 5 (círculos con hemisombreado negro). Cuando se estimula la otra entrada (B) la respuesta supraumbral se ve en 2 neuronas, con respuesta subumbral en 6 de ellas. La estimulación simultánea de ambas entradas (C) transforma en supraumbral la respuesta de 3 neuronas de la fila media, resultando en un fenómeno de sumación (ya que 8> 3+2). En la misma Fig. 3.31 se representa el fenómeno de oclusión (D). Si la excitación es supraumbral en las 4 neuronas de la fila media luego de estimular cualquiera de las 2 entradas, la activación simultánea de ambas entradas produce excitación de un número menor de neuronas que la suma de cada una de las entradas por separado (8< 6+6). En la Fig. 3.32 se muestran 3 tipos de circuitos inhibitorios muy comunes en el SNC. El circuito de la izquierda de la Fig. 3.32 corresponde al de la inhibición recíproca. Una fibra aferente (Ia) estimula a la motoneurona del músculo agonista y simultáneamente inhibe, a través de una interneurona inhibitoria, la motoneurona del músculo antagonista. Nótese que la motoneurona del músculo antagonista es inhibida sin haber descargado previamente (inhibición anticipatoria, también conocida por inhibición "feed-forward"). El circuito central de la Fig. 3.32 corresponde a la denominada retroalimentación negativa o inhibición "feedback". Una motoneurona se inhibe a sí misma a través de una interneurona inhibitoria (denominada en la médula espinal, célula de Renshaw). Nótese que es la misma neurona la que activa una señal inhibitoria de su propia actividad. El circuito de la derecha de la Fig. 3.32 representa un tipo de

inhibición mixta "feedback" y "feed-forward", llamada inhibición lateral. En este caso, la interneurona no sólo inhibe a la neurona que la ha estimulado ("feedback"), sino que también inhibe a las neuronas laterales, las que no han sido estimuladas aún. Este fenómeno de inhibiciones combinadas produce un intenso efecto de inhibición lateral, es decir, se destaca la actividad del centro del espacio neural, no sólo porque es dicho centro, sino también porque se inhibe la periferia del espacio neural. Como veremos en los próximos Capítulos, este fenómeno de contraste centro-periferia es de suma importancia en el procesado de la información neural. La inhibición lateral por la interneurona inhibitoria puede ejercerse a nivel pre o postsináptico (Fig. 3.32). El circuito inferior de la Fig. 3.32 corresponde a un circuito reverberante. Al ser todas las neuronas del ejemplo excitatorias, el efecto que se produce es de retroalimenta-ción ("feedback") positiva. Una vez desencadenada la excitación, el circuito reverbera porque es capaz de general en forma autosostenida su excitación. Como ya mencionáramos en el Capitulo 1, las diferentes combinaciones de los circuitos mencionados dan origen a la variedad de organizaciones neuronales presentes en áreas cerebrales. Esta variabilidad puede esquematizarse en 3 tipos de organizaciones básicas: 1. La primera organización, llamada "conexión punto a

punto", es la que comprende las neuronas de proyec-ción, uno de los 2 tipos de neuronas Golgi I. Este organización es la responsable de la transmisión de información entre áreas cerebrales, p.ej., las distintas vías sensoriales y motoras que más adelante analizare-mos. Constituye un 5 - 10% de los circuitos cerebrales.

2. La segunda organización, denominada circuito local, está mediada por neuronas de tipo Golgi II, sin axón prominente. Esta organización neuronal da origen a los circuitos de procesado de información neural en cada una de las áreas cerebrales. Constituye más del 90% de

Fig. 3.31 Los gráficos A, B y C describen un ejemplo de sumación espacial. El gráfico D muestra un ejemplo de oclusión. Para su descripción véase el texto.


Fig. 3.32 Circuitos neuronales. De izquierda a derecha: circuito de inhibición recíproca, circuito de la célula de Renshaw, circuito de inhibición lateral. Abajo: circuito reverberante o de feedback positivo.

los circuitos cerebrales. 3. La tercera organización, "en telaraña", corresponde a la

de las neuronas monoaminérgicas de tipo Golgi I del mesencéfalo. Constituyen menos del 1% de los circuitos cerebrales. Sin embargo, estas neuronas tienen la particularidad de que su axón se ramifica notablemente, inervando numerosas áreas del telencéfalo, diencéfalo y romboencéfalo. Tal distribución es indicativa de la función de estos sistemas neuronales, los que proveen una "activación de base" o permisiva para la actividad de las conexiones punto a punto, o la de los circuitos locales. Veremos más adelante su importancia en los procesos emocionales y motivacionales.

Las redes "neuronales" electrónicas son un simulacro del comportamiento de las redes neuronales del SNC Las redes neuronales son modelos computacionales, cuyo objetivo es simular el funcionamiento de las neuronas reales, a fin de su aplicación al campo de la inteligencia artificial. Estos circuitos, a diferencia de las computadoras corrientes, no son digitales sino analógicos. En lugar de tratar la información en forma de impulsos eléctricos que representan los números binarios 0 y 1, el circuito trata directamente la información contenida en la intensidad y el sentido del recorrido de las corrientes eléctricas que lo atraviesan. Las redes neuronales formales están inspiradas en varias características de las redes neuronales reales, que analizáramos en el punto 3.6. Puede decirse que el cerebro está formado por un número muy grande de unidades biológicas elementales, las neuronas, muy interconectadas entre sí. Hemos visto que estas conexiones pueden ser excitatorias o inhibitorias. En el primer caso, las neuronas involucradas tienden a activarse simultáneamente, mientras que en el segundo, la activación de una neurona contribuirá a la desactivación de la otra y viceversa. Individualmente considerada, cada neurona del sistema

nervioso se limita a tomar una decisión simple. Esta consiste en evaluar, a partir de los impulsos excitadores o inhibidores que recibe, si transmite o no una señal. La señal emitida puede ser, en función del transmisor involucrado, excitatoria o inhibitoria. Ninguna de estas acciones neuronales es particularmente rápida, si se las compara con las de una computadora digital. La ventaja de nuestro cerebro es que puede tomar decisiones (comparaciones en paralelo de varias entradas) en menos de una décima de segundo. Esto sería imposible si la información fuera tratada secuencialmente, es decir, por series de neuronas que se activan sucesivamente. Lo particular del cerebro humano es que funciona en paralelo. O sea, varios miles de millones de neuronas funcionan simultáneamente, lo que permite semejante velocidad de reacción cerebral. Las "neuronas" formales de una red neuronal son modelos simplificados de neuronas reales. Se tratan de unidades formadas por una entrada que recibe la suma de las influencias de todas las demás "neuronas" de la red, y una salida cuyo valor es -1 cuando la "neurona" está inhibida y +1 cuando está activada. Así, pues, cada "neurona" tiene que tomar continuamente la decisión de estar activa o inactiva. ¿Cómo lo consigue? Mediante la comparación del estímulo global que recibe (su entrada) con un umbral interno, deduciendo así la respuesta que ejecutará. Son las conexiones con las demás "neuronas" las que le permiten calcular la influencia global de la red sobre ella. Estas conexiones (llamadas por homología con las reales, "sinapsis") están caracterizadas por una eficacia variable, resultado de la influencias inhibitorias o excitatorias que reciben. La "neurona" puede entonces calcular la influencia global multiplicando las señales +1 o 1 procedentes de las demás neuronas, por el valor de eficacia "sináptica" correspondien-te, y sumando todos los términos. Por último, emite el valor +1 o -1 según que el resultado sea superior o inferior al umbral. Este proceso reproduce la función de las neuronas reales. Puede decirse que cada "neurona" formal de una red neuronal está caracterizada: (a) por este conjunto de eficacias sinápticas, resultantes de sus vínculos con las demás "neuronas"; (b) por el umbral que rige su toma de decisión. Aunque las redes neuronales son capaces de "aprendizaje" y de "perfeccionamiento" de su performance, y abren así la posibilidad de simular el funcionamiento cerebral, están aún lejos de éste. P.ej., estas redes computacionales no toman en cuenta la descarga particular de cada tipo neuronal (hay 20 000 diferentes en el SNC), con una distribución de canales regulados por transmisor y regulados por voltaje, característica de cada grupo. Es redes neuronales electrónicas tiene hoy aplicación industrial en diversos tipos de dispositivos electrónicos, como los que se utilizan para la identificación de huellas digitiales, caras, etc.

60 Capítulo 3

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62 Capítulo 3

cardinali

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