carcinoma ductal in situ -...

CARCINOMA DUCTAL IN SITU

CARCINOMA DUCTAL IN SITUIN SITUIN SITU

Prof. Dr. Néstor C. GarelloProfesor Adjunto - IIº Cátedra de Ginecología

Universidad Nacional de Córdoba - Argentina

Prof. Dr. Néstor C. GarelloProfesor Adjunto - IIº Cátedra de Ginecología

Universidad Nacional de Córdoba - Argentina

MANEJO DIAGNÓSTICO Y MANEJO DIAGNÓSTICO Y TERAPÉUTICOTERAPÉUTICO

Hasta que resolvamos definitivamente el

MISTERIO DE LA PREVENCIÓN en el cáncer

de mama, que AFORTUNADAS serían

nuestras pacientes si le pudiésemos

Hasta que resolvamos definitivamente el

MISTERIO DE LA PREVENCIÓN en el cáncer

de mama, que AFORTUNADAS serían

nuestras pacientes si le pudiésemos nuestras pacientes si le pudiésemos

asegurar el diagnóstico de lesiones NOINVASORAS, NO PALPABLES Y POTENCIALMENTE CURABLES.

nuestras pacientes si le pudiésemos

asegurar el diagnóstico de lesiones NOINVASORAS, NO PALPABLES Y POTENCIALMENTE CURABLES.

CDISCDIS

“Mientras que la detección de una lesiónmaligna antes de la invasión es lasituación ideal, la selección deltratamiento óptimo sigue siendo una

“Mientras que la detección de una lesiónmaligna antes de la invasión es lasituación ideal, la selección deltratamiento óptimo sigue siendo unatratamiento óptimo sigue siendo unadificultad para el médico y la paciente,debido a la incapacidad de predecir elriesgo de desarrollar un cáncer invasor yla posibilidad de recurrencia de cadalesión”.

tratamiento óptimo sigue siendo unadificultad para el médico y la paciente,debido a la incapacidad de predecir elriesgo de desarrollar un cáncer invasor yla posibilidad de recurrencia de cadalesión”.

J. P. Brown, Diagn. Histopath. 18:3, 112-118; 2012

Cáncer de MamaCáncer de Mama

1980 2000

Frecuencia CDIS 3% 20-35%Frecuencia CDIS 3% 20-35%

Tumor menor 10 mm 10% 30-35%

Axila negativa (A.P.) 55% 75%

CDIS – Biopsias RadioquiúrgicasCDIS – Biopsias Radioquiúrgicas

AUTOR Nº % Cáncer % CDIS

Alexander 531 29 54

Francheschi 1144 24 25

Knutzen 859 34 21Knutzen 859 34 21

Meyer 1261 19 36

Schwartz 3042 31 28

Wilhelm 1464 18 67

Silverstein 1014 20 56

Del Castillo y cols 713 40 36.3

CDIS – Generalidades (I)CDIS – Generalidades (I)

• 50.000 casos en USA en el año 2004.• La mayoría no palpables y descubiertos por

mamografía.• Es una proliferación de células cancerosas

dentro del sistema ductolobulillar, sin invasión

• 50.000 casos en USA en el año 2004.• La mayoría no palpables y descubiertos por

mamografía.• Es una proliferación de células cancerosas

dentro del sistema ductolobulillar, sin invasióndentro del sistema ductolobulillar, sin invasióna la microscopía óptica.

• Generalmente tienen una distribuciónsegmentaria y unicéntrica; el pezón y regiónretroareolar están comúnmente comprometidosy con frecuencia son unifocales.

• 20-30% de los cánceres detectables pormamografía son CDIS.

dentro del sistema ductolobulillar, sin invasióna la microscopía óptica.

• Generalmente tienen una distribuciónsegmentaria y unicéntrica; el pezón y regiónretroareolar están comúnmente comprometidosy con frecuencia son unifocales.

• 20-30% de los cánceres detectables pormamografía son CDIS.

Bleiweiss IJ, up-to date, 2004.

CDIS – Generalidades (II)CDIS – Generalidades (II)• Se destaca un notable �� en el diagnóstico de CDIS

subclínicos en mujeres < y > de 50 años, tantoblancas como negras.

• La mamografía usualmente subestima el tamaño delCDIS.

• Las microcalcificaciones son la presentación

• Se destaca un notable �� en el diagnóstico de CDISsubclínicos en mujeres < y > de 50 años, tantoblancas como negras.

• La mamografía usualmente subestima el tamaño delCDIS.

• Las microcalcificaciones son la presentación• Las microcalcificaciones son la presentaciónmamográfica más común.

• Los CDIS pobremente diferenciados están asociadoscon calcificaciones vacías de grano grueso, las quecomúnmente se desarrollan en los detritosnecróticos del tumor.

• Los CDIS bien diferenciados están usualmenteasociados a microcalcificaciones finas y granulares.

• Las microcalcificaciones son la presentaciónmamográfica más común.

• Los CDIS pobremente diferenciados están asociadoscon calcificaciones vacías de grano grueso, las quecomúnmente se desarrollan en los detritosnecróticos del tumor.

• Los CDIS bien diferenciados están usualmenteasociados a microcalcificaciones finas y granulares.

Silverstein MJ. (ed) DCIS of the Breast pp 233-240, 1997.

CDIS – DIAGNOSTICO (I)CDIS – DIAGNOSTICO (I)

• La mayoría de los CDIS (90-95%) se presentan conmicrocalcificaciones en la Mx; el 5-10% restante semanifiestan a través de masa palpable o derrame.

• Cuando el diagnóstico es inducido pormicrocalcificaciones: CDIS (65%); CDIS con invasión

• La mayoría de los CDIS (90-95%) se presentan conmicrocalcificaciones en la Mx; el 5-10% restante semanifiestan a través de masa palpable o derrame.

• Cuando el diagnóstico es inducido pormicrocalcificaciones: CDIS (65%); CDIS con invasiónmicrocalcificaciones: CDIS (65%); CDIS con invasióninicial (32%); CDInv(4%).

• Los focos de invasión se asocian más frecuentementecon calcificaciones en grupos más extensos ≥ 11mm(40%) vs 1-10mm (26%); calcificaciones lineales (44%)vs granulares (29%).

microcalcificaciones: CDIS (65%); CDIS con invasióninicial (32%); CDInv(4%).

• Los focos de invasión se asocian más frecuentementecon calcificaciones en grupos más extensos ≥ 11mm(40%) vs 1-10mm (26%); calcificaciones lineales (44%)vs granulares (29%).

Boughey JC, et al. The Oncologist 12:1276-1287; 200 7.

CDIS – DIAGNOSTICO (II)CDIS – DIAGNOSTICO (II)

• La mamografía sigue siendo el método imagenológicode elección para el diagnóstico del CDIS.

• En ciertos casos la RNM con gadolinio puede tenermayor sensibilidad que la mamografía: enfermedadresidual (97% vs 87%); Ca. Invasor oculto (86% vs

• La mamografía sigue siendo el método imagenológicode elección para el diagnóstico del CDIS.

• En ciertos casos la RNM con gadolinio puede tenermayor sensibilidad que la mamografía: enfermedadresidual (97% vs 87%); Ca. Invasor oculto (86% vsresidual (97% vs 87%); Ca. Invasor oculto (86% vs14%) y lesiones multicentricas (94% vs 38%).

• En estudios de autopsias se identificaron focos deCDIS en 10-15% de mujeres fallecidas sin diagnósticode cáncer de mama.

residual (97% vs 87%); Ca. Invasor oculto (86% vs14%) y lesiones multicentricas (94% vs 38%).

• En estudios de autopsias se identificaron focos deCDIS en 10-15% de mujeres fallecidas sin diagnósticode cáncer de mama.

Boughey JC, et al. The Oncologist 12:1276-1287; 200 7.

Modelo de carcinogénesis mamariaModelo de carcinogénesis mamariaBaja frecuencia de Alt. Baja frecuencia de Alt.

Genéticas han sido Genéticas han sido demostradas en HDSA y demostradas en HDSA y

tejido normaltejido normalValor Precursor ??Valor Precursor ??

Baja frecuencia de Alt. Baja frecuencia de Alt. Genéticas han sido Genéticas han sido

demostradas en HDSA y demostradas en HDSA y tejido normaltejido normal

Valor Precursor ??Valor Precursor ??

HDA comparte HDA comparte alteraciones genéticas alteraciones genéticas con CDIS y es probable con CDIS y es probable

parte de su espectro parte de su espectro

HDA comparte HDA comparte alteraciones genéticas alteraciones genéticas con CDIS y es probable con CDIS y es probable

parte de su espectro parte de su espectro

Hay pocos datos acerca Hay pocos datos acerca de otras lesiones de otras lesiones

proliferativas (papilomas proliferativas (papilomas –– Adenosis esclerosante, Adenosis esclerosante,

etc.)etc.)

Hay pocos datos acerca Hay pocos datos acerca de otras lesiones de otras lesiones

proliferativas (papilomas proliferativas (papilomas –– Adenosis esclerosante, Adenosis esclerosante,

etc.)etc.)

Mutación EMutación E--Cadherin. LOH Cadherin. LOH y CGH indican similitud y CGH indican similitud entre HLA y CLIS que entre HLA y CLIS que

representan representan precursoresprecursores

Mutación EMutación E--Cadherin. LOH Cadherin. LOH y CGH indican similitud y CGH indican similitud entre HLA y CLIS que entre HLA y CLIS que

representan representan precursoresprecursores

EPITELIO NORMALEPITELIO NORMAL

HD Habitual(HDSA)

HD Habitual(HDSA)

HDAHDA

Numerosas evidencias Numerosas evidencias genéticas y moleculares genéticas y moleculares

CDIS (A.G.) precursor CDIS (A.G.) precursor de Ca. Invasor.de Ca. Invasor.

Numerosas evidencias Numerosas evidencias genéticas y moleculares genéticas y moleculares

CDIS (A.G.) precursor CDIS (A.G.) precursor de Ca. Invasor.de Ca. Invasor.

parte de su espectro parte de su espectro lesional.lesional.

parte de su espectro parte de su espectro lesional.lesional.

representan representan precursoresprecursoresmás que indicadores de más que indicadores de

riesgo. riesgo.

representan representan precursoresprecursoresmás que indicadores de más que indicadores de

riesgo. riesgo.

HDAHDA

CDIS (B.G.)

CDIS (A.G.)

CDIS (B.G.)

CDIS (A.G.)HLA - CLISHLA - CLIS

Ca Lobulillar invasorCa Lobulillar invasor

Ca Ductal InvasorCa Ductal InvasorVariedades Especiales Variedades Especiales (Medular (Medular –– Tubular)Tubular)Variedades Especiales Variedades Especiales (Medular (Medular –– Tubular)Tubular)

????

Ca. Ca. InvasorCa. Ca. Invasor MettsMetts

Lakhani, S.R. et al. J of Pathology

187:272-278, 1999.

Transición de hiperplasia a carcinoma Transición de hiperplasia a carcinoma invasor de mamainvasor de mama

Transición de hiperplasia a carcinoma Transición de hiperplasia a carcinoma invasor de mamainvasor de mama

�� CONCLUSIONES . . .�Modelos animales (MU – MTV HAN) proveen

información acerca del desarrollo del Ca invasor através de estados proliferativos.

�Estudios Histopatológicos demuestran la presencia de

�� CONCLUSIONES . . .�Modelos animales (MU – MTV HAN) proveen

información acerca del desarrollo del Ca invasor através de estados proliferativos.

�Estudios Histopatológicos demuestran la presencia de

Lakhani, SR ; Journal of Pathology 187:272-278 ; 19 99.

�Estudios Histopatológicos demuestran la presencia decambios proliferativos (HDA – CDIS) asociados al Cainvasor; confiriéndoles mayor riesgo relativo paracáncer.

�Datos genéticos (FISH – CGH – LOH) le confieren unfuerte ROL PRECURSOR al CDIS de alto grado quiencomparte alteraciones con el Ca invasor, con similartendencia para la HDA.

�Estudios Histopatológicos demuestran la presencia decambios proliferativos (HDA – CDIS) asociados al Cainvasor; confiriéndoles mayor riesgo relativo paracáncer.

�Datos genéticos (FISH – CGH – LOH) le confieren unfuerte ROL PRECURSOR al CDIS de alto grado quiencomparte alteraciones con el Ca invasor, con similartendencia para la HDA.

CDISCDIS

HETEROGENICIDAD:– Clínica.

– Radiológica.– Radiológica.

– Anátomo-patológica.

– Biológica.

– Terapéutica.

– Evolutiva.

CDIS – Orientación óptima y sección de la pieza operatoria

CDIS – Orientación óptima y sección de la pieza operatoria

CDIS – Clasificaciones …CDIS – Clasificaciones …

• MORFOLÓGICA: comedocarcinomas y nocomedocarcinomas (cribiformes, papilares,micropapilares, sólidos).

• BELLAMY: agrega a la morfológica el grado

• MORFOLÓGICA: comedocarcinomas y nocomedocarcinomas (cribiformes, papilares,micropapilares, sólidos).

• BELLAMY: agrega a la morfológica el grado• BELLAMY: agrega a la morfológica el gradonuclear: bajo grado (GN1), alto grado (GN2-3).

• HOLLAND: considera la diferenciacióncitonuclear, arquitectural y la polarizacióncelular; bien diferenciados (necrosis rara),pobremente diferenciados (necrosis frecuente)

• BELLAMY: agrega a la morfológica el gradonuclear: bajo grado (GN1), alto grado (GN2-3).

• HOLLAND: considera la diferenciacióncitonuclear, arquitectural y la polarizacióncelular; bien diferenciados (necrosis rara),pobremente diferenciados (necrosis frecuente)

Anthony S, et al. Am J Clin Pathol 115 (5); 2001.

CDIS – Clasificaciones …CDIS – Clasificaciones …

• LAGIOS: considera grado nuclear, citoarquitec-tura y necrosis.

• LEAL: toma en cuenta la morfología nuclear(GN: 1-2-3).

• LAGIOS: considera grado nuclear, citoarquitec-tura y necrosis.

• LEAL: toma en cuenta la morfología nuclear(GN: 1-2-3).(GN: 1-2-3).

• VAN-NUYS: los divide en alto grado (Grupo 3);no alto grado (Grupo 1: sin necrosis; Grupo 2:con necrosis).

• De acuerdo a la morfología nuclear (G: 1-2-3) ypresencia de necrosis en luz ductal.

(GN: 1-2-3).

• VAN-NUYS: los divide en alto grado (Grupo 3);no alto grado (Grupo 1: sin necrosis; Grupo 2:con necrosis).

• De acuerdo a la morfología nuclear (G: 1-2-3) ypresencia de necrosis en luz ductal.

Anthony S, et al. Am J Clin Pathol 115 (5); 2001.

CDIS – Índice pronóstico Van-Nuys (IPVN)


• Toma en cuenta cuatro categorías asignándolesun score de 1 a 3 a cada una.

• Toma en cuenta cuatro categorías asignándolesun score de 1 a 3 a cada una.

TAMAÑO

<1.5 cm 1.6-4 cm >4.1 cm

MÁRGENESMÁRGENES

>1 cm 1-9 mm <1 mm

HISTOLOGÍA

Bajo grado

sin necrosis

Bajo grado

con necrosis

Alto grado

con o sin necrosis

EDAD

>60 40 – 60 <40M.J. Silverstein / The American Journal of Surgery 186 (2003) 337–343.



• Análisis retrospectivo en mujeres tratadas concirugía conservadora + RXT, recurrenciaactuarial a 10 años.

• Análisis retrospectivo en mujeres tratadas concirugía conservadora + RXT, recurrenciaactuarial a 10 años.

Scorer 4-5-6 1%

NOTA: el IPVN requiere ser validado por estudios prospectivos randomizados.

Este grupo no se beneficiaría con RXT

Scorer 7-8-9 20%

Este grupo recibe beneficios con RXT

Scorer 10-11-12 50%

Para este grupo recomiendan mastectomía

M.J. Silverstein / The American Journal of Surgery 186 (2003) 337–343.

CDIS – Características biológicasCDIS – Características biológicas

Alto Grado Bajo Grado

Receptores estrogénicos <50% 90%

Receptores progesterona <50% 90%

ALLRED DC – in Silverstein MJ: Ductal Ca in situ of the Breast.2nd ed, Philadelphia. Lippincott, Williams and Wil kins 37-48, 2002

Índice proliferación Alto Bajo

Ploidia Aneupl. Diploide

C-erb-B2 80% 10%

P-53 40% 10%

CDIS - RecurrenciasCDIS - Recurrencias

• DEPENDEN:– Extensión de la lesión.

– Multicentricidad.

– Extensión de la cirugía.– Extensión de la cirugía.

– Bordes comprometidos.

– Tipo histológico.

– Grado nuclear.

– Radioterapia.

CDIS - EORTC 10853 (I)CDIS - EORTC 10853 (I)

• Revisión histológica 863/1010 casos.– Se confirmó Dx de CDIS en 775/863 (90%).

– En 45 (5%) lesiones proliferativas benignas(22 EPSA y 23 adenosis esclerosante).

• Revisión histológica 863/1010 casos.– Se confirmó Dx de CDIS en 775/863 (90%).

– En 45 (5%) lesiones proliferativas benignas(22 EPSA y 23 adenosis esclerosante).(22 EPSA y 23 adenosis esclerosante).

– En 27 (3%) lesión invasora.

– En 13 (1.5%) sospecha de invasión.

– En 3 (0.5%) CLIS.

(22 EPSA y 23 adenosis esclerosante).

– En 27 (3%) lesión invasora.

– En 13 (1.5%) sospecha de invasión.

– En 3 (0.5%) CLIS.

Bijker N, et al, J of Clin Oncol vol 19, Nº 8, pp: 2263-71; 2001.

Se pueden plantear dudas diagnósticas aún para patólogos experimentados en mastología.

CDIS - EORTC 10853 (II)CDIS - EORTC 10853 (II)

Recurrencias y Mtts luego de TC:– Recurrencia local:

• Edad <40 años (P: 0.02).• Detección clínica CDIS (P: 0.008).• Variante sólida y cribiforme (P: 0.012).

Recurrencias y Mtts luego de TC:– Recurrencia local:

• Edad <40 años (P: 0.02).• Detección clínica CDIS (P: 0.008).• Variante sólida y cribiforme (P: 0.012).• Variante sólida y cribiforme (P: 0.012).• Márgenes comprometidos (P: 0.0008).• Escisión sin RXT (P: 0.009).

– Recurrencia invasora:• No relacionada con tipo de CDIS (P: 0.63).

– Metástasis a distancia:• Mayores en CDIS poco diferenciados (P: 0.01).

• Variante sólida y cribiforme (P: 0.012).• Márgenes comprometidos (P: 0.0008).• Escisión sin RXT (P: 0.009).

– Recurrencia invasora:• No relacionada con tipo de CDIS (P: 0.63).

– Metástasis a distancia:• Mayores en CDIS poco diferenciados (P: 0.01).

Bijker N, et al, J of Clin Oncol vol 19, Nº 8, pp: 2263-71; 2001.

CDIS - ¿Qué conocemos ahora?CDIS - ¿Qué conocemos ahora?

• CDIS es considerado un precursor esencial delCa Invasor.

• CDIS tiene excelente pronóstico (1% deenfermedad Mtts).

• CDIS es considerado un precursor esencial delCa Invasor.

• CDIS tiene excelente pronóstico (1% deenfermedad Mtts).enfermedad Mtts).

• La mastectomía asegura muy buen controllocal. La tumerectomía sola se asocia a unriesgo de recurrencia local de 1:4. Elagregado de RXT disminuye este riesgo a lamitad (1:8).

enfermedad Mtts).

• La mastectomía asegura muy buen controllocal. La tumerectomía sola se asocia a unriesgo de recurrencia local de 1:4. Elagregado de RXT disminuye este riesgo a lamitad (1:8).

Burstein HJ. 25th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium – December 2002.

CDIS¿Qué ocurre luego de la recurrencia?

CDIS¿Qué ocurre luego de la recurrencia?

RECURRENCIA Riesgo MttsCDIS 2%Microinvasión 6%Invasor 12%

• La tasa de enfermedad Mtts luego derecurrencia invasora se vincula al tratamientoprimario:

– Mastectomía 40%– Tumorectormía + RXT 17%– Tumorectomía 9%

• La tasa de enfermedad Mtts luego derecurrencia invasora se vincula al tratamientoprimario:

– Mastectomía 40%– Tumorectormía + RXT 17%– Tumorectomía 9%

Cutuli B, et al. 25th Annual San Antonio Breast Can cer Symposium – December 2002.

CDISCDIS

Un procedimiento seguro para conocer la extensión real de un CDIS, es a menudo dificultoso.CDIS, es a menudo dificultoso.

Schnitt SJ, et al. Cancer 74: 1746-1751; 1994.

El estado de los márgenes de resección es un fuerte factor pronóstico de recurrencia.

CDIS - Estudio de los márgenesCDIS - Estudio de los márgenes

Tumorectomía + RXT (n: 894)

701impronta citológica

193histología convencional

• La impronta citológica fue de alta sensibilidad (99%) yespecificidad (98%) para la evaluación intraoperatoria delos márgenes quirúrgicos en el CDIS.

• La impronta citológica fue de alta sensibilidad (99%) yespecificidad (98%) para la evaluación intraoperatoria delos márgenes quirúrgicos en el CDIS.

Cox CE, et al. The Breast. Bland and Copeland 1998; pp 1118-1129.

Recurrencia local

1.3% 13.8%

Human Pathology (2011) In Press

CONCLUSIÓN:La combinación del porcentaje de cortes con CDIS dentrodel espécimen y el número de ductos con CDIS vecinos almargen de escisión resultan de gran valor predictivo paraenfermedad residual.

CONCLUSIÓN:La combinación del porcentaje de cortes con CDIS dentrodel espécimen y el número de ductos con CDIS vecinos almargen de escisión resultan de gran valor predictivo paraenfermedad residual.

Tasa de eventos Tasa de eventos ipsilaterales de acuerdo ipsilaterales de acuerdo

a los márgenes y tipo a los márgenes y tipo de tratamiento.de tratamiento.

Tasa de eventos Tasa de eventos ipsilaterales de acuerdo ipsilaterales de acuerdo

a los márgenes y tipo a los márgenes y tipo de tratamiento.de tratamiento.

Sobrevida Libre de Eventos IpsilateralesSobrevida Libre de Eventos IpsilateralesSobrevida Libre de Eventos IpsilateralesSobrevida Libre de Eventos Ipsilaterales

Tratamientos Márgenes

CONCLUSIÓN:Los cirujanos juegan un rol crítico tanto en la elección deltratamiento, como en la obtención de márgenesadecuados e indicación de la RXT; todos elementoscruciales para el éxito terapéutico en CDIS.

CONCLUSIÓN:Los cirujanos juegan un rol crítico tanto en la elección deltratamiento, como en la obtención de márgenesadecuados e indicación de la RXT; todos elementoscruciales para el éxito terapéutico en CDIS.

CONSIDERACIONES QUIRÚRGICAS:…

• Selección del tipo de biopsia diagnóstica.• Indicación de cirugía conservadora vs.

CONSIDERACIONES QUIRÚRGICAS:…

• Selección del tipo de biopsia diagnóstica.• Indicación de cirugía conservadora vs.• Indicación de cirugía conservadora vs.

mastectomía.• Manejo del trayecto de la biopsia “core” al

momento de la cirugía definitiva.• Efecto de las re-excisiones en el control

local.• Manejo de la pieza quirúrgica.

• Indicación de cirugía conservadora vs.mastectomía.

• Manejo del trayecto de la biopsia “core” almomento de la cirugía definitiva.

• Efecto de las re-excisiones en el controllocal.

• Manejo de la pieza quirúrgica.

CDIS - Selección terapéuticaCDIS - Selección terapéutica

• CONSIDERAR: …

– Distribución del tumor en la mama.

– Tamaño y extensión de la lesión.

– Adecuada escisión.

– Características histológicas.

CDISCirugía conservadora + RXT y Recurrencias

CDISCirugía conservadora + RXT y Recurrencias

• Microcalcificaciones residuales en mamografía post biopsia.

• Comedonecrosis.

• Microcalcificaciones residuales en mamografía post biopsia.

• Comedonecrosis.• Comedonecrosis.

• Positividad de márgenes.

• Edad <50 años.

• Derrame sanguíneo por pezón.

• Comedonecrosis.

• Positividad de márgenes.

• Edad <50 años.

• Derrame sanguíneo por pezón.

Collaborative Group Study. Cancer J Sci Am 2: 158-1 65; 1996.

N:3729N:3729

International Collaborative Study of Breast Conservation Surgery With Radiation Treatment


N:1003N:1003



N:1003N:1003CONCLUSIONES:• La magnitud del margen

CONCLUSIONES:• La magnitud del margen• La magnitud del margennegativo es sustancialmentemenor (2mm) cuando se agregaráRXT, que cuando ésta seráomitida (10mm).• Prevenir la recurrencia local conRXT resultará una mejorestrategia a largo plazo, quepostergar su uso para cuando serealice el rescate pos-recurrencia.

• La magnitud del margennegativo es sustancialmentemenor (2mm) cuando se agregaráRXT, que cuando ésta seráomitida (10mm).• Prevenir la recurrencia local conRXT resultará una mejorestrategia a largo plazo, quepostergar su uso para cuando serealice el rescate pos-recurrencia.

Ipsilateral Breast Events and Contralateral Breast Events Ipsilateral Breast Events and Contralateral Breast Events After Local Excision Without Breast Irradiation in the After Local Excision Without Breast Irradiation in the Eastern Cooperative Oncology Group E5194 StudyEastern Cooperative Oncology Group E5194 Study

Bajo Grado AltoGrado

Hughes LL, et al: J Clin Oncol 27 (32), 2009:5319-5 324.

CONCLUSIONES:• Pacientes con CDIS de alto grado NO son candidatas paracuadrantectomía sin RXT.• En mujeres con CDIS de bajo grado o intermedio, si bien la tasa derecurrencias a 5 años es razonablemente baja (6.1%), sería prudenteesperar un seguimiento mayor antes de tomar una determinación.

CONCLUSIONES:• Pacientes con CDIS de alto grado NO son candidatas paracuadrantectomía sin RXT.• En mujeres con CDIS de bajo grado o intermedio, si bien la tasa derecurrencias a 5 años es razonablemente baja (6.1%), sería prudenteesperar un seguimiento mayor antes de tomar una determinación.

N:220N:220 141: NO Boost; 79: Boost. 8 Recurrencias en NO Boost141: NO Boost; 79: Boost. 8 Recurrencias en NO Boost

CONCLUSIÓN:• De acuerdo a los

CONCLUSIÓN:• De acuerdo a los • De acuerdo a los resultados y a la evidencia disponible, el Boost, debiera ser considerado en mujeres jóvenes, con márgenes próximos o comprometidos y presencia de necrosis.

• De acuerdo a los resultados y a la evidencia disponible, el Boost, debiera ser considerado en mujeres jóvenes, con márgenes próximos o comprometidos y presencia de necrosis.NO BOOSTNO BOOST

N:266N:266104 (39%) RXT Convencional (50Gy en 25 F.).

162 (61%) RXT Hipofraccionada:

119:42Gy en 16 F.

43:40Gy en 16 F + Boost 12.5 Gy.

104 (39%) RXT Convencional (50Gy en 25 F.).

162 (61%) RXT Hipofraccionada:

119:42Gy en 16 F.

43:40Gy en 16 F + Boost 12.5 Gy.43:40Gy en 16 F + Boost 12.5 Gy.43:40Gy en 16 F + Boost 12.5 Gy.

CONCLUSIÓN:• En CDIS la RXT

CONCLUSIÓN:• En CDIS la RXT hipofraccionada ofrece resultados similares en control locorregional, que la RXT convencional.

hipofraccionada ofrece resultados similares en control locorregional, que la RXT convencional.

N:322: Tratadas con APBIN:322: Tratadas con APBI

79: Recomendables79: Recomendables

139: Precaución139: Precaución

1.6%1.6%

4.8%4.8%

RLR a 5 añosRLR a 5 años

32 CDIS32 CDIS107: No recomendables107: No recomendables 8.7%8.7%

RLR a 5 añosRLR a 5 años

0%0%

CONCLUSIÓN:ResultaResulta adecuadoadecuado ofrecerofrecer APBIAPBI aa pacientespacientes concon CDISCDISseleccionadasseleccionadas (>(> 5050 añosaños;; unifocalesunifocales << 33cmcm;; márgenesmárgenesnegativos)negativos)..

CONCLUSIÓN:ResultaResulta adecuadoadecuado ofrecerofrecer APBIAPBI aa pacientespacientes concon CDISCDISseleccionadasseleccionadas (>(> 5050 añosaños;; unifocalesunifocales << 33cmcm;; márgenesmárgenesnegativos)negativos)..

CDISReceptor estrogénico (RE) y recurrencia

CDISReceptor estrogénico (RE) y recurrencia

• En el NSABP B-24: TMX reduce 40% las recurrencias,independientemente del RE.

• Sin embargo, en 676 pacientes del NSABP B-24 condeterminación de RE y randomizadas a TMX vsPlacebo; TMX mostró una clara reducción de

• En el NSABP B-24: TMX reduce 40% las recurrencias,independientemente del RE.

• Sin embargo, en 676 pacientes del NSABP B-24 condeterminación de RE y randomizadas a TMX vsPlacebo; TMX mostró una clara reducción dePlacebo; TMX mostró una clara reducción derecurrencias en ER (+) (P= 0.0002), mientras que enER (-) las diferencias no tuvieron significaciónestadística (P: 0.51).

Placebo; TMX mostró una clara reducción derecurrencias en ER (+) (P= 0.0002), mientras que enER (-) las diferencias no tuvieron significaciónestadística (P: 0.51).

Allred CD, et al. 25th Annual San Antonio Breast Ca ncer Symposium – December 2002.

… conocer los RE en CDIS, especialmente en los de alto grado, nos permitiría una indicación más

racional del TMX …

NSABP-B24; UK-ANZ DCIS

NSABP-B24; UK-ANZ DCIS

CONCLUSIONES:CONCLUSIONES:

• El agregado de TMX a los tratamientos locales, reduceel riesgo de recurrencias.

• El beneficio del TMX y la RXT se limita a la recurrencialocal invasora (39%) y al In Situ contralateral (60%).

• El agregado de TMX a los tratamientos locales, reduceel riesgo de recurrencias.

• El beneficio del TMX y la RXT se limita a la recurrencialocal invasora (39%) y al In Situ contralateral (60%).

CDISCDIS

• El CDIS no metastatiza, no es una enfermedadsistémica; por lo tanto el tratamiento locales muy importante!!!

• Los objetivos de la cirugía conservadora son:

• El CDIS no metastatiza, no es una enfermedadsistémica; por lo tanto el tratamiento locales muy importante!!!

• Los objetivos de la cirugía conservadora son:• Los objetivos de la cirugía conservadora son:– Remover todas las microcalcificaciones

sospechosas.– Obtener márgenes negativos.

• La tendencia a escisiones subóptimas enmujeres jóvenes está asociada con altas tasasde recurrencias.

• Los objetivos de la cirugía conservadora son:– Remover todas las microcalcificaciones

sospechosas.– Obtener márgenes negativos.

• La tendencia a escisiones subóptimas enmujeres jóvenes está asociada con altas tasasde recurrencias.

Silvertein MJ. (ed) DCIS of the Breast 1997; pp 233 -240.

CDISCDIS

“Nosotros necesitamos ayudar a la paciente a entender que su tratamiento está orientado a la prevención de una

enfermedad que pone en riesgo su vida, el cáncer de mama invasor”.el cáncer de mama invasor”.

Baxter N. Cancer J Clin 54: 186-187; 2004.

“La mujeres con CDIS creen que su riesgo de morir es similar al de las mujeres con cáncer invasor, pero no es así”.

CDIS - Opciones terapéuticasCDIS - Opciones terapéuticasMastectomía:

– Lesiones multicéntricas.– Microcalcificaciones sospechosas difusas y extensas.– Márgenes comprometidos persistentes.– Mamas pequeñas con lesiones extensas.– Contraindicaciones para RXT o RXT previa.

Tumorectomía + RXT:

Mastectomía:– Lesiones multicéntricas.– Microcalcificaciones sospechosas difusas y extensas.– Márgenes comprometidos persistentes.– Mamas pequeñas con lesiones extensas.– Contraindicaciones para RXT o RXT previa.

Tumorectomía + RXT:Tumorectomía + RXT:– Lesiones localizadas (mamografía – clínica).– Lesiones <4 cm.

Tumorectomía sola:– Lesiones pequeñas, bajo grado, con márgenes amplios (> 1 cm).

Tumorectomía + RXT:– Lesiones localizadas (mamografía – clínica).– Lesiones <4 cm.

Tumorectomía sola:– Lesiones pequeñas, bajo grado, con márgenes amplios (> 1 cm).

Morrow M, et al. Cancer J Clin 52: 256-276; 2002.

Cuidadosa evaluación de riesgosy beneficios con la paciente.

Cirugía conservadoraCirugía conservadora

Mastectomía con conservación de piel

Mastectomía con conservación de piel

Mastectomía con conservación de areola y pezón

Mastectomía con conservación de areola y pezón

CONCLUSIONES:

En los casos con diagnóstico de DIN:

• Nunca realizar vaciamiento axilar.

• Solo investigar GC en casos particulares.

• En casos con GC + no realizar vaciamiento axilar hasta notener la información diferida del componente invasor.

CONCLUSIONES:

En los casos con diagnóstico de DIN:

• Nunca realizar vaciamiento axilar.

• Solo investigar GC en casos particulares.

• En casos con GC + no realizar vaciamiento axilar hasta notener la información diferida del componente invasor.

CDIS - ¿Ganglio centinela…?CDIS - ¿Ganglio centinela…?

• Publicación del Lee Moffitt CancerCenter, relata una incidencia del 9%de GC(+) en CDIS.

• Publicación del Lee Moffitt CancerCenter, relata una incidencia del 9%de GC(+) en CDIS.

• Sería recomendable en pacientes deriesgo de invasión oculta:– En lesiones de alto grado, extensas.– En masas palpables.– En aquellas que serán sometidas a

mastectomía.

• Sería recomendable en pacientes deriesgo de invasión oculta:– En lesiones de alto grado, extensas.– En masas palpables.– En aquellas que serán sometidas a

mastectomía.

Pendas S, et al. Cancer Control 11(4): 231-235, 200 4.

CDISCDIS

CDISCDIS

– Mastectomía: • Microcalcificaciones extensas.• Multicentricidad.• Márgenes comprometidos post ampliación.• Relación tamaño lesión – mama.

– Mastectomía: • Microcalcificaciones extensas.• Multicentricidad.• Márgenes comprometidos post ampliación.• Relación tamaño lesión – mama.

– Conservación de la mama:– Conservación de la mama:– Conservación de la mama:• Criterios clínicos y mamográficos para TC.• Márgenes libres.

– Conservación de la mama:• Criterios clínicos y mamográficos para TC.• Márgenes libres.

– Rol de la cirugía axilar:• El vaciamiento axilar no está indicado.• GC (mastectomia, tumor > 3cm, tumor palpable,

sospecha de microinvasión).

– Rol de la cirugía axilar:• El vaciamiento axilar no está indicado.• GC (mastectomia, tumor > 3cm, tumor palpable,

sospecha de microinvasión).

CDISCDIS

– Tratamiento radiante: • Es estándar posterior a la cirugía conservadora.• El consenso sugiere preferentemente el boost.• La RXT postmastectomía no tiene indicación.

– Tratamiento radiante: • Es estándar posterior a la cirugía conservadora.• El consenso sugiere preferentemente el boost.• La RXT postmastectomía no tiene indicación.

En circunstancias especiales algunas pacientes pueden sertratadas con cirugía conservadora solamente (bajo riesgo deEn circunstancias especiales algunas pacientes pueden sertratadas con cirugía conservadora solamente (bajo riesgo de

– Tratamiento hormonal:• El TMX no está indicado en pacientes tratadas con

mastectomías.• Por el momento no está indicado el uso de

inhibidores de aromatasa ni de trastuzumab enCDIS.

– Tratamiento hormonal:• El TMX no está indicado en pacientes tratadas con

mastectomías.• Por el momento no está indicado el uso de

inhibidores de aromatasa ni de trastuzumab enCDIS.

tratadas con cirugía conservadora solamente (bajo riesgo derecurrencia: tamaño, grado, márgenes, edad).tratadas con cirugía conservadora solamente (bajo riesgo derecurrencia: tamaño, grado, márgenes, edad).

Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. New York. NY.

N:1868N:1868


CONCLUSIONES:

•• ElEl nomogramanomograma integraintegra 1010 variablesvariables clínicoclínico--patológicaspatológicas queque permitenpermiten establecerestablecer unun riesgoriesgoindividualizadoindividualizado dede recurrenciarecurrencia ipsilateral,ipsilateral, enen laslas

CONCLUSIONES:

•• ElEl nomogramanomograma integraintegra 1010 variablesvariables clínicoclínico--patológicaspatológicas queque permitenpermiten establecerestablecer unun riesgoriesgoindividualizadoindividualizado dede recurrenciarecurrencia ipsilateral,ipsilateral, enen laslasindividualizadoindividualizado dede recurrenciarecurrencia ipsilateral,ipsilateral, enen laslasmujeresmujeres concon CDISCDIS yy cirugíacirugía conservadoraconservadora..

•• EstaEsta herramientaherramienta puedepuede asistirnosasistirnos enen lala decisióndecisiónindividualindividual frentefrente aa variasvarias opcionesopciones terapéuticasterapéuticas yyayudarnosayudarnos aa evitarevitar SUBSUB oo SOBRETRATAMIENTOSSOBRETRATAMIENTOS dedelaslas lesioneslesiones nono invasorasinvasoras..

individualizadoindividualizado dede recurrenciarecurrencia ipsilateral,ipsilateral, enen laslasmujeresmujeres concon CDISCDIS yy cirugíacirugía conservadoraconservadora..

•• EstaEsta herramientaherramienta puedepuede asistirnosasistirnos enen lala decisióndecisiónindividualindividual frentefrente aa variasvarias opcionesopciones terapéuticasterapéuticas yyayudarnosayudarnos aa evitarevitar SUBSUB oo SOBRETRATAMIENTOSSOBRETRATAMIENTOS dedelaslas lesioneslesiones nono invasorasinvasoras..

Perspectivas futuras: Protocolos en curso

– IBIS-II (Europa)• Compara Anastrazole vs. Tamoxifeno en la

prevención de recurrencias homolaterales y Ca.contralateral.

– NSABP B-35 (USA)• Compara Tamoxifeno vs. Anastrazole en

postmenopáusicas con CDIS (RE +) tratadas con

Perspectivas futuras: Protocolos en curso

– IBIS-II (Europa)• Compara Anastrazole vs. Tamoxifeno en la

prevención de recurrencias homolaterales y Ca.contralateral.

– NSABP B-35 (USA)• Compara Tamoxifeno vs. Anastrazole en

postmenopáusicas con CDIS (RE +) tratadas con

Sakorafas GH, et al.Cancer Treatment Reviews (2008) 34, 483– 497

postmenopáusicas con CDIS (RE +) tratadas con cuadrantectomía + RXT.

– DCIS II trial (UK)• Compara RXT vs. Observación en mujeres con

CDIS (RE +) de bajo riesgo con tratamiento hormonal.

– RTOG 98-04• Compara RXT + TMX vs. TMX en CDIS de bajo

riesgo.

postmenopáusicas con CDIS (RE +) tratadas con cuadrantectomía + RXT.

– DCIS II trial (UK)• Compara RXT vs. Observación en mujeres con

CDIS (RE +) de bajo riesgo con tratamiento hormonal.

– RTOG 98-04• Compara RXT + TMX vs. TMX en CDIS de bajo

riesgo.

Esta paciente Esta paciente debería ser debería ser tratada con RXT, tratada con RXT, TMX, ambos o TMX, ambos o ninguno?ninguno?

Esta paciente Esta paciente debería ser debería ser tratada con RXT, tratada con RXT, TMX, ambos o TMX, ambos o ninguno?ninguno?

Si los parámetros clínicos y patológicos Si los parámetros clínicos y patológicos convencionales son insuficientemente precisos para convencionales son insuficientemente precisos para medir el riesgo; qué otros factores pueden mejorar la medir el riesgo; qué otros factores pueden mejorar la

Si los parámetros clínicos y patológicos Si los parámetros clínicos y patológicos convencionales son insuficientemente precisos para convencionales son insuficientemente precisos para medir el riesgo; qué otros factores pueden mejorar la medir el riesgo; qué otros factores pueden mejorar la medir el riesgo; qué otros factores pueden mejorar la medir el riesgo; qué otros factores pueden mejorar la evaluación del mismo?.evaluación del mismo?.

Perfil molecular: Bajo Riesgo Perfil molecular: Bajo Riesgo –– Alto RiesgoAlto Riesgo

medir el riesgo; qué otros factores pueden mejorar la medir el riesgo; qué otros factores pueden mejorar la evaluación del mismo?.evaluación del mismo?.

Perfil molecular: Bajo Riesgo Perfil molecular: Bajo Riesgo –– Alto RiesgoAlto Riesgo

EN LOS PRÓXIMOS AÑOS ASISTIREMOS A UN ENFOQUE EN LOS PRÓXIMOS AÑOS ASISTIREMOS A UN ENFOQUE CADA VEZ MÁS SOFISTICADO PARA ESTRATIFICAR EL CADA VEZ MÁS SOFISTICADO PARA ESTRATIFICAR EL RIESGO E INDIVIDUALIZAR EL TRATAMIENTO DE LAS RIESGO E INDIVIDUALIZAR EL TRATAMIENTO DE LAS

PACIENTES CON CDIS DE LA MAMA.PACIENTES CON CDIS DE LA MAMA.

Lesiones No Invasorasde la Mama

NUESTRA EXPERIENCIA

Lesiones No Invasorasde la Mama

NUESTRA EXPERIENCIA

Prof. Dr. René A. Del CastilloProf. Dr. Néstor C. Garello

y cols.IIº Cátedra de Ginecología – U.N.C.

I.M.G.O.

Prof. Dr. René A. Del CastilloProf. Dr. Néstor C. Garello

y cols.IIº Cátedra de Ginecología – U.N.C.

I.M.G.O.

Lesiones No InvasorasLesiones No Invasoras

PatologíaNº

PtesNº

Lesiones%

Período: 1975-1998Nº: 83

Período: 1975-1998Nº: 83

Período: 1999-2005Nº: 63

Período: 1999-2005Nº: 63

PatologíaNº

PtesNº

Lesiones%

N: 146

PatologíaNº

PtesNº

Lesiones%

Lobulillar 13 14* 16.8

Ductal 56 57* 68.7

Paget 11 12* 14.5

Total 80 83 100.0

(*) 3 Casos Bilaterales(*) 3 Casos Bilaterales (*) 1 en paciente masculino(*) 1 en paciente masculino

PatologíaNº

PtesNº

Lesiones%

Lobulillar 4 4 6.3

Ductal 55 55* 87.4

Paget 4 4 6.3

Total 63 63 100.0

Lesiones no invasorasDistribución etárea

Lesiones no invasorasDistribución etárea

Edad N % Edad N %

Período: 1975-1998Nº: 80

Período: 1975-1998Nº: 80

Período: 1999-2005Nº: 63

Período: 1999-2005Nº: 63

N: 143

Edad N %

21-30 1 1.2

31-40 10 13.3

41-50 31 38

51-60 18 23.2

61-70 13 17.1

>70 7 7.2

TOTAL 80 100.0

Edad N %

21-30 0 0

31-40 5 8

41-50 24 38

51-60 22 35

61-70 10 15.8

>70 2 3.2

TOTAL 63 100.0

Lesiones no invasorasEdad Promedio

Lesiones no invasorasEdad Promedio

N: 143

40

50

60Edades

pro

medio

en a

ños

GlobalGlobal LobulillaresLobulillares PagetPaget DuctalesDuctales0

10

20

30

40

Edades

pro

medio

en a

ños

Período 1975-1998Período 1975-1998 50,750,7 4949 50,550,5 5252

Período: 1999-2005Período: 1999-2005 52,252,2 51,551,5 49,549,5 52,552,5

Lesiones no invasorasSospecha DiagnósticaLesiones no invasorasSospecha Diagnóstica

Diagnóstico N %

Período: 1975-1998Nº: 83

Período: 1975-1998Nº: 83

Período: 1999-2005Nº: 63

Período: 1999-2005Nº: 63

N: 146

Diagnóstico N %Diagnóstico N %

Clínica 21 25.3

Mamografía 24 28.9

Cl + Mx 28 33.8

Cl + Mx + Cit 4 4.8

Cl + Cit 3 3.6

Anatomía Patológica 3 3.6

TOTAL 83 100.0

Diagnóstico N %

Clínica 2 3.2

Mx 33 52.3

Cl + Mx 21 33.3

Cl + Mx + Otros 3 4.8

Ecografía 1 1.6

Cl + Eco 2 3.2

Eco + Mx 1 1.6

TOTAL 63 100.0

67.5%67.5%

92%92%

Lesiones no invasorasHallazgos MamográficosLesiones no invasoras

Hallazgos Mamográficos

Mamografía N %

Período: 1975-1998Nº: 64 (19 s/Mx)

Período: 1975-1998Nº: 64 (19 s/Mx)

Período: 1999-2005Nº: 63

Período: 1999-2005Nº: 63

N: 127

Mamografía N %Mamografía N %

Negativas 10 15.6

Microcalcif. 24 37.5

Radiodensidad 22 34.4

Distorsión trama 8 12.5

TOTAL 64 100.0

Mamografía N %

Negativas 5 8

Microcalcif. 37 58.8

Radiodensidad 8 12.6

Distorsión trama 1 1.6

Micro + Otras 9 14.2

RD + DT 3 4.8

TOTAL 63 100.0

73%73%

Lesiones no invasorasMotivos de Consulta

Lesiones no invasorasMotivos de Consulta

Motivo de consulta N %

Período: 1975-1998Nº: 80

Período: 1975-1998Nº: 80

Período: 1999-2005Nº: 63

Período: 1999-2005Nº: 63

N: 143

Motivo de consulta N %Motivo de consulta N %

Control 23 28.7

Dolor 9 11.3

Derrame 6 7.5

Dolor + Derrame 5 6.3

Tumor 28 35

Prurito 2 2.5

Ulceración 3 3.7

Ulc. + Prurito + Derrame 4 5

TOTAL 80 100.0

Motivo de consulta N %

Control 38 60.4

Nódulo 18 28.5

Derrame 2 3.2

Flagosis 1 1.6

Prurito 1 1.6

Erosión 3 4.7

TOTAL 63 100.0

Lesiones no invasorasDuctales: TratamientosLesiones no invasoras

Ductales: Tratamientos

Tratamientos N %

Período: 1975-1998Nº: 57

Período: 1975-1998Nº: 57

Período: 1999-2005Nº: 55

Período: 1999-2005Nº: 55

N: 112

Tratamientos N %Tratamientos N %

Mastectomías 21 36.8

T.C. 18 31.5

Cuad. + RXT 15 26.5

Cuad. 3 5.2

TOTAL 57 100.0

Tratamientos N %

Mastectomías 4* 7.2

T.C. 13** 23.6

Cuad. + RXT 34 62.0

Cuad. 4 7.2

TOTAL 55 100.0

* 3 con GC / 1 con GC + por MicroMtts.** Todos con GC; promedio de Gl investigados: 2.* 3 con GC / 1 con GC + por MicroMtts.** Todos con GC; promedio de Gl investigados: 2.

Lesiones no invasorasRecurrencias: 10 (6.8%)Lesiones no invasoras

Recurrencias: 10 (6.8%)Período: 1975-2005 / N: 146Período: 1975-2005 / N: 146

A Pat. Tto. 1º TL. Enf. AP. Recid. Tto.Rec. Evol.

CDIS Cuad. 1 año CDI Mast. c/Vto.Ax L.Enf.

Paget Mastect. 9 años CDI Esc. L + RXT + QT L.Enf.

CDIS* Mastect. 3 años CDIS Esc. L + RXT L.Enf.CDIS* Mastect. 3 años CDIS Esc. L + RXT L.Enf.

CDIS Cuad. 1 año CDI Esc. L + Vto.Ax + RXT L.Enf.

CDIS T.C.+Vto.Ax+RXT 3 años CDI Mast. L.Enf.

CDIS C + Rx T 10 años CDI Mast. c/Vto. Ax. L.Enf.

CDIS** T.C. + Vto.Ax.+RXT 10 años CDI Mast. L.Enf.

CDIS T.C.+Vto.Ax.+RXT 3 años CDI Mast. L.Enf.

CDIS Cuad. 6 años CDIS Mast.c/Vto.Ax. L.Enf.

Paget BC + RXT 3 años CDI Mast.c/Vto.Ax. L.enf.(*)Hombre – (**) Recurrencia en otro cuadrante.

Lesiones no

invasoras

Evolución

Lesiones no

invasoras

Evolución

DUCTALES (n: 111) N %

Libre de enfermedad 101 91

Fallecidas 1 0.9

Fallecidas: otra causa 2 1.8

Perdidas de Control 7 6.3

LOBULILLARES (n: 17)

Libre de enfermedad 10 58.8


PAGET (n: 15)EvoluciónEvolución

Período:

1975-2005

N: 143

Período:

1975-2005

N: 143

PAGET (n: 15)


Fallecidas: otra causa 1 6.6


GLOBAL (n: 143)


Fallecidas 1 0.7

Fallecidas: otra causa 3 2


GRACIASGRACIAS

carcinoma ductal in situ -...

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