caracterizaciÓn clÍnica de pacientes con hepatitis
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CARACTERIZACIÓN CLÍNICA DE PACIENTES CON HEPATITIS AUTOINMUNE
ATENDIDOS EN UNA INSTITUCIÓN DE SALUD DE LA REGIÓN CARIBE
COLOMBIANA
ESTRADA REDONDO CIELO MARIA
C.C. 1.140.815.780
Trabajo de grado presentado como requisito para optar al título de
Especialista en Medicina Interna
Asesor científico
Dr. ROLANDO JOSÉ ORTEGA QUIROZ
MD. Internista - Gastroenterólogo - Hepatólogo
Asesor Metodológico
Dr. RONALD YESID MAESTRE SERRANO
Biólogo, PhD.
UNIVERSIDAD LIBRE SECCIONAL BARRANQUILLA
ESPECIALIZACIÓN MEDICINA INTERNA
FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD
BARRANQUILLA, 2019
II
Resumen.
Introducción: La hepatitis autoinmune (HAI) es una enfermedad hepática crónica inmunomediada
poco común, que se caracteriza por hipergamaglobulinémia, autoanticuerpos circulantes,
asociación al HLA, hepatitis de interfase en la histología y una respuesta favorable a
inmunosupresión. En Latinoamérica existen pocos estudios epidemiológicos y es escasa la
literatura a nivel nacional. Esta entidad es ahora reconocida porque afecta todos los grupos etarios,
tiene gran asociación con el género femenino, oscilando clínicamente en su presentación desde
pacientes asintomáticos hasta una falla hepática fulminante o cirrosis. El diagnóstico de hepatitis
autoinmune es clínico patológico y el tratamiento se basa en la asociación de un corticoide y un
inmunosupresor.
Objetivo: Describir las características demográficas, clínicas y de laboratorio en pacientes con
diagnostico HAI, en una institución de Salud de la ciudad de Barranquilla, Colombia.
Metodología: Estudio descriptivo, retrospectivo, transversal, en el cual se analizaron historias
clínicas de pacientes diagnosticados con hepatitis autoinmune mayores de 18 años de edad, durante
el periodo del 01 agosto de 2012 al 31 enero de 2019, en una institución de Salud de la ciudad de
Barranquilla, Colombia. Para el análisis estadístico se empleó el paquete estadístico SPSS versión
19.
Resultados: Se analizaron 92 historias clínicas de pacientes de los cuales 85,9% eran mujeres y
14,1% hombres, con edad media 51 años. La forma de inicio fue aguda tipo hepatitis con presencia
de ictericia en un 38% y el 14,1% fueron asintomáticos. A nivel paraclínico predomino
hipergammaglobulinémia, elevación de aminotrasferasas, positividad de anticuerpos relacionados
y una histología típica, incluyendo cirrosis en un 60,9% de los casos.
III
Conclusión: La HAI no es un diagnóstico raro en nuestro medio y al igual que en la población
mundial predomina en mujeres en su quinta y sexta década de la vida, con una presentación clínica
variable, asociada con cirrosis en más de la mitad de los casos. Es imperativo la realización un
diagnóstico oportuno y de esta forma realizar un plan terapéutico eficaz que permita la remisión
completa y evite la progresión de la enfermedad.
Palabras claves: hepatitis autoinmune, gammaglobulina, anticuerpos, hepatitis de interfase.
Abstract
Background: Autoimmune hepatitis (AIH) is uncommon immune-mediated chronic liver disease,
characterized by hypergammaglobulinaemia, circulating autoantibodies, association with HLA,
interface hepatitis on liver histology and favourable response to immunosupression. In Latin
America there are no clear epidemiological data and there are few studies at the national level;
This entity is now recognized because it affects all age groups, and because it has a great
association with the female gender, it clinically ranges from asymptomatic patients to fulminant
hepatic failure or liver cirrhosis. The diagnosis of autoimmune hepatitis is clinically pathological
and the treatment is based on the association of a corticoid and an immunosuppressant.
Objective: describe the demographic, clinical, and laboratory characteristics of clinical records of
patients diagnosed with AIH, in a health institution in the city of Barranquilla, Colombia.
Metodology: A descriptive, retrospective, cross-sectional study, in which clinical histories of
patients diagnosed with autoimmune hepatitis older than 18 years of age were analyzed during the
IV
period from August 1, 2012 to January 31, 2019, in a health institution of the city of Barranquilla,
Colombia. For the statistical analysis, the statistical package SPSS version 19 was used.
Results: We analyzed 92 clinical records of patients of which 85.9% were women and 14.1% men,
with a mean age of 51 years. The form of onset was acute hepatitis type, with the presence of
jaundice in 38%, although 14.1% were asymptomatic. At the paraclinical level,
hypergammaglobulinemia, high aminotransferases levels, positivity of related antibodies, and
typical histology, as well as cirrhosis in 60.9% of cases.
Conclusion: AIH is not a rare diagnosis in our environment, as in the world population it
predominates in women in their fifth and sixth decade of life, in addition to remaining with a
variable clinical presentation, and cirrhosis association in more of half of the cases. It is imperative
to carry out an opportune diagnosis and in this way an effective therapeutic plan that allows the
complete remission and prevents the progression of the disease.
Key words: autoimmune hepatitis, gamma globulin, antibodies, interface hepatitis.
V
Tabla de Contenido
Introducción ...............................................................................................................................1
Capitulo uno: Planteamiento del problema
Planteamiento Del Problema. ...................................................................................................4
Justificación ..............................................................................................................................6
Objetivos ..................................................................................................................................7
Objetivo General.....................................................................................................................7
Objetivos Específicos .............................................................................................................7
Marco De Referencia ...............................................................................................................8
Hepatitis Autoinmune………………….................................................................................8
Capitulo dos: Aspectos metodológicos
Metodología ............................................................................................................................36
Área De Estudio .....................................................................................................................37
Tipo De Estudio .....................................................................................................................38
Población De Estudio .............................................................................................................38
Variables De Estudio ..............................................................................................................38
Criterios De Inclusión Y Exclusión .......................................................................................38
Fuentes E Instrumentos De Recolección De Información .....................................................38
Análisis De Datos.….…………………………………………………………….………....39
Consideraciones Éticas ...........................................................................................................39
Capítulo final: Análisis y discusión de resultados
Resultados ..............................................................................................................................41
Discusión................................................................................................................................50
Conclusiones …………………………….………………………………….………….…..53
VI
Recomendaciones…………………………………………………..………………………53
Referencias Bibliográficas……………………………………………………………….......54
Anexos………………………………………………………………………..…...……...….66
VII
Lista de figuras
Página.
Figura 1. Ubicación del área de estudio y de institución donde se realizará el estudio……..….37
Figura 2. Distribución de porcentual por sexo ..……………………………………….…..…...42
Figura 3 Distribución porcentual por departamento de procedencia ………………….…..…...43
Figura 4 Distribución de frecuencia de acuerdo a Edad ……………………………….......…...43
Figura 5 Paraclínicos ………………………………………………………………………..….45
.
VIII
Lista de tablas
Página.
Tabla 1. Clasificación de autoanticuerpos en hepatitis autoinmune……………..…………...…..25
Tabla 2. Sistema de puntuación para el diagnóstico de hepatitis autoinmune (HAI) (1999) del
International Autoinmune Hepatitis Group (IAHG)…………………………………………...…26
Tabla 3. Criterios diagnósticos de la escala simplificada (2008) del International Autoinmune
Hepatitis Group (IAHG) …..…………………………………………………….…….……..….27
Tabla 4. Síndromes de superposición de hepatitis autoinmune……………..………………...…29
Tabla 5 Signos y síntomas en pacientes con diagnóstico de hepatitis autoinmune …………......44
Tabla 6. Distribución de títulos de anticuerpos……………………………………………..….....48
Tabla 7. Distribución de características histológicas…………………………….……………….49
IX
Lista de anexos
Página.
Anexo 1: Tabla conceptual y operativa de variables ……………………………………..............66
Anexo 2: Acuerdo de confidencialidad………………………………………………………….72
Anexo 3. Carta de solicitud permiso……………………………………………………………..75
1
Introducción
La hepatitis autoinmune (HAI) es un desorden hepático inmunomediado poco común, definido
como una enfermedad del parénquima hepático con destrucción inflamatoria progresiva, sin un
marcador especifico1, caracterizada por niveles séricos elevados de aspartato (AST) y alanino
(ALT) aminotransferasas, hipergammaglobulinemia, presencia de autoanticuerpos y a nivel
histológico hepatitis de interfase e infiltración linfoplasmocítaria, además de fibrosis hepática
avanzada, en ausencia de otras causas de enfermedad hepatica2-7. La HAI es ahora reconocida
porque afecta todos los grupos etarios, con un primer pico en jóvenes entre los 20 y 30 años y un
segundo pico de incidencia en mayores de 60 años, ocurriendo en todas las etnias, regiones
geográficas y ambos sexos4,8,9; sin embargo, se ha demostrado mayor asociación en mujeres que
en hombres9,10. Si bien no se puede establecer una razón clara, es fundamental para el desarrollo
de esta enfermedad el papel del sistema hipotálamo-pituitaria-gonadal como regulador de la
respuesta inmune y la presencia en mujeres del antígeno leucocitario humano (HLA) DR4, así
como el microquimerismo fetal, la inactivación variable de cromosoma X y alteraciones en la
microbiota intestinal4,10-12.
Clínicamente la HAI se presenta como cualquier otra afección hepática inflamatoria y varia
ampliamente desde pacientes asintomáticos hasta la falla hepática fulminante o la cirrosis, con una
elevada tasa de mortalidad si no es tratada a tiempo 4,13. El diagnóstico de hepatitis autoinmune es
clínico patológico y está basado en una combinación de características bioquímicas,
inmunológicas, e histológicas, además de exclusión de otras causas7,10,14,15. Existen criterios
diagnósticos que incluyen elevación de sérica de inmunoglobulinas, anticuerpos séricos
específicos e histología compatible14,15. Frecuentemente es utilizado en su evaluación diagnostica
2
el sistema de puntuación del grupo internacional de hepatitis autoinmune (IAIHG, por sus siglas
en inglés), aunque destinado principalmente para fines de investigación, también puede ser útil
particularmente para casos difíciles en la práctica clínica habitual. Este sistema puede ser utilizado
como una base para definir síndromes verdaderos de "superposición", con una especificidad de
89,5% para la exclusión de colangitis biliar primaria. Adicionalmente, se debe tener en cuenta que
los valores asignados son puramente arbitrarios, de naturaleza cualitativa y no reflejan la gravedad
general de la enfermedad16. El score simplificado propuesto en el año 2008 (incluye IgG, ausencia
de hepatitis viral, autoanticuerpos e histología) tiene una sensibilidad de 88% y especificidad de
97% con un corte ≥6 (HAI probable) y un 81 % y 99% sensibilidad y especificidad respectivamente
con el corte de ≥ 7 (HAI definitiva)7. En cuanto al tratamiento, se ha descrito un esquema de
elección que se basa en la asociación de prednisolona y azatioprina, alcanzando una remisión
completa en 80% de los casos6,13. Los corticoides se disminuyen progresivamente y se mantiene
un inmunosupresor como tratamiento de fondo por un periodo prolongado de tiempo. Sin embargo,
los efectos adversos y la respuesta incompleta demandan tratamientos alternativos6. La
interrupción definitiva del tratamiento sólo puede plantearse cuando las transaminasas y las
gammaglobulinas son normales y después de la realización de una biopsia hepática en la cual no
se encuentre la presencia de hepatitis de interfase.9,17. Solo teniendo un mejor conocimiento de la
patogénesis de hepatitis autoinmune, se puede ser más selectivo y efectivo al ofrecer un tratamiento
a los pacientes en el futuro6.
Este proyecto de investigación se encuentra en el marco de la asignatura de investigación I, II y III
de la especialidad de Medicina Interna de la Universidad Libre y pretende conocer el
comportamiento clínico y epidemiológico de la HAI en pacientes atendidos en una en una
3
Institución de Salud de referencia para el distrito de Barranquilla, teniendo en cuenta lo rara que
es la enfermedad y la poca información que existe en Colombia.
4
Capítulo Uno: Planteamiento del problema
Planteamiento del problema.
La hepatitis autoinmune sigue siendo un importante desafío diagnóstico y terapéutico,
categorizado como diagnóstico de exclusión, al cual se llega después de realizar diferentes estudios
de extensión en búsqueda de la etiología de enfermedad hepática que está presentando el paciente.
La enfermedad tiene una distribución geográfica mundial. Aunque es considerada una enfermedad
rara, la incidencia de hepatitis autoinmune varia de 0.67 casos por 100.000 personas en el sureste
de Israel a 2.0 casos por 100.000 personas en Nueva Zelanda10, en España se registra 1.07 casos
por 100.000 personas en el 2003 y en Estados unidos 0.4 casos por 100.000 personas 4. En cuanto
a la prevalencia en Europa se registra 16 a 18 casos por 100.000 personas9. Se han registrados
disparidades globales en el fenotipo clínico, con una predominancia en mujeres >90% en nativos
de Alaska e Israel, un 70-80% en Europa, USA, Nueva Zelanda; la media de edad de aparición de
la enfermedad es de 70 años en Dinamarca, 60-69 años en Estados Unidos y noreste de Europa, y
entre 43-48 años en Holanda4.
En Latinoamérica, incluido Colombia, no se conoce exactamente su prevalencia ni otros datos
epidemiológicos, pero existen estudios que demuestran polimorfismos genéticos en el complejo
del antígeno mayor de histocompatibilidad de la población latinoamericana diferentes a los
encontrados en poblaciones de otros continentes18,19.
En Colombia existen pocos estudios que den una orientación clara de acuerdo con la situación
epidemiológica de la entidad y la información disponible proviene de estudios descriptivos con
una población de pacientes relativamente pequeña y de centros unicos20,21, no existiendo a la fecha
datos relacionados en la región Caribe. En un estudio realizado en la ciudad de Medellín, se
5
concluyó que la incidencia de esta enfermedad es baja, con predominio en mujeres, edad mediana
de 50 años, una amplia variabilidad de presentación clínica y un gran número de pacientes
cirróticos al momento del diagnóstico. Adicionalmente, la respuesta al tratamiento y las
complicaciones desarrolladas en la población colombiana son similares a las descritas en otros
lugares del mundo20.
A nivel nacional son pocos los trabajos que han analizado esta enfermedad. En tal sentido, el
presente estudio estuvo dirigido a caracterizar la hepatitis autoinmune en una clínica de la ciudad
de Barranquilla teniendo en cuenta las características demografías, clínicas, paraclínicas, de los
cuadros que cumplen criterios de hepatitis autoinmune.
Pregunta de investigación: ¿Cuáles son las características demograficas, clínicas, y paraclínicas
de pacientes con hepatitis autoinmune atendidos en una institución de salud del distrito
Barranquilla durante los años 2012 a 2018?
6
Justificación.
La hepatitis autoinmune, es una patología que tiene gran impacto en la calidad de vida del paciente;
así mismo, representa una entidad de alto costo para el sistema de salud.
Según, datos epidemiológicos indican que esta enfermedad es con frecuencia subdiagnosticada,
mal diagnosticado y subtratada. Uno de los principales factores relacionado con estos problemas
es el conocimiento de la misma. Para realizar el diagnóstico de hepatitis autoinmune se debe tener
en cuenta las características demográficas, clínicas y dentro de las características paraclínicas los
criterios establecidos por el grupo internacional de hepatitis autoinmune (GIHA) en 2008, los
cuales incluyen anticuerpos (ANA, SMA, ANTI-LKM, ANTI-SLA/LP), inmunoglobulina G,
histología hepática típica con hepatitis de interfase y la ausencia de infección por virus
hepatotropos. Lo cual puede obtenerse de forma eficaz en todos pacientes con sospecha
diagnostica.
Al ser una patología que se realiza el diagnostico por exclusión, es conveniente tener una
estadística para evidenciar la incidencia real de la misma y orientar como una sospecha diagnóstica
ante pacientes que no cuentan con diagnóstico definitivo de una alteración hepática con
características similares a esta patología, llevando por ende a intervenciones farmacológicas
indebidas y aumento en los costos del sistema de salud.
El presente proyecto de investigación aportó datos de prevalencia de esta patología en la institución
objeto de estudio, con base en datos obtenidos de historias clínicas de la misma. Además generó
información de aspectos clínicos y paraclínicos como primera aproximación en población de la
región caribe.
7
Objetivos
Objetivo general
Describir las características demográficas, clínicas y de laboratorio, a partir de las historias
clínicas de pacientes con diagnostico HAI, que consultaron a la unidad de hepatología de una
institución de referencia de Salud de la ciudad de Barranquilla, Colombia durante los años
2012 a 2018.
Objetivos específicos
Describir variables demográficas en la población objeto de estudio según edad, sexo, raza,
lugar de procedencia.
Describir las características clínicas y paraclínicos de la población objeto de estudio, tales
como antecedentes, forma de presentación clínica, alteraciones serológicas e histológicas.
Determinar la prevalencia de la hepatitis autoinmune en la institución objeto de estudio.
8
Marco de referencia
Marco Teórico
Definición hepatitis autoinmune
La hepatitis autoinmune (HAI) es una hepatitis crónica de etiología desconocida caracterizada por
características inmunológicas, que generalmente incluyen la presencia de autoanticuerpos
circulantes y una alta concentración de globulina sérica.22
Desde que se describió por primera vez en la década de 1950, este trastorno se conoce por una
variedad de términos, incluyendo hepatitis crónica activa, hepatitis crónica activa, hepatitis crónica
agresiva, hepatitis lupoide, hepatitis de células plasmáticas y, más comúnmente, hepatitis crónica
activa autoinmune. En 1992, el Grupo Internacional de Hepatitis Autoinmune recomendó la
hepatitis autoinmune como el término más apropiado y menos redundante para esta enfermedad.23
Epidemiología.
La hepatitis autoinmune se considera una enfermedad rara, se observa en todos los grupos étnicos
y puede ocurrir a cualquier edad, aunque a menudo se diagnostica en pacientes de entre 40 y 50
años. Es más común en mujeres que en hombres (proporción de mujeres a hombres de 3.6 a 1). En
estudios realizados en Europa, la incidencia es de 0.9 a 2 por 100.000 habitantes por año, con una
prevalencia de 11 a 25 por 100.000 habitantes24-27. La incidencia de hepatitis autoinmune varia de
0.67 casos por 100.000 personas en el sureste de Israel a 2.0 casos por 100.000 personas en Nueva
Zelanda10, y en Estados unidos 0.4 casos por 100.000 personas 4. En cuanto a la prevalencia en
Europa se registra 16 a 18 casos por 100.000 personas9; Se han registrados disparidades globales
en el fenotipo clínico, con una predominancia femenina > 90% en nativos de Alaska e Israel, un
9
70-80% en Europa, USA, Nueva Zelanda; la media de edad de aparición de la enfermedad es de
70 años en Dinamarca, 60-69 años en USA y noreste de Europa, y entre 43-48 años en Holanda4.
En Latinoamérica no existen muchos datos epidemiológicos, pero hay estudios que demuestran
polimorfismos genéticos en el complejo del antígeno mayor de histocompatibilidad de la población
latinoamericana diferentes a los encontrados en poblaciones de otros continentes18,19.
Existen pocos estudios a nivel nacional, que den una orientación clara de acuerdo con la situación
epidemiológica de la entidad y la información disponible proviene de estudios descriptivos con
una población de pacientes relativamente pequeña y de centros unicos20,21, no existiendo a la fecha
datos relacionados en la región Caribe.
Un estudio retrospectivo realizado en Colombia en 2017 que incluyó una cohorte histórica de
pacientes atendidos en un hospital universitario de Medellín, Colombia entre enero de 2010 y
diciembre de 2016 mayores o iguales a 16 años de edad al momento del diagnóstico de hepatitis
autoinmune. El cual recolectó la información a partir del registro de historias clínicas. Incluyeron
278 pacientes, el 90% eran mujeres, la mediana de edad al diagnóstico fue de 50 años. Un 37,8%
estaban cirróticos al momento del diagnóstico. La remisión bioquímica fue del 85%. En los
pacientes que progresaron a cirrosis se encontró una mayor proporción de hombres (21,2 vs. 7,8%,
p=0,027), una mayor frecuencia de síndrome de solapamiento HAI-CEP (6,0 vs. 0%, p=0,006),
una menor remisión bioquímica (57,6 vs. 89%, p=<0,001) y una mayor frecuencia de no respuesta
al tratamiento (12,1 vs. 1,6%, p=0,004). Concluyo que la hepatitis autoinmune no es infrecuente
en la población colombiana, predomina en mujeres, pero tiene un comportamiento desfavorable
en hombres. Un importante número de pacientes están cirróticos al momento del diagnóstico, la
respuesta al tratamiento y complicaciones son similares a las descritas mundialmente20.
10
Factores de riesgo.
Predisposición genética. Los estudios genéticos han demostrado que la predisposición a
desarrollar AIH se puede atribuir en parte a los polimorfismos de una región del antígeno
leucocitario humano (HLA), que codifica el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). El
papel predisponente prominente de genes codificados en la región del HLA ha sido confirmado en
el mayor estudio de asociación de genoma completo realizado hasta la fecha en la HAI 28. los
genotipos HLA varían entre los grupos étnicos diferentes y regiones geográficas 29. En Europa y
América del Norte, la susceptibilidad a la HAI-1 en adultos es conferida por HLA-DR3 (
HLADRB1 * 0301) y HLA-DR4 ( HLADRB1 * 0401), ambos son heterodímeros los cuales
contienen un residuo de lisina en la posición 71 del polipéptido DRB1 y el hexamerico LLEQKR
secuencia de aminoácidos en las posiciones 67-72 30,31. En Japón, Argentina y México, está
vinculado a la susceptibilidad HLADRB1 * 0405 y HLADRB1 * 0404 alelos que codifican la
arginina en lugar de lisina en la posición 71 pero compartiendo el motivo LLEQ-R con HLADRB1
* 0401 y HLADRB1 * 0301 32. Así, los dos aminoácidos básicos lisina y arginina en la posición
71 en el contexto de LLEQ-R pueden ser críticos para la susceptibilidad a AIH, favoreciendo la
unión de péptidos autoantigénicos complementarios a esta secuencia hexamérica. En el norte de
Europa, HAI-1 también se asocia con HLADRB1 * 03, mientras HLADRB1 * 04 confiere
protección 30,33. En Brasil y Egipto, el alelo de susceptibilidad principal para HAI-1 es HLADRB1
* 1301, pero una asociación secundaria con HLADRB1 * 0301 también se ha identificado 34,35.
Curiosamente, en América del Sur, la posesión del alelo HLADRB1 * 1301 no sólo predispone a
HAI-1, también se asocia con infectividad persistente con la hepatitis endémica 36,37.
Presumiblemente, los factores epigenéticos 38 podrían tener un papel en la HAI. HAI-2 está
asociada con HLADRB1 * 07 y, en pacientes HLA-DR7-negativas, con HLADRB1 * 03 39,40. En
11
Egipto, HAI-2 también se asocia con HLADRB1 * 15 34. HAI-2 puede ser parte del síndrome de
distrofia autoinmune poliendocrinopatocandidiasis - ectodérmica, un trastorno autosómico
recesivo monogénico 41,42; 20% de los pacientes con este síndrome tienen HAI 43,44.
El sexo y la edad. Una característica de los estudios de población de HAI que ha sido casi universal
ha sido una preponderancia femenina. Independientemente del subtipo, el 75-80% de los pacientes
con hepatitis autoinmune son mujeres 45, una característica común a la mayoría de las
enfermedades autoinmunes. HAI-1 afecta a personas de todas las edades con dos picos, uno en la
infancia o la adolescencia entre los 10 años y 18 años de edad y el otro en la edad adulta a la edad
de 40 años. Sólo el 20% de los pacientes son diagnosticados después de la edad de 60 años 13,22,24.
HAI-2 afecta principalmente a los niños 13,24,46.
Los virus y la microbiota. Más recientemente, factores ambientales (tales como infecciones
virales) también se han implicado en el desarrollo de la HAI. La microbiota intestinal también
puede estar involucrada en la patogénesis de la HAI. Por ejemplo, las alteraciones en la
composición de la microbiota intestinal (disbiosis) en términos de diversidad reducida y reducida
carga total de bacterias intestinales se han descrito en modelos experimentales de HAI 47. En
comparación con voluntarios sanos, HAI parece estar asociada con disbiosis debido a una
presencia disminuida de bacterias anaeróbias en el intestino, el aumento de la permeabilidad del
intestino y el aumento de la translocación de los productos microbianos intestinales en la
circulación sistémica 48. Los cambios en la exposición a microbios en la infancia que son
acompañadas por alteraciones en la función inmune y puede promover enfermedades alérgicas y
autoinmunes, la llamada hipótesis de la higiene. Los mecanismos inmunológicos no se entienden
bien, pero se supone que incluyen la desregulación postulado en la patogénesis de HAI.
12
Fisiopatología.
La etiología exacta de la AIH es desconocida, pero la investigación llevada a cabo durante las
últimas cuatro décadas ha puesto de manifiesto que, tanto en adultos y juveniles AIH, la interacción
entre factores genéticos y ambientales es fundamental para la patogénesis.
En los pacientes con aumento de la susceptibilidad genética a la HAI, las respuestas inmunes a los
autoantígenos del hígado podrían ser provocados por mimetismo molecular, con lo que las
respuestas inmunes a agentes patógenos externos quedan dirigidas hacia las proteínas
estructuralmente similares. El mimetismo molecular es bien ilustró en HAI, en el que el objetivo
clave de respuestas autoinmunes humorales y celulares se ha definido como la enzima citocromo
hepático P450 2D6 (CYP2D6), que es el objetivo del anticuerpo anti-LKM1. Una secuencia de
aminoácidos de CYP2D6 muestra un alto nivel de homología con las proteínas codificadas por
HCV y los miembros de la familia del virus herpes (por ejemplo, citomegalovirus, virus de
Epstein-Barr y virus del herpes simple)49. La hipótesis de que la exposición a secuencias exogenas
puede desencadenar HAI es apoyado por un informe de un caso en un niño que adquirió la
infección por VHC después del trasplante de hígado para la enfermedad hepática en fase terminal
debido a a1- antitripsina; se detectó anti-LKM1 inmuno globulina M (IgM) 2 semanas después del
trasplante, con el tiempo para anti-IgG LKM1 50 y el desarrollo de HAI-2 10 años después a pesar
de que la infección por el VHC fue despejada 51. Estos datos sugieren que la infección por VHC
inicia una respuesta inmune anti-LKM1 y apoyo la participación de mimetismo molecular en la
patogénesis de HAI. Una relación epidemiológica entre la infección por el VHC y HAI-2 ha sido
reportado52; Por el contrario, los anticuerpos para HCV se han encontrado en el 50% de los
pacientes con HAI-2 53.
13
Células presentadoras de antígeno (APCs), tales como células dendríticas (CDs), macrófagos y
células B, están involucrados en el procesamiento y presentación de autoantígenos al receptor de
células T (TCR) en células TH0. El hígado es el hogar de varios tipos de APCs especializadas,
incluyendo las células del hígado sinusoidales endoteliales, células de Kupffer y las CD; en
consecuencia, la presentación de antígenos a las células T efectoras CD4 + y CD8 + se puede
producir de forma local, evitando potencialmente la necesidad de tráfico a los ganglios linfáticos
regionales y, al hacerlo, sesgando las respuestas inmunes hacia la tolerancia 54,55.
Células T CD4 + H 0 se activan durante la presentación de antígeno en presencia de señales
estimuladoras apropiadas y se someten a la maduración en las poblaciones de células T
cooperadoras distintas, dependiendo del entorno de citoquinas a los que están expuestos. T H 0 en
T helper 1 (T H 1) en presencia de IL-12, mientras que se diferencian en T helper 2 (T H 2) en
presencia de IL-4. El predominio de factor de crecimiento transformador β (TGF), IL-1β y IL-6
favorece la diferenciación en T helper 17 (T H 17). La diferenciación en T H 1 conduce a la
producción de IL-2 e interferón-γ (IFN) y la activación concomitante de citotóxicos linfocitos T
CD8 + (CTL) que producen IFN y factor de necrosis tumoral (TNF) y ejercen citotoxicidad a partir
del reconocimiento de un CMH de clase I 56. La exposición de hepatocitos a IFN resulta en la
regulación positiva de moléculas de CMH de clase I y en la expresión aberrante de moléculas
MHC de clase II, conduce a una mayor activación de las células T y a la acción perpetua de daño
hepático. IFN también induce la diferenciación de los monocitos, promueve la activación de
macrófagos y CDs inmaduras 57 y contribuye a un aumento natural killer (NK). 58
La diferenciación de T H 0 células en T H 2 células conduce a la secreción de IL-4, IL-10 e IL-13,
las citoquinas que son esenciales para la maduración de células B a células plasmáticas que
14
secretan autoanticuerpos, que pueden inducir daños a través de la citotoxicidad celular mediada
por anticuerpos y la activación complemento. Por lo tanto, los títulos de varios autoanticuerpos se
correlacionan con los índices de actividad de la enfermedad. Por otra parte, CYP2D6, el objetivo
de anticuerpos anti-LKM1, está presente en el retículo endoplásmico y la membrana celular de los
hepatocitos, por lo que la membrana de los hepatocitos accesible para dirigir el ataque inmune
humoral 60.
El desarrollo de la enfermedad autoinmune se ve favorecida por la descomposición de los
mecanismos de auto-tolerancia. Células T circulantes autorreactivas están presentes en individuos
sanos, pero intrínseca y extrínseca mecanismos periféricos limitan su capacidad de causar daño
tisular. La clave de este proceso homeostático es el control ejercido por Células T reguladoras (T
reg). Entre los subgrupos de células T con potencial función inmunorreguladora, los linfocitos T
CD4 +, que expresan constitutivamente el receptor de subunidad α-IL2 (IL2-RA; también
conocido como CD25) - representan el subconjunto dominante. Estas células se derivan de T H 0
células en presencia de TGF- y constituyen el 5-10% de todas las células T CD4 + periféricas en
individuos sanos; que controlan la respuesta inmune innata y adaptativa60. Células T reg actúan
por contacto directo con las células diana y, en menor medida, por la liberación de citoquinas
reguladoras inmunológicas, tales como IL-10 y TGF. Aparte de CD25, que también está presente,
las células T reg expresan marcadores adicionales asociados con la adquisición de propiedades
reguladoras, incluyendo el receptor de glucocorticoides inducida por TNF, ligando de CD62,
linfocitos T citotóxicos asociado a antigeno 4 (CTLA4) y la forkhead / winged helix factor de
transcripción FOXP3. Es importante destacar que, expresan poco o ningún receptor de IL-7
(CD127).
15
La mayoría, pero no todos los datos publicados indican un defecto funcional en células T reg en
HAI 61. En pacientes con HAI, el número de circulación células T reg es menor que en individuos
sanos, siendo más evidente en el diagnóstico y durante recaídas que durante la remisión inducida
por fármacos62. El número de células T reg se correlaciona inversamente con marcadores de
actividad de la enfermedad, tales como anti-SLA y anti LKM1-autoanticuerpos, lo que sugiere que
una reducción en el número de células T reg favorece manifestaciones de HAI. Un modelo animal
interesante caracterizado por deleción de las células epiteliales tímicas medulares, que regulan la
tolerancia de células T mediante la expresión ectópica de autoantígenos y la eliminación de las
células T autorreactivas en el timo, muestra que los ratones no tienen enfermedad autoinmune
multiorgánica, como podría esperarse. En cambio, los animales desarrollan una condición muy
parecidas humano con HAI-1 (hepatitis interfaz (definida como la extensión de los infiltrados
inflamatorios linfoplasmocitarios de los tractos portales en los hepatocitos periportales en la
biopsia de hígado), la producción de ANA, anti-SLA y anticuerpos dirigidos a específico de hígado
antígenos), apoyando un papel clave de los mecanismos de regulación en la patogénesis de HAI63.
Si la pérdida de la inmunorregulación juega un papel central en la patogénesis de la hepatitis
autoinmune, el tratamiento debe concentrarse en la restauración de la capacidad de las células T
reg, con un aumento consecuente en su número y función.
Diagnóstico.
Características clínicas
HAI en adultos se caracteriza por una predilección del género femenino, los autoanticuerpos que
reaccionan con antígenos en tejidos hepáticos y no hepáticos, con alta frecuencia de enfermedades
16
autoinmunes extrahepáticos concomitantes, aumento de los niveles de gamma-globulinas
(principalmente IgG) y hepatitis interfaz 23.109. Los adultos con hepatitis autoinmune se
subdividen actualmente sobre la base de sus perfiles de autoanticuerpos en HAI-1 (frecuencia de
~ 95%) y HAI-2 (frecuencia de ~ 5%). La presentación clínica de adultos con HAI varía
ampliamente. La mayoría de los pacientes no presentan signos ni síntomas de la enfermedad
hepatobiliar y debutan con elevaciones en suero de transaminasas. Sin embargo, un síntoma no
específico como la fatiga leve es común en estos pacientes asintomáticos. enfermedades
autoinmunes10.
Todos los pacientes con enfermedades autoinmunes deben tener pruebas bioquímicas hepáticas, y
aquellos con pruebas bioquímicas hepáticas anormales serán evaluados en búsqueda de HAI. Una
minoría de los pacientes tienen cirrosis insospechada y presentan signos y síntomas de hipertensión
portal avanzada, tales como ascitis, hemorragia variceal gastroesofágica, encefalopatía hepática o
ictericia. Con poca frecuencia se presenta hepatitis ictérica aguda con síntomas que imitan los de
la hepatitis viral aguda, incluyendo fatiga, malestar, ictericia y dolor leve abdominal en el
cuadrante superior derecho. En muy raras ocasiones, los pacientes presentan insuficiencia hepática
aguda, definida como la aparición de ictericia, coagulopatía y encefalopatía hepática dentro de las
8 semanas del reconocimiento clínico de la enfermedad hepática en un paciente con evidencia
previa de enfermedad hepática crónica. Por lo tanto, HAI debe ser considerada en el diagnóstico
diferencial de todos los pacientes adultos que presentan con insuficiencia hepática aguda, hepatitis
aguda, enfermedades crónicas del hígado o cirrosis10,45.
Características bioquímicas
17
El perfil típico bioquímico se caracteriza por elevaciones de la aspartato transaminasa, alanina
transaminasa y los niveles de γ-glutamiltransferasa con niveles normales o ligeramente elevados
de fosfatasa alcalina13,24. La presencia de fluctuaciones espontáneas de aspartato transaminasa y
niveles de alanina transaminasas, incluso en el rango normal, no deben disuadir a las pruebas de
diagnóstico. Los niveles de bilirrubina total y directa varían de normal a significativamente
anormal; teniendo al síndrome de Gilbert y anemia hemolítica como consideraciones clave en el
diagnóstico diferencial de la hiperbilirrubinemia indirecta. La bilirrubina de reacción directa
generalmente es ≥50% de la bilirrubina total cuando la hiperbilirrubinemia se debe a
necroinflamación. Regularmente, los niveles de γ-globulina o IgG son elevados en ~ 85% de los
pacientes 13,24.
Características serológicas
La presencia de autoanticuerpos es clave para el diagnóstico de la hepatitis autoinmune, según lo
indicado por los sistemas de puntuación de diagnóstico emitidos por el de Grupo Internacional
hepatitis autoinmune (IAIHG)16,64,65. Los criterios de diagnóstico IAIHG son ampliamente
aceptados10,13 y han recibido una amplia validación externa66-68.
El estándar de oro para el análisis de rutina de autoanticuerpos del hígado es la
inmunofluorescencia fluorescencia indirecta (IFI), ya que permite la detección simultánea de
prácticamente todo las especificidades relevantes a la enfermedad hepática autoinmune13,
Incluyendo, además de ANA, SMA, anti-LKM1 y anti-anti-LC1, los autoanticuerpos que apuntan
hacia el diagnóstico de colangitis biliar primaria (PBC), es decir, anticuerpo anti-mitocondrial
(AMA) y especificidad PBC - ANA, lo que es muy relevante en el trabajo de diagnóstico de la
enfermedad hepática de origen desconocido69. En 2004, el Comité para la Serología autoinmune
18
de la IAIHG publicó un documento de consenso que detalla las pautas para las pruebas de
autoanticuerpos en HAI, incluyendo instrucciones técnicas integrales, así como orientación sobre
la interpretación de los patrones IIF69. De acuerdo con este documento de consenso, sueros de
pacientes debe incubarse con triple tejido fresco de roedor, es decir, hígado, riñón y el estómago,
y posteriormente se lava para eliminar constituyentes serológicos no adherentes. Si la
inmunoflorescencia es positiva, los sueros se deben valorar en células HEp2, para caracterizar el
patrón de tinción nuclear, aprovechándose de los grandes núcleos de esta línea celular tumoral.
HEp2 no se deben utilizar en la etapa de clasificación, debido a bajos títulos de ANA se detectan
con frecuencia en HEp2 en sujetos sanos70,71. IIF en neutrófilos humanos permite la detección de
anticuerpos citoplasmáticos antineutrófilos (ANCA), con lo atípico p-ANCA (p-ANNA) lo cual
puede apoyar el diagnóstico de HAI, en particular en ausencia de otros autoanticuerpos69. Como
se mencionó anteriormente, las dianas moleculares para algunos de los autoanticuerpos relevantes
para la enfermedad hepática autoinmune se han identificado, lo que lleva al desarrollo de pruebas
moleculares para la detección de AMA, anti-LKM1, anti-LC1, y parcialmente para ANCA72. Otros
anticuerpos de interés para el diagnóstico de HAI son, antígeno anti-soluble de hígado/páncreas
(SLA / LP), no son detectables por IFI, y su identificación se basa en pruebas moleculares, ensayos
de fase sólida están disponibles comercialmente. Sin embargo, a excepción de anti-SLA / LP, que
no debe utilizarse como cribado de primera línea13.
Se debe hacer una correcta interpretación clínica de la serología autoinmune en la hepatitis
autoinmune, el primer punto a considerar es el umbral de significación clínica para IFI sobre el
triple tejido de roedor el cual es convencionalmente 1/40, pero para los sujetos hasta la edad de 18
años, los títulos aún más bajas puede ser de relevancia clínica y debe ser informado por el
laboratorio, por el cual familiaridad del clínico con los informes de serología es obligatorio para
19
una evaluación clínica correcta, y una interacción activa entre el laboratorio y el clínico es a
menudo de importancia crítica para llegar a un diagnóstico correcto. Para ANA y SMA, los títulos
≥ 1/20 puede ser significativo en los niños, así como los títulos de ≥ 1/10 para anti-LKM172. Si
autoanticuerpos se prueban de acuerdo con las directrices IAIHG,> 95% de los pacientes son
seropositivos HAI72. Los autoanticuerpos pueden ser negativos en la presentación inicial, en
particular con la aparición de enfermedades agudas, para convertirse en positivo durante el curso
de la enfermedad. Por esta razón, es importante repetir la prueba durante el seguimiento73. En los
niños títulos de autoanticuerpos se asocian con la actividad de la enfermedad tipo 1 y tipo 2 de
HAI, junto con los niveles de inmunoglobulina G (IgG)74. Esta correlación clínica tiene que
verificarse en adultos, donde sólo los niveles de IgG han demostrado que se correlaciona con la
actividad histológica13. ANA se encuentra en el 75% de los pacientes con HAI tipo 1, siendo el
único marcador serológico positivo en el 15% de los casos, en los demás siendo asociado con
SMA75. Como se mencionó anteriormente, la tinción IFI debe caracterizarse utilizando células
HEp2, para descartar PBC patrones patognomónicos y para determinar si el patrón es homogénea
o moteado, siendo el primero de lejos el más común en HAI. El panel de antígeno nuclear extraíble
se puede utilizar para caracterizar adicionalmente ANA, por lo que la presencia de anti-Ro es
altamente sospechosa para la presencia concomitante de anticuerpos anti-SLA / LP.
Anormalidades en la colangiografía son la única discriminante entre ASC y HAI tipo 1, ya que el
perfil serológico de las dos condiciones da solapamientos73.
En ausencia de la hepatitis viral C y D, la detección de anticuerpos anti-LC1 y / o anti-LKM1 en
un paciente con enfermedad hepática es muy sugerente para el diagnóstico de HAI tipo 2. Como
consecuencia de ello, una prueba serológica correcta y su interpretación permiten el diagnóstico
de esta afección, y el tratamiento inmediato por la inmunosupresión.
20
La detección de anticuerpos anti-SLA / LP, en particular en la ausencia de infección por el VHC,
es muy sugerente de HAI, y debe impulsar nuevas investigaciones, incluyendo la biopsia de
hígado. Anti-SLA / LP es el único anticuerpo especifico en HAI13.
Las pruebas de autoanticuerpos es una parte muy importante del trabajo de diagnóstico en la
enfermedad hepática, siendo una poderosa herramienta para ayudar en el proceso de diagnóstico
diferencial. Sin embargo, la indicación correcta de las pruebas, la metodología de laboratorio
correcta, y la correcta interpretación de los informes de laboratorio son esenciales para alcanzar
una gestión óptima del paciente.
Características histológicas
En cuanto a la histología hepática es importante para confirmar o apoyar el diagnóstico clínico de
la hepatitis autoinmune, ya que juega un papel importante en ambos sistemas de puntuación. Lo
más importante de biopsia de hígado es el diagnóstico diferencial de HAI, ya que puede resaltar
una etiología alternativa para la lesión tisular hepática subyacente76, puede identificar los casos
con características superpuestas dentro del espectro de enfermedades autoinmunes del hígado y
resaltar posible enfermedad concurrente, especialmente ahora que la obesidad, diabetes y
enfermedad del hígado graso han alcanzado proporciones epidémicas. La histología hepática es el
mejor estándar para la clasificación necroinflamatoria y la evaluación de la extensión de la fibrosis
(estadificación) y remodelación arquitectónica en HAI. En contraste a la hepatitis viral, la biopsia
hepática sigue siendo muy importante para el manejo del paciente en la HAI, ya que proporciona
información vital para las decisiones de tratamiento en el diagnóstico y la remisión de enfermedad
o progresión durante el tratamiento. La histología basal también puede resultar muy valiosa para
futuras decisiones terapéuticas, ya que los pacientes pueden desarrollar otras enfermedades del
21
hígado, mientras permanece en terapia de inmunosupresión. Por último, pero no menos importante,
la histología hepática puede proporcionar información pronóstica para el desarrollo posterior de la
progresión a fibrosis / cirrosis y el riesgo de muerte relacionada con el hígado o trasplante, y puede
proporcionar información predictiva de la respuesta al tratamiento76-78.
Las características histológicas típicas incluyen células mononucleares, infiltrado portal
inflamatorio extendida en el lóbulo (hepatitis interfase), emperipolesis y hepatocitos de formación
de rosetas65. Estas prestaciones no son específicos y pueden ser observados en enfermedad del
hígado de etiología variable. Emperipolesis y formación de rosetas es superior a la hepatitis de
interfaz, o infiltrados linfoplasmocítico como predictores histológicos de HAI en biopsias de
pacientes adultos con hepatitis crónica79. El infiltrado inflamatorio portal en HAI varía de leve a
grave e incluye linfocitos, histiocitos y, comúnmente, células plasmáticas. Un número de
eosinofilos y neutrófilos también puede ser visto. El predominio de células plasmáticas en el
infiltrado portal es típico de HAI pero están presentes sólo en 2/3 de las biopsias y su ausencia no
excluye el diagnóstico. Emperipolesis, caracterizado por la presencia de un linfocito o rara vez una
célula de plasma dentro del citoplasma de los hepatocitos, se encontró según se informa en 65-
78% de los casos HAI79. Se produce con más frecuencia en comparación con HAI crónica de
hepatitis viral, PBC o drogas lesión hepática inducida (DILI) y por lo general implica linfocitos T
CD8 +. En circunstancias fisiológicas, la presencia de emperipolesis y posterior degradación de
los linfocitos T autorreactivos es importante para el mantenimiento de la tolerancia inmune. Se
cree que la interferencia con este mecanismo puede resultar en la acumulación de linfocitos T
autoreactivos viables en el hígado y en la violación de la tolerancia que conducen al desarrollo de
AIH [16]. En HAI, emperipolesis puede inducir la apoptosis de hepatocitos y se ha propuesto como
un mecanismo adicional de autoinmunidad lesión de los hepatocitos inmune mediada. Rosetas son
22
pequeños grupos de hepatocitos dispuestos alrededor de un pequeño lumen central a veces no
visible. La presencia y extensión de rosetas se aprecia mejor en la tinción de reticulina. La
formación de rosetas es más común en HAI (49% de los casos) Comparado con hepatitis viral
crónica79.
Las características histológicas adicionales de HAI, se encuentra inflamación lobular de gravedad
variable, está presente con focos dispersos necroinflamatorios (necrosis irregular), confluente y /
o la reducción de la necrosis; desorden Lobular, lesión de los hepatocitos con apoptosis, y la
regeneración de hepatocitos con placas gruesas de 2 células son características frecuentes76,78,79.
Similar a hepatitis de otra etiología, fibrosis se desarrolla en HAI como consecuencia de la
cicatrización de la lesión tisular y puede progresar a partir de fibrosis portal/periportal a portal-
portal y la formación de fibrosis en puente a cirrosis79. En cuadros agudos de aparición HAI, la
presencia de necrosis centrolobulillar apoya el diagnóstico, como un hallazgo predominante ha
sido observada en hasta un 29% de las biopsias con HAI y se informó como el único hallazgo en
el 2-3% de los casos81,82. Se produce con frecuencia similar en pacientes con y sin cirrosis82. La
necrosis centrolobulillar probablemente representa una etapa temprana de HAI que posteriormente
puede experimentar una transición al patrón clásico de hepatitis portal / periportal. Es de señalar
que la destrucción del conducto biliar interlobular se puede observar en 12% de las biopsias HAI78,
mientras que la infiltración linfocítica del epitelio del conducto biliar (colangitis linfocítica) puede
estar presente en un 12- 29% adicional de los casos78,79. Por lo tanto, estas características biliares
no son diagnósticos de 'solapamiento' con PBC y su presencia no excluye un diagnóstico de HAI79.
Más importante aún, el perfil y la respuesta serológica a la terapia inmunosupresiva de los
pacientes con HAI con características biliares no son diferentes en comparación con aquellos sin
evidencia de lesión biliar. En contraste con PBC, la lesión en el conducto biliar en HAI es focal y
23
la relación de IgM / IgG en el infiltrado plasmacítico, portal / periportal, tal como se evaluó por
inmunohistoquímica, es significativamente menor que la observada en PBC donde las células
plasmáticas IgM-positivas predominan78. Los granulomas definidos pueden ser observados en 9-
11% de los casos78, pero granulomas mejor formados o epitelioides son raros. Sólo el 4,8% de la
hepatitis granulomatosa CAS- ES son etiológicamente relacionada con hepatitis autoinmune,
mientras que la etiología más común es PBC (23,8%). Los granulomas son ligeramente más
comunes en las variantes que se solapan 'de la enfermedad hepática autoinmune en comparación
con HAI83. Las células multinucleadas gigantes rara vez se pueden observar en HAI como una
respuesta regenerativa idiosincrásica no específica a la lesión tisular.
La clasificación de la actividad inflamatoria y estadificación de la fibrosis en HAI se puede realizar
utilizando los sistemas desarrollados para la hepatitis viral crónica. Son sistemas de 4 niveles de
calificación simples como el Batts y Ludwig84, Scheuer85 y Metavir86 son fáciles de aplicar en la
práctica habitual y tienen una menor variabilidad entre observadores. El sistema más detallado
modificado actividad histológica índice de clasificación (intervalo 0-18)87 que proporciona
puntuaciones numéricas separadas para la severidad de la inflamación lobular, inflamación portal
y la actividad interfase, y la cantidad y el patrón de necrosis del parénquima, se utiliza con mayor
frecuencia para fines de investigación. La selección de un sistema de clasificación histológica /
puesta en escena depende de las preferencias personales y el acuerdo entre el patólogo y clínico.
Sin embargo, cuando se selecciona un sistema específico, la destadificación de fibrosis en HAI de
inicio agudo puede ser difícil, ya que se debe tener cuidado de no sobreestimar el grado de fibrosis.
Áreas de puente necrosis y parénquima colapso con colágeno recién formado que pueden
retroceder fácilmente con el tratamiento pueden aparecer erróneamente como septos fibrótico en
las manchas de colágeno comunes (Sirius verde rojo rápido, van Gieson, tricrómico de Masson).
24
En estos casos, la presencia de las fibras elásticas de relieve por una mancha orceína ayudará en la
identificación establecida tejido fibroso maduro y estadio de la enfermedad.
El patrón de características de lesiones y típicos de HAI son no específica; Por lo tanto, el
diagnóstico diferencial histológico es muy amplio. La biopsia de hígado es importante excluir otras
entidades, evaluar la enfermedad concurrente, e identificar variantes / síndromes de solapamiento
Subtipos
La clasificación actual de HAI utiliza el tipo de autoanticuerpos circulantes que están presentes,
aunque hay poca evidencia para apoyar un papel de estos anticuerpos en la patogénesis de este
trastorno. Se han descrito dos formas principales de HAI: tipo 1 y tipo 2. Los síndromes de
solapamiento también pueden ocurrir con características de hepatitis autoinmune y colangitis biliar
primaria o colangitis esclerosante primaria91.
●Hepatitis autoinmune tipo 1: tipo 1 o AIH clásica se caracteriza por anticuerpos
circulantes a los núcleos (ANA), músculo liso (ASMA) e IgG F actina (AAA). El AAA
generalmente no se mide en la mayoría de los laboratorios clínicos, pero la ASMA con títulos
de 1: 320 o más casi siempre refleja la presencia de AAA. Un informe encontró que la
medición de AAA por un ELISA era más sensible que ASMA por inmunofluorescencia.
También se producen otros autoanticuerpos en este trastorno, incluidos anticuerpos
citoplásmicos antineutrófilos perinucleares atípicos (pANCA atípico), anticuerpos contra el
receptor asialoglicoproteico hepático específico, anti SLA / LP (antígenos hepáticos
solubles / antígenos de hígado y páncreas) y ADN bicatenario. La presencia de AMA
25
(anticuerpos antimitocondriales) se ha informado ocasionalmente, pero debería aumentar la
probabilidad de un diagnóstico subyacente de colangitis biliar primaria.
● Hepatitis autoinmune Tipo 2- Tipo 2 AIH se define por la presencia de anticuerpos
a hígado / riñón microsomas (ALKM-1) y / o a un antígeno de citosol del hígado (ALC-1), y,
raramente, a ALKM-3. Esta forma predomina en los niños (2-14 años), pero los adultos
también pueden padecerla. Se aprecia con mayor frecuencia que en el tipo I la aparición de
enfermedades inmunológicas asociadas. La hipergamma-globulinemia es menos pronunciada
que en el tipo I y progresa de manera más rápida a la cirrosis7,15,16.
Tabla 1. Clasificación de autoanticuerpos en hepatitis autoinmune
Tipo Autoanticuerpos
1
(clásico)
Anticuerpo Antinuclear (ANA)
Anticuerpos anti-músculo liso (ASMA)
Anticuerpos anti-actina (AAA)
Antígeno de páncreas hepático / hepático anti-soluble (anti-SLA / LP)
Anticuerpos citoplásmicos antineutrófilos perinucleares atípicos (pANCA)
2
Anticuerpos anti-hígado / riñón microsomal-1 (anti-LKM-1)
Anti-higado cytosol-1 (anti-LC1) anticuerpos
Anti-SLA / LP
Fuente: Heneghan, Michael A, MD, MMedSc, FRCPI. Autoimmune hepatitis: Clinical
manifestations and diagnosis. UpToDate 2017.
26
Sistemas de puntuación
Un sistema de puntuación propuesto por el Grupo Internacional de Hepatitis Autoinmune ha tenido
excelentes características de prueba para diagnosticar la hepatitis autoinmune91. Su precisión en el
diagnóstico de las variantes de hepatitis autoinmune requiere más estudios. En la actualidad, una
declaración de consenso internacional recomienda que no se use para subclasificar la hepatitis
autoinmune en variantes88. Otro sistema de clasificación, los criterios de diagnóstico de París89, se
desempeñó mejor que el sistema del Grupo Internacional de Hepatitis Autoinmune en un estudio
de validación, pero se necesitan más datos90.
Tabla 2. Sistema de puntuación para el diagnóstico de hepatitis autoinmune (HAI) (1999) del
International Autoinmune Hepatitis Group (IAHG)
27
Fuente: Morillas R., Sala M, y Planas R. Criterios clásicos frente a simplificados en el
diagnóstico de la hepatitis autoinmune. GH CONTINUADA. Septiembre-Octubre 2010. Vol. 9
N.º 5
Tabla 3. Criterios diagnósticos de la escala simplificada (2008) del International Autoinmune
Hepatitis Group (IAHG)
Fuente: Lohse AW, Mieli-Vergani G. Autoimmune hepatitis. J Hepatol 2011; 55:171–82.
Síndromes de superposición
Los pacientes con formas variantes de hepatitis autoinmune tienen hallazgos clínicos y serológicos
de hepatitis autoinmune además de las características de otras formas de enfermedad hepática
crónica, particularmente cirrosis biliar primaria o colangitis esclerosante primaria. La taxonomía
28
de estas variantes (también denominadas síndromes de superposición) es controvertida. Los
estudios en niños describen un síndrome de solapamiento denominado colangitis esclerosante
autoinmune en una proporción mayor de pacientes que la observada en adultos.
Los pacientes con ciertas enfermedades hepáticas colestásicas (como colangitis biliar primaria
[PBC] y colangitis esclerosante primaria [PSC]) tienen características clínicas y serológicas que
sugieren la presencia de hepatitis autoinmune y también pueden responder a la terapia
inmunosupresora. Por el contrario, algunos pacientes con características que sugieren
predominantemente hepatitis autoinmune tienen hallazgos compatibles con otras formas de
enfermedad hepática crónica. En un informe de la Clínica Mayo, por ejemplo, 225 pacientes con
hepatitis autoinmune tipo I, PBC o PSC (162, 37 y 26 pacientes, respectivamente) definidos por
criterios estándar, se analizaron por características serológicas y clínicas que sugerían formas
variantes de la hepatitis autoinmune29-31. Entre estos pacientes, el 18 por ciento tenía enfermedades
con características superpuestas, que incluyen:
●7 por ciento con hepatitis autoinmune / PBC
●6 por ciento con hepatitis autoinmune / PSC
●11 por ciento con hepatitis autoinmune / colangitis autoinmune
La nomenclatura y los criterios de diagnóstico para estas formas variantes de hepatitis autoinmune
no se han estandarizado, lo que dificulta la interpretación y comparación entre los estudios. A pesar
de estas dificultades y la falta de un estándar de oro bien establecido, las superposiciones de
hepatitis autoinmune con PBC y PSC han sido ampliamente reconocidas (tabla 2).95-.98 Algunas
autoridades también reconocen síndromes de solapamiento adicionales, que incluyen "hepatitis
autoinmune-hepatitis criptogénica", "hepatitis autoinmune-sarcoidosis" y "hepatitis autoinmune-
29
hepatitis C crónica"96. Sin embargo, la existencia de estos trastornos como síndromes de
solapamiento distintos es menos clara.PSC / colangitis esclerosante primaria del
conducto pequeño, señalando que los pacientes con PSC o PBC que tienen características de
hepatitis autoinmune se consideran para el tratamiento inmunosupresor98.
Tabla 4. Síndromes de superposición de hepatitis autoinmune
Coincidencia autoinmune de colangitis biliar primaria hepatitis
AMA-positivo con evidencia histológica que sugiere hepatitis autoinmune pero no colangitis biliar
primaria
ANA y / o SMA-positivo con cambios histológicos sugestivos de colangitis biliar primaria (colangitis
autoinmune)
Coincidencia autoinmune de la colangitis esclerosante primaria de la hepatitis
AMA: anticuerpos antimitocondriales; ANA: anticuerpos antinucleares; SMA: anticuerpos de
músculo liso.
Fuente: Heneghan, Michael A, MD, MMedSc, FRCPI. Autoimmune hepatitis variants: Definitions
and treatment – UpToDate 2017
Historia natural.
La historia natural y el pronóstico de la HAI están claramente relacionados con el grado de
actividad inflamatoria presente al inicio de la enfermedad y por la presencia o el desarrollo de
cirrosis. Si existe un aumento de las transaminasas entre 5 y 10 veces con respecto al valor normal
30
y un aumento de la gamma globulina superior al doble del límite superior de la normalidad, la
mortalidad a los 10 años es del 90% si no se realiza tratamiento. A pesar del tratamiento, en los
pacientes con hepatitis autoinmune pueden desarrollar un carcinoma hepatocelular, el riesgo es
más bajo que el observado en las cirrosis de etiología viral10,24.
Tratamiento.
Todos los pacientes con hepatitis autoinmune deben ser considerados candidatos para el
tratamiento y el momento de la terapia en lugar de la necesidad de terapia es la variable más
importante a considerar. Los primeros estudios en 1970 y 1980 mostró que los pacientes no
tratados con moderada a severa AIH, tuvieron resultados muy pobres, y la mortalidad a los 6 meses
alcanzaron tan alto como 40%. También se demostró que los pacientes tratados con la terapia
inmunosupresora hicieron muy bien con la mejora en los parámetros bioquímicos, los síntomas
clínicos y la mortalidad general9.
Todos los pacientes con clínica, laboratorio o características histológicas de inflamación hepática
activa deben ser considerados como candidatos para el tratamiento, siempre y cuando no tengan
contraindicaciones o riesgos para la significativa.9
El objetivo del tratamiento es obtener una resolución bioquímica e histológica completa de la
enfermedad. Dos regímenes de tratamiento son igualmente eficaces y son recomendadas por la
AASLD y Sociedad Británica de Gastroenterología (BSG). En primer lugar, es la monoterapia con
prednisona a partir de 60 mg diarios, ahusado hacia abajo sobre las 4 semanas a 20 mg diarios que
luego se continuó hasta el punto final del tratamiento. Dosis posteriormente puede ser 5 o 2,5 mg
por semana para alcanzar la dosis efectiva más baja de esteroides. El BSG, por otra parte,
31
recomienda el tratamiento en todos los casos en que las aminotransferasas séricas son mayores que
5 veces el LSN, con independencia de los demás criterios para el tratamiento99. El otro es el
régimen de combinación de prednisona a partir de 30 mg diarios, más de 4 semanas a 10 mg diarios
y azatioprina 50 mg diarios (Estados Unidos) o 1-2 mg / kg por día (Europa)24,99.
La prednisolona es el esteroide preferido usado en Europa, en contraste con la prednisona en los
Estados Unidos, ya que no requiere la conversión intrahepática en la forma activa. También
alcanza concentraciones pico en plasma más rápido y tiene una mayor biodisponibilidad sistémica
en comparación con la prednisona. Aunque no parece haber una diferencia en los resultados, tiene
sentido utilizar la prednisolona en la variante fulminante aguda de la hepatitis autoinmune. Además
del régimen clásico recomendado por la AASLD y BSG, se han propuesto varias modificaciones
y están siendo utilizados en la práctica clínica. Un estudio reciente cuestionario por IAIHG evaluó
la gestión del mundo real de AIH y sugirió amplias variaciones en las dosis iniciales de la terapia
de inducción estándar y protocolos de ahusamiento de esteroides entre los centros de expertos100.
Como principio general, cuanto mayor es la dosis inicial de esteroides, más rápido es la respuesta
bioquímica con un riesgo ligeramente aumentado, pero transitoria de efectos secundarios
relacionados con esteroides. La inducción más rápida reduce en general el tiempo para que se
estrecha de los esteroides y por lo tanto limitar la duración general de los efectos secundarios
relacionados con esteroides.
La tasa de respuesta terapéutica y la dosis efectos secundarios que limitan normalmente influyen
en el horario de uso de esteroides. La iniciación de la terapia de mantenimiento con azatioprina tan
pronto como sea posible puede ayudar a lograr la reducción de la dosis de esteroides más rápido.
Sin embargo, en contraste con las recomendaciones de la AASLD, y como se sugiere en las
32
directrices de la EASL, parece razonable retrasar la introducción de la azatioprina hasta que la
respuesta bioquímica precoz se ve desde el uso de esteroides (por lo general 2 semanas) ya que
esto puede ayudar a aclarar las incertidumbres de diagnóstico, y diferenciar entre la no respuesta
primaria y la hepatotoxicidad inducida azatioprina (aunque rara, su frecuencia se incrementa en la
enfermedad avanzada del hígado). Es importante aconsejar a los pacientes sobre los esteroides y
los efectos secundarios relacionados con azatioprina. terapias adyuvantes apropiados tales como
la vitamina D y la suplementación de calcio para prevenir la pérdida ósea debe ser administrada.
La vacunación contra la hepatitis A y B debe ser completado. La budesonida, un esteroide oral,
con un muy alto metabolismo de primer paso, se ha utilizado como terapia alternativa eficaz para
AIH. La dosis de inicio a 9 mg al día (3 pastillas de 3 mg cada uno) en combinación con el régimen
de azatioprina estándar hasta que se induce la remisión. Un alto metabolismo de primer paso
conduce a una menor dosis de limitar los efectos secundarios en comparación con la prednisona
(28% vs 53%). Sin embargo, esto es negado en pacientes con cirrosis que pueden tener niveles
sistémicos impredecibles debido a la derivación porto-sistémica. Además, la tasa de remisión
inducida por la budesonida en el estudio se comparó inferior a dosificado apropiadamente
prednisona101. Datos sobre el uso a largo plazo de la budesonida actualmente se carece. Por lo
tanto, hay un papel de la budesonida en la gestión de los pacientes no cirróticos con HAI que no
pueden tolerar los efectos secundarios sistémicos de esteroides, pero que no es apropiado para la
mayoría de los pacientes como un agente de primera línea.
La terapia de mantenimiento se ha establecido con azatioprina, como fármaco de elección para la
terapia de mantenimiento de HAI, como se ha demostrado para mantener la remisión con eficacia
en hasta 90% de los pacientes con menos efectos secundarios en comparación con la terapia con
esteroides de dosis baja102. La dosis es normalmente de 1 a 2 mg / kg, pero puede ajustarse hasta
33
2 mg / kg para disminuir el riesgo de recaída después de la retirada de esteroides. Para probar la
tolerancia del fármaco, se recomienda comenzar con una dosis menor, por lo general de 50 mg al
día. Los pacientes deben ser aconsejados sobre los efectos secundarios de la droga, que incluyen
el riesgo de supresión de la médula ósea, riesgo poco frecuente de malignidad, pequeño riesgo de
hepatotoxicidad y pancreatitis inducida por fármacos. Además, hasta 5% de los pacientes
demuestran la intolerancia a la azatioprina manifestada por malestar abdominal, malestar, náuseas
y fiebre. Los síntomas generalmente desaparecen en 2 a 3 días después de suspender el
medicamento. La azatioprina es un medicamento de categoría D para el riesgo teratogénico, sin
embargo, todos los informes de los pacientes tratados durante el embarazo sugieren que es seguro.
TPMT es una de las enzimas que participa en el metabolismo de la azatioprina. Los pacientes con
deficiencia de TPMT determinada genéticamente (presente en hasta el 2% de la población general)
puede estar en un riesgo más alto de supresión de la médula ósea severa. EASL directrices
recomiendan que cuando estén disponibles, las pruebas de TPMT en suero se realizó antes de la
iniciación de la azatioprina en pacientes con hepatitis autoinmune. Sin embargo, no todos los
pacientes con bajos niveles de TPMT desarrollar toxicidad de médula ósea y de cribado para la
actividad de TPMT sangre no ha reducido la frecuencia de efectos secundarios relacionados con
azatioprina en comparación con los pacientes no controlados con AIH103,104. Por lo tanto, un
enfoque más pragmático parece ser el inicio de la droga en dosis baja (50 mg diarios) y un estrecho
seguimiento de hemograma completo (CBC) (cada 2 semanas) en los primeros meses de terapia.
En los tres primeros meses de tratamiento, el seguimiento de los recuentos sanguíneos se realiza
cada 2 semanas después de lo cual se puede propagar a cabo. La dosis de prednisona se disminuye
de hasta 10 mg al día hasta la normalización de las transaminasas y se produce IgG.
Posteriormente, los esteroides pueden ser reducidos de manera gradual (en pasos de 2,5 a 5 mg al
34
día) cada 4 a 12 semanas. Las transaminasas deben ser estrechamente monitorizados durante este
tiempo para detectar reactivación de la enfermedad que puede ser controlado por un aumento
transitorio de la dosis de esteroides. En raras ocasiones, puede ocurrir relacionados con azatioprina
hepatotoxicidad. Por lo general, los niveles de IgG permanecen normales en este caso y pueden
ayudar a diferenciar con insuficiente respuesta al tratamiento, dosis insuficiente o falta de
cumplimiento. Puede haber un papel de control de metabolitos thiopurine (6 ioguanina, 6
metilmercaptopurina) como niveles bajos puede indicar falta de cumplimiento. La biopsia hepática
puede ayudar cuando la diferenciación entre la reactivación de la hepatitis autoinmune o
hepatotoxicidad relacionada con azatioprina sigue siendo poco clara. Los pacientes con
intolerancia a la azatioprina, tienen varias modalidades alternativas para el mantenimiento. El
metabolito activo de la azatioprina, 6 -mercaptopurina, se puede utilizar hasta en el 50% de los
pacientes intolerantes a la azatioprina. Sin embargo, esto no debería ser usado en pacientes han
tenido pancreatitis, hepatotoxicidad o grave supresión de la médula ósea secundaria a la
azatioprina. El micofenolato mofetil (MMF) se ha establecido como un agente línea segundo eficaz
para AIH104. Parece ser más útil para los pacientes que sufren de intolerancia a la azatioprina en
lugar de fracaso del tratamiento con azatioprina. Se tolera muy bien y en una dosis objetivo de 2 g
/ d, se puede mantener una tasa de remisión estable alrededor del 70%105. Se ha informado que
tienen propiedades teratogénicas y debe ser prescrito a las mujeres en edad fértil con la debida
precaución. Por último, para los pacientes con enfermedad leve y buena tolerancia a los esteroides,
bajas dosis de prednisona a 10 mg al día o menos es una opción viable para mantener la remisión.
Con buen cumplimiento y regímenes de tratamiento estándar, la mayoría de los pacientes a
alcanzar y mantener una remisión sostenida. la esperanza de vida de 10 años para los pacientes
con y sin cirrosis y HAI es 89% y 90%, respectivamente, en los centros de referencia terciarios,
35
tasa de supervivencia a 10 años es del 93% se aproxima a la de la edad igualada cohortes de la
población general106.
La mayoría de los pacientes con hepatitis autoinmune necesitarán terapia de mantenimiento de por
vida. Esto se debe a sólo el 20% de los pacientes con AIH puede mantener una remisión sostenida
después de la retirada de toda la terapia inmunosupresora. Sin embargo, esto no excluye la
consideración de ensayo de la retirada del tratamiento en los candidatos apropiados. El tratamiento
debe continuarse durante al menos 2 años después de que se ha logrado una remisión completa
bioquímica (transaminasas normales y normal total IgG). Esto se debe a la resolución histológico
va a la zaga remisión bioquímica. Los pacientes con elevación persistente leve de transaminasas y
/ o IgG, o las erupciones intermitentes durante la terapia de mantenimiento son propensos a
experimentar recurrencia de la enfermedad, y la retirada del tratamiento no se debe intentar en
ellos.
Prevención
Como se desconoce la causa de la hepatitis autoinmune, la prevención de la enfermedad es
imposible. Sin embargo, un bajo umbral para el diagnóstico de HAI con enfermedad hepática
inexplicable, lo que lleva a un tratamiento oportuno, previene la progresión del daño al hígado en
la mayoría de los pacientes con una excelente supervivencia a largo plazo sin la necesidad de un
trasplante hepático.
36
Capítulo dos: Aspectos metodológicos
Metodología
Área de estudio
La región Caribe Colombiana, la cual está ubicada en la parte norte de Colombia y América del
Sur. Limita al norte con el mar Caribe, al este con Venezuela, al sur con la región Andina y al oeste
con la región del Pacífico.
Cuenta con una extensión de 132.270,5 km2 que equivale al 11,6% del territorio nacional, el área
continental es de 132.218 km2 y la zona insular registra 52,5 km2.
La organización político administrativa la conforman 197 municipios, que hacen parte de los ocho
(8) departamentos de la región; Atlántico, Bolívar, Cesar, Córdoba, La Guajira, Magdalena y
Sucre, se localizan en el área continental, mientras que el Archipiélago de San Andrés, Providencia
y Santa Catalina, constituyen la zona insular.
Según las estadísticas nacionales de población para el año 2014, se estimó un total de 10.301.982
habitantes en el Caribe Colombiano, de los cuales el 73,9% se encontraba localizado en las zonas
urbanas y el 26,1% en el área rural. En relación a la composición étnica, el 15,7% de la población
se considera afrodescendiente, el 6,8% indígena y el 77,5% no tiene pertenencia étnica.
El estudio se realizó en el departamento del Atlántico, específicamente en la ciudad de Barranquilla
donde se encuentra ubicada la Organización Clínica General del Norte una institución de salud de
cuarto nivel de complejidad que se encuentra ubicada en la calle 70 # 48 – 35 y atiende población
de toda la región caribe colombiana, especialmente del departamento del Atlántico (Figura 1).
37
Figura 1. Ubicación del área de estudio y de institución donde se realizará el estudio
Tipo de estudio
Estudio descriptivo, retrospectivo, transversal.
Población blanco.
Historias clínicas de pacientes con diagnóstico de hepatitis atendidos en los servicios de urgencia,
hospitalización y consulta externa en la Organización Clínica General del Norte de la ciudad de
Barranquilla, (Colombia) durante el periodo del 01 agosto de 2012 al 31 diciembre de 2018.
38
Población de estudio.
Historias clínicas de pacientes con diagnóstico de hepatitis autoinmune atendidos en los servicios
de urgencia, hospitalización y consulta externa en la Organización Clínica General del Norte de la
ciudad de Barranquilla, durante el periodo del 01 agosto de 2012 al 31 diciembre de 2018.
Muestra: no se realizó cálculo de muestra teniendo en cuenta que se trabajó con el total de
la población de estudio.
Variables de estudio
Se caracterizó la hepatitis autoinmune en la población objeto de estudio mediante el análisis de
variables epidemiológicas, clínicas y paraclínicas según: edad, sexo, raza, departamento y
municipio de residencia, síntomas y signos, anticuerpos específicos, histología y ausencia de
infección por virus hepatotropos, entre otras (Anexo 1).
Criterios de inclusión y exclusión
Se incluyeron las historias clínicas de los pacientes mayores de 18 años con diagnóstico de
hepatitis autoinmune, acorde con los criterios simplificados para el diagnóstico de HAI publicados
en el 2008 por el Grupo Internacional de Hepatitis Autoinmune16.
Los pacientes menores de 18 años o aquellos con ausencia de datos clínicos, bioquímicos e
histológicos completos en la historia clínica fueron excluidos.
Fuentes e instrumentos de recolección de información
Para la recolección de las variables objeto de estudio se utilizó como fuente secundaria los registros
de historias clínicas que reposan en el archivo en la institución de salud objeto de estudio.
39
Se visitó la Organización Clínica General del Norte ubicada en la ciudad de Barranquilla,
específicamente el departamento de hepatología, donde el equipo de investigación revisó todas las
historias clínicas que se realizaron, durante el periodo comprendido entre el periodo del 01 agosto
de 2012 al 31 diciembre de 2018, realizando una revisión sistemática semestral partiendo desde el
segundo semestre del 2012, hasta completar el segundo semestre de 2018.
Se realizó una búsqueda en el archivo de historia clínica físicas de los pacientes con diagnóstico
de HAI (código K754) según la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE -10).
La recolección de los datos se realizó mediante la revisión de historias clínicas del registro ubicado
en el archivo de consulta externa del departamento de Hepatología, por medio de una base de datos
creada en Excel y la verificación de los datos y resultados de paraclínicos se realizó a través del
software utilizado por la Organización Clínica General del Norte, que suministra una historia
clínica electrónica.
Análisis de datos
Se calculó la tasa de prevalencia, las variables cualitativas se analizaron a través del cálculo de
frecuencias absolutas y relativas; mientras que las cuantitativas a través del cálculo de medidas de
tendencia central y dispersión. Lo anterior se realizó a través del paquete estadístico SPSS versión
19.
Consideraciones éticas
Este proyecto siguió las normas establecidas a la declaración de Helsinki versión 2013 para la
investigación en seres humanos y a la resolución 008430 de 1993 sobre investigación clínica en
Colombia y según este último se clasificó como un estudio sin riesgo, teniendo en cuenta que se
40
trata de un estudio documental en los que no se realizó ninguna intervención o modificación
intencionada de las variables biológicas, fisiológicas, o sociales de los individuos que participaron
en el estudio. El proyecto fue aprobado por el comité científico y comité ético de la Universidad
Libre, así como comité científico y comité ético de la Organización Clínica General del Norte. Se
aseguró la confidencialidad de la información teniendo en cuenta que no se revelaron nombres de
las personas objeto de estudio, para tal fin cada uno de los integrantes del equipo de investigación
firmaron acuerdos de confidencialidad (anexo 2).
41
Capítulo Final: Análisis y discusión de Resultados
Resultados
Se analizaron 92 historias clínicas de pacientes de los cuales 79 eran mujeres y 13 hombres (figura
2), todos de raza mestiza, procedentes de diferentes departamentos de la región caribe colombiana,
principalmente en el departamento del Atlántico (58,7%), seguidos de Bolívar (13%) y Magdalena
(10,9%), entre otros (figura 3). La edad media de los pacientes al diagnóstico fue de 51,95 años
con una mínima de 18 años y una máxima de 90 años (figura 4).
En cuanto a las características clínicas (tabla 5) el 14,1% de los pacientes estudiados fueron
asintomáticos. La presentación más común fue astenia seguida de adinamia y dolor abdominal, en
el 56,5%, 55,4% y 46,7%, respectivamente. La forma de inicio fue aguda tipo hepatitis, con
presencia de ictericia en un 38%; el 16% de los pacientes presentó síntomas relacionados con una
cirrosis descompensada dados por encefalopatía hepática grado I/II, en un paciente encefalopatía
hepática grado III/IV y presencia de ascitis en un 20,7%. El 26,1% de los pacientes tenían
antecedentes de otras enfermedades autoinmunes.
En los exámenes paraclínicos se encontró aumento de gammaglobulinas séricas (IgG) en todos los
casos (figura 5), se halló positividad en anticuerpos antinucleares en un 70,6% de los pacientes,
estos mismos pacientes tenían anticuerpo antimúsculo liso positivo en un 55,4% y
antimitocondriales en un 16,9%; En 2 casos de pacientes jóvenes se solicitó anti LKM-1 con
resultado positivo en un caso y negativo en el otro (Tabla 6).
El estudio virológico arrojó resultado negativo en todos los pacientes, excepto en 3 casos donde
se detectaron antígenos de superficie para Hepatitis B, con carga viral negativa siendo clasificados
como infección fase 3 antígeno E negativa.
42
Se obtuvieron 41 muestras histológicas de las cuales el 32,6% presentaban histología típica con
presencia de hepatitis de interfase, 38% infiltrado linfoplasmocitario predominante, rosetas en un
9,8%, y un 3.3% con presencia de alteraciones biliares (Tabla 7). Es de anotar que los pacientes
sin biopsias (la mayoría no deseada) tuvieron un estricto seguimiento con elastografía transitoria
por Fibroscan.
La presencia de cirrosis se encontró en el 60,9% de los pacientes empleando datos clínicos,
imágenes y/o elastografía por fibroscan, con una prevalencia dentro de las clasificaciones con un
grado CHILD PUGH (A-B) y un índice MELD (<9/10-19).
Se realizaron 19 colangiografías en busca de alteraciones biliares de las cuales 12 salieron
normales y 7 con alteraciones. Además, se observó presencia de superposición en 10 casos
correspondiendo un 8,7% a colangitis biliar primaria y un 2,2% a colangitis esclerosante primaria.
Sexo(N=92)
Hombres: 13 (14.13%)
Mujeres: 79 (85.87%)
Figura 2 Distribución porcentual por sexo.
43
Atla
ntico
Boliv
ar
Cesar
Cord
oba
La Guajir
a
Magdale
na
Sucre0
20
40
60
80
100
Departamento de Procedencia
(N=92)
Fre
cu
en
cia
(%
)
Figura 3 Distribución porcentual por departamento de procedencia.
Figura 4 Distribución de frecuencia de acuerdo a Edad
44
Tabla 5 Signos y síntomas en pacientes con diagnóstico de hepatitis autoinmune
Signos y síntomas N=92(%) IC(95%)
Asintomático 13(14,1) (8,1 - 22,4)
Astenia 52(56,5) (46,3 – 66,4)
Adinamia 51(55,4) (45,2 – 65,4)
Letargo 15(16,3) (9,8 – 24,9)
Anorexia 9(9,8) (4,9 – 17,2)
Artralgia 8(8,7) (4,1 – 15,8)
Nauseas 22(23,9) (16,0 – 33,4)
Dolor abdominal 43(46,7) (36,7 – 56,9)
Ictericia 35(38,0) (28,6 – 48,3)
Ascitis 17(18,5) (11,5 – 27,4)
Moderada o mejora con tratamiento 12(13,0) (7,3 – 21,1)
Presencia 3(3,3) (0,8 – 8,6)
Severa o refractaria a tratamiento 4(4,3) (1,4 – 10,2)
Esplenomegalia 19(20,7) (13,3- 29,8)
Hepatomegalia 5(5,4) (2,0 – 11,6)
Encefalopatia hepatica 17(18,5) (11,5 – 27,4)
Grado I/II 16(17,4) (10,7 – 26,2)
Grado III/IV 1(1,1) (0,05 – 5,2)
Circulación colateral abdominal 8(8,7) (4,1 – 15,8)
45
(A)
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
Creatinina
(N=92)m
g/d
L
(B)
0
1000
2000
3000
AST
(N=92)
UI/L
(C)
0
1000
2000
3000
ALT
(N=92)
UI/L
(D)
0
200
400
600
800
FA
(N=92)
UI/L
46
(E)
0
500
1000
1500
2000
2500
GGT
(N=92)U
I/L
(F)
0
2
4
6
Albumina
(N=92)
g/d
L
(G)
0
2
4
6
8
Globulina
(N=92)
g/d
L
(H)
0
5
10
15
Proteínas totales
(N=92)g
/dL
47
(I)0
10
20
30
Bilirrubina
(N=92)m
g/d
L
(J)
0
10
20
30
40
TP Seg
(K)0
1
2
3
4
INR
(L)
0
10000
20000
30000
40000
IgG
Figura 5 Paraclínicos: (A): Creatinina, (B) aspartato aminotransferasa AST, (C) alanina
aminotransferasa ALT, (D) fosfatasa alcalina FA, (E) gamma glutamil transpeptidasa GGT, (F)
Albumina, (G) Globulina, (H) Proteinas Totales, (I) Bilirrubina, (J) tiempo de trombina TP, (K)
INR, (L) inmunoglobulina G IgG
Tabla 6. Distribución de títulos de anticuerpos
Anticuerpo
SD Negativo 1:40 1:80 >1:80
Positivo
(Título desconocido)
N(%) N(%) N(%) N(%) N(%) N(%)
ANA 7(7,6%) 20(21,7%) 1(1,1%) 25(27,2%) 39(42,4%) 0(0%)
ASMA 11(12%) 26(28,3%) 3(3,3%) 34(37%) 8(8,7%) 10(10,9%)
AMA 20(21,7%) 60(65,2%) 0(0%) 0(0%) 0(0%) 12(13%)
ENA 47(51,1%) 31(33,7%) 0(0%) 0(0%) 0(0%) 14(15,2%)
ANTIDNA 53(57,6%) 33(35,9%) 0(0%) 0(0%) 0(0%) 6(6,5%)
P ANCA 64(69,6%) 26(28,3%) 0(0%) 0(0%) 0(0%) 2(2,2%)
ANTI LKM-1 90(97,8%) 1(1,1%) 0(0%) 0(0%) 0(0%) 1(1,1%)
SD: sin datos
49
Tabla 7. Distribución de características histológicas.
Característica histológica N (%)
Hepatitis de interfase 33 35,9
Rosetas 9 9,8
Emperipolesis 0 0
Ninguna de las anteriores 0 0
Alteraciones biliares 3 3,3
Granuloma 0 0
Esteatosis 0 0
Cirrosis 56 60,9
50
Discusión.
Existen pocos datos en Colombia sobre HAI20,21, siendo este uno de los primeros estudios clínicos
realizados a nivel nacional que incluye un número considerable de pacientes. Además, es el
primero en la región caribe permitiendo de esta manera la caracterización clínica y paraclínica de
la enfermedad, lo cual sin duda contribuirá al conocimiento de la situación actual de la HAI en el
país.
Durante la realización de este estudio clínico se tomaron en cuenta las diferentes características
que hacen parte del espectro clínico de la hepatitis autoinmune.Se obtuvieron resultados muy
similares a los diferentes estudios descritos a nivel nacional y mundial4, 5,18-30; sin embargo, se
integró en su totalidad la raza mestiza, la cual es predominante en Latinoamérica30, sin que se
vieran afectados los resultados. Concordante con la literatura internacional los resultados muestran
que la hepatitis autoinmune es más frecuente en mujeres que en varones con una relación 6:1,
afectando a la población > de 50 años.
La presentación clínica fue variable y similar a lo informada en diferentes estudios4,5,18-30,
oscilando desde pacientes asintomáticos, hasta casos con una elevada frecuencia de síntomas
constitucionales en los cuales predomina la astenia y la fatiga, clasificados dentro de los síntomas
más debilitantes que afectan la calidad de vida y fuertemente relacionados con depresión22.
Además de presentar síntomas gastrointestinales con ictericia en un tercio de los mismos, esta
manifestación incluye el espectro de una hepatitis aguda y/o una cirrosis descompensada con un
cuadro de encefalopatía hepática de grado variable y ascitis como formas de presentación
acompañantes.
51
Las enfermedades inmunomediadas son comunes en concurrencia con una hepatitis autoinmune y
estas han sido descritas en diferentes etnias y grupos de edad4,10,12, la presencia de HLA DR3, DR4
O DR7, juega un papel en la susceptibilidad a la autoinmunidad extrahepática en pacientes con
hepatitis autoinmune y enfatiza el posible papel en la disfunción de la célula T reguladora y la
exposición medioambiental6,10,23. Dentro de los antecedentes encontramos asociación de HAI con
otras enfermedades autoinmunes en un cuarto de la población estudiada, predominando
principalmente las artralgias, seguido por hipotiroidismo, Sjögren y anemia hemolítica entre otros,
con una frecuencia de concurrencia muy similar a otros estudios4.
Los hallazgos de laboratorio fueron muy similares a los diferentes estudios, con la presencia de
elevación de inmunoglobulina G en todos los pacientes. El perfil hepático arrojó un patrón
bioquímico hepatocelular debido a la presencia de elevación de las aminotransferasas, con una
media de ALT 325; positividad para hepatitis B en un 3,2% sin actividad replicativa. Es de anotar
que diferentes virus como hepatitis A, hepatitis B, citomegalovirus y Epstein Barr se han asociado
como disparadores de la autoinmunidad en individuos con predisposición genética. En adición a
la importancia diagnostica, la detección de anticuerpos específicos es de gran significancia,
principalmente la presencia de anticuerpos antinucleares (ANA) que estuvo muy similar a las
diferentes cohortes 5,7,15,18-30con un 70,6%, el porcentaje de ASMA positivos 59,7% estuvo por
debajo de lo frecuentemente encontrado en HAI tipo 115, que alcanza un 70% en algunas series, y
la asociación ANA/ASMA positivos se obtuvo en un 55 %. La positividad de múltiples
anticuerpos, especialmente la combinación de ANA y ASMA está fuertemente a favor del
diagnóstico de HAI con una especificidad de 99%, un valor predictivo positivo de 97%, y una
exactitud de diagnóstico de 74%10. Un 13% con AMA positivos y de estos un 3,3% con
alteraciones biliares a nivel histológico compatibles con un síndrome de superposición con
52
colangitis biliar primaria. Un 2,2% presentaron alteraciones biliares a nivel de la colangiografía
sugestivas de una superposición con colangitis esclerosante primaria15 y solo un 1,1% de los
pacientes estudiados arrojaron resultado positivo para anti LKM-1 similar a lo informado en
estudios en USA (1%)4 y Escandinavia (5%)25. Otros autoanticuerpos descritos en esta enfermedad
como el antígeno soluble hepático (SLA) fue investigado en algunos casos sin evidencia para
ANAS y ASMA con resultado negativo. Concerniente a la histología, la asociación americana para
el estudio de las enfermedades hepáticas (AASLD, por sus siglas en inglés), la sociedad británica
de gastroenterología y la asociación europea para el estudio del hígado (EASL, por sus siglas en
inglés), en sus más recientes guías recomiendan la realización de biopsia hepática en todos los
pacientes en quienes se sospeche HAI, para establecer diagnóstico, excluir otras causas y
determinar la necesidad de tratamiento. En ausencia de anticuerpos positivos, la biopsia es esencial
para diagnosticar HAI “seronegativa”, variante que está presente hasta en un 20 % de los pacientes
y que responde igual de bien a la terapia con corticoides9,14. Se conoce la importancia de la biopsia
hepática como herramienta diagnostica en el contexto clínico e investigativo13,14, sin embargo,
debido a condición clínica de los pacientes o negativa de los mismos para la realización de estudios
invasivos diagnósticos la representación de esta disminuye. En casos de sospecha de fibrosis puede
confirmarse empleando una elastografía transitoria por Fibroscan incorporada recientemente al
armamentario diagnóstico. Es de anotar que, al recolectar datos del historial clínico, el diagnóstico
fue confirmado por biopsia en menos del 50% de los casos, lo anterior dado por lo avanzado de la
enfermedad al momento de consultar, con una cirrosis en más de la mitad de los pacientes que
pudo ser confirmada por clínica, elastografía, e imágenes. Ante un cuadro clínico de hepatitis o
cirrosis con un puntaje del score simplificado de HAI > 6 es posible iniciar la terapia
inmunosupresora difiriendo la biopsia. El principal hallazgo histológico fue la hepatitis de interfase
53
e infiltrado linfoplasmocitario, siendo este similar a otros4,20,24,25. De acuerdo con la literatura la
presencia de hepatitis de interfase y el infiltrado portal inflamatorio son encontrados en un 84-98%
y 66% respectivamente14; la prevalencia de rosetas fue mucho más baja que la esperada por
estudios revisados24,26.
Conclusión.
Los resultados del presente estudio evidencian que la HAI no es un diagnóstico raro en nuestro
medio y al igual que en la población mundial predomina en mujeres en su quinta y sexta década
de la vida, sin asociación a raza, o lugar de procedencia. A nivel paraclínico se asocia con elevación
universal de la IgG y alta frecuencia de autoanticuerpos lo que facilita su diagnóstico. La entidad
tiene una presentación clínica variable, desde una fase asintomática, detectándose solamente las
alteraciones bioquímicas, a una clínica florida con un cuadro de hepatitis aguda, asociada a la
presencia de cirrosis en más de la mitad de los casos, lo que confirma lo tardío de la fase de la
enfermedad en que consultan los pacientes, por lo cual es imperativo la realización de un
diagnóstico oportuno y de esta forma realizar un plan terapéutico eficaz que permita la remisión
completa y evite la progresión de la enfermedad.
Recomendaciones
Diseñar estrategias para la realización de un diagnóstico oportuno y de esta forma, favorecer un
tratamiento oportuno y eficaz.
Realizar estudios prospectivos para evitar el riesgo de sesgo de información, además de permitir
conocer el comportamiento y evolución de la enfermedad.
Utilizar múltiples centros en diferentes ciudades, y así comparar simultáneamente los resultados.
54
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66
Anexo 1. Tabla de variables.
MACRO
VARIABLE
VARIABLE NATURALEZA NIVEL DE
MEDICIÓN
CATEGORÍAS
E
P
I
D
E
M
I
O
L
O
G
I
C
A
S
Edad
Cuantitativa
Numeral
18-19-20-21-22-23-24-25-26-
27-28-29-30-31-32-33-34-35-
36-37-38-39-40-41-42-43-44-
45-46-47-48-49-50-51-52-53-
54-55-56-57-58-59-60-61-62-
63-64-65-66-67-68-69-70-71-
71-73-74-75-76-77-78-79-80-
81-82-83-84-85-86-87-88-89-
90-91-92-93-94-95-96-97-98-99
Sexo
Cualitativa
Nominal
Hombre
Mujer
Raza Cualitativa Nominal Blanca (Caucásica)
Negra
Mestiza
Indígena
Asiática
Departa-
mento de
residencia
Cualitativa Nominal Atlántico
Bolívar
Cesar
Córdoba
Guajira
Sucre
Otros
Municipio de
residencia
Cualitativa Nominal -Barranquilla
-Cartagena
-Montería
-Riohacha
-Sincelejo
-Valledupar
-Otros
67
SINTOMAS
C
L
I
N
I
C
A
S
Asintomático
Cualitativa Nominal Si
No
Astenia Cualitativa Nominal Si
No
Adinamia Cualitativa Nominal Si
No
Letargo Cualitativa Nominal Si
No
Anorexia Cualitativa Nominal Si
No
Artralgias Cualitativa Nominal Si
No
Nauseas Cualitativa Nominal Si
No
Dolor
abdominal
Cualitativa Nominal Si
No
SIGNOS
C
L
I
N
I
C
A
S
Ictericia Cualitativa Nominal Presencia
Ausencia
Ascitis Cualitativa Nominal Ausencia
Moderada o mejora con
medicamentos
Severa (a tensión) o refractaria a
medicación
Espleno-
megalia
Cualitativa Nominal Presencia
Ausencia
Hepato-
megalia
Cualitativa Nominal Presencia
Ausencia
Encefalo-
patía
Hepática.
Cualitativa Nominal Ausencia
Grado I/II o mejora con
tratamiento
Grado III/IV o refractaria a
tratamiento
Circulación
colateral
abdominal
Cualitativa Nominal Presencia
Ausencia
68
P
A
R
A
C
L
I
N
I
C
O
S
Creatinina Cuantitativa Numeral < 0.6 mg/dL
0.6 mg/dL
0.7 mg/dL
0.8 mg/dL
0.9 mg/dL
1.0 mg/dL
1.1 mg/dL
1.2 mg/dL
> 1.2 mg/dL
AST Cualitativa Nominal
Número de veces
<2
2-5
>5
ALT Cualitativa Nominal Normal
Elevado
Fosfatasa
alcalina
Cualitativa Nominal Normal
Elevado
Relación
FA/AST
Cuantitativa Numeral <1
0
1
2
3
>3
Gamma
glutamil
transpepti-
dasa
Cualitativa nominal Normal
Elevado
Albumina Cuantitativa Numeral < 2.8 g/dL
2.8-3.5 g/dL
> 3.5 g/dL
Globulina Cualitativa Nominal Normal
Elevada
69
P
A
R
A
C
L
I
N
I
C
O
S
Proteínas
totales
Cualitativa Nominal Normal
Elevado
Bilirrubina Cuantitativa numeral <2.0 mg/dL
2.0-3.0 mg/dL
3.1-4.0 mg/dL
4.1-10 mg/dL
> 10 mg/dL
Tiempo de
protrombina
Cuantitativa Numeral <11 seg
11 seg
12 seg
13 seg
14 seg
>14 seg
INR cuantitativa nominal < 1.7
1.7-2.3
>2.3
Inmuno-
glubulina G
Cuantitativa Numeral < 1 LSN
1.0-1.5 LSN
1.5-2.0 LSN
>2 LSN
Anticuerpo
antinuclear
[ANA]
Cualitativa Nominal Positivos
Negativos
Anticuerpo
nuclear
extractable
totales (ENA
S)
Cualitativa Nominal Positivos
Negativos
Anticuerpo
anti-musculo
liso [ASMA]
Cualitativa Nominal Positivos
Negativos
Anticuerpo
antimito-
condriales
(AMA)
Cualitativa Nominal Positivos
Negativos
Anticuerpocit
oplásmicos
antineutrófilo
perinucleares
atípicos
(pANCA).
Cualitativa Nominal Positivos
Negativos
Anticuerpo
anti-
Antígenos de
páncreas
de hígado/
Cualitativa Nominal Positivos
Negativos
70
P
A
R
A
C
L
I
N
I
C
O
S
hígado solubl
e (anti-
SLA/LP)
Anticuerpo
anti-hígado-
riñón
microsome-1
[anti-LKM-
1])
Cualitativa Nominal Positivos
Negativos
Comple-
mento C3
Cualitativa Nominal Normal
Deficiente
Comple-
mento C4
Cualitativa Nominal Normal
Deficiente
Hepatitis de
interfaz.
Cualitativa Nominal COMPATIBLE
TIPICA
Cirrosis Cualitativa Nominal SI
(Child Pugh score
A (5-6)
B (7-9)
C (10-15)
MELD score
<9
10-19
20-29
30-39
>40)
NO
Colangio-
grafía.
Cualitativa Nominal Normal
Alterada
SCORE HAI Sistema de
puntuación
para el
diagnóstico
de hepatitis
autoinmune
(HAI)
Cualitativa Nominal -Revisado:
*Antes de tratamiento:
definitivo >15
Probable 10-15
*En tratamiento
inmunosupresor
Definitivo >15
71
Probable 12 -17
-Simplificado:
Probable =6
Definitivo >7
SUPER-
POSICIóN
Colangitis
esclerosante
primaria
cualitativa Nominal Ausencia
Presencia
Cirrosis biliar
primaria
Cualitativa Nominal Ausencia
Presencia
72
Anexo 2. Acuerdo de confidencialidad
UNIVERSIDAD LIBRE –SECCIONAL BARRANQUILLA
CENTRO DE INVESTIGACIONES DE LA FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD
CARTA DE COMPROMISO DE CONFIDENCIALIDAD
Señores:
ORGANIZACIÓN CLINICA GENERAL DEL NORTE
BARRANQUILLA, ATLANTICO.
REFERENCIA: Compromiso de confidencialidad para manejo de información sobre
caracterización clínica de pacientes con hepatitis autoinmune atendidos en una institución de salud
de la región caribe colombiana, durante los años 2012 a 2018
La suscrita Cielo María Estrada Redondo, residente de Medicina Interna de la UNIVERSIDAD
LIBRE, identificados como aparece al pie de la firma, matriculada actualmente en 3 año
académico, y los Drs. Rolando Ortega Quiroz, y Ronald Maestre Serrano, en calidad de docentes
y directores del trabajo de grado, de la Facultad de Ciencias de la salud de la Universidad Libre
Seccional Barranquilla , hemos estimado conveniente firmar un acuerdo de confidencialidad para
la realización del proyecto de investigación científica CARACTERIZACIÓN CLÍNICA DE
PACIENTES CON HEPATITIS AUTOINMUNE ATENDIDOS EN UNA INSTITUCIÓN
DE SALUD DE LA REGIÓN CARIBE COLOMBIANA, DURANTE LOS AÑOS 2012 A
2018, aprobado tanto por el Comité Científico, como por el Comité de ÉTICA MÉDICA de la
Universidad Libre, mediante este escrito declaramos que:
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1: Entre la Universidad LIBRE y la ORGANIZACIÓN CLINICA GENERAL DEL NORTE existe
un convenio DOCENTE ASISTENCIAL, que faculta a profesores y estudiantes de la Universidad
LIBRE para realizar tareas de Investigación Científica en las instalaciones.
2.- En el marco de las actividades académicas y científicas, los miembros de la UNIVERSIDAD
arriba mencionados ejecutarán en la IPS el proyecto TITULADO: CARACTERIZACIÓN
CLÍNICA DE PACIENTES CON HEPATITIS AUTOINMUNE ATENDIDOS EN UNA
INSTITUCIÓN DE SALUD DE LA REGIÓN CARIBE COLOMBIANA, DURANTE LOS
AÑOS 2012 A 2018.
3.- Que para la ejecución del proyecto es absolutamente necesario extraer información de las
historias clínicas de pacientes, para lo cual contamos con la aquiescencia de la ORGANZACIÓN
CLINICA GENERAL DEL NORTE y los correspondientes consentimientos informados que en
su momento firmó el paciente por solicitud de la entidad hospitalaria.
4.- Que conocemos las normas éticas contempladas en el acuerdo de Helsinki, en la Resolución
8430 de Octubre 4 de 1993 del Ministerio de Salud y la Resolución 1995 de 1999.
5- Que mantendremos bajo reserva y no usaremos en beneficio propio o de terceros la totalidad o
parte de la información contenida en las historias clínicas de los pacientes seleccionados. Por lo
tanto la confidencialidad abarca a las bases de datos e informaciones sobre procedimientos,
tratamientos, técnicas, diseños, procesos, estrategias, métodos, información demográfica y datos
personales, todo lo cual no podrá ser revelado, reproducido, modificado, divulgado a terceros o
apropiado, ni en el presente ni en el futuro.
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6.- Independientemente del medio en el cual se encuentre la información, esto es, escrito, digital,
C.D., microfilmación, disco óptico o medio audiovisual nos comprometemos a adoptar las medidas
de seguridad que garanticen la confidencialidad y no divulgación atribuibles a robo, pérdida,
sustracción o utilización no autorizada. En constancia de lo anterior, firmamos en Barranquilla a
los 12 días del mes NOVIEMBRE del año 2018.
Cielo María Estrada Redondo
C.C 1.140.815.780
Residente medicina interna 3° año. Universidad Libre, Seccional Barranquilla.
Dr. Rolando Ortega Quiroz
C.C 73.109.000
Médico Internista gastroenterólogo hepatólogo
Dr. Ronald Maestre Serrano
C.C. 12.645.382
Biólogo, PhD.
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Anexo 3. Carta solicitud.
BARRANQUILLA, NOVIEMBRE DE 2018.
SRES.
ORGANIZACIÓN CLINICA GENERAL DEL NORTE.
E. S. D.
ASUNTO:
PERMISO PARA RECOLECCIÓN DE INFORMACIÓN.
Por medio de la presente, me dirijo respetuosamente a ustedes, con el fin de solicitar autorización
para la recolección de datos obtenidos a partir de base de datos de hepatología este centro médico,
durante el periodo comprendido entre los años 2012 a 2018.
Esta información se utilizará con fines académicos, para la realización de un estudio descriptivo
retrospectivo, con título “CARACTERIZACIÓN CLÍNICA DE PACIENTES CON
HEPATITIS AUTOINMUNE ATENDIDOS EN UNA INSTITUCIÓN DE SALUD DE LA
REGIÓN CARIBE COLOMBIANA, DURANTE LOS AÑOS 2012 A 2018.”
Gracias por su atención,
Cielo María Estrada Redondo
Residente medicina interna 3° año. Universidad Libre, Seccional Barranquilla.