carcinoma ductal in situ prof. dr. néstor c. garello profesor adjunto - iiº cátedra de...

CARCINOMA DUCTAL IN SITU

CARCINOMA DUCTAL IN SITU

Prof. Dr. Néstor C. GarelloProfesor Adjunto - IIº Cátedra de

GinecologíaUniversidad Nacional de Córdoba -

Argentina

Prof. Dr. Néstor C. GarelloProfesor Adjunto - IIº Cátedra de

GinecologíaUniversidad Nacional de Córdoba -

Argentina

Hasta que resolvamos definitivamente el MISTERIO DE LA PREVENCIÓN en el cáncer de mama, que AFORTUNADAS serían nuestras pacientes si le pudiésemos asegurar

el diagnóstico de lesiones NO INVASORAS, NO PALPABLES Y POTENCIALMENTE CURABLES.

Hasta que resolvamos definitivamente el MISTERIO DE LA PREVENCIÓN en el cáncer de mama, que AFORTUNADAS serían nuestras pacientes si le pudiésemos asegurar

el diagnóstico de lesiones NO INVASORAS, NO PALPABLES Y POTENCIALMENTE CURABLES.

Cáncer de MamaCáncer de Mama

1980 2000

Frecuencia CDIS 3% 20-35%

Tumor menor 10 mm 10% 30-35%

Axila negativa (A.P.) 55% 75%

CDIS – Biopsias RadioquiúrgicasCDIS – Biopsias Radioquiúrgicas

AUTOR Nº % Cáncer % CDIS

Alexander 531 29 54

Francheschi 1144 24 25

Knutzen 859 34 21

Meyer 1261 19 36

Schwartz 3042 31 28

Wilhelm 1464 18 67

Silverstein 1014 20 56

Del Castillo y cols

713 40 36.3

CDIS – Generalidades (I)CDIS – Generalidades (I)

• 50.000 casos en USA en el año 2004.• La mayoría no palpables y descubiertos

por mamografía.• Es una proliferación de células

cancerosas dentro del sistema ductolobulillar, sin invasión a la microscopía óptica.

• Generalmente tienen una distribución segmentaria y unicéntrica; el pezón y región retroareolar están comúnmente comprometidos y con frecuencia son unifocales.

• 20-30% de los cánceres detectables por mamografía son CDIS.

• 50.000 casos en USA en el año 2004.• La mayoría no palpables y descubiertos

por mamografía.• Es una proliferación de células

cancerosas dentro del sistema ductolobulillar, sin invasión a la microscopía óptica.

• Generalmente tienen una distribución segmentaria y unicéntrica; el pezón y región retroareolar están comúnmente comprometidos y con frecuencia son unifocales.

• 20-30% de los cánceres detectables por mamografía son CDIS.

Bleiweiss IJ, up-to date, 2004.

CDIS – Generalidades (II)CDIS – Generalidades (II)• Se destaca un notable en el diagnóstico de

CDIS subclínicos en mujeres < y > de 50 años, tanto blancas como negras.

• La mamografía usualmente subestima el tamaño del CDIS.

• Las microcalcificaciones son la presentación mamográfica más común.

• Los CDIS pobremente diferenciados están asociados con calcificaciones vacías de grano grueso, las que comúnmente se desarrollan en los detritos necróticos del tumor.

• Los CDIS bien diferenciados están usualmente asociados a microcalcificaciones finas y granulares.

• Se destaca un notable en el diagnóstico de CDIS subclínicos en mujeres < y > de 50 años, tanto blancas como negras.

• La mamografía usualmente subestima el tamaño del CDIS.

• Las microcalcificaciones son la presentación mamográfica más común.

• Los CDIS pobremente diferenciados están asociados con calcificaciones vacías de grano grueso, las que comúnmente se desarrollan en los detritos necróticos del tumor.

• Los CDIS bien diferenciados están usualmente asociados a microcalcificaciones finas y granulares.

Silverstein MJ. (ed) DCIS of the Breast pp 233-240, 1997.

CDIS – DIAGNOSTICO (I)CDIS – DIAGNOSTICO (I)

• La mayoría de los CDIS (90-95%) se presentan con microcalcificaciones en la Mx; el 5-10% restante se manifiestan a través de masa palpable o derrame.

• Cuando el diagnóstico es inducido por microcalcificaciones: CDIS (65%); CDIS con invasión inicial (32%); CDInv(4%).

• Los focos de invasión se asocian más frecuentemente con calcificaciones en grupos más extensos ≥ 11mm (40%) vs 1-10mm (26%); calcificaciones lineales (44%) vs granulares (29%).

• La mayoría de los CDIS (90-95%) se presentan con microcalcificaciones en la Mx; el 5-10% restante se manifiestan a través de masa palpable o derrame.

• Cuando el diagnóstico es inducido por microcalcificaciones: CDIS (65%); CDIS con invasión inicial (32%); CDInv(4%).

• Los focos de invasión se asocian más frecuentemente con calcificaciones en grupos más extensos ≥ 11mm (40%) vs 1-10mm (26%); calcificaciones lineales (44%) vs granulares (29%).

Boughey JC, et al. The Oncologist 12:1276-1287; 2007.

CDIS – DIAGNOSTICO (II)CDIS – DIAGNOSTICO (II)

• La mamografía sigue siendo el método imagenológico de elección para el diagnóstico del CDIS.

• En ciertos casos la RNM con gadolinio puede tener mayor sensibilidad que la mamografía: enfermedad residual (97% vs 87%); Ca. Invasor oculto (86% vs 14%) y lesiones multicentricas (94% vs 38%).

• En estudios de autopsias se identificaron focos de CDIS en 10-15% de mujeres fallecidas sin diagnóstico de cáncer de mama.

• La mamografía sigue siendo el método imagenológico de elección para el diagnóstico del CDIS.

• En ciertos casos la RNM con gadolinio puede tener mayor sensibilidad que la mamografía: enfermedad residual (97% vs 87%); Ca. Invasor oculto (86% vs 14%) y lesiones multicentricas (94% vs 38%).

• En estudios de autopsias se identificaron focos de CDIS en 10-15% de mujeres fallecidas sin diagnóstico de cáncer de mama.

Boughey JC, et al. The Oncologist 12:1276-1287; 2007.

Modelo de carcinogénesis mamaria

Modelo de carcinogénesis mamaria

Numerosas evidencias Numerosas evidencias genéticas y moleculares genéticas y moleculares

CDIS (A.G.) CDIS (A.G.) precursor de Ca. Invasor.precursor de Ca. Invasor.

Numerosas evidencias Numerosas evidencias genéticas y moleculares genéticas y moleculares

CDIS (A.G.) CDIS (A.G.) precursor de Ca. Invasor.precursor de Ca. Invasor.

Baja frecuencia de Alt. Baja frecuencia de Alt. Genéticas han sido Genéticas han sido

demostradas en HDSA y demostradas en HDSA y tejido normaltejido normal

Valor Precursor ??Valor Precursor ??

Baja frecuencia de Alt. Baja frecuencia de Alt. Genéticas han sido Genéticas han sido

demostradas en HDSA y demostradas en HDSA y tejido normaltejido normal

Valor Precursor ??Valor Precursor ??

HDA comparte HDA comparte alteraciones genéticas alteraciones genéticas con CDIS y es probable con CDIS y es probable

parte de su espectro parte de su espectro lesional.lesional.

HDA comparte HDA comparte alteraciones genéticas alteraciones genéticas con CDIS y es probable con CDIS y es probable

parte de su espectro parte de su espectro lesional.lesional.

Hay pocos datos acerca Hay pocos datos acerca de otras lesiones de otras lesiones

proliferativas (papilomas – proliferativas (papilomas – Adenosis esclerosante, Adenosis esclerosante,

etc.)etc.)

Hay pocos datos acerca Hay pocos datos acerca de otras lesiones de otras lesiones

proliferativas (papilomas – proliferativas (papilomas – Adenosis esclerosante, Adenosis esclerosante,

etc.)etc.)

Mutación E-Cadherin. LOH Mutación E-Cadherin. LOH y CGH indican similitud y CGH indican similitud entre HLA y CLIS que entre HLA y CLIS que

representan representan precursoresprecursores más que indicadores de más que indicadores de

riesgo. riesgo.

Mutación E-Cadherin. LOH Mutación E-Cadherin. LOH y CGH indican similitud y CGH indican similitud entre HLA y CLIS que entre HLA y CLIS que

representan representan precursoresprecursores más que indicadores de más que indicadores de

riesgo. riesgo.

EPITELIO NORMALEPITELIO NORMAL

HD Habitual (HDSA)HD Habitual (HDSA)

HDAHDA

CDIS (B.G.)

CDIS (A.G.)

CDIS (B.G.)

CDIS (A.G.)HLA - CLISHLA - CLIS

Ca Lobulillar invasorCa Lobulillar invasor

Ca Ductal InvasorCa Ductal InvasorVariedades Especiales Variedades Especiales (Medular – Tubular)(Medular – Tubular)Variedades Especiales Variedades Especiales (Medular – Tubular)(Medular – Tubular)

????

Ca. Ca. InvasorCa. Ca. Invasor MettsMetts

Lakhani, S.R. et al. J of Pathology

187:272-278, 1999.

Transición de hiperplasia a Transición de hiperplasia a carcinoma invasor de mamacarcinoma invasor de mamaTransición de hiperplasia a Transición de hiperplasia a carcinoma invasor de mamacarcinoma invasor de mama

Lakhani, SR ; Journal of Pathology 187:272-278 ; 1999.

CONCLUSIONES . . .Modelos animales (MU – MTV HAN) proveen

información acerca del desarrollo del Ca invasor a través de estados proliferativos.

Estudios Histopatológicos demuestran la presencia de cambios proliferativos (HDA – CDIS) asociados al Ca invasor; confiriéndoles mayor riesgo relativo para cáncer.

Datos genéticos (FISH – CGH – LOH) le confieren un fuerte ROL PRECURSOR al CDIS de alto grado quien comparte alteraciones con el Ca invasor, con similar tendencia para la HDA.

CONCLUSIONES . . .Modelos animales (MU – MTV HAN) proveen

información acerca del desarrollo del Ca invasor a través de estados proliferativos.

Estudios Histopatológicos demuestran la presencia de cambios proliferativos (HDA – CDIS) asociados al Ca invasor; confiriéndoles mayor riesgo relativo para cáncer.

Datos genéticos (FISH – CGH – LOH) le confieren un fuerte ROL PRECURSOR al CDIS de alto grado quien comparte alteraciones con el Ca invasor, con similar tendencia para la HDA.

CDIS – Historia naturalCDIS – Historia natural

• Experiencia de Vanderbilt: 28 pacientes identificadas como portadoras de CDIS (pequeños, cribiformes, de bajo grado), luego de revisiones histológicas de biopsias presuntamente benignas y tratadas sólo con escisión local.

• Seguimiento: 30 años.• 9/28 (32%) desarrollaron CDI en el mismo

cuadrante, el primero luego de 15 años de la biopsia inicial.

• Experiencia de Vanderbilt: 28 pacientes identificadas como portadoras de CDIS (pequeños, cribiformes, de bajo grado), luego de revisiones histológicas de biopsias presuntamente benignas y tratadas sólo con escisión local.

• Seguimiento: 30 años.• 9/28 (32%) desarrollaron CDI en el mismo

cuadrante, el primero luego de 15 años de la biopsia inicial.

Page DL, et al. Cancer 76: 1197-1200, 1995.

La historia natural puede requerir más de 20 años para desarrollarse totalmente y en aquellas pacientes que no son tratadas en

forma definitiva se mantiene un riesgo sustancial.

La historia natural puede requerir más de 20 años para desarrollarse totalmente y en aquellas pacientes que no son tratadas en

forma definitiva se mantiene un riesgo sustancial.

CDISCDIS

•HETEROGENICIDAD:– Clínica.– Radiológica.– Anátomo-

patológica.– Biológica.– Terapéutica.– Evolutiva.

•HETEROGENICIDAD:– Clínica.– Radiológica.– Anátomo-

patológica.– Biológica.– Terapéutica.– Evolutiva.

CDIS – Orientación óptima y sección de la pieza operatoriaCDIS – Orientación óptima y

sección de la pieza operatoria

CDIS – Clasificaciones …CDIS – Clasificaciones …

• MORFOLÓGICA: comedocarcinomas y no comedocarcinomas (cribiformes, papilares, micropapilares, sólidos).

• BELLAMY: agrega a la morfológica el grado nuclear: bajo grado (GN1), alto grado (GN2-3).

• HOLLAND: considera la diferenciación citonuclear, arquitectural y la polarización celular; bien diferenciados (necrosis rara), pobremente diferenciados (necrosis frecuente)

• MORFOLÓGICA: comedocarcinomas y no comedocarcinomas (cribiformes, papilares, micropapilares, sólidos).

• BELLAMY: agrega a la morfológica el grado nuclear: bajo grado (GN1), alto grado (GN2-3).

• HOLLAND: considera la diferenciación citonuclear, arquitectural y la polarización celular; bien diferenciados (necrosis rara), pobremente diferenciados (necrosis frecuente)

Anthony S, et al. Am J Clin Pathol 115 (5); 2001.

CDIS – Clasificaciones …CDIS – Clasificaciones …

• LAGIOS: considera grado nuclear, citoarquitec-tura y necrosis.

• LEAL: toma en cuenta la morfología nuclear (GN: 1-2-3).

• VAN-NUYS: los divide en alto grado (Grupo 3); no alto grado (Grupo 1: sin necrosis; Grupo 2: con necrosis).

• De acuerdo a la morfología nuclear (G: 1-2-3) y presencia de necrosis en luz ductal.

• LAGIOS: considera grado nuclear, citoarquitec-tura y necrosis.

• LEAL: toma en cuenta la morfología nuclear (GN: 1-2-3).

• VAN-NUYS: los divide en alto grado (Grupo 3); no alto grado (Grupo 1: sin necrosis; Grupo 2: con necrosis).

• De acuerdo a la morfología nuclear (G: 1-2-3) y presencia de necrosis en luz ductal.

Anthony S, et al. Am J Clin Pathol 115 (5); 2001.

CDIS – Índice pronóstico Van-Nuys (IPVN)


• Toma en cuenta tres categorías asignándoles un scorer de 1 a 3 a cada una.

• Toma en cuenta tres categorías asignándoles un scorer de 1 a 3 a cada una.

Silverstein MJ. (ed) DCIS of the Breast; pp 491-501; 1997.

TAMAÑO

<1.5 cm 1.6-4 cm >4.1 cm

MÁRGENES

>1 cm 1-9 mm <1 mm

HISTOLOGÍA

Bajo gradosin necrosis

Bajo grado con necrosis

Alto grado con o sin necrosis

Silverstein M, Ductal Carcinoma In Situ of the Breast, 2nd edition, Lippincott, 2002, Chapter 45, pp. 459-473.

* En el año 2002 se agregó la edad como cuarta categoría pronóstica.* En el año 2002 se agregó la edad como cuarta categoría pronóstica.



• Análisis retrospectivo en mujeres tratadas con cirugía conservadora + RXT, sobrevida actuarial a 10 años.

• Análisis retrospectivo en mujeres tratadas con cirugía conservadora + RXT, sobrevida actuarial a 10 años.

Silverstein MJ. (ed) DCIS of the Breast; pp 491-501; 1997.

NOTA: el IPVN requiere ser validado por estudios prospectivos randomizados.

Scorer 3-4 100%

Este grupo no se beneficiaría con RXT

Scorer 5-7 77%

Este grupo recibe beneficios con RXT

Scorer 8-9 37%

Para este grupo recomiendan mastectomía

CDIS – Características biológicas

CDIS – Características biológicas

ALLRED DC – in Silverstein MJ: Ductal Ca in situ of the Breast.

2nd ed, Philadelphia. Lippincott, Williams and Wilkins 37-48, 2002

Alto Grado Bajo Grado

Receptores estrogénicos

<50% 90%

Receptores progesterona

<50% 90%

Índice proliferación Alto Bajo

Ploidia Aneupl. DiploideC-erb-B2 80% 10%P-53 40% 10%

CDIS - Recurrencias CDIS - Recurrencias

• DEPENDEN:– Extensión de la lesión.– Multicentricidad.– Extensión de la cirugía.– Bordes comprometidos.– Tipo histológico.– Grado nuclear.– Radioterapia.

• DEPENDEN:– Extensión de la lesión.– Multicentricidad.– Extensión de la cirugía.– Bordes comprometidos.– Tipo histológico.– Grado nuclear.– Radioterapia.

CDISCDIS

172 pacientes: TC + RXT

– 4% recidivas a 5 años– 9% recidivas a 8 años – Tiempo promedio: 62 meses

Comedo + GN3:– 11% recidivas a 5 años– 20% recidivas a 8 años– Tiempo promedio: 38 meses

172 pacientes: TC + RXT

– 4% recidivas a 5 años– 9% recidivas a 8 años – Tiempo promedio: 62 meses

Comedo + GN3:– 11% recidivas a 5 años– 20% recidivas a 8 años– Tiempo promedio: 38 meses

Solin y cols. Cancer 71: 2532; 1993.

56% in situ 44% invasor56% in situ 44% invasor

CDIS - EORTC 10853 (I)CDIS - EORTC 10853 (I)

• Revisión histológica 863/1010 casos.– Se confirmó Dx de CDIS en 775/863

(90%).– En 45 (5%) lesiones proliferativas

benignas (22 EPSA y 23 adenosis esclerosante).

– En 27 (3%) lesión invasora.– En 13 (1.5%) sospecha de invasión.– En 3 (0.5%) CLIS.

• Revisión histológica 863/1010 casos.– Se confirmó Dx de CDIS en 775/863

(90%).– En 45 (5%) lesiones proliferativas

benignas (22 EPSA y 23 adenosis esclerosante).

– En 27 (3%) lesión invasora.– En 13 (1.5%) sospecha de invasión.– En 3 (0.5%) CLIS.

Bijker N, et al, J of Clin Oncol vol 19, Nº 8, pp: 2263-71; 2001.

Se pueden plantear dudas diagnósticas aún para patólogos experimentados en mastología.

CDIS - EORTC 10853 (II)CDIS - EORTC 10853 (II)

Recurrencias y Mtts luego de TC:– Recurrencia local:

• Edad <40 años (P: 0.02).• Detección clínica CDIS (P: 0.008).• Variante sólida y cribiforme (P: 0.012).• Márgenes comprometidos (P: 0.0008).• Escisión sin RXT (P: 0.009).

– Recurrencia invasora:• No relacionada con tipo de CDIS (P: 0.63).

– Metástasis a distancia:• Mayores en CDIS poco diferenciados (P:

0.01).

Recurrencias y Mtts luego de TC:– Recurrencia local:

• Edad <40 años (P: 0.02).• Detección clínica CDIS (P: 0.008).• Variante sólida y cribiforme (P: 0.012).• Márgenes comprometidos (P: 0.0008).• Escisión sin RXT (P: 0.009).

– Recurrencia invasora:• No relacionada con tipo de CDIS (P: 0.63).

– Metástasis a distancia:• Mayores en CDIS poco diferenciados (P:

0.01).Bijker N, et al, J of Clin Oncol vol 19, Nº 8, pp: 2263-71; 2001.

CDIS – TRATAMIENTO CONSERVADOR CON Y SIN RXT

CDIS – TRATAMIENTO CONSERVADOR CON Y SIN RXT

Adepoju LJ, et al. Cancer 106:42-50;2006.

Nº: 307 F - UP: 15 AÑOS

RXT Recidiva Local T° Medio Recidiva

SI

NO

8.4%

29.5%

10.02 años

4.87 años

p:0.003 p:0.001

PROSPECTIVE STUDY OF WIDE EXCISION ALONE FOR DCIS OF THE

BREAST

PROSPECTIVE STUDY OF WIDE EXCISION ALONE FOR DCIS OF THE

BREAST

• Estudio prospectivo de una sola rama para CDIS favorables (G1-G2, ≤ 2.5cm, margenes ≥ 1cm) tratados con cirugía sin RXT.

• N° Inicial 200 ptes.; Reclutadas 158 pacientes se suspendió el estudio dado el 2.4% anual de recurrencia ipsilateral (12% a 5 años), el 31% de ellas invasoras.

• Estudio prospectivo de una sola rama para CDIS favorables (G1-G2, ≤ 2.5cm, margenes ≥ 1cm) tratados con cirugía sin RXT.

• N° Inicial 200 ptes.; Reclutadas 158 pacientes se suspendió el estudio dado el 2.4% anual de recurrencia ipsilateral (12% a 5 años), el 31% de ellas invasoras.

Wong JS, et al – Harvard Medical School – Boston – USA JClin Oncol 24:1031-1036;2006.

PESE A CONSIDERAR MARGENES ≥ 1CM, LA TASA DE RECURRENCIAS LOCALES RESULTA ELEVADA EN

CDIS PEQUEÑOS TRATADOS SIN RXT

CDIS - ¿Qué conocemos ahora?

CDIS - ¿Qué conocemos ahora?

• CDIS es considerado un precursor esencial del Ca Invasor.

• CDIS tiene excelente pronóstico (1% de enfermedad Mtts).

• La mastectomía asegura muy buen control local. La tumerectomía sola se asocia a un riesgo de recurrencia local de 1:4. El agregado de RXT disminuye este riesgo a la mitad (1:8).

• CDIS es considerado un precursor esencial del Ca Invasor.

• CDIS tiene excelente pronóstico (1% de enfermedad Mtts).

• La mastectomía asegura muy buen control local. La tumerectomía sola se asocia a un riesgo de recurrencia local de 1:4. El agregado de RXT disminuye este riesgo a la mitad (1:8).

Burstein HJ. 25th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium – December 2002.

CDIS¿Qué ocurre luego de la

recurrencia?

CDIS¿Qué ocurre luego de la

recurrencia?

• La tasa de enfermedad Mtts luego de recurrencia invasora se vincula al tratamiento primario:

– Mastectomía 40%– Tumorectormía + RXT 17%– Tumorectomía 9%

• La tasa de enfermedad Mtts luego de recurrencia invasora se vincula al tratamiento primario:

– Mastectomía 40%– Tumorectormía + RXT 17%– Tumorectomía 9%

Cutuli B, et al. 25th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium – December 2002.

RECURRENCIA Riesgo Mtts

CDIS 2%Microinvasión 6%Invasor 12%

CDISCDIS

Un procedimiento seguro para conocer la extensión real de un CDIS, es a menudo dificultoso.

Un procedimiento seguro para conocer la extensión real de un CDIS, es a menudo dificultoso.

Schnitt SJ, et al. Cancer 74: 1746-1751; 1994.

El estado de los márgenes de resección es un fuerte factor pronóstico de recurrencia.

CDIS - Estudio de los márgenes

CDIS - Estudio de los márgenes

• La impronta citológica fue de alta sensibilidad (99%) y especificidad (98%) para la evaluación intraoperatoria de los márgenes quirúrgicos en el CDIS.

• La impronta citológica fue de alta sensibilidad (99%) y especificidad (98%) para la evaluación intraoperatoria de los márgenes quirúrgicos en el CDIS.

Cox CE, et al. The Breast. Bland and Copeland 1998; pp 1118-1129.

Tumorectomía + RXT (n: 894)

701impronta citológica

193

histología convencional

Recurrencia local

1.3% 13.8%

CDIS - Selección terapéutica

CDIS - Selección terapéutica

•CONSIDERAR: …

– Distribución del tumor en la

mama.

– Tamaño y extensión de la lesión.

– Adecuada escisión.

– Características histológicas.

•CONSIDERAR: …

– Distribución del tumor en la

mama.

– Tamaño y extensión de la lesión.

– Adecuada escisión.

– Características histológicas.

CDISCDIS

• La mastectomía cura el 98-99% de todos los CDIS sean detectados clínica o mamográficamente.

• Estudios de mastectomías muestran 1-2% de recidivas. Algunos CDIS son más extensos de lo que aparentan en la mamografía y muy difíciles de extirpar completamente. Estas mujeres se beneficiarían con mastectomía y reconstrucción inmediata.

• La mastectomía cura el 98-99% de todos los CDIS sean detectados clínica o mamográficamente.

• Estudios de mastectomías muestran 1-2% de recidivas. Algunos CDIS son más extensos de lo que aparentan en la mamografía y muy difíciles de extirpar completamente. Estas mujeres se beneficiarían con mastectomía y reconstrucción inmediata.

Silverstein MJ. (ed) DCIS of the Breast 1997; pp 233-240.

CDISCDIS

• Las recurrencias ocurren tempranamente en los comedo y más tardíamente en los no comedo.

• CDIS puede recurrir aún luego de 15 años.

• La mitad de las recurrencias de los CDIS son invasoras. Cuando ocurren luego de mastectomía son casi siempre invasoras.

• Las recurrencias ocurren tempranamente en los comedo y más tardíamente en los no comedo.

• CDIS puede recurrir aún luego de 15 años.

• La mitad de las recurrencias de los CDIS son invasoras. Cuando ocurren luego de mastectomía son casi siempre invasoras.

Silverstein MJ. (ed) DCIS of the Breast 1997; pp 233-240.

CDISCirugía conservadora + RXT y

Recurrencias

CDISCirugía conservadora + RXT y

Recurrencias

• Microcalcificaciones residuales en mamografía post biopsia.

• Comedonecrosis.• Positividad de márgenes.• Edad <50 años.• Derrame sanguíneo por pezón.

• Microcalcificaciones residuales en mamografía post biopsia.

• Comedonecrosis.• Positividad de márgenes.• Edad <50 años.• Derrame sanguíneo por pezón.

Collaborative Group Study. Cancer J Sci Am 2: 158-165; 1996.

CDIS - NSABP B-17 CDIS - NSABP B-17 Tumorectomía vs Tumorectomía + RXT

• 80% de lesiones detectadas por mamografía.• Exigencia: márgenes negativos.

Año 1997: 814 pacientes. Follow-up: 90 meses (67-130 meses).– 151 Recurrencias ipsilaterales (18.5%); 46.4% invasoras.

• Rec. Invasoras: c/RXT: 3.9% vs s/RXT: 13.4% (P: 0.000005).

• Rec. In Situ: c/RXT: 8.2% vs s/RXT: 13.4% (P: 0.007).• Sobrevida global: c/RXT: 95% vs s/RXT: 94% (P: NS).

Año 1999: 623 pacientes. Follow-up: 8 años.– 137 recurrencias ipsilaterales (22%).

• c/RXT: 13% vs s/RXT: 31% (p: <0.0001).• 61% reducción relativa.• Comedonecrosis factor importante de recurrencia.

Tumorectomía vs Tumorectomía + RXT

• 80% de lesiones detectadas por mamografía.• Exigencia: márgenes negativos.

Año 1997: 814 pacientes. Follow-up: 90 meses (67-130 meses).– 151 Recurrencias ipsilaterales (18.5%); 46.4% invasoras.

• Rec. Invasoras: c/RXT: 3.9% vs s/RXT: 13.4% (P: 0.000005).

• Rec. In Situ: c/RXT: 8.2% vs s/RXT: 13.4% (P: 0.007).• Sobrevida global: c/RXT: 95% vs s/RXT: 94% (P: NS).

Año 1999: 623 pacientes. Follow-up: 8 años.– 137 recurrencias ipsilaterales (22%).

• c/RXT: 13% vs s/RXT: 31% (p: <0.0001).• 61% reducción relativa.• Comedonecrosis factor importante de recurrencia.

Mamounas E, et al. Proc Soc Surg Oncol 50: 7; 1997.

Fisher B, et al. Cancer 86: 429-438; 1999.

CDIS - NSABP B-24CDIS - NSABP B-24

• Tiempo medio follow-up: 74 meses.• Tiempo medio follow-up: 74 meses.

Fisher B, Lancet 353: 1993-2000; 1999.

N: 1.804 CDIS cuadrantectomía + RXT

902 con TMX 902 sin TMX(placebo)

CDIS - NSABP B-24: Resultados

CDIS - NSABP B-24: Resultados

Nº de eventos de cáncer a 5 años en grupo TMX vs No TMX (8.2% vs 13.4%; P: 0.0009).

• La incidencia acumulativa de eventos de cáncer invasor en el grupo TMX fue 4.1% a 5 años (2.1% ipsilateral; 1.8% contralateral; 0.2% regional

o distancia).• TMX cáncer invasor ipsilateral un 44%.• TMX cáncer invasor contralateral un

52%.

El riesgo de cáncer ipsilateral fue menor,aún con márgenes (+) y necrosis.

Nº de eventos de cáncer a 5 años en grupo TMX vs No TMX (8.2% vs 13.4%; P: 0.0009).

• La incidencia acumulativa de eventos de cáncer invasor en el grupo TMX fue 4.1% a 5 años (2.1% ipsilateral; 1.8% contralateral; 0.2% regional

o distancia).• TMX cáncer invasor ipsilateral un 44%.• TMX cáncer invasor contralateral un

52%.

El riesgo de cáncer ipsilateral fue menor,aún con márgenes (+) y necrosis.

Fisher B, Lancet 353: 1993-2000; 1999.

CDISReceptor estrogénico (RE) y

recurrencia

CDISReceptor estrogénico (RE) y

recurrencia • En el NSABP B-24: TMX reduce 40% las

recurrencias, independientemente del RE.

• Sin embargo, en 676 pacientes del NSABP B-24 con determinación de RE y randomizadas a TMX vs Placebo; TMX mostró una clara reducción de recurrencias en ER (+) (P= 0.0002), mientras que en ER (-) las diferencias no tuvieron significación estadística (P: 0.51).

• En el NSABP B-24: TMX reduce 40% las recurrencias, independientemente del RE.

• Sin embargo, en 676 pacientes del NSABP B-24 con determinación de RE y randomizadas a TMX vs Placebo; TMX mostró una clara reducción de recurrencias en ER (+) (P= 0.0002), mientras que en ER (-) las diferencias no tuvieron significación estadística (P: 0.51).

Allred CD, et al. 25th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium – December 2002.

… conocer los RE en CDIS, especialmente en los de alto grado, nos permitiría una indicación más racional

del TMX …

CDISCDIS

• El CDIS no metastatiza, no es una enfermedad sistémica; por lo tanto el tratamiento local es muy importante!!!

• Los objetivos de la cirugía conservadora son:– Remover todas las microcalcificaciones

sospechosas.– Obtener márgenes negativos.

• La tendencia a escisiones subóptimas en mujeres jóvenes está asociada con altas tasas de recurrencias.

• El CDIS no metastatiza, no es una enfermedad sistémica; por lo tanto el tratamiento local es muy importante!!!

• Los objetivos de la cirugía conservadora son:– Remover todas las microcalcificaciones

sospechosas.– Obtener márgenes negativos.

• La tendencia a escisiones subóptimas en mujeres jóvenes está asociada con altas tasas de recurrencias.

Silvertein MJ. (ed) DCIS of the Breast 1997; pp 233-240.

CDISCDIS

CDISCDIS

Sakorafas GH, et al.Cancer Treatment Reviews (2008) 34, 483– 497

CDISCDIS


• En todos estos estudios la RXT reduce a la mitad las tasas de recurrencias locales tanto in situ como invasoras.

• Ninguno ha podido demostrar sin embargo beneficios en la sobrevida.

• En todos estos estudios la RXT reduce a la mitad las tasas de recurrencias locales tanto in situ como invasoras.

• Ninguno ha podido demostrar sin embargo beneficios en la sobrevida.

CDISCDIS

“Nosotros necesitamos ayudar a la paciente a entender que su

tratamiento está orientado a la prevención de una enfermedad que pone en riesgo su vida, el cáncer de

mama invasor”.

“Nosotros necesitamos ayudar a la paciente a entender que su

tratamiento está orientado a la prevención de una enfermedad que pone en riesgo su vida, el cáncer de

mama invasor”.

Baxter N. Cancer J Clin 54: 186-187; 2004.

“La mujeres con CDIS creen que su riesgo de morir es similar al

de las mujeres con cáncer invasor, pero no es así”.

CDIS - Opciones terapéuticas

CDIS - Opciones terapéuticas

Mastectomía:– Lesiones multicéntricas.– Microcalcificaciones sospechosas difusas y extensas.– Márgenes comprometidos persistentes.– Mamas pequeñas con lesiones extensas.– Contraindicaciones para RXT o RXT previa.

Tumorectomía + RXT:– Lesiones localizadas (mamografía – clínica).– Lesiones <4 cm.

Tumorectomía sola:– Lesiones pequeñas, bajo grado, con márgenes

amplios (> 1 cm).

Mastectomía:– Lesiones multicéntricas.– Microcalcificaciones sospechosas difusas y extensas.– Márgenes comprometidos persistentes.– Mamas pequeñas con lesiones extensas.– Contraindicaciones para RXT o RXT previa.

Tumorectomía + RXT:– Lesiones localizadas (mamografía – clínica).– Lesiones <4 cm.

Tumorectomía sola:– Lesiones pequeñas, bajo grado, con márgenes

amplios (> 1 cm).

Morrow M, et al. Cancer J Clin 52: 256-276; 2002.

Cuidadosa evaluación de riesgosy beneficios con la paciente.

Cirugía conservadoraCirugía conservadora

Mastectomía con conservación de piel

Mastectomía con conservación de piel

Mastectomía con conservación de areola y

pezón

Mastectomía con conservación de areola y

pezón

CONCLUSIONES:

En los casos con diagnóstico de DIN:

• Nunca realizar vaciamiento axilar.

• Solo investigar GC en casos particulares.

• En casos con GC + no realizar vaciamiento axilar hasta no

tener la información diferida del componente invasor.

CONCLUSIONES:

En los casos con diagnóstico de DIN:

• Nunca realizar vaciamiento axilar.

• Solo investigar GC en casos particulares.

• En casos con GC + no realizar vaciamiento axilar hasta no

tener la información diferida del componente invasor.

CDIS - ¿Ganglio centinela…?CDIS - ¿Ganglio centinela…?

• Publicación del Lee Moffitt Cancer Center, relata una incidencia del 9% de GC(+) en CDIS.

• Sería recomendable en pacientes de riesgo de invasión oculta:– En lesiones de alto grado, extensas.– En masas palpables.– En aquellas que serán sometidas a

mastectomía.

• Publicación del Lee Moffitt Cancer Center, relata una incidencia del 9% de GC(+) en CDIS.

• Sería recomendable en pacientes de riesgo de invasión oculta:– En lesiones de alto grado, extensas.– En masas palpables.– En aquellas que serán sometidas a

mastectomía.

Pendas S, et al. Cancer Control 11(4): 231-235, 2004.

CDISCDIS

CDISCDIS

– Criterios de Inclusión: •CDIS de alto grado > de 2cm.•CDIS con tumor palpable.•CDIS que requerían mastectomía.

– Criterios de Inclusión: •CDIS de alto grado > de 2cm.•CDIS con tumor palpable.•CDIS que requerían mastectomía.

N: 47 pacientes

– Conclusiones: •Se identificaron un 4% de GC (+).•El 29% de los casos presentaron

invasión.•Estos resultados avalan la utilización de

la técnica respetando estas indicaciones.

– Conclusiones: •Se identificaron un 4% de GC (+).•El 29% de los casos presentaron

invasión.•Estos resultados avalan la utilización de

la técnica respetando estas indicaciones.Rubio IT, et al.Cir Esp. 2009; 85 (2): 92-95.

CDISCDIS

CDISCDIS

– Criterios de Inclusión: •Diagnóstico de CDIS con Mammotome.•GC con técnica combinada.

– Criterios de Inclusión: •Diagnóstico de CDIS con Mammotome.•GC con técnica combinada.

N: 183 pacientes

– Resultados:•13.3% de invasión (subestimación

diagnóstica).•GC (+) en el 5.5% de los casos (el 80% en

lesiones invasoras).

– Resultados:•13.3% de invasión (subestimación

diagnóstica).•GC (+) en el 5.5% de los casos (el 80% en

lesiones invasoras).

Polom K, et al. EJSO 35 (2009) 43 – 47.

– Conclusiones:•La utilidad del GC en CDIS es

controversial debido al bajo porcentaje de mtts. Ganglionares (1%).

– Conclusiones:•La utilidad del GC en CDIS es

controversial debido al bajo porcentaje de mtts. Ganglionares (1%).

CDISCDIS

CDISCDIS

– Criterios de Inclusión: • CDIS grado III.• CDIS grado II extensos y/o

comedonecrosis.• CDIS con microinvasión (<2mm).

– Criterios de Inclusión: • CDIS grado III.• CDIS grado II extensos y/o

comedonecrosis.• CDIS con microinvasión (<2mm).

N: 51 pacientes

– Resultados:• 19.6% de invasión (subestimación

diagnóstica).• GC (+) en el 5% de los casos (todos ellos

con diagnostico final de microinvasión o invasión).

– Resultados:• 19.6% de invasión (subestimación

diagnóstica).• GC (+) en el 5% de los casos (todos ellos

con diagnostico final de microinvasión o invasión).

Van la Parra RFD, et al. EJSO 34 (2008) 631 – 635.

– Conclusiones:• En casos con diagnóstico preoperatorio de

CDIS (grado III ó II extenso y/o comedonecrosis ó Microinvasión) la biopsia del GC debe ser considerada.

– Conclusiones:• En casos con diagnóstico preoperatorio de

CDIS (grado III ó II extenso y/o comedonecrosis ó Microinvasión) la biopsia del GC debe ser considerada.

CDISCDIS

CDISCDIS

– Mastectomía: • Microcalcificaciones extensas.• Multicentricidad.• Márgenes comprometidos post ampliación.• Relación tamaño lesión – mama.

– Mastectomía: • Microcalcificaciones extensas.• Multicentricidad.• Márgenes comprometidos post ampliación.• Relación tamaño lesión – mama.

– Conservación de la mama:• Criterios clínicos y mamográficos para TC.• Márgenes libres.

– Conservación de la mama:• Criterios clínicos y mamográficos para TC.• Márgenes libres.

– Rol de la cirugía axilar:• El vaciamiento axilar no está indicado.• GC (mastectomia, tumor > 3cm, tumor

palpable, sospecha de microinvasión).

– Rol de la cirugía axilar:• El vaciamiento axilar no está indicado.• GC (mastectomia, tumor > 3cm, tumor

palpable, sospecha de microinvasión).

CDISCDIS

– Tratamiento radiante: • Es estándar posterior a la cirugía

conservadora.• El consenso sugiere preferentemente el

boost.• La RXT postmastectomía no tiene

indicación.

– Tratamiento radiante: • Es estándar posterior a la cirugía

conservadora.• El consenso sugiere preferentemente el

boost.• La RXT postmastectomía no tiene

indicación.

– Tratamiento hormonal:• El TMX no está indicado en pacientes

tratadas con mastectomías.• Por el momento no está indicado el uso de

inhibidores de aromatasa ni de trastuzumab en CDIS.

– Tratamiento hormonal:• El TMX no está indicado en pacientes

tratadas con mastectomías.• Por el momento no está indicado el uso de

inhibidores de aromatasa ni de trastuzumab en CDIS.

En circunstancias especiales algunas pacientes pueden ser tratadas con cirugía conservadora solamente (bajo riesgo de recurrencia: tamaño, grado, márgenes, edad).

En circunstancias especiales algunas pacientes pueden ser tratadas con cirugía conservadora solamente (bajo riesgo de recurrencia: tamaño, grado, márgenes, edad).


Perspectivas futuras: Protocolos en curso

– IBIS-II (Europa)•Compara Anastrazole vs. Tamoxifeno en

la prevención de recurrencias homolaterales y Ca. contralateral.

– NSABP B-35 (USA)•Compara Tamoxifeno vs. Anastrazole en

postmenopáusicas con CDIS (RE +) tratadas con cuadrantectomía + RXT.

– DCIS II trial (UK)•Compara RXT vs. Observación en

mujeres con CDIS (RE +) de bajo riesgo con tratamiento hormonal.

– RTOG 98-04•Compara RXT + TMX vs. TMX en CDIS de

bajo riesgo.

Perspectivas futuras: Protocolos en curso

– IBIS-II (Europa)•Compara Anastrazole vs. Tamoxifeno en

la prevención de recurrencias homolaterales y Ca. contralateral.

– NSABP B-35 (USA)•Compara Tamoxifeno vs. Anastrazole en

postmenopáusicas con CDIS (RE +) tratadas con cuadrantectomía + RXT.

– DCIS II trial (UK)•Compara RXT vs. Observación en

mujeres con CDIS (RE +) de bajo riesgo con tratamiento hormonal.

– RTOG 98-04•Compara RXT + TMX vs. TMX en CDIS de

bajo riesgo.

Lesiones No Invasoras

de la Mama

NUESTRA EXPERIENCIA

Lesiones No Invasoras

de la Mama

NUESTRA EXPERIENCIA

Prof. Dr. René A. Del Castillo

Prof. Dr. Néstor C. Garelloy cols.

IIº Cátedra de Ginecología – U.N.C.I.M.G.O.

Prof. Dr. René A. Del Castillo

Prof. Dr. Néstor C. Garelloy cols.

IIº Cátedra de Ginecología – U.N.C.I.M.G.O.

Lesiones No InvasorasLesiones No Invasoras

Patología

Nº Ptes

Nº Lesion

es%

Lobulillar

13 14* 16.8

Ductal 56 57* 68.7

Paget 11 12* 14.5

Total 80 83 100.0

Período: 1975-1998

Nº: 83

Período: 1975-1998

Nº: 83

Período: 1999-2005Nº: 63

Período: 1999-2005Nº: 63

(*) 3 Casos Bilaterales (*) 3 Casos Bilaterales (*) 1 en paciente masculino(*) 1 en paciente masculino

Patología

Nº Ptes

Nº Lesion

es%

Lobulillar

4 4 6.3

Ductal 55 55* 87.4

Paget 4 4 6.3

Total 63 63 100.0

N: 146

Lesiones no invasorasDuctales: Variedad Histológica

Lesiones no invasorasDuctales: Variedad Histológica

Patología N %

Sin especificar

6 10.6

Comedocianos

14 24.6

Sólidos 4 7.0

Micropapilar 5 8.7

Papilar 5 8.7

Cribiforme 23 40.4

TOTAL 57 100.0

Período: 1975-1998

Nº: 57

Período: 1975-1998

Nº: 57

Período: 1999-2005Nº: 55

Período: 1999-2005Nº: 55

N: 112

Patología N %

Sin Especificar 6 10.9

Comedocianos 17 30.9

Sólido 6 10.9

Micropapilar 1 1.8

Papilar 7 12.8

Cribiforme 18 32.7

TOTAL 55 100.0

Lesiones no invasorasDistribución etárea

Lesiones no invasorasDistribución etárea

Edad N %

21-30 1 1.2

31-40 10 13.3

41-50 31 38

51-60 18 23.2

61-70 13 17.1

>70 7 7.2

TOTAL 80 100.0

Edad N %

21-30 0 0

31-40 5 8

41-50 24 38

51-60 22 35

61-70 10 15.8

>70 2 3.2

TOTAL 63 100.0

Período: 1975-1998

Nº: 80

Período: 1975-1998

Nº: 80

Período: 1999-2005Nº: 63

Período: 1999-2005Nº: 63

N: 143

Lesiones no invasorasEdad Promedio

Lesiones no invasorasEdad Promedio

N: 143

GlobalGlobal LobulillaresLobulillares PagetPaget DuctalesDuctales0

10

20

30

40

50

60

Ed

ad

es

pro

med

io e

n a

ños

Período 1975-1998Período 1975-1998 50,750,7 4949 50,550,5 5252

Período: 1999-2005Período: 1999-2005 52,252,2 51,551,5 49,549,5 52,552,5

Lesiones no invasorasSospecha DiagnósticaLesiones no invasorasSospecha Diagnóstica

Diagnóstico N %

Clínica 21 25.3

Mamografía 24 28.9

Cl + Mx 28 33.8

Cl + Mx + Cit 4 4.8

Cl + Cit 3 3.6

Anatomía Patológica

3 3.6

TOTAL 83100.

0

Período: 1975-1998

Nº: 83

Período: 1975-1998

Nº: 83

Período: 1999-2005Nº: 63

Período: 1999-2005Nº: 63

N: 146

Diagnóstico N %

Clínica 2 3.2

Mx 33 52.3

Cl + Mx 21 33.3

Cl + Mx + Otros

3 4.8

Ecografía 1 1.6

Cl + Eco 2 3.2

Eco + Mx 1 1.6

TOTAL 63100.

0

67.5%67.5%

92%92%

Lesiones no invasorasHallazgos MamográficosLesiones no invasoras

Hallazgos Mamográficos

Mamografía N %

Negativas 10 15.6

Microcalcif. 24 37.5

Radiodensidad 22 34.4

Distorsión trama

8 12.5

TOTAL 64 100.0

Período: 1975-1998

Nº: 64 (19 s/Mx)

Período: 1975-1998

Nº: 64 (19 s/Mx)

Período: 1999-2005Nº: 63

Período: 1999-2005Nº: 63

N: 127

Mamografía N %

Negativas 5 8

Microcalcif. 37 58.8

Radiodensidad

8 12.6

Distorsión trama

1 1.6

Micro + Otras 9 14.2

RD + DT 3 4.8

TOTAL 63 100.0

73%73%

Lesiones no invasorasMotivos de Consulta

Lesiones no invasorasMotivos de Consulta

Motivo de consulta N %

Control 23 28.7

Dolor 9 11.3

Derrame 6 7.5

Dolor + Derrame 5 6.3

Tumor 28 35

Prurito 2 2.5

Ulceración 3 3.7

Ulc. + Prurito + Derrame

4 5

TOTAL 80 100.0

Período: 1975-1998

Nº: 80

Período: 1975-1998

Nº: 80

Período: 1999-2005Nº: 63

Período: 1999-2005Nº: 63

N: 143

Motivo de consulta

N %

Control 38 60.4

Nódulo 18 28.5

Derrame 2 3.2

Flagosis 1 1.6

Prurito 1 1.6

Erosión 3 4.7

TOTAL 63 100.0

Lesiones no invasorasDuctales: Tratamientos Lesiones no invasoras

Ductales: Tratamientos

Tratamientos N %

Mastectomías 21 36.8

T.C. 18 31.5

Cuad. + RXT 15 26.5

Cuad. 3 5.2

TOTAL 57 100.0

Período: 1975-1998

Nº: 57

Período: 1975-1998

Nº: 57

Período: 1999-2005Nº: 55

Período: 1999-2005Nº: 55

N: 112

Tratamientos N %

Mastectomías 4* 7.2

T.C. 13** 23.6

Cuad. + RXT 34 62.0

Cuad. 4 7.2

TOTAL 55 100.0

* 3 con GC / 1 con GC + por MicroMtts.** Todos con GC; promedio de Gl investigados: 2.* 3 con GC / 1 con GC + por MicroMtts.** Todos con GC; promedio de Gl investigados: 2.

Lesiones no invasorasPaget: Tratamientos Lesiones no invasorasPaget: Tratamientos

Tratamientos N %

MRM + RXT 1 8.4

MRM 6 50

BC + Vto. Ax. + RXT

4 33.2

BC + RXT 1 8.4

TOTAL 12 100.0

Período: 1975-1998

Nº: 12

Período: 1975-1998

Nº: 12

Período: 1999-2005Nº: 4

Período: 1999-2005Nº: 4

N: 16

Tratamientos N %

MRM 1 25

BC + Vto. Ax. + RXT

1 25

BC + RXT 2 50

TOTAL 4 100.0

Lesiones no invasorasAdyuvancia: TamoxifenoLesiones no invasoras

Adyuvancia: Tamoxifeno

Nº: 32

Período: 1999-2005 / N: 63Período: 1999-2005 / N: 63

Lobulillares 2/4 50%

Paget 2/4 50%

Ductales 28/55 51%

Lesiones no invasorasRecurrencias: 10 (6.8%)Lesiones no invasoras

Recurrencias: 10 (6.8%)Período: 1975-2005 / N: 146Período: 1975-2005 / N: 146

A Pat.

Tto. 1ºTL. Enf.

AP. Recid.

Tto.Rec. Evol.

CDIS Cuad. 1 año CDI Mast. c/Vto.Ax L.Enf.

Paget

Mastect. 9 años CDI Esc. L + RXT + QT L.Enf.

CDIS*

Mastect. 3 años CDIS Esc. L + RXT L.Enf.

CDIS Cuad. 1 año CDIEsc. L + Vto.Ax + RXT

L.Enf.

CDIS T.C.+Vto.Ax+RXT 3 años CDI Mast. L.Enf.

CDIS C + Rx T10

añosCDI Mast. c/Vto. Ax. L.Enf.

CDIS**

T.C. + Vto.Ax.+RXT

10 años

CDI Mast. L.Enf.

CDIST.C.+Vto.Ax.+RXT

3 años CDI Mast. L.Enf.

CDIS Cuad. 6 años CDIS Mast.c/Vto.Ax. L.Enf.

Paget

BC + RXT 3 años CDI Mast.c/Vto.Ax. L.enf.

(*)Hombre – (**) Recurrencia en otro cuadrante.

Lesiones

no

invasoras

Evolució

n

Lesiones

no

invasoras

Evolució

nPeríodo:

1975-2005

N: 143

Período:

1975-2005

N: 143

DUCTALES (n: 111) N %

Libre de enfermedad 101 91

Fallecidas 1 0.9

Fallecidas: otra causa

2 1.8

Perdidas de Control 7 6.3

LOBULILLARES (n: 17)

Libre de enfermedad 10 58.8


PAGET (n: 15)



1 6.6


GLOBAL (n: 143)


Fallecidas 1 0.7


3 2


GRACIAS

GRACIAS

carcinoma ductal in situ prof. dr. néstor c. garello profesor adjunto - iiº cátedra de...

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