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Inmunomodulación

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rte

XV

Este capítulo comprende:

◆ Defi niciones◆ Fases de la respuesta inmunitaria

Fase de reconocimientoFase de activaciónFase efectora

◆ Fármacos inmunomoduladoresFármacos inmunoestimulantesFármacos inmunosupresores

◆ Inmunización pasiva mediante anticuerpos◆ Citocinas recombinantes: una nueva forma de inmunoestimulación◆ Discrasias sanguíneas inmunomediadas

Opciones terapéuticas

1054 • Parte XV —Inmunomodulación

l Definiciones

La inmunidad es la función o conjunto de acciones mediante las cuales el organismo a través del sistema inmunitario se protege de los diferentes microorganis-mos o parásitos que causan enfermedad; sin embargo, en ocasiones el sistema inmunitario genera reacciones excesivas o contrarias a la homeostasis sin razón aparente (p. ej., lupus, pénfigo, etc.) o en respuesta a agentes no causantes de enfermedad. La sustancia capaz de inducir inmunidad se denomina antígeno (Ag); las células y las sustancias del organismo que confieren la inmunidad constituyen el sistema inmunitario, y su actividad coor-dinada proporciona inmunidad; un estado de defensa se denomina respuesta inmunitaria o inmunorreacción.

l Fases de la respuesta inmunitaria

El mecanismo por el cual el sistema inmunitario reac-ciona ante la amplia gama de antígenos que ingresan al organismo y la manera en que intenta destruirlos son prácticamente los mismos en todos los vertebrados, inde-pendientemente de su naturaleza, aunque existan varia-ciones en el tipo de células y sustancias inmunitarias que predominan en las diferentes fases de la respuesta.

Primero, al ingresar un antígeno induce reaccio-nes del sistema inmunitario. Esto constituye la inmu-nidad innata, que se refiere al ataque contra el agente agresor por una primera línea defensiva con capacidad destructora, constituida por neutrófilos, macrófagos, células citolíticas o “asesinas“, linfocitos productores de citocinas naturales y proteínas diversas como las defen-sinas de sistema del complemento. Estos elementos se activan y actúan de manera local al detectar la presencia de invasores químicamente distintos de los componentes normales de los organismos superiores.

Después sobreviene la inmunidad específica, que se compone de tres fases: un proceso de identificación del antígeno o fase de reconocimiento, una reacción en cadena de amplificación de la capacidad defensiva o fase de activación y la destrucción del agresor o fase efectora.

La comunicación entre las células se lleva a cabo a través de los llamados mediadores del sistema inmu-nitario, entre los que destacan las citocinas, moléculas proteínicas con funciones de regulación de la respuesta inmunitaria y de actividad efectora (proinflamatoria).

Fase de reconocimiento

Los organismos superiores han desarrollado un exce-lente sistema de discriminación entre las estructuras propias del organismo y las ajenas. Este sistema da una gran especificidad a la respuesta inmunitaria, y por tanto

permite disminuir el daño que el sistema inmunitario causa a los tejidos propios y lo capacita para elaborar una respuesta que optimiza la destrucción del antígeno. Este reconocimiento se produce debido a que en el orga-nismo existen multitud de clones de linfocitos T y B, que disponen de receptores en su superficie capaces de iden-tificar cientos de millones de determinantes antigénicos distintos. Los receptores de reconocimiento antigénico son receptores TCR en los linfocitos T y anticuerpos de superficie (BCR) en los linfocitos B. Los linfocitos rastrean el organismo y se sitúan en lugares estratégi-cos para detectar la presencia de estos determinantes antigénicos. Los antígenos interactúan con el receptor de alguno de los clones linfocíticos y los activan; estos antígenos se pueden localizar extracelularmente (para atacar, p. ej., bacterias extracelulares) e inducir la inmu-nidad humoral, o estar dentro de una célula del huésped (virus, bacterias intracelulares) e inducir la inmunidad celular.

Existen tres poblaciones celulares capaces de reco-nocer un antígeno: dos de ellas son linfocitos T o células T (clasificados como CD4 y CD8), que participan en la inmunidad celular, y la tercera son los linfocitos B o células B, que desencadenan la inmunidad humoral.

Fase de activación

Tras el reconocimiento del antígeno se produce la acti-vación linfocítica. La activación supone la proliferación y diferenciación de uno o varios de los tres clones de linfocitos específicos. Una característica común a la acti-vación de cualquier linfocito es que requiere al menos dos señales inductoras: la del antígeno por un lado y otra que procede predominantemente de los mismos linfocitos T. Éstos son, por lo tanto, células clave para la activación de cualquiera de las tres poblaciones de linfocitos específicos, puesto que también contribuyen a la activación de los linfocitos Tc y de los linfocitos B. Gran parte de esta activación se genera por mensajes a través de las citocinas, por ejemplo la interleucina 2 (IL-2). Ésta ejerce un efecto autocrino, pues actúa sobre las propias células productoras e induce su proliferación y diferenciación. Además, la IL-2 y otras citocinas genera-das por los linfocitos T activados son las responsables de la activación de otras células T (Tc) y de los linfocitos B. Conviene destacar asimismo al interferón gamma (IFN-γ), que participa también en la activación de linfocitos T y B. Por último, la IL-1 producida por los macrófagos durante la presentación de antígeno contribuye a la acti-vación de las células T.

Fase efectora

En la fase efectora, los linfocitos ya diferenciados promue-ven la destrucción del antígeno. La eliminación del antí-

Capítulo 59 Inmunomodulación • 1055

geno se produce mediante diversos mecanismos en función del tipo de inmunidad (humoral o celular) y del tipo de célula T activada. Las células plasmáticas producen y libe-ran anticuerpos específicos de antígeno (factores humora-les) que, junto con la acción de mediadores inmunitarios, activan su destrucción por los macrófagos y el sistema del complemento. Las células Tc son capaces, por sí solas, de lisar las células portadoras del antígeno en cuestión. Los linfocitos T, una vez activados, producen citocinas que acti-van a su vez elementos destructores del antígeno.

l Fármacos inmunomoduladores

Las sustancias inmunomoduladoras son fármacos que tienen la capacidad de mejorar o disminuir las funciones del sistema inmunitario; pueden ser inmunoestimulantes o inmunodepresores. Los primeros se utilizan para favore-cer la respuesta en enfermedades infecciosas, tumores, inmunodeficiencias primarias y secundarias, fallo en las transferencias de anticuerpos (calostro) y en muchos otros casos. Los fármacos inmunosupresores están indi-cados para mitigar la respuesta inmunitaria en caso de rechazo de órganos trasplantados, enfermedades auto-

inmunitarias (pénfigo, lupus eritematoso, escleroderma, etc.), dermatitis atópica, alergias y otras enfermedades inmunomediadas, como el pannus, la queratoconjunti-vitis seca, etcétera.

La inmunoestimulación se requiere cuando a pesar de funcionar con normalidad, la actividad natural del sistema inmunitario no es suficiente para reducir la carga infectiva (infecciones recurrentes) o cuando puede con-siderarse una medida terapéutica coadyuvante (como en la terapia del cáncer) para restituir el potencial del sistema inmunitario. Existe un campo dinámico de inves-tigación experimental para encontrar inmunomodula-dores químicos.

Fármacos inmunoestimulantes

Productos bacterianos y fúngicos

Se considera que las bacterias, los hongos y sus derivados son inmunoestimulantes naturales y se les atribuye la capacidad de inducir la actividad del sistema inmunita-rio. Se utilizan a menudo como coadyuvantes de otras modalidades terapéuticas y por supuesto en la vacuna-ción (cuadro 59-1).

Cuadro 59-1. Algunos productos obtenidos de microorganismos y su efecto farmacológico

Familia Fármaco Efecto farmacológico

Productos bacterianos y fúngicos

Bacilo de Calmette-Guérin (BCG)

Muranildipéptido (MDP)L-MTP-PELipopolisacáridos (LPS)Especies de PropionibacteriumGlucanos

APC (macrófagos), células NK y linfocitos BActiva macrófagos (APC y fagocitosis)Activa macrófagos (APC y fagocitosis)Activa macrófagos y linfocitos BAPC, fagocitosis, activa linfocitos Tc y BFagocitosis

Factores tímicos Timosinas Maduración de timocitos a linfocitos T

Fármacos sintéticos LevamisolIsoprinosina

Maduración y actividad de linfocitos T, fagocitosis y quimiotaxis

Proliferación de linfocitos T; actividad de Th, Tc, NK, fagocitosis y quimiotaxis

Anticuerpos policlonales

Anticuerpos específicos Desencadenan la fase efectora de la inmunidad específica contra varios antígenos

Citocinas recombinantes

Interleucina 2 (IL-2)Interleucina 1 (IL-1)Interleucina 12 (IL-12)Interferón gamma (IFN-γ)

Activa linfocitos Th (proliferación), Tc (lisis) y BActiva linfocitos ThProliferación de monocitosActiva macrófagos, linfocitos y células NK, aumenta la

expresión de MHC II

Anticuerpos monoclonales

Anticuerpos específicos Desencadenan la fase efectora de la inmunidad específica contra un antígeno (p. ej., tumoral)

Vacunas Antígenos Desencadenan la inmunidad específica (fases de reconocimiento, activación y efectora)

Factor estimulante de colonias de granulocitos

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Inmunoestimulantes sintéticos

Levamisol. Es un antiparasitario de amplio espectro con actividad inmunomoduladora. Se le ha utilizado en casos de inmunosupresión inducida por dexametasona en bovinos. En dosis de 1-2.5 mg/kg, incrementó de manera significativa la respuesta blastogénica de los lin-focitos a mitógenos en bovinos tratados con dexameta-sona.

Al igual que las hormonas tímicas, el levamisol induce la maduración de los linfocitos T. Además, res-tablece la actividad de los linfocitos T y de los fagocitos (quimiotaxis y fagocitosis). También se ha descrito la capacidad del levamisol de inducir un incremento del contenido de inmunoglobulinas en el calostro de las yeguas y vacas tratadas con dosis bajas pero por largos periodos (p. ej., 1 mg/kg VO por 15-30 días). El levami-sol fue el primer agente químico que se descubrió que ejerce un efecto inmunomodulador en varias especies, a nivel de células T y macrófogos. Su eficacia depende de la dosis, la enfermedad y la inmunocompetencia del huésped. Parece ser que el incremento en la acti-vidad inmunitaria ocurre en las células cuya función se encuentra alterada; sin embargo, no afecta la respuesta inmunitaria primaria a la vacunación ni altera los meca-nismos innatos de inmunidad.

El levamisol en dosis de 1.25-5 mg/kg induce inmu-noestimulación contra coccidios en pollos de tres sema-nas pero no en los de seis semanas. Su aplicación vía SC en dosis de 2-5 mg/kg incrementó la estimulación inducida por fitohemaglutinina de los linfocitos de la sangre periférica en pollos de 5-12 semanas. En cerdos se ha sugerido que el levamisol estimula el desarrollo de células T. En bovinos, reduce en grado significativo la fiebre de embarque, incluso con una sola dosis. In vitro, el levamisol incrementa la blastogénesis de los linfocitos inducida por mitógenos. Se sabe también que activa los macrófagos de la glándula mamaria in vitro. Se informa asimismo de una reducción significativa en la inciden-cia de mastitis bovina (9.6 contra 3.7%), muertes fetales (24.8 contra 4.8%) y endometritis (24.3 contra 6.4%) con la administración semanal de levamisol (2 mg/kg) por seis semanas durante el periodo seco, aplicando la última inyección dos semanas preparto.

Imotiol. Se ha encontrado que el dietilditiocatomato sódico, o imotiol, restablece la proliferación de los lin-focitos T y mejora la producción de interleucina 2 en ratones inmunosuprimidos con ciclofosfamida.

Avridina. Es una amina lipoide que induce la acti-vidad del factor de necrosis tumoral en ratones y seres humanos. En bovinos, la avridina sola o incluida en lipo-somas mejora la actividad de linfocitos y neutrófilos en animales normales e invierte la supresión de la función de los neutrófilos en el ganado tratado con dexameta-sona.

Indometacina. Es un inhibidor irreversible de la ciclooxigenasa (cox-1 sobre todo). En cultivo celular de monocitos de sangre periférica de porcino que contiene linfocitos y monocitos, este analgésico incrementa en más de 30% la respuesta blastogénica al PHA.

Derivados del ácido ascórbico. En bovinos, el ácido ascórbico en dosis elevadas (20-40 mg/kg) vía SC tiene la tendencia a revertir o prevenir en cierta medida los efectos inmunosupresores de la dexametasona sobre la función de los neutrófilos y macrófagos alveolares. Uno de sus derivados sintéticos es la metilfurelbutirolactona, que induce a los linfocitos responder a la estimulación antigénica o policlonal para producir más linfocinas, incluyendo interferones e interleucinas. También ampli-fica la producción de anticuerpos en respuesta a antíge-nos específicos.

Briostatinas. Éstas son un grupo de lactonas macro-cíclicas aisladas de ciertos organismos marinos. Tienen efecto citostático para líneas tumorales transformadas in vitro y aumentan de manera significativa la síntesis de interleucina 2 e interferón gamma.

Muramil-dipéptido. Estimula al sistema reticuloen-dotelial e incrementa la resistencia inespecífica a infec-ciones y tumores.

Isoprinosina. En estudios experimentales, la isopri-nosina induce una acción proliferativa de los linfocitos T y parece que este efecto es responsable de su poten-cial inmunoestimulante. Además, modula la actividad de IL-1 e IL-2 y potencia su producción, así como la quimiotaxis y la fagocitosis por parte de los fagocitos. Estos efectos parecen ser consecuencia de su capacidad de incrementar la producción de RNA y de proteínas (probablemente citocinas) en células del sistema inmu-nitario afectadas por una infección viral.

Macrólidos. Eritromicina, roxitromicina y claritro-micina incrementan de manera significativa el desa-rrollo de los macrófagos alveolares; la azitromicina y la eritromicina estimulan la fagocitosis, la quimiotaxis y la actividad citocida contra Candida albicans, la concen-tran en los macrófagos alveolares y leucocitos polimor-fonucleares y son activos contra el desarrollo bacteriano intracelular.

Aunque se ha informado que la fosamina puede reducir la producción de anticuerpos, es posible que ejerza un efecto positivo sobre fagocitosis, quimiotaxis y lisis bacteriana. Asimismo, cefotaxima y ofloxacina indu-cen un incremento de la actividad de los macrófagos alveolares.

Cuando existen problemas de mastitis es común uti-lizar fármacos que inhiben la respuesta inflamatoria (glu-cocorticoides) a través, en parte, de un decremento de la actividad de los neutrófilos. Sin embargo, cuando se utili-

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zan agentes antiinflamatorios no esteroideos como ácido acetilsalicílico y flunixina producen un incremento en la fagocitosis aun a concentraciones elevadas. Estos efectos estimulantes de la fagocitosis se han atribuido a inhibición de la producción de prostaglandinas, ya que éstas ejer-cen un efecto inhibitorio sobre la fagocitosis, por lo que cuando son inhibidas se evita el efecto antifagocítico.

Uno de los problemas principales en el tratamiento antimicrobiano de las mastitis en los bovinos es que algunos antibacterianos son moderadamente eficaces y requieren un tiempo prolongado de retiro para no dejar residuos. La ineficacia de los antibacterianos está rela-cionada, en parte, con la capacidad de supervivencia de las bacterias en células fagocíticas o en células accesorias de la glándula mamaria. Sin embargo, se ha utilizado otro grupo de sustancias inmunomoduladoras como las citocinas para coadyuvar la acción de los antibacteria-nos empleados en el tratamiento de la mastitis, ya que activan las células fagocíticas contra las infecciones, por ejemplo las causadas por S. aureus.

Existe una gran variedad de enfoques experimen-tales destinados a mejorar la respuesta inmunitaria. De hecho, la industria farmacéutica mundial está más dedi-cada a encontrar inmunoestimulantes de gran poten-cia que a la búsqueda de nuevos antimicrobianos. Esto permite visualizar lo importante que puede ser para su efecto clínico ponderar las capacidades inmunomodu-ladoras de los antimicrobianos. Debe recordarse que se ha señalado que aunque muchos antimicrobianos curen una enfermedad, pueden hacer más susceptibles a los animales a otros agentes infecciosos posteriores.

Factor estimulante de colonias de granulocitos-acemanano

Es un inmunoestimulante que se usa en las siguientes dosis en perros y gatos:

• 1 mg/kg semanal IP por más de seis semanas, seguido de inyecciones mensuales por un año.

• En casos de fibrosarcoma: 2 mg intratumoral. Se recomienda administrarlo por seis semanas antes de la cirugía. La extracción del tumor deberá realizarse en la cuarta a séptima semanas, y después se iniciará el tratamiento de radiación.

Fármacos inmunosupresores

Dada la relevancia de los linfocitos T en la fase de inducción de la respuesta inmunitaria, el fomentar far-macológicamente su actividad supone un método de inmunoestimulación, bloquearla supone una estrategia inmunosupresora y a menudo se requiere modular la respuesta inmunitaria de los animales. La gran mayoría de los fármacos inmunosupresores actúan en la fase de activación de la respuesta inmunitaria reduciendo la pro-

liferación de linfocitos mediante uno y otro mecanismos (cuadro 59-2).

Efecto de los antibacterianos sobre el sistema inmunitario

La inmunomodulación se puede considerar una alter-nativa al uso crónico de antibióticos en pacientes con pioderma recurrente. Para ello, se han utilizado diferen-tes compuestos como levamisol, cimetidina e interferón alfa, con resultados variables, algunos efectos colaterales y costos elevados. Por otro lado, también se ha empleado el lisado de Staphylococcus aureus, el cual se aplica vía SC en dosis de 0.5 ml dos veces/semana durante 10-12 semanas, con respuestas relativamente favorables.

Tacrolimus

En algunas nuevas terapias en dermatología en seres humanos se emplea tacrolimus (macrólido de 23 áto-mos producido por Streptomyces tsukabaensis) por vía oral como un agente inmunosupresor para trasplantes, al igual que la ciclosporina. Se usó primero en el trasplante de hígado y posteriormente en el de otros órganos, y en fechas recientes para el tratamiento de la dermatitis atópica como colirio, en casos de pannus en perros por inhibición de la migración de fibroblastos y decremento de señales inflamatorias. Bloquea la desgranulación de los mastocitos reduciendo las reacciones inflamatorias y alérgicas, y se le ha usado con éxito en alopecia areata y psoriasis. También se ha informado de su eficacia en casos de fístula perianal canina, lupus eritematoso dis-coide y pénfigo eritematoso.

El tacrolimus suprime los linfocitos T activados al inhibir la calcineurina, además de inhibir la síntesis de las citocinas proinflamatorias. Se le considera 10-100 veces más potente que la ciclosporina.

Pimecrolimus

Es un derivado ascomicina-macrolactama, de acción semejante al tacrolimus, con menor efecto irritante, pero la misma eficacia.

Imiquimod

Por lo general es de aplicación tópica. Disminuye la tasa de queloides, enfermedades neoplásicas como el carcinoma de células escamosas en gatos, así como la queratosis actínica y la enfermedad de Bowens. Se aplica dos o tres veces por semana. También se utiliza en casos de virus del papiloma canino, herpes felino y sarcoides equino. Puede ser muy irritante.

Azatioprina

Se recomienda en casos de enfermedades autoinmuni-tarias, y se le considera la última opción en el manejo de la dermatitis atópica.

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Incrementa la liberación de interleucina 16, de fac-tor de necrosis tumoral alfa, de prostaglandina E2 y de interferón gamma; incrementa la actividad de los linfo-citos T y en particular de las células citolíticas.

Puede ser útil en perros y gatos que presentan fibrosarcoma y están siendo sometidos a tratamientos de cirugía y/o radiación. También ha sido eficaz en el tratamiento de la leucemia viral felina, en la cual incre-menta apetito, hematócrito, hemoglobina y número de leucocitos. También se ha usado en gatos para el sín-drome de inmunodeficiencia, en dosis de 2 mg/kg vía IM o 100 mg/kg vía oral.

No se ha determinado su cinética, pero siendo un polisacárido extraído de la sábila Aloe vera (con aloctina A y aloctina B), es posible que sufra cierto grado de degrada-ción digestiva y sean las fracciones glucosídicas las que se absorban y ejerzan su efecto inmunoestimulante. Éste es su principal efecto, y ya ha sido probado en diversos mode-los clínicos y experimentales. Tiene efecto antitumoral y antiviral, induce aumento de la actividad mitogénica de los linfocitos, unión a la alfa 2-macroglobulina humana y acti-vación de complemento por la vía alternativa; promueve el desarrollo celular y posee actividad antiinflamatoria. Se ha visto que aumenta la velocidad de diferenciación de dendritas. Sin embargo, aún no se detalla la secuencia de sucesos que ocurren cuando se utiliza este polisacárido.

En cuanto a sus efectos colaterales, sólo se presenta un malestar pasajero dependiente de la dosis. No se ha informado acerca de interacciones.

l Inmunización pasiva mediante anticuerpos

La inmunización pasiva supone la administración de pre-parados de inmunoglobulinas o anticuerpos (Ac) polies-pecíficos o bien de inmunoglobulinas específicas para un determinado patógeno. Los Ac se administran por vía IM o IV y tienen semividas de entre tres y cuatro semanas. La mayor contraindicación de estos preparados es la apari-ción de reacciones alérgicas y la posible transferencia de microorganismos patógenos al receptor durante su admi-nistración. Se han purificado Ac del plasma generados de manera natural contra el virus de la leucemia felina (FeLV). También se han administrado inmunoglobuli-nas humanas intravenosas (hIVIG) para tratar con cierto éxito la anemia hemolítica autoinmunitaria canina. Se cuenta además con suero antitetánico y anticuerpos con-tra el parvovirus canino.

l Citocinas recombinantes: una nueva forma de inmunoestimulación

Las citocinas recombinantes son el resultado de la pro-ducción in vitro, mediante la técnica de DNA recom-binante, de mediadores proteínicos que pueden ser

Cuadro 59-2. Fármacos inmunosupresores; efecto farmacológico

Familia Fármaco Efecto farmacológico

Fármacos que se fijan a las inmunofilinas

Ciclosporina A (CsA)

TacrolimusSirolimus

Inhibe la transcripción génica de citocinas (p. ej., IL-2) en linfocitos T (bloquea su proliferación)

Inhibe citocinas de linfocitos TInhibe citocinas de linfocitos T

Glucocorticoides Prednisona, dexametasona Inhiben la transcripción de citocinas en linfocitos T y macrófagos

Citostáticos Azatioprina CiclofosfamidaMicofenolato de mofetiloLeflunomida

Inhibe la proliferación celularInhibe la proliferación celularInhibe la proliferación de linfocitos T y BInhibe la proliferación celular

Anticuerpos antilinfocito

Anticuerpos policlonales Antitimocíticos

Desencadenan la fase efectora de la inmunidad específica contra linfocitos

Anticuerpos monoclonales

Muromonab (OKT3)Anticitocinas y

antirreceptores

Destruye células CD3+ (linfocitos T)Neutralizan o destruyen moléculas del sistema inmunitario

Hiposensibilización Alergenos Invierten la respuesta de tipo IgE a IgC (de Th2 a Th1). Disminuyen la reactividad al alergeno

Capítulo 59 Inmunomodulación • 1059

idénticos a los sintetizados de manera natural por células del sistema inmunitario durante la inmunorreacción.

l Discrasias sanguíneas inmunomediadas

Opciones terapéuticas

Tanto la anemia hemolítica inmunomediada (AHI) como la trombocitopenia inmunomediada (TI) son res-puestas de hipersensibilidad tipo 2 en las que el sistema inmunitario señala los eritrocitos o plaquetas respecti-vamente para su destrucción, más a menudo mediada por la actividad fagocítica mononuclear. En teoría, lo mejor sería la supresión sólo de aquellos aspectos de la inmunidad que causan la destrucción de las células san-

guíneas, dejando las otras inmunorreacciones intactas; sin embargo, al momento esto aún no es posible, ya que en la mayoría de los casos estas enfermedades todavía se tratan con agentes inmunosupresores, que suprimen tanto las respuestas benéficas como las dañinas. Ade-más de la inmunosupresión, el tratamiento de la AHI y la TI debe incluir terapia de apoyo y la prevención de complicaciones.

En el caso de la anemia hemolítica autoinmunitaria, el tratamiento estándar incluye aplicación de dosis ele-vadas de un glucocorticoide de acción intermedia, por ejemplo, prednisolona (2-4 mg/kg/día) en perros; en gatos se requiere del doble de esta dosis. Algunos clínicos recomiendan iniciar la terapia de inmunosupresión con dexametasona, aunque no hay suficiente información al respecto. También se recomienda cambiar la terapia a la vía oral lo más pronto posible.