1© 2013. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos.

C A P Í T U L O 1 Introducción al glaucoma: terminología, epidemiología y genética

Definiciones El término glaucoma designa a un grupo de enfermedades que tienen en común una neuro-patía óptica típica que se asocia a pérdida visual . Aunque el aumento de la presión intraocular (PIO) es uno de los principales factores de riesgo, su presencia o ausencia no influye en la definición de la enfermedad. Son tres los factores que determinan la PIO ( fig. 1-1 ):

• La velocidad de producción de humor acuoso por el cuerpo ciliar. • La resistencia al drenaje del humor acuoso a través del sistema formado por la

malla trabecular y el canal de Schlemm; se cree que dicha resistencia se localiza concretamente en la malla yuxtacanalicular.

• El nivel de la presión venosa epiescleral.

Generalmente, el incremento de la PIO se debe a un aumento de la resistencia al drenaje del humor acuoso.

En la mayoría de las personas, los cambios en el nervio óptico y el campo visual observados en el glaucoma dependen tanto del nivel de la PIO como de la resistencia de los axones del nervio óptico a la lesión mecánica por la presión. Otros factores biológicos pueden predisponer a que los axones del nervio óptico resulten lesionados. Aunque los cambios progresivos en el campo visual y el nervio óptico suelen depender del aumento de la PIO y la excavación, en los casos de glaucoma normotensivo la PIO se mantiene dentro de límites estadísticamente normales (v. capítulo 4 ). Sin embargo, cuando el médico se plantee si existe una lesión glaucomatosa en un paciente con PIO «normal», deberá tener en cuenta el artefacto en las mediciones de la PIO dependiente del espesor corneal central, así como las variaciones circadianas de la PIO. En la mayoría de los casos de glaucoma, se supone que la PIO es demasiado elevada para el funcionamiento normal de los axones del nervio óptico, por lo que, al reducirse la PIO, la lesión se estabilizará. No obstante, cuando actúen otros mecanismos fisiopatológicos sobre el nervio óptico, la progresión de la lesión del mismo puede continuar a pesar del descenso de la PIO.

Con independencia de la PIO, la presencia de glaucoma se define por una neuropatía óptica característica, consistente en excavación y socavamiento de los elementos nerviosos

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2 � Glaucoma

y de los tejidos conectivos de la papila óptica, así como por el consiguiente desarrollo de defectos del campo visual. Glaucoma preperimétrico es un término que a veces es empleado para describir alteraciones glaucomatosas de la papila óptica en pacientes con campos visuales normales en la perimetría blanco sobre blanco. Ya que la correcta aplicación de este término depende de la sensibilidad de la prueba de función visual empleada, el desarrollo de nuevas técnicas más sensibles permitiría una confirmación más precoz del diagnóstico de este tipo de glaucoma, cuando el paciente todavía se encuentre en la fase preperimétrica.

Clasificación Los términos primario y secundario se emplean en las definiciones actuales de glaucoma y siguen siendo muy utilizadas. Los glaucomas se pueden clasificar según sus características anatómicas, gonioscópicas, bioquímicas, moleculares y genéticas, entre otras, y cada una de estas clasificaciones tiene su utilidad. Por ejemplo, el glaucoma puede definirse genéticamente según su mutación específica. En el futuro, el conocimiento de la mutación en un individuo con glaucoma podría ser el método más definitivo para comprender su enfermedad; sin embargo, no está claro que todos los glaucomas puedan ser explicados en términos genéticos. Por definición, los glaucomas primarios no se asocian a enfermedades oculares o sistémicas conocidas que causen un aumento de la resistencia al drenaje del humor acuoso o del cierre angular. Este tipo de glaucomas suelen afectar a ambos ojos. Por el contrario, los glaucomas secundarios se asocian a trastornos oculares o sistémicos que dificultan el drenaje del humor acuoso. Las enfermedades que causan un glaucoma secundario suelen ser asimétricas o unilaterales.

Glaucomas de ángulo abierto, por cierre angular, primarios y secundarios Tradicionalmente, el glaucoma se ha clasificado como de ángulo abierto o cerrado y como primario o secundario ( tabla 1-1 ). La distinción entre el glaucoma de ángulo abierto y el de ángulo cerrado es esencial desde el punto de vista terapéutico ( figs. 1-2 y 1-3 ; v. capítulos 4 y 5 ).

ConjuntivaMalla trabecular

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Figura 1-1 Diagrama de un corte del segmento anterior de un ojo normal, que muestra el lugar de producción del humor acuoso (cuerpo ciliar), los sitios de drenaje convencional del humor acuoso (sistema malla trabecular-canal de Schlemm y plexo venoso epiescleral) y la vía de drenaje uveoescleral. Las flechitas blancas muestran el trayecto normal del humor acuoso e indican que la resistencia en esta ilustración es relativa, no total. (Ilustración de Cyndie C. H. Wooley.)

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Tabla 1-1 Clasificación del glaucoma

Tipo Características

Glaucoma de ángulo abierto (v. fig. 1-2 )Glaucoma primario de ángulo

abierto (GPAA)No se asocia a enfermedades oculares o sistémicas que

aumenten la resistencia al drenaje de humor acuoso o dañen el nervio óptico; suele asociarse a un aumento de la PIO

Glaucoma normotensivo Incluido en el espectro del GPAA; esta denominación se usa a menudo cuando la PIO no está elevada

Glaucoma de ángulo abierto juvenil

Esta denominación suele usarse para glaucomas de ángulo abierto diagnosticados en jóvenes (típicamente 10-30 años de edad)

Sospecha de glaucoma Papila óptica y campo visual normales asociados a PIO elevada.

Papila óptica y campo visual sospechosos con PIO normal.Glaucoma de ángulo abierto

secundarioAumento de la resistencia de la malla trabecular asociado

a otras enfermedades (p. ej., glaucoma pigmentario, facolítico o corticoesteroideo, seudoexfoliación, glaucoma por recesión angular).

Aumento de la resistencia postrabecular a la salida de humor acuoso secundaria a aumento de la presión venosa epiescleral (p.ej.: fístula carotidocavernosa)

Glaucoma por cierre angular (v. fig. 1-3 )Glaucoma por cierre angular

primario con bloqueo pupilar relativo

Restricción al flujo de humor acuoso desde la cámara posterior a la anterior; el iris periférico contacta con la malla trabecular

Cierre angular agudo Ocurre cuando la PIO aumenta rápidamente debido a un bloqueo relativamente súbito de la malla trabecular

Cierre angular subagudo (cierre angular intermitente)

Breves episodios repetidos de cierre angular con síntomas leves y PIO elevada; a menudo precede al cierre angular agudo

Cierre angular crónico Elevación de PIO causada por el cierre permanente de una parte variable del ángulo de la cámara anterior debido a sinequias anteriores periféricas

Glaucoma por cierre angular secundario con bloqueo pupilar

(P. ej., cristalino intumescente, seclusión pupilar)

Glaucoma por cierre angular secundario sin bloqueo pupilar

Mecanismo de anteropulsión: el diafragma iridocristaliniano es empujado hacia delante (p. ej., tumor del segmento posterior, operación de cerclaje escleral, efusión uveal)

Síndrome de iris en meseta Variante anatómica de la raíz del iris en la que hay estrechamiento del ángulo no dependiente de bloqueo pupilar

Glaucoma infantil Glaucoma congénito primario Glaucoma primario presente al nacer o en los primeros años

de vidaGlaucoma asociado a anomalías

congénitasAsociado a trastornos oculares (p. ej., disgenesia del

segmento anterior, aniridia)Asociado a enfermedades sistémicas (p. ej., rubéola,

síndrome de Lowe)Glaucoma secundario en

lactantes y niños(P. ej., glaucoma secundario a un retinoblastoma o

traumatismo)

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4 � Glaucoma

El concepto de glaucomas primarios y secundarios también es útil, pero refleja nuestra falta de conocimiento sobre los mecanismos fisiopatológicos del proceso glaucomatoso. El glaucoma de ángulo abierto se clasifica como primario cuando no se identifica una causa anatómica que ocasione la obstrucción del drenaje y la elevación de la PIO. Se cree que se debe a una alteración de la matriz extracelular en la malla trabecular y de las células trabe-culares de la región yuxtacanalicular, si bien existen otras teorías. Las células trabeculares y la matriz extracelular circundante han sido muy estudiadas y el conocimiento científico básico sobre las estructuras de drenaje es cada vez mayor. Se considera que el glaucoma es secundario cuando se identifica una anomalía que pueda explicar su patogenia. Con los avances en el conocimiento de las alteraciones genéticas y bioquímicas concretas de la vía de drenaje, la clasificación tradicional del glaucoma en primario y secundario se emplea cada vez menos, ya que se supone que todos los glaucomas son secundarios a alguna anomalía, haya sido identificada o no. Por tanto, conforme los conocimientos sobre los mecanismos

Conjuntiva Mallatrabecular

Glaucoma primario de ángulo abierto

Cuerpo ciliar

Cristalino

Flujo de humoracuoso

IrisCanal colectorVena epiescleral

Canal de Schlemm

Figura 1-2 Esquema del glaucoma de ángulo abierto con resistencia al drenaje de humor acuoso a través del sistema malla trabecular-canal de Schlemm en ausencia de una obstrucción anatómica evidente. (Ilustración de Cyndie C. H. Wooley.)

Conjuntiva Mallatrabecular

Glaucoma por cierre angular

Cuerpo ciliarCristalino

Flujo de humoracuoso

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Vena epiescleral

Canal de Schlemm

Figura 1-3 Esquema del glaucoma por cierre angular con bloqueo pupilar que hace que el iris periférico obstruya la malla trabecular. (Ilustración de Cyndie C. H. Wooley.)

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subyacentes al glaucoma son mayores, la clasificación del glaucoma en primario o secun-dario resulta cada vez más artificiosa.

Se han propuesto otros esquemas para clasificar el glaucoma. Así, se está generalizando cada vez más su clasificación según los episodios iniciales y los mecanismos de obstrucción del drenaje ( tabla 1-2 ).

Ritch R, Shields MB, Krupin T, eds. The Glaucomas . 2nd ed. St Louis: Mosby; 1996:722.

Glaucomas de mecanismo mixto Puede aparecer un glaucoma de mecanismo mixto en un paciente con glaucoma de ángulo abierto que presente un cierre angular secundario por otra causa. Un ejemplo sería el cierre del ángulo en un sujeto con glaucoma de ángulo abierto como resultado del tratamiento miótico que causa un desplazamiento anterior del diafragma iridocristaliniano, o bien en uno con glaucoma de ángulo abierto seudofáquico en el que se forman sinequias anteriores periféricas (SAP) tras un episodio de bloqueo pupilar. No obstante, quizá el glaucoma mixto más frecuente ocurra en pacientes que, a pesar de haber sido tratados con éxito de un ángulo estrecho, siguen presentando una disminución del drenaje del humor acuoso y un aumento de la PIO.

La elevación de la PIO en estos casos puede producirse como consecuencia de los siguientes mecanismos:

• Resistencia intrínseca de la malla trabecular al drenaje de humor acuoso en el glaucoma de ángulo abierto.

• Obstrucción anatómica directa de la malla filtrante por sinequias en el glaucoma por cierre angular.

El tratamiento se modifica según la proporción entre el ángulo abierto y el cerrado y la etiología del componente de cierre angular, así como por el estado y la vulnerabilidad del nervio óptico.

Aspectos epidemiológicos del glaucoma

Glaucoma primario de ángulo abierto

Magnitud del problema El glaucoma primario de ángulo abierto (GPAA) representa un importante problema de salud pública. A partir de un metaanálisis de estudios poblacionales, se estima que la pre-valencia de GPAA en EE. UU. entre la población mayor de 40 años es del 1,86% (intervalo de confianza al 95% = 1,75-1,96%). Aplicado a los datos del censo estadounidense de 2000, este porcentaje se traduce en casi 2,22 millones de norteamericanos afectados. Los cálculos basados en los datos disponibles indican que entre 84.000 y 116.000 de ellos sufren ceguera bilateral (agudeza visual corregida menor o igual a 20/200 o campo visual < 20°). Con el rápido envejecimiento de la población de EE. UU., se calcula que el número de pacientes con GPAA se incrementará un 50% hasta alcanzar los 3,36 millones de afectados en 2020. Este impresionante dato puede quedarse corto, ya que debe haberse producido una pérdida de campo visual para que exista un glaucoma y muchas personas lo presentan sin que se

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haya comprobado la pérdida campimétrica. Por tanto, el GPAA es una causa importante de ceguera en EE. UU. y la causa más frecuente de ceguera irreversible en la población negra.

La Organización Mundial de la Salud (OMS) llevó a cabo un análisis de la literatura científica para estimar la prevalencia, la incidencia y la gravedad de los distintos tipos de glaucoma en todo el mundo. Según datos recogidos, sobre todo, a finales de los años ochenta y principios de los noventa del siglo xx, la OMS calculó que el número total de personas con PIO alta ( > 21 mmHg) sería de unos 104,5 millones. La incidencia (nuevos casos identificados) de GPAA se estimó en 2,4 millones de personas al año. La prevalencia de ceguera para todos los tipos de glaucoma se cifró en más de 8 millones de casos, de los cuales 4 millones eran debidos a GPAA. Se calculó que, teóricamente, los diferentes tipos de glaucoma serían responsables del 15% de los casos de ceguera, representando así la tercera causa de ceguera en el mundo, por detrás de las cataratas y la oncocercosis.

A pesar de estas abrumadoras estadísticas, el impacto del glaucoma desde la pers-pectiva de la salud pública no ha sido bien apreciado. Actualmente, es relativamente poca la información disponible sobre la carga individual asociada a los efectos psicológicos de padecer una enfermedad crónica con riesgo de ceguera, los efectos secundarios debilitantes del tratamiento y la pérdida funcional cualitativa asociada a la disminución de los campos visuales. Asimismo, tampoco existen datos fiables sobre los costes sociales asociados a la detección, al tratamiento y a la rehabilitación de esta enfermedad.

Prevalencia La prevalencia estimada (proporción de individuos con una enfermedad) varía ampliamente en las muestras poblacionales; así, el Rotterdam Study muestra una prevalencia del 0,8%, mientras que el de Barbados la sitúa en el 7% de las personas mayores de 40 años. De cual-quier modo, en todos estos estudios se describe un aumento significativo de la prevalencia de glaucoma en las personas ancianas, y se estima que en la octava década de la vida es de tres a ocho veces más frecuente que en la quinta. Además, numerosas encuestas po-blacionales han demostrado una mayor prevalencia de glaucoma en ciertos grupos étnicos. Entre la población blanca de 40 años o más, se ha comunicado una prevalencia de entre el 1,1% y el 2,1%, según diferentes estudios poblacionales de todo el mundo. En la población negra es tres a cuatro veces mayor, con un riesgo de ceguera como mínimo cuádruple. Esta disparidad racial aumenta con la edad, de forma que la probabilidad de ceguera por GPAA en la población negra de entre 45 y 65 años es 15 veces mayor.

Friedman DS, Wolfs RC, O’Colmain BJ, et al. Prevalence of open-angle glaucoma among adults in the United States. Arch Ophthalmol . 2004;122(4):532–538.

Javitt JC, McBean AM, Nicholson GA, Babish JD, Warren JL, Krakauer H. Undertreatment of glaucoma among black Americans. N Engl J Med . 1991;325:1418–1422.

Incidencia Aunque varios estudios han aportado estimaciones sobre la prevalencia de GPAA, hay pocas mediciones directas de su incidencia en estudios poblacionales. El Estudio de Barbados demostró una incidencia global del 2,2% en sujetos mayores de 40 años de una población predominantemente negra. En el reciente «Visual Impairment Project» realizado en Melbourne (Australia) se encontró una incidencia mucho menor (1,1% para el GPAA confirmado y probable), así como en el Rotterdam Study (riesgo a los 5 años de

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glaucoma confirmado y probable del 1,8%). En ambos estudios, la incidencia aumentaba significativamente con la edad. Otros estudios han intentado estimar estadísticamente la incidencia de glaucoma a partir de los datos de prevalencia. Aunque se ha cuestionado la validez de dichas estimaciones por el método no logístico, cuando recientemente fueron comparadas con la incidencia observada, se observó bastante concordancia entre esta y la incidencia predicha. Factores de riesgo Es importante identificar los factores de riesgo, porque esta información puede servir para elaborar estrategias de detección precoz y prevención, así como para identificar a las personas en las que estaría indicada una supervisión médica más estrecha. En sentido estricto, para que algo pueda considerarse como un factor de riesgo debe preceder a la aparición de la enfermedad. Desde un punto de vista clínico, a menudo es difícil diferenciar entre enfermedad muy incipiente y normalidad. Como se están desarrollando nuevas técnicas para detectar el glaucoma en fases cada vez más precoces, la definición de glaucoma incipiente dependerá de la sensibilidad de los métodos empleados para valorar la función y la integridad estructural del nervio óptico, como se comenta en el capítulo 3 .

El glaucoma se define por la presencia de pérdida adquirida de células ganglionares de la retina o de sus axones. Esta pérdida es evidente en la capa de fibras nerviosas de la retina o en la papila óptica y acaba dando lugar a los habituales defectos campimétricos. La frecuencia de diagnósticos en casos marginales depende de la sensibilidad del instrumento diagnóstico y de la variabilidad del aspecto normal de la papila óptica. Así, puede ser difícil determinar si las anomalías de ciertos parámetros –por ejemplo, un adelgazamiento de la capa de fibras del nervio óptico– indican una mayor susceptibilidad para padecer glaucoma o bien son ya signos patológicos precoces. Las personas que presentan estas alteraciones deben ser vigiladas estrechamente para comprobar si aparecen o progresan los signos de enfermedad clínicamente significativa.

Varios factores de riesgo —y no se conocen todos ellos— aumentan la probabilidad de sufrir GPAA. Además de la PIO elevada, se sabe que se asocian a un mayor riesgo de padecer glaucoma otros factores, como la edad avanzada, un menor espesor corneal y la existencia de antecedentes raciales y familiares. Aunque la variación del grosor corneal central da lugar a un artefacto en la medida de la PIO, los pacientes con córneas más finas tienen mayor riesgo de sufrir glaucoma independientemente de la relación con la PIO. Se ha postulado que las córneas más finas pueden ser un marcador biológico de mayor susceptibilidad biomecánica de la lámina cribosa y de la esclerótica peripapilar, aunque esto no se ha demostrado de forma concluyente.

Dueker DK, Singh K, Lin SC, et al. Corneal thickness measurement in the management of primary open-angle glaucoma: a report by the American Academy of Ophthalmology. Ophthal-mology . 2007;114(9):1779–1787.

En cuanto a la valoración de los factores de riesgo se refiere, cada vez se le concede más importancia a las variaciones circadianas de la PIO. Algunos autores han sugerido que la propia fluctuación de la presión es un factor de riesgo de lesión del nervio óptico. El médico debe anotar la hora en que se mide la PIO, ya que esta varía a lo largo del día y los fármacos pueden influir en estas fluctuaciones. Aún no se conoce hasta qué punto supone un mayor riesgo presentar un pico máximo de presión frente a una elevación

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mantenida y los márgenes de fluctuación de la PIO. Investigaciones recientes realizadas en sujetos dormidos apuntan a que en la mayoría de las personas la PIO máxima se alcanza por la noche, por lo que, desgraciadamente, este pico no se podría detectar en la consulta de rutina. Gran parte de esta elevación nocturna parece deberse a cambios en la posición corporal, por lo que se ha sugerido que, en la consulta, la medición de la PIO en decúbito supino puede asemejarse al pico nocturno. Por ahora no se conoce la importancia de esta elevación nocturna de presión.

La calidad de los datos disponibles sobre los posibles factores de riesgo para el desarrollo de GPAA varía considerablemente. Son muchas y de gran fiabilidad las pruebas que señalan como factores de riesgo el aumento de PIO, la edad avanzada, la raza y los antecedentes familiares. También hay indicios, aunque por lo general menos convincentes, de que la diabetes mellitus y la miopía son factores de riesgo. Se sigue debatiendo si el sexo y diversos factores sistémicos, como la hipertensión arterial y las vasculopatías ateroescleróticas e isquémicas, suponen un mayor riesgo de padecer glaucoma, aunque por ahora los datos no son concluyentes.

Entre los factores de riesgo demográficos para el GPAA destaca la edad avanzada. Está claro que al envejecer aumenta el riesgo de GPAA. En el Baltimore Eye Study, la prevalencia de glaucoma entre la población blanca fue 3,5 veces más alta en los individuos en la octava década de la vida que en la quinta. Para la negra, el aumento del riesgo fue de 7,4 veces. En los estudios de Framingham y de Barbados, los hombres tuvieron una tasa mayor de GPAA, mientras que los de Suecia, Santa Lucía y Blue Mountains informaron de una frecuencia mayor en mujeres. En los estudios de Gales, Baltimore, Beaver Dam y Melbourne no se hallaron asociaciones estadísticas. Dado que estos resultados son contradictorios, el sexo no suele ser considerado un factor de riesgo para el GPAA.

Generalmente, los estudios basados en la raza han demostrado que la población negra tiene mayor riesgo de sufrir GPAA. En el Baltimore Eye Study, los pacientes de raza negra tuvieron de tres a cuatro veces más riesgo de presentar glaucoma que los blancos. Estudios independientes han demostrado que el riesgo entre los hispanos parece intermedio entre los valores publicados para la raza blanca y la negra. No se conoce la causa de la mayor prevalencia de glaucoma en la raza negra. Los ojos de pacientes de raza negra a menudo tienen papilas más grandes y con más fibras nerviosas, además de córneas más delgadas, lo que podría constituir un factor predictivo independiente de progresión. Estos ojos posi-blemente también tengan excavaciones más profundas. Se ha sugerido que el mayor tamaño de la papila se asocia a una mayor presión mecánica sobre la región del nervio óptico.

Se ha demostrado que la diabetes de tipo 2 se asocia a GPAA, aunque esta asociación sigue siendo controvertida. A menudo, los diabéticos se someten a revisiones oculares frecuentes para descartar la existencia de retinopatía diabética, y esto puede significar que haya una mayor oportunidad para diagnosticar el GPAA.

Glaucoma por cierre angular primario

Raza La prevalencia de glaucoma primario por cierre angular (GPCA) varía según los diferentes grupos raciales y étnicos. Entre la población blanca de EE. UU. y Europa, se estima cercana al 0,1%. Los esquimales de las regiones árticas tienen la mayor prevalencia conocida de GPCA, 20 a 40 veces superior a la de la población blanca. La prevalencia relativa de GPCA

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y GPAA en esquimales también se invierte respecto a la población blanca, y en los primeros el GPAA es raro.

Las estimaciones sobre prevalencia de GPCA en poblaciones de Asia varían considera-blemente. Parte de esta variabilidad podría deberse a diferencias en la definición usada y en el diseño de los estudios a partir de los que se realizan las estimaciones. Sin embargo, otra posible explicación es que las poblaciones asiáticas no constituyen un grupo homogéneo. Los datos disponibles apuntan a que la mayoría de los grupos de población asiática tienen una prevalencia de GPCA intermedia entre la de la población blanca y los esquimales.

El glaucoma agudo por cierre angular es relativamente raro en la raza negra. Sin embargo, el glaucoma por cierre angular crónico es mucho más común de lo que se creía en el pasado. Algunos estudios han sugerido que la prevalencia de GPCA es similar en la raza negra y en la blanca, y la mayoría de los casos en la raza negra son crónicos. Aunque casi toda la atención en el campo de la genética del glaucoma se ha centrado en el GPAA y en el glaucoma congénito, la existencia de antecedentes familiares positivos también cons-tituye un factor de riesgo para el GPCA. Por ejemplo, entre los esquimales, la prevalencia de GPCA en parientes de primer grado con esta enfermedad puede ser 3,5 veces mayor que en la población general. Un estudio poblacional en China sugirió que los antecedentes familiares de glaucoma multiplicaban por seis el riesgo de GPCA.

Sexo Se ha informado de que el glaucoma agudo por cierre angular es más frecuente en el sexo femenino, y varios estudios poblacionales demuestran que las mujeres tienen mayor riesgo de presentar glaucoma por cierre angular. Los estudios en ojos normales han mostrado que la cámara anterior de las mujeres es más plana que la de los hombres.

Edad La profundidad y el volumen de la cámara anterior disminuyen con la edad. Estos cambios predisponen al bloqueo pupilar, por lo que la prevalencia de glaucoma por cierre angular inducido por bloqueo pupilar aumenta con los años. El glaucoma agudo por cierre angu-lar es más común entre los 55 y los 65 años, pero puede ocurrir en adultos jóvenes, e incluso se han comunicado casos en niños.

Refracción En ojos hipermétropes, la profundidad y el volumen de la cámara anterior son menores. Aunque puede ocurrir un GPCA en ojos con cualquier defecto de refracción, típicamente suele asociarse a hipermetropía.

Herencia Algunas de las características anatómicas del ojo que predisponen al bloqueo pupilar son hereditarias, como la posición más adelantada del cristalino y un espesor de este mayor de lo normal. Por tanto, los parientes de individuos con glaucoma por cierre angular tienen mayor riesgo de padecerlo que la población general. Sin embargo, las estimaciones de este riesgo varían ampliamente.

Epstein DL, Allingham RR, Schuman JS, eds. Chandler and Grant’s Glaucoma. 4th ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1997:641–646.

Ritch RM, Shields MB, Krupin T, eds. The Glaucomas . 2nd ed. St Louis: Mosby; 1996:753–765.

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Factores hereditarios y genéticos El reciente y extraordinario aumento de los conocimientos relativos a las bases genéticas de muchas enfermedades ha tenido un profundo impacto, también en el campo del glaucoma. Gracias a las técnicas de cartografiado para glaucoma, la localización de diversos genes y el conocimiento de las mutaciones que inducen han cambiado significativamente nuestra comprensión de la enfermedad. En el futuro, podría llegarse al diagnóstico precoz de ciertas formas de glaucoma mediante pruebas genéticas, información que, finalmente, conduciría al desarrollo de nuevos fármacos o tipos específicos de terapia génica, como sustitución del ácido desoxirribonucleico (ADN), modificación del ácido ribonucleico mensajero (ARNm) o reemplazo de las proteínas defectuosas, que conseguirían descensos mantenidos de la PIO o una mejoría de la neuropatía óptica.

Kass y Becker fueron de los primeros en observar una fuerte correlación entre los antecedentes familiares y el glaucoma, sobre todo en términos de presión elevada, cociente excavación-papila y respuesta a glucocorticoesteroides. Basándose en sus observaciones, estos investigadores sugirieron que el método más eficaz de detección del glaucoma sería estudiar a familiares de los pacientes. Sin embargo, en los primeros estudios de glaucoma, la enfermedad parecía desafiar a la clasificación simple, que distinguía entre autosómica dominante o autosómica recesiva. Becker y, posteriormente, Armaly encontraron que el tratamiento con corticoesteroides aumentaba la PIO más a menudo en pacientes con glaucoma que en sujetos sin la enfermedad. El estudio de los familiares mostró que esta respuesta solía heredarse con patrón autosómico recesivo. Más adelante, Polansky propuso que las mutaciones de los genes de glucocorticoesteroides de la malla trabecular podrían causar un aumento de la PIO. Este autor identificó una proteína específica, la proteína TIGR (también llamada miocilina ), producida por las células trabeculares. Al principio, la proteína TIGR se identificó en familias con glaucoma juvenil; más tarde, se informó que afectaba hasta al 3% de la población con glaucoma de ángulo abierto. A mediados de la década de los noventa del siglo xx, se localizó el gen GLC1A, responsable de las muta-ciones de la proteína TIGR, en el cromosoma 1. Desde entonces, se han cartografiado otros diversos genes de glaucoma de ángulo abierto y se están investigando muchos otros posibles genes. Aunque los defectos genéticos mayores podrían causar glaucoma en individuos con-cretos, se desconoce la proporción de pacientes con uno o varios genes mayores entre toda la población glaucomatosa. Esto probablemente se deba a la compleja naturaleza del glaucoma y a las interacciones entre factores genéticos y ambientales, también caracterizadas por su complejidad. Seguimos sin conocer las contribuciones relativas de los factores ambientales frente a los genéticos en el glaucoma. Los genes conocidos solo son responsables de un pequeño porcentaje de los glaucomas ( tabla 1-3 ). Los investigadores han empezado a aplicar técnicas de examen generalizado del genoma en grandes cohortes de sujetos con glaucoma. Estas técnicas pueden ser útiles para determinar qué regiones del genoma se asocian a la enfermedad. Además, el uso de técnicas de exploración generalizada del genoma puede llevar a la identificación de futuros marcadores genéticos.

La prevalencia de glaucoma, el cociente excavación-papila elevado y el aumento de la PIO son todos mucho más altos en hermanos e hijos de pacientes con glaucoma que en la población general. La existencia de antecedentes familiares positivos es un factor de riesgo para la aparición de GPAA. La prevalencia de glaucoma entre hermanos de pacientes es

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aproximadamente del 10%. Sin embargo, en estudios prospectivos no se ha demostrado que tener antecedentes familiares de GPAA sea siempre un factor de riesgo para la progresión de un GPAA preexistente o para el desarrollo de GPAA en pacientes con hipertensión ocular.

No siempre están claros los mecanismos precisos de herencia. Podrían existir complica-das interacciones genéticas entre genes causales y de susceptibilidad. Hasta ahora, muchos de los glaucomas parecen tener una herencia autosómica dominante que podría implicar a más de un gen (poligénica); la edad de aparición es tardía o variable; muestran penetrancia incompleta (la enfermedad puede no aparecer ni siquiera cuando se hereda el gen causante), y pueden verse sustancialmente influidos por factores ambientales. Véase también la sección 2 del CCBC, Fundamentos y principios de oftalmología, parte III, Genética.

Kass MA, Becker B. Genetics of primary open-angle glaucoma. Sight Sav Rev. 1978;48:21–28. Wolfs RC, Klaver CC, Ramrattan RS, et al. Genetic risk of primary open-angle glaucoma:

population-based familial aggregation study. Arch Ophthalmol. 1998;116:1640–1645.

Genes del glaucoma de ángulo abierto El gen GLC1A, el primero descrito para el glaucoma de ángulo abierto, fue cartografiado en una gran familia con glaucoma juvenil y se localizó en el cromosoma 1. Las mutaciones en este gen, de las que se sospecha que pueden ser responsables del glaucoma de ángulo

Tabla 1-3 Genes de glaucoma cartografiados actualmente

Locus Localización cromosómica Fenotipo Herencia Gen

GLC1A 1q23 GPAA precoz y del adulto Dominante TIGR/MYOC GLC1B 2cen-q13 GNT, GPAA del adulto Dominante — GLC1C 3q21-24 GPAA del adulto Dominante — GLC1D 8q23 GPAA del adulto Dominante — GLC1E 10P15-14 GNT, GPAA del adulto Dominante OPTN GLC1F 7q35 GPAA del adulto Dominante — GLC1G 5q22 GPAA del adulto Dominante, compleja WDR36 GLC1I 15q11-q13 GPAA del adulto Compleja — GLC1J 9q22 GPAA precoz Dominante — GLC1K 20p12 GPAA precoz Dominante — GPDS1 7q35-q36 SDP Dominante — GLC3A 2p21 Congénito Recesiva CYP1B1 GLC3B 1p36 Congénito Recesiva — GLC3C 14q24.3 Congénito Recesiva — NNO1 11p Microftalmía Dominante — VMD2 11q12 Microftalmía Dominante — MFRP 11q23 Microftalmía Recesiva — RIEG1 4q25 Síndrome de Rieger Dominante PITX2 RIEG2 13q14 Síndrome de Rieger Dominante — IRID1 6p25 Iridogoniodisgenesia Dominante FOXC1

7q35 SDP Dominante — NPS 9q34 Síndrome uña-rótula Dominante LMX1B

15q24 PXE LOXL1

GNT, glaucoma normotensivo; GPAA, glaucoma primario de ángulo abierto; PXE, seudoexfoliación; SDP, sín-drome de dispersión pigmentaria.

Adaptado de Wiggs JL. Genetic etiologies of glaucoma. Arch Ophthalmol . 2007;125(1):30–37.

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abierto, producen una proteína, la miocilina, que también es inducida en las células de la malla trabecular mediante el tratamiento con dexametasona (TIGR). Debido a esta proteína, al gen TIGR/miocilina se le ha asignado el símbolo genético TIGR/MYOC . Las mutaciones en el TIGR/MYOC no se limitan al glaucoma juvenil, sino que también se han encontrado en el 3% de los adultos con GPAA. Aunque el uso de corticoesteroides puede aumentar la PIO en un gran porcentaje de pacientes glaucomatosos, se ha postulado que la proteína dependiente del TIGR/MYOC podría ser la responsable. Sin embargo, dicha proteína también se expresa en la retina, sobre todo en retinoblastomas, así como en el músculo esquelético y en el corazón fetal.

Otros investigadores han identificado dos loci para las formas normotensivas del glaucoma de ángulo abierto: los genes GLC1B y GLC1E ha sido cartografiados en los cromosoma 2 y 10, respectivamente. Como la mayoría de las personas con estos genes parecen sufrir un tipo de glaucoma con tensiones menores, estas mutaciones podrían hacer que el nervio óptico fuera anormalmente sensible a la PIO o a otras causas de lesión nerviosa independientes de la PIO. Se han identificado mutaciones en el gen OPTN, que codifica la proteína optineurina, en pacientes con el gen GLC1E . La caracterización de la proteína o proteínas controladas por estos genes podría llevar a un mayor conocimiento de la enfermedad.

Un reciente estudio generalizado del genoma encontró múltiples polimorfismos de un solo nucleótido (PSN, del inglés single-nucleotide polymorphisms ) en la región 15q24.1 asociados a síndrome de seudoexfoliación. Estos polimorfismos están relacionados con el gen LOXL1, que produce una proteína que cataliza la formación de fibras de elastina, el principal componente del material exfoliativo.

A diferencia de los genes GLC1A y GLC1B, parece que GLC1C, localizado en el cro-mosoma 3, causa un glaucoma caracterizado por presión alta, comienzo tardío y respuesta moderada a los fármacos antiglaucomatosos. Aunque GLC1C es relativamente raro, su similitud fenotípica con el GPAA sugiere que este gen podría proporcionar valiosas infor-maciones sobre el mecanismo de muchos otros tipos de glaucoma de ángulo abierto del adulto. El glaucoma asociado al gen GLC1D también se parece al GPAA con presión alta y podría, asimismo, ayudar a conocer mejor esta enfermedad. El gen GLC1D se ha carto-grafiado en la banda 23 del brazo largo del cromosoma 8.

Han sido cartografiados otros loci adicionales de GPAA, los genes GLC1F y GLC1G . A partir de estudios de ligamiento con otra familia se ha podido cartografiar el síndrome de dispersión pigmentaria en un cromosoma distal a GLC1F .

Cada una de estas localizaciones genéticas representa solo una pequeña fracción del total de la población con glaucoma de ángulo abierto. Su identificación indica la diversidad genética del glaucoma. Teniendo en cuenta esta diversidad y el hecho de que en muchas familias no se han encontrado en ninguna de estas regiones, es probable que existan otros muchos loci cromosómicos por descubrir.

Genes del glaucoma por cierre angular Dos genes autosómicos dominantes y otro recesivo se han asociado a microftalmía (v. tabla 1-3 ), que puede causar glaucoma por cierre angular debido a la distorsión del segmento anterior. Estos tres loci se sitúan en el cromosoma 11.

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Genes del glaucoma congénito primario Se han cartografiado tres genes del glaucoma congénito primario. La mayoría de las familias con glaucoma congénito presentan el locus GLC3A en la banda 2p21. Además, varios genes GLC3A parecen asociarse a una mutación en el gen del cromosoma P450 (CYP1B1) . En la mayoría de los pacientes con mutaciones CYP1B1, la enfermedad es más grave. Sin embargo, existe una considerable variación fenotípica y la penetración es desigual. Un segundo locus para el glaucoma congénito, GLC3B, que probablemente afecte a menos casos, se ha carto-grafiado en la banda 1p36. También se ha identificado una forma de glaucoma congénito autosómico dominante.

Otros genes de glaucoma identificados Se han producido otros descubrimientos genéticos directamente relevantes para el co-nocimiento del glaucoma. Así, el gen de homeosecuencia PITX2 se asocia a anomalía de Rieger y a factor de transcripción de horquilla (glaucoma congénito, anomalía de Rieger, anomalía de Axenfeld e hipoplasia del iris). Los pacientes con anomalías en el gen PAX6 sufren aniridia con glaucoma asociado.

Factores ambientales Existen pruebas de que los factores ambientales también pueden influir en el glaucoma, derivadas de estudios en gemelos, análisis de la estación de nacimiento de los pacientes con glaucoma y exposición a la luz en modelos animales. En teoría, si el glaucoma está determinado genéticamente, los gemelos idénticos deberían compartir esta enfermedad más a menudo que los dicigóticos. En el Finnish Twin Cohort Study, 3 de 219 parejas de gemelos monocigóticos mostraron concordancia para el GPAA en comparación con 1 de 79 parejas de gemelos dicigóticos. Aunque un gran porcentaje de gemelos monocigóticos mostraban concordancia para el glaucoma, en la mayoría de los casos no fue así. Estos datos sugieren que, aunque los factores genéticos contribuyen a la etiología del glaucoma, también son importantes otros factores como las influencias ambientales.

Pruebas genéticas En el futuro, el tratamiento del glaucoma en algunos pacientes implicará la realización de pruebas para múltiples genes, que posiblemente interactúen. Aunque se han producido progresos rápidos en las técnicas genéticas que podrían permitir realizar este tipo de prue-bas, para que siga avanzando el estudio de las genopatías, es necesario que se lleve a cabo una correcta categorización de los individuos y sus familias con fenotipos específicos. Si identifica adecuadamente a las familias con antecedentes claros de glaucoma, el oftalmólogo podrá proporcionar información importante a los genetistas. Por tanto, la colaboración de los clínicos resulta esencial para que esta crucial área de investigación avance.

Thorleifsson G, Magnusson KP, Sulem P, et al. Common sequence variants in the LOXL1 gene confer susceptibility to exfoliation glaucoma. Science. 2007;317(5843):1397–1400.

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