Ricardo Cardona Villa, Jorge Mario Sánchez Caraballo, Elizabeth García

Nuevos avances en el tratamiento del asma

El asma es una enfermedad crónica inflamatoria de las vías respiratorias que afecta alrededor del 10 % de la población mundial y al 20 % de la población infantil, es considerada la enferme-dad crónica más frecuente de la infancia(1-4). La mayoría de los pacientes con asma alcanzan un buen control de los síntomas a través del uso de esteroides y agonistas b, pero debido a que estos medicamentos están enfocados en el control de síntomas, no modifican el curso de la enfermedad. Actualmente, en el tratamiento de las enferme-dades crónicas se buscan terapias modificadoras de la enfermedad que permitan cambiar el curso natural o por lo menos disminuir su progreso(5).

En las últimas décadas se han realizado im-portantes avances en el entendimiento de la pa-togénesis del asma, lo que ha hecho que cambie drásticamente nuestro punto de vista en cuanto a cómo diagnosticarla y en su manejo. Síntomas como tos, sibilancias y dificultad respiratoria con el ejercicio, hacen sospechar de asma; sin embargo, se trata de una enfermedad compleja que se comporta como un síndrome de varios subtipos y está conformada por pacientes con diferentes síntomas, severidad, comorbilidades y respuesta al tratamiento.

En el 2006, Wenzel(6) propuso que los dife-rentes fenotipos expresados por los pacientes con asma son parcialmente dependientes de diferentes procesos de la enfermedad en cada individuo; y en el 2008, Anderson et al.(7,8) introdujeron el término endotipos, al proponer que el asma se presenta con una sintomatología similar entre todos los pacientes asmáticos, pero con diferentes mecanismos fisiopatológicos y funcionales causantes de la enfermedad en cada paciente. De esta manera, el término endotipos clasifica el asma de acuerdo a los diferentes me-canismos, proponiendo que los signos y sínto-mas del paciente asmático son la manifestación de varias vías inflamatorias en donde intervienen múltiples citocinas y células.

Junto a una clasificación más completa del asma, los avances en el entendimiento de su patogénesis han permitido identificar nuevos blancos terapéuticos, especialmente a través del uso de anticuerpos monoclonales. También se han podido hacer grandes avances en el de-sarrollo de nuevos extractos y adyuvantes para la inmunoterapia alergeno-específica.

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Capítulo

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La utilización de estas nuevas terapias inmu-nomoduladoras dependerá del endotipo presente en cada paciente, lo cual hará más específico el tratamiento y, por tanto, más efectivo.

La comprensión de la fisiopatología del asma también ha permitido que algunas terapias utili-zadas en otras enfermedades sean probadas en esta enfermedad como ciertos antiglicemiantes orales. Aunque tal uso está por fuera de su indi-cación (off label) refleja la mayor comprensión que tenemos de los mecanismos subyacentes.

En este capítulo revisaremos algunas nuevas terapias propuestas para el manejo del asma que buscan alcanzar un control de los síntomas a través de la modulación de la respuesta inmune de base. También hablaremos de algunos monoclonales que, aunque hace ya varios años se utilizan en el manejo del asma, aún son motivo de mucho estudio.

En la figura 43.1 se muestran los mediadores inflamatorios en el asma y en la figura 43.2, los moduladores utilizados y en estudio para el tratamiento del asma.

Modificadores biológicos aprobados en asma

Los anticuerpos monoclonales son molécu-las obtenidas a partir de hibridomas, producto

IL-5IL-4, IL-9, IL-13 y quimiocinasHistaminaReceptor IL-2FcεRII

FIGURA 43.1 • Mediadores inflamatorios en el asma. Múltiples células y citocinas participan en la respuesta inflamatoria bronquial en el asma. LT: Linfocitos T. LB: Linfocitos B: Eo: Eosinófilos. Ma: Mastocitos.

de la fusión de células de mieloma con un clon de linfocitos B de bazo de ratón previamente inmu-nizado con un antígeno específico.

La terapia con anticuerpos se empezó a practicar en 1970 y fue utilizada en clínica ini-cialmente para evitar el rechazo de órganos tras-plantados, pero a partir de los años 90 tomó un segundo impulso con la utilización de proteínas de fusión que aprovechan las habilidades de la fracción cristalizable de los anticuerpos unidos a fracciones proteicas que actúan como bloquea-dores o activadores de señales específicas(9).

La tecnología original para la producción de anticuerpos monoclonales provee de pro-teínas derivadas completamente del genoma de roedores (ratones y ratas), cuyo resultado es un anticuerpo no humano que puede pro-vocar una fuerte respuesta inmune inducida por anticuerpos humanos anti-anticuerpo de roedor; por lo tanto, cada vez más frecuente el uso de anticuerpos quiméricos y humanizados, en los cuales, la fracción constante es derivada del anticuerpo humano. De acuerdo con el porcentaje del anticuerpo que corresponde a la proteína humanizada y a la de otra especie se ha establecido una nomenclatura, de donde reciben el nombre a estas moléculas, pero esta ha venido cambiando a medida que van surgiendo nuevas proteínas que se salen de los esquemas(10).

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FIGURA 43.2 • Moduladores utilizados y en estudio para el tratamiento del asma. LT: Linfocitos T. LB: Linfocitos B: Eo: Eosinófilos. Ma: Mastocitos.

Anti-IL-5Anti-IgEIL-4, IL-9, IL-13 y quimiocinasLigando CD23Anti receptor IL-2

Anti-TNF-αy otros moduladores

de linfocitos

Monoclonales anti-IgE

Se han producido dos moléculas anti-IgE; sin embargo, actualmente en el mercado so-lamente se encuentra disponible una de ellas: el omalizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado que se une al dominio C3 de la in-munoglobulina E (IgE) libre, impidiendo así la unión de esta a un alergeno o a su receptor(11). Aunque existen múltiples estudios que evalúan su utilidad en varios procesos alérgicos(11), actualmente en Estados Unidos su uso está permitido solo en pacientes asmáticos mayores de 12 años de edad. Algunos estudios han sus-tentado la eficacia y seguridad de esta terapia en pacientes mayores de 6 años(12-14), por ello, en algunos países de Europa, Latinoamérica y Asia se permite su uso a partir de esta edad. El tipo de esquema (quincenal o mensual) y la dosis de uso dependen del peso y la edad del paciente. Varios estudios han evaluado la seguridad y la eficacia de esta molécula en el manejo del asma, la mayoría de estos traba-jos se han realizado en pacientes con asma severa. El efecto clínico en la mayoría de los pacientes suele apreciarse luego de 3 meses, sin embargo, a las 2 horas de su aplicación

hay una depleción hasta de un 90 % de la IgE. La diferencia en el tiempo de su acción y su efecto clínico puede deberse a que la IgE que ya se encontraba adherida a su receptor en la membrana de los mastocitos y basófilos puede permanecer varias semanas, activando estas células cuando reconoce su alergeno.

Varios parámetros se han utilizado para eva-luar su efecto clínico: Lin et al.(15) observaron que a las 2 semanas de la primera dosis de omalizu-mab los pacientes toleraban una mayor exposi-ción del alergeno causante de los síntomas respi-ratorios. En pacientes que recibían solo esteroides inhalados o en combinación con otras terapias, la adición del omalizumab mostró una reducción del número de exacerbaciones (> 50 %), de la dosis de esteroides inhalados (> 30 %), y del uso de salbutamol (> 50 %); además, en un 30 % de los pacientes mejoró la función pulmonar, todo lo cual repercute en una mejor calidad de vida para el paciente(16). Estos cambios clínicos se han visto acompañados de cambios inmunológicos: a los 7 días de aplicado el omalizumab se disminuye la expresión de FcεRI en basófilos, células den-dríticas, y monocitos(17), luego de 16 semanas de tratamiento hay una reducción significativa en el número de eosinófilos presentes en suero y esputo

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en los pacientes con asma, al igual que linfocitos B y linfocitos T CD4 y CD8+(18).

Debido a que la IgE juega un papel esencial en el asma alérgica, puede esperarse que su bloqueo lleve a una mejoría importante en los pacientes; sin embargo, aunque estos efectos positivos han sido reproducidos en varios estudios y no parecen estar limitados por la edad, el sexo o la procedencia del paciente, solo el 60 % a 80 % de los pacientes que reciben omalizumab presenta estos cambios(19).

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Entre las razones que pueden estar intervinien-do en la falta de respuesta de un grupo importante de estos pacientes se incluye la selección inco-rrecta del paciente, por ejemplo, la aplicación en pacientes no alérgicos, de ahí la importancia de conocer los endotipos del asma para identificar la terapia que puede brindarle al paciente la mejor respuesta. Otra razón potencial es que la mayoría de los estudios se han realizado con pacientes con asma severa, en consecuencia, muchos de estos ya presentan una remodelación bronquial importante.

Algunas de las preguntas que actualmente se plantean respecto a este tratamiento se dirigen a cuánto tiempo debe ser administrado y a si sus efectos clínicos se mantienen después de su suspensión. Algunos estudios observacionales sugieren que luego de 6 años con el omalizu-mab más del 80 % de los pacientes que tuvieron buena respuesta continuaban con el control de los síntomas, incluso tres años posteriores a su suspensión(19, 20); sin embargo, se requieren estu-dios con un diseño más adecuado para confirmar estos hallazgos.

Otras investigaciones han mostrado la uti-lidad de usar omalizumab durante uno a tres meses antes de la instauración de la inmuno-terapia con extractos alergénicos en pacientes asmáticos con antecedente o en alto riesgo de desarrollar una reacción sistémica durante la inmunoterapia(21, 22).

Existen varios efectos adversos por el uso del omalizumab que han sido estudiados. La anafi-laxia por el uso de omalizumab se presenta en 0,1 a 0,2 % de los pacientes(23, 24), comprometiendo en la mayoría de los casos piel y tracto respira-torio. Usualmente esta reacción no es severa y es fácilmente controlada por medio de adrenalina;

sin embargo, en vista de la alta frecuencia con que se presenta esta reacción, el omalizumab como todos los demás monoclonales debe ser aplicado en un centro de salud que cuente con equipo de reanimación cardiopulmonar y per-sonal entrenado en su uso. Una revisión de los eventos adversos producidos por omalizumab, luego de que la molécula se encontró disponible en el mercado, fue publicada en la página de la FDA (Food and Drug Administration); donde se reporta que 20 pacientes de 4127 tratados con omalizumab (0,5 %) presentaron neoplasias, comparado con 5 pacientes (0,2 %) de un grupo control(25). Aunque estos datos no demuestran una relación causal entre el omalizumab y las neoplasias, el impacto a largo plazo del uso de omalizumab en pacientes con alto riesgo de desarrollar neoplasias debe estudiarse. Debido a que el omalizumab disminuye la respuesta Th2 y a que algunos estudios han reportado un ligero aumento en el riesgo cardiovascular con su uso, para el caso de pacientes que viven en zonas endémicas de infecciones por helmintos, o con alto riesgo de enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares, es recomendable realizar estudios previos o tomar medidas profilácticas, como coprológicos seriados, desparasitación y electrocardiograma, antes de utilizar omali-zumab.

Monoclonales anti-IL-5

El 50 % de los pacientes asmáticos presenta una elevación de los eosinófilos en el lavado bronquial(26,27), por ello, se ha considerado, durante mucho tiempo, que estas células son mediadores importantes en la respuesta inflamatoria del pa-ciente asmático.

La IL-5 es necesaria para la proliferación y maduración del eosinófilo, por esta razón, se han producido dos anticuerpos anti-IL-5. Leckie et al.(28) utilizaron uno de estos mo-noclonales, el mepolizumab, y observaron una reducción casi completa en el número de eosinófilos en el esputo y en la sangre de los pacientes asmáticos; sin embargo, no se pre-sentaron cambios en el reto con metacolina y en el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1). Otro estudio realizado en 362 pacientes con asma moderada evaluó la función pulmonar, el registro de síntomas, la frecuencia de uso de agonistas b, pero no se reportaron

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cambios en ninguno de estos parámetros con el uso de mepolizumab(29). Kips et al.(30) utilizaron otra molécula anti-IL-5 llamada reslizumab para evaluar su seguridad y eficacia en pacien-tes con asma severa. Al igual que con el mepo-lizumab, la reducción de eosinófilos en esputo y sangre fue rápida, la mejoría en el VEF1 fue moderada y no hubo efecto en los demás parámetros clínicos.

La falta de éxito de estas moléculas en el control del asma puede deberse a varios motivos. Por un lado, no todos los pacientes con asma tienen niveles elevados de eosinófilos(31,32) y este punto no fue tenido en cuenta al momento de la selección en los estudios previos. Por otro lado, a pesar de que estas moléculas reducen los niveles de eosinófilos en sangre y en esputo, solo parecen reducir los niveles tisulares en un 50 %(33), lo que sugeriría una falta de efecto en las células realmente efectoras, el cual podría corregirse con periodos de tratamiento más prolongados.

Ballow et al.(5) sugieren una tercera expli-cación para la falta de respuesta: la deficiente selección de los resultados evaluados, ya que fuera de su presencia en los lavados bronquiales existe muy poca evidencia que sustente a los eosi-nófilos como células indispensables en la obs- trucción de la vía aérea(34); por lo tanto, la eva-luación de desenlaces como la hiperreactividad bronquial, los síntomas día a día, el uso de broncodilatadores, que están directamente rela-cionados con la obstrucción no se modificarían significativamente con esta terapia. Estos autores sugieren que la anti-IL-5 podría mostrar un efec-to significativo únicamente en pacientes en los cuales los eosinófilos jueguen un papel clave en la obstrucción, como son aquellos pacientes con exacerbaciones severas asociadas a síndromes eosinofílicos.

Siguiendo esta línea de pensamiento, dos estudios realizados con un pequeño número de pacientes (18 y 68, respectivamente) con asma asociada a exacerbaciones severas y eosinofilia periférica, han mostrado una reducción en el uso de esteroides, tanto inhalados como sistémicos, y en la frecuencia de las crisis en los pacientes que reciben el tratamiento con anti-IL-5(35,36). Ta-les resultados sustentan que el mepolizumab y el reslizumab pueden ser útiles en el asma asociada a síndromes eosinofílicos, en donde el endotipo que explica la fisiopatología de la enfermedad está dado por dichos granulocitos.

Modificadores biológicos en estudio para asma

Moduladores de la IL-4 e IL-13

En la mayoría de los pacientes asmáticos hay un proceso alérgico de base, por esta razón, la IgE y las IL-5, IL-4 e IL-13 han sido ampliamente estudiadas. La IL-4 y la IL-13 tienen función sinérgica al actuar en las mismas vías de seña-lización proinflamatoria y comparten la cadena α de su receptor.

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Una alternativa para alcanzar el bloqueo de estas moléculas es mediante los receptores solubles que inhiben la actividad funcional de estas interleucinas. Se ha reportado que el uso del receptor recombinante humano para la IL-4 en forma inhalada mostró una eficacia clínica significativa en 25 pacientes con asma moderada comparado con un grupo de individuos que reci-bieron esteroides(37) en el número de exacerbacio-nes y el nivel de control. Este efecto no ha podido reproducirse en otros estudios, tal vez porque la IL-13 tiene función homóloga con la IL-4 y, en consecuencia, el bloqueo de una sola de estas vías sería insuficiente. Debido a que ambas interleu-cinas comparten la cadena αen su receptor, su bloqueo impediría la función de ambas citocinas. Bajo este principio fue desarrollada una proteína recombinante semejante a la IL-4 que se une de forma antagonista a la cadena α del receptor de IL-4 (IL4Rα) llamada pitrakinra. En los estudios realizados hasta ahora con esta molécula o con otras que actúan bajo el mismo principio, el efec-to clínico inmediato ha sido nulo o moderado; sin embargo, fue significativo en los síntomas tardíos, al igual que en disminuir los niveles de óxido nítrico exhalado(38-41). La mayoría de estos estudios se han realizado durante periodos cortos y analizando pocos pacientes, por lo tanto, la falta de eficacia e incluso la falta de reporte de eventos adversos pueden deberse a este factor.

Moduladores de la IL-9

La IL-9 es una interleucina recientemente descrita que en modelos in vitro, ha sido fuer-temente asociada con el desarrollo de alergias

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a través de su acción sobre los mastocitos, en los cuales actúa favoreciendo su proliferación, además induce la migración celular y la for-mación de eosinófilos, conduciendo así a la hiperreactividad de la vía respiratoria(42). Hasta el momento, se han reportado pocos ensayos clínicos con esta molécula(43), en ellos se ha evaluado la seguridad en pacientes con asma leve o moderada y no se ha observado un ries-go de efectos adversos superior al del grupo control. Aún no se han realizado estudios que evalúen su eficacia.

Moduladores de quimiocinas

Dado que las quimiocinas permiten la migra-ción de células como los linfocitos, eosinófilos, mastocitos, etc. hacia los sitios en inflamación, un bloqueo de estas moléculas podría evitar la migración de dichas células.

Sin embargo, actualmente existen pocos es-tudios que evalúen las quimiocinas en pacientes con asma y la mayoría de ellos se encuentran en fase preclínica(39,44-46).

La prostaglandina D2 (PGD2), un potente prostanoide producido por la activación de mas-tocitos luego de la exposición por un alergeno, es un importante mediador de la respuesta tardía. La molécula homóloga al receptor quimioatrayente expresada en los linfocitos Th2 (CRTh2) es uno de los receptores de la PGD2 y sus metabolitos(47). El OC000459 es un antagonista oral de CRTh2, desarrollado en el Reino Unido, que fue eva-luado en 132 pacientes con asma persistente en un estudio randomizado controlado. Durante el tratamiento por 28 días, el grupo que recibió esta molécula activa presentó una mejoría significa-tiva en el VEF1 (7,4 %). Igualmente, su admi-nistración se asoció con mejoría en la calidad de vida de los pacientes y redujo los ni veles de IgE total, así como los de eosinófilos en esputo(48). Otros antagonistas de CRTH2 como el AMG 853, ACT-129,968, el ARRY-005 y el ARRY-006 se vienen estudiando y algunos estudios clínicos se encuentran en desarrollo, tal es el caso del AMG 853 phase 2 study in subjects with inade-quately controlled asthma(49).

Moduladores de las interleucinas de la respuesta Th2

El tosilato de suplatast es una molécula de consumo oral derivado del dimetilsulfonio. Aun-

que los mecanismos por los cuales lleva a cabo su acción no están claros, en modelos de ratones asmáticos, el tosilato de suplatast ha mostrado que puede reducir significativamente los nive-les de las citocinas del perfil Th2 (IL-4, IL-5, IL-13, y eotaxina-1) y el factor transformante de crecimiento (TGF-b)(50-52). En pacientes con asma moderada o severa quienes reciben este medicamento han reportado una mejoría sig-nificativa en el VEF1, el flujo pico espiratorio, en el control de síntomas y una reducción en el uso de esteroides inhalados(53,54). Otros estudios han mostrado que el tosilato de suplatast tam-bién puede reducir la eosinofilia pulmonar y la hiperreactividad bronquial(55-57). Aunque esta molécula ha mostrado resultados prometedores, por el momento solo se comercializa en Japón.

Moduladores de la proliferación y activación de linfocitos T

Por cuanto los linfocitos T desempeñan un papel central en la respuesta inflamatoria, incluyendo en las alergias, se ha propuesto modular su proliferación ante ciertos estímulos a través del bloqueo de algunos de sus receptores de membrana.

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Hasta ahora para el asma solo han sido pro-badas dos moléculas que cumplen dicha función: el daclizumab, utilizado en pacientes con tras-plante renal, es un anticuerpo monoclonal hu-manizado IgG1 que se une a la subunidad α del receptor de la IL-2 y bloquea la acción de esta interleucina que es necesaria para la maduración de los linfocitos. Estudios realizados con dacli-zumab en pacientes asmáticos han mostrado que mejora el control de los síntomas en pacientes que no responden al tratamiento convencional con esteroides(58). Otras moléculas como el CX-CL8 vienen estudiándose en ensayos clínicos, pero los resultados no han sido publicados.

El TNF-α es una citocina proinflamatoria con efectos biológicos pleiotrópicos que puede tener un efecto importante en el asma refractaria, puesto que mantienen activa la expresión de quimioci-nas y moléculas de adhesión que promueven el reclutamiento de neutrófilos. El etanercept ha sido probado en algunos estudios clínicos con resultados controversiales: Berry et al. observa-ron que su administración produjo mejoría de la

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hiperreactividad bronquial y de la calidad de vida en un grupo de 10 pacientes con asma frente a 10 controles(59). En otro estudio con 132 pacientes se realizó un seguimiento durante 4 meses, evaluan-do el control de síntomas, las dosis de medica-mentos y los cambios en la función pulmonar, sin encontrar resultados significativos(60).

Moduladores del receptor CD23

EL CD23 es el receptor de baja afinidad de la IgE (FcεRII) y su expresión en monoci-tos, macrófagos alveolares y linfocitos B está aumentada en pacientes alérgicos. Estudios in vitro han mostrado que la unión a este receptor reduce la síntesis de IgE. El lumiliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico anti-CD23 que ha mostrado reducir los niveles de IgE en pacientes con asma o rinitis, sin embargo, hasta el momento no ha mostrado eficacia en la me-joría de los síntomas(61).

Moduladores de la fosfodiesterasa 4

La enzima fosfodiesterasa (PDE) es una enzima que interviene en el metabolismo de las proteínas y la PDE4, aumenta su expresión en las células inflamatorias en asma y EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica). La teofilina fue la primera molécula con inhi-bición no selectiva de las PDE utilizada para el tratamiento del asma hace varias décadas, pero debido a su estrecha ventana terapéutica ha caído en desuso.

Nuevas moléculas más selectivas han sido probadas; entre ellas, el roflumilast, un inhibidor de la PDE4 aprobado para el uso en EPOC. Un estudio fase 2/3 practicado en pacientes asmá-ticos durante cuatro meses mostró una mejoría significativa con todas las dosis probadas(62). En otro estudio, el roflumilast aumentó el umbral de tolerancia a la exposición de un alergeno en retos controlados, disminuyendo así los síntomas, tan-to inmediatos como tardíos(63). Al comparar el ro-flumilast con un esteroide inhalado (dipropionato de beclometasona) en un estudio de 499 pacien-tes asmáticos, se observó una respuesta similar en el control de los síntomas y en la mejoría del VEF1, pero con la ventaja de una reducción en el uso de esteroides(64). Aunque estos estudios son prometedores, en un grupo pacientes con EPOC manejados con este medicamento se presentó un

incremento en las tasas de suicidio, intentos de suicidio y neoplasias malignas, en comparación con un grupo control, por lo que su uso ha sido retirado de algunos países, incluyendo Estados Unidos(65).

Avances en inmunoterapia con alergenos

La inmunoterapia con extractos alergénicos es actualmente el único tratamiento que cambia el curso natural del asma alérgica.

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Los avances en esta terapia vienen buscando mejorar el perfil de seguridad y eficacia a través de modificaciones en el extracto alergénico, los tipos de adyuvantes, la ruta de administración y la forma de liberación (figura 43.3).

Modificaciones en el extracto alergénico

Tradicionalmente, la inmunoterapia se rea-liza administrando el extracto completo de la fuente alergénica a la cual el paciente es alérgico. Aunque esta terapia ha mostrado ser efectiva, se ha intentado buscar nuevos acercamientos que mantengan la eficacia y reduzcan el riesgo de eventos adversos.

El uso de extractos polimerizados, que consiste en la formación de un aglomerado proteico, parece reducir el riesgo de eventos adversos manteniendo la inmunogenicidad de las proteínas(66).

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El procedimiento de la inmunoterapia con-siste en la administración de un extracto que se encuentra agrupado en una molécula de gran peso molecular, lo que evita su reconocimiento por la IgE, pero puede ser procesada por las células presentadoras de antígenos e inducir la producción de IgG4. Varios estudios clínicos se han realizado con estos extractos y se ha demos-trado tanto su eficacia como su seguridad(67,68). La inmunoterapia con extractos polimerizados permite reducir la dosis de esteroides, aumentar

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el número de días libres de síntomas y mejorar el control de pacientes asmáticos. En un estudio comparativo entre población colombiana adulta y pediátrica observamos que el uso de estos extractos es efectivo en ambas poblaciones, aun-que la población pediátrica monosensibilizada presenta la mejor respuesta(69). Adicionalmente, para determinar la seguridad de los extractos polimerizados, evaluamos 575 pacientes que habían recibido 7256 inyecciones, el resultado obtenido fue una frecuencia de reacciones adver-sas por número de inyecciones de 0,1 %, mucho menor que la reportada en otros estudios con extractos acuosos no modificados(70).

También se viene estudiando, como estrategia, la construcción de proteínas de fusión conteniendo tanto el alergeno como péptidos inmunomodula-dores. Entre estas proteínas de fusión se encuentra el Fel d 1 (alergeno mayor del gato) fusionado con el fragmento cristalizable de la IgG. Esta molécula bifuncional previene la reactividad aguda disminuyendo el riesgo de reacciones sistémicas(71). Otra proteína de fusión ha sido probada, asociando el alergeno Phl p 1 (alergeno mayor del Pheleum pratence) con una proteína de-rivada del rinovirus(72). La asociación entre Bet v1

(alergeno mayor de la Betula verrucosa) a la proteína de pared del Bacillus sphaericus, SbpA, ha mostrado que también forma partículas que facilitan la captura por las células presentadoras de antígenos con la subsecuente inducción de una respuesta Th1 y de células T reguladoras (Treg)(73). La eficacia de estas moléculas hasta el momento ha sido poco estudiada y por ahora solo disponemos de estudios in vitro.

Los extractos contienen todas las proteínas de una fuente alergénica, algunas, pero no todas, pueden ser las causantes de la sensibilización de un individuo, y aunque han mostrado ser efectivas tanto mediante la aplicación subcutánea como sublingual, el hecho de exponer al paciente a diversas proteínas a través de la administración del extracto encierra el potencial de sensibilizar al paciente con nuevas proteínas. Para evitar estas sensibilizaciones, así como el riesgo de reaccio-nes adversas, y con el fin de aumentar la eficacia de la inmunoterapia, se ha propuesto vacunar contra las proteinasas a las cuales el paciente se encuentra sensibilizado, mediante la utilización de proteínas purificadas o recombinantes. La utilización de recombinantes también permite alcanzar una reducción de la alergenicidad de

Avances en inmunoterapia con alergenos

Extracto alergénico

1. Polimerización2. Formación de

proteínas híbridas3. Proteínas

recombinantes

1. TLR o sus ligandosOligonucleotidos • (secuencias CpG)LPS (Monofosforil • lípido A)TLR4• TLR7• TLR9• 

2. Vitamina D3. Toxina del cólera4. Bacilo de Calmette-

Guerin5. Lactobacilos6. Parásitos

1. Partículas virales2. Liposomas3. Polímeros

Maltodrextina• Quitosano• 

1. Intralinfática2. Epidérmica3. Subdérmica

Adyuvantes Sistemas de liberación

Rutas de administración

FIGURA 43.3 • Avances en inmunoterapia con alergenos. Los avances en la inmunoterapia con alergenos se han rea-lizado principalmente en cuatro áreas. Varios laboratorios vienen trabajando en la producción de vacunas que agrupen varias de estas técnicas en un mismo extracto.

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la proteína mediante pequeños cambios, como mutaciones en los sitios, contribuyendo así al plie-gue conformacional de la proteína, dando como resultado en epítopos que retienen su capacidad de ser procesados por los linfocitos T, pero con una disminución en la reactividad por la IgE(74-76). La producción de estos recombinantes permite la selección de proteínas específicas y la formación de híbridos multialergénicos(77-80). Actualmente algunas de estas vacunas se están probando en en-sayos clínicos y algunas, incluso, ya se encuentran en el comercio; sin embargo, aún no se cuenta con estudios que comparen estas terapias frente a las tradicionales. Jutel et al.(81), en un ensayo clínico fase 2/3 conducido durante 2 años que cubrió 2 estaciones de verano, observaron cambios significativos en la reducción de síntomas y de medicamentos recibidos después de 18 meses de tratamiento con alergenos recombinantes de hierbas. Pauli et al.(82) llevaron a cabo un estudio multicéntrico, aleatorio doble ciego controlado con placebo, en el cual compararon la seguridad y la eficacia del extracto estándar de polen de abedul y su proteína recombinante (Bet v 1a), y su proteína natural purificada (Bet v 1). Dichos autores describieron que los pacientes recibieron tratamiento por un periodo de dos años y obser-varon que con los tres tratamientos se obtuvo una mejoría significativa en los parámetros clínicos e inmunológicos evaluados, al compararlos con el grupo control, pero sin diferencias entre los gru-pos; sin embargo, 3 de los 29 pacientes tratados con el extracto completo presentaron sensibili-zación a nuevos epítopos. Por otro lado, Valenta et al. construyeron un trímero conteniendo tres monómeros de Bet v 1, el cual ha mostrado en 2 estudios cambios en marcadores biológicos y ade-más una reducción significativa en la sensibilidad cutánea y en los síntomas de los pacientes(83,84).

Nuevos adyuvantes

El uso de adyuvantes que potencien la respues-ta Th1, se ha propuesto para mejorar la eficacia de la inmunoterapia.

Los receptores tipo Toll (TLR, por su nombre en inglés) y sus ligandos tales como las secuencias CpG como ligando de TLR9 y lipopolisacárido (LPS) como ligando de TLR4, al ser moléculas de la respuesta innata favorecen principalmente la activación inmune Th1, por lo que el contacto celular del alergeno a través de estas moléculas favorecería la desviación de la respuesta. Varias

moléculas han sido probadas en pequeños tra-bajos clínicos en pacientes con asma, entre ellas un ligando sintético del TLR7, el cual produjo una mejoría modesta en los síntomas(85,86). Sin embargo, la mayoría de las investigaciones se han enfocado en el TLR9 y en el TLR4.

El monofosforil lípido A (MPLA) es un derivado del lípido A del lipopolisacarido de Sal-monella minnesota que viene utilizándose como adyuvante en la inmunoterapia con extractos de granos de polen, ha mostrado una buena eficacia y un buen perfil de seguridad con su uso conti-nuo o estacional, tanto por vía subcutánea como sublingual(87-90). Siguiendo el mismo principio del LPS, los oligonucleótidos bacterianos con secuen-cias CpG no metiladas que son ligandos del TLR9, la administración de un extracto alergénico con estas secuencias conservaría su inmunogenicidad, y con su efecto inmunomodulador del DNA bacte-riano la respuesta que se induciría sería Th1(91,92). En un estudio realizado en 20 personas, con el propósito de evaluar la seguridad y la eficacia de un extracto de ácaros con secuencias CpG como adyuvantes, se observó que esta molécula fue bien tolerada durante las 10 semanas de tratamiento. La mejoría clínica fue significativa en todos los pacientes y se mantuvo hasta 38 semanas después de haber suspendido la terapia(93).

Otros adyuvantes como la vitamina D(94), el ba-cilo Calmette-Guerin(95), la toxina del cólera(96,97), y lactobacilos(98,99) se vienen estudiando en modelos animales y se han obtenido resultados prometedo-res en grupos pequeños de pacientes, por lo que estudios clínicos más amplios se requieren para evaluar su eficacia y seguridad.

Debido a que los parásitos son capaces de in-ducir una respuesta Th2 no alérgica caracterizada por el aumento de citocinas y células inmunore-guladoras, su efecto como adyuvantes o como extractos para el manejo de las alergias viene en aumento, los estudios realizados hasta el momento en ratones han mostrado que esta terapia podría ser efectiva y no afecta la respuesta contra los parásitos, por lo tanto permite evitar un aumento en las infecciones por estos organismos(100-102).

Nuevas formas de liberación del alergeno

Varios sistemas de vectores se han utilizado para marcar los alergenos y llevar a cabo una liberación controlada de los mismos a las células dendríticas. Plásmidos de ADN o ADN absorbido

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en macropartículas realzan la respuesta inmune después de la inyección(103). Estas partículas han sido construidas con diferentes sistemas. Se han usado partículas virales para ensamblar moléculas similares a una cápside para presentar el alergeno, aprovechando sus características adyuvantes y el sistema de liberación que confiere su forma(104,105). También se han utilizado vehículos similares a liposomas mediante partículas de colesterol o mezclas de fosfolípidos que incorporan las fun-ciones de los virosomas, incrementando así la producción de anticuerpos tipo IgG e IgA(106). A partir de liposomas a base del ácido poliglicólico se han formado nanopartículas o micropartículas que permiten presentar el alergeno, facilitando su captura por parte de las células presentadoras de antígenos(107,108).

Las partículas hechas a base de carbohidratos sintéticos que forman polímeros representan una herramienta para dirigir los alergenos hacia las células presentadoras de antígenos. Vectores que utilizan polímeros de maltodrextina o quitosano se han probado en ratones, a través de la ruta sublingual, con resultados variables, por lo que se requieren más estudios antes de probarlos en humanos(109-111).

Nuevas rutas de administración

Junto a las rutas tradicionales de administración de la inmunoterapia (ruta subcutánea y sublin-gual) se han propuesto nuevas rutas con las que se pretende disminuir el número de dosis para lograr una mayor comodidad y adherencia del paciente al tratamiento, así como un mejor perfil de seguridad(112,113).

!

Teniendo en cuenta que solo una pequeña parte del alergeno inyectado por vía subcutánea alcanza a llegar a los nódulos linfáticos(114,115), una inyección directa intralinfática puede ser una estrategia mejor para aumentar la eficacia de la inmunoterapia(116).

Aunque los nódulos linfáticos se encuentran distribuidos en todo el cuerpo, su ubicación y tamaño hacen que las inyecciones intralinfáticas puedan dirigirse mediante ecografía y que la zona inguinal sea la preferida por su fácil acceso, ta-maño de los ganglios y menor inervación(117).

Varios ensayos clínicos están evaluando la eficacia de la inmunoterapia intralinfática (ITIL)

para el tratamiento de los pacientes con alergia al polen de hierba, hipersensibilidad al veneno de himenópteros y alergia a la caspa de gato. En pacientes asmáticos con alergia al polen de gramíneas se observó un aumento significativo en la tolerancia al alergeno 4 meses después de la administración de solo 3 inyecciones intralinfáti-cas, mientras que era necesario 1 año de continuas inyecciones subcutáneas (ITSC) para obtener el mismo resultado. Cabe destacar que la ITIL se mostró segura, sin la inducción de efectos secun-darios sistémicos grado III o IV, en contraste con la ITSC, aunque hay que tener presente que este estudio fue realizado con pocos pacientes(117).

La aplicación de inmunoterapia intra- o epidérmica (ITID) es casi tan antigua como la inmunoterapia subcutánea, ya que pocos años después de los reportes realizados por Philips con 29 pacientes, en 1926, se reportó la aplicación del alergeno de una manera similar a la realizada durante la prueba cutánea por punción (prick test), para conseguir un efecto terapéutico. Aunque esta ruta de aplicación cayó en desuso, nuevos avances han evaluado aplicación de parches y otros sis-temas que llevan a una liberación controlada de los alergenos. Blamoutier et al.(118) utilizaron un parche, que tiene como función remover el estrato córneo y facilitar la penetración controlada del alergeno a la epidermis. Junto a una reducción en algunas citocinas proinflamatorias tales como IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α, e IFN-γ(119,120), este sis-tema ha mostrado efectividad en un grupo de 28 pacientes, reduciendo en un promedio de 70 % los síntomas respiratorios, comparado con un 20 % del grupo placebo. Aunque no se observaron reacciones sistémicas severas, con frecuencia se observaron reacciones eccematosas en el sitio de aplicación. Deben desarrollarse nuevos estu-dios para validar estos resultados.

Otras terapias

Algunos medicamentos utilizados inicialmente para el tratamiento de otras enfermedades se han utilizado en el asma. Los PPAR (receptores acti-vados por proliferadores de peroxisomas) pueden bloquear el factor de transcripción GATA-3, el cual se requiere para la activación de varias citocinas de la respuesta Th2(121). Hipoglucemiantes ago-nistas del PPAR-γ (tiazolindionas, rosoglitazona, etc.) se han utilizado en pacientes con asma y se ha demostrado que pueden inhibir la migración

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eosinofílica(122-124), actuar como broncodilatadores y mejorar el umbral de tolerancia pulmonar ante la exposición con un alergeno(121). Los estudios al respecto se han realizado con pocas personas, por lo tanto, se requiere aumentar el número de la muestra para confirmar los resultados.

Otras terapias como la acupuntura(125), el uso de hierbas naturales(126, 127) y el tipo de dieta(128-130) que han sido propuestas tanto para tratamiento como para manejo del asma han sido ignoradas durante mucho tiempo, debido a la falta de evidencia científica que sustente sus efectos. Sin embargo, en los últimos años ha surgido un nuevo interés por estas terapias y el número de estudios controlados viene en aumento, con resultados que aún son controversiales pero prometedores.

Conclusiones

En la medida en que aumentan los estudios que conducen a la mejor comprensión de la patogénesis del asma, se pueden caracterizar mejor los endotipos subyacentes en esta en-fermedad y crear estrategias terapéuticas más

eficaces, como las presentadas en este capítulo. Actualmente, muchos inmunomoduladores se encuentran en desarrollo y son evaluados en estudios preclínicos con interesantes resulta-dos; sin embargo, la mayoría de estas molé-culas no muestran la efectividad observada en los estudios preclínicos en humanos. Uno de los principales problemas con estos tratamientos es su elevado costo, hecho que dificulta su popu-larización y la realización de mayor número de estudios. No obstante, se ha venido avanzando en el planteamiento de políticas de salud a nivel mundial que, tal vez, a mediano plazo faciliten el acceso de todos los pacientes a estos trata-mientos. En Estados Unidos, cambios en los sistemas regulatorios de la FDA, enfocados en reducir el tiempo requerido para la aprobación de estos medicamentos, ayudarían a conseguir estos objetivos. Durante los próximos años aparecerá un mayor número de estudios que utilicen estas terapias, lo que permitirá depurar aquellas que son realmente efectivas y seguras de las que no, en consecuencia, se contará con un mayor número de herramientas para el tra-tamiento del paciente asmático.

El mejor conocimiento de los mecanismos que intervienen en el asma permite identificar nuevos • blancos terapéuticos.La terapia farmacológica con monoclonales debe realizase teniendo en cuenta siempre el fenotipo • y endotipo de cada paciente asmático.Entre los monoclonales, el más estudiado en asma ha sido el omalizumab que ha demostrado • ser una alternativa eficaz y segura en el paciente con asma alérgica, sin embargo es necesario seleccionar adecuadamente al paciente que recibirá esta terapia y hacer seguimiento médico constante para evitar efectos adversos y mejorar la respuesta clínica.Múltiples medicamentos vienen estudiándose en ensayos clínicos para el manejo del asma, por • lo tanto, a mediano plazo se contará con nuevas estrategias que podrían ser alternativas al uso de esteroides.

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