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Capitulo 3 58
Capitulo 3. Caracterización de los complejos
polielectrolito-fármaco
3.1 Introducción
El producto de la interacción entre un PE y un fármaco ionizable, puede dar lugar a la
formación de complejos. Estos deben ser caracterizados en su estado sólido, para
establecer si las uniones de tipo iónico están presentes o no y deben ser evaluados en
dispersión coloidal, para conocer su comportamiento y poderlo relacionar con la
composición del mismo. Adicionalmente, toda información suministrada en esta etapa,
como lo es la determinación de las propiedades farmacotécnicas en el estado sólido o la
solubilidad de los complejos en diferentes condiciones, va a ser de gran utilidad para una
posterior formulación de un sistema de entrega del fármaco.
En este capítulo se presenta la caracterización realizada a diferentes composiciones de
complejos formados entre los polielectrolitos (EuE, ERL y ERS), el diclofenac (ácido o
sódico, según el método empleado) y el ácido clorhídrico en algunos casos. En un
principio, se muestra la caracterización en el estado sólido de todos los complejos y a
continuación, la caracterización en dispersión coloidal acuosa para algunos de los
obtenidos con EuE, que fueron los materiales que presentaron mayor afinidad por el
agua. En el estado sólido se realizaron los ensayos de IR, DRX, DSC, TGA y se
determinaron algunas propiedades farmacotécnicas como: la forma, la distribución de
tamaño de partícula, la densidad, la voluminosidad, la fluidez, la compresibilidad y los
equilibrios de humedad a diferentes condiciones. En dispersión coloidal, se evaluaron la
solubilidad cualitativa, el aspecto físico y el pH de las dispersiones, la influencia de la
adición de sales sobre el pH, la solubilidad cuantitativa de algunos de los complejos y el
porcentaje de fármaco complejado, mediante la determinación de la distribución de
especies.
2 Capitulo 3
3.2 Marco teórico
Los complejos PE-F se pueden obtener de diferente manera, dependiendo del método
empleado, como se explicó en el capítulo anterior. Inicialmente, se logra un producto
sólido, que puede emplearse como tal o puede ser dispersado en un vehículo a nivel
molecular. La caracterización en el estado sólido involucra, además del IR, el DSC y el
DRX (requeridos para establecer la formación del complejo), la determinación de las
propiedades farmacotécnicas intrínsecas y derivadas de los materiales, las que son
inherentes a la forma y al tamaño de partícula de cada uno (propiedades intrínsecas del
material). En este orden de ideas, se dispone de una información valiosa para la etapa de
formulación, para el escalamiento del proceso de manufactura de un posible producto
basado en ellos, así como para el establecimiento de las condiciones de almacenamiento
tanto del material de partida (complejo) como del producto final.
La formación de un complejo PE-F, involucra una reacción de neutralización entre el
fármaco y el PE, y es conocida en el campo de la fisicoquímica como una condensación
de contraiones en soluciones de polielectrolitos (Deserno et al. 2001). Esta se debe a un
balance entre la atracción electrostática de un contraión, por la cadena del PE y la
pérdida de entropía traslacional del mismo, debido a su localización en la vecindad de la
cadena de la macromolécula (Dobrynin and Rubinstein 2005). Esta condensación
conlleva a un cambio en las características iniciales del polielectrolito y del contraión
(diclofenac en el presente estudio), presentando un comportamiento que le es propio del
complejo formado y que dependerá del grado de neutralización por parte del contraión,
así como del tipo de contraión involucrado en la reacción. Adicionalmente, hay factores
externos que también pueden afectarlo como son la presencia de sales en el medio, la
variación en la constante dieléctrica, entre otras (Dobrynin and Rubinstein 2005).
Existen diferentes modelos que interpretan las interacciones electrostáticas en sistemas
coloidales (Sinko 2006) y que proporcionan las bases para analizar las propiedades de
las dispersiones PE-F en condiciones de equilibrio. Uno de ellos es el propuesto por el
Grupo de Investigación en Tecnología Farmacéutica de la Universidad Nacional de
Córdoba, obtenido previamente a partir de sistemas dispersos PE–F utilizando
carbómero como PE (Vilches et al. 2002; Jimenez Kairuz 2004) y caracterizado por
exhibir valores de potencial electrocinético negativos altos. Para explicar el
comportamiento de estos sistemas, denominados también hidrogeles por su viscosidad,
Capítulo 3 3
se propuso un modelo para la interacción PE-F en dispersión acuosa, considerando al
mismo constituido por dos fases interpenetradas: una fase macromolecular y una fase
fluida (Sinko 2006). El modelo propone que en condiciones de equilibrio, la concentración
de las especies catiónicas (H+ y FH+) es mayor en el entorno del PE que en el seno de la
solución. Esto se da como consecuencia de la atracción electrostática, que ejercen las
cargas negativas de la fase macromolecular (complejo PE-F), debido a su alto potencial
electrocinético negativo. La concentración de OH-, en cambio, es mayor en el seno de la
solución debido a las fuerzas de repulsión entre las especies cargadas del mismo signo y
a los requerimientos de electroneutralidad propios de esta zona: [FH+] + [H+] = [OH-]. El
modelo, además, supone que la concentración de especies neutras es igual en ambos
compartimentos (en el entorno del PE y en el seno de la solución). De acuerdo con este,
el entorno del PE se caracteriza por un valor de pH menor al del seno de la solución y por
una alta proporción de FH+ bajo la forma de pares iónicos. La presencia de no
electrolitos, no afecta el equilibrio de la formación del par iónico, mientras que el
agregado de iones al sistema genera intercambios iónicos y reagrupamientos de cargas,
provocando la disociación parcial del mismo (Jimenez Kairuz 2004). Las diferentes
interacciones que pueden ocurrir tanto en el entorno del PE como en el seno de la
solución son esquematizadas en la figura 3-1.
Figura 3-1: Modelo de distribución de especies en el equilibrio del sistema (Carbómero-
Fármaco)x (Jimenez Kairuz 2004)
Este tipo de modelo es aplicable a la mayoría de los complejos PE-F y aunque la
caracterización realizada en este trabajo, para los complejos con Eudragit®, no aporta
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todas las herramientas requeridas para revalidarlo, si es una base conceptual muy sólida
que puede llegar a explicar los comportamientos encontrados en el presente estudio.
Como se mencionó en la introducción de este trabajo, los complejos son una opción muy
versátil a la hora de diseñar sistemas de liberación controlada, pues es factible
emplearlos en forma sólida, semisólida o líquida, según la presentación del producto final
(Jimenez Kairuz 2004; Ramírez 2006) Por esto es importante caracterizarlos tanto en su
forma sólida como en dispersión, pues además de suministrar la fundamentación
necesaria para entender los mecanismos de liberación del fármaco, brindan información
valiosa que puede orientar el diseño del producto. Un ejemplo de caracterización, es la
determinación de la solubilidad aparente de los complejos en medios acuosos. De
acuerdo a la literatura (Quinteros et al. 2008; Breda et al. 2009), para varios principios
activos se ha demostrado un aumento de la compatibilidad con el medio y por ende de su
solubilidad, al compararlo con el compuesto sin complejar. Para fármacos muy insolubles
en agua, esto sería una gran ventaja puesto que posibilitaría disolver dosis altas,
empleando vehículos acuosos y con la posibilidad adicional de lograr un control en la
liberación.
3.3 Materiales, equipos y métodos
3.3.1 Materiales
Diclofenac sódico (DNa), grado farmacéutico, donado por Merck; diclofenac ácido (D),
obtenido a partir del diclofenac sódico; eudragit® E (EuE), eudragit® RL (ERL), eudragit®
RS (ERS), grado farmacéutico, donado por Almapal-Bogotá-Colombia; bromuro de
potasio, calidad espectroscópica (Merck); cloruro de calcio (grado farmacéutico);
dicromato de sodio (grado farmacéutico); sulfato de sodio (grado farmacéutico); agua
destilada (conductividad < 2 μScm-1); cloruro de sodio (Carlo Erba Reagents); fosfato
monopotásico (Mallinckrodt Chemicals); ácido clorhídrico (Mallinckrodt Chemicals);
acetona (Merck Chemicals); alcohol USP (Empresa de Licores de Cundinamarca);
ciclohexano (Mallinckrodt Chemicals).
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3.3.2 Equipos
Baño termostatado Magni Whirl Blue M. Electric Company
Montaje ángulo de reposo
Probetas para la determinación de la densidad aparente y apisonada
Cámaras de humedad
Termohigrómetro Markson
Balanza sensibilidad 0,01g, OHAUS Adventurer
Potenciómetro Thermo Scientific ORION 2STAR
Balanza analitica sensibilidad 0,1mg, Mettler Toledo AG 204
Espectrofotómetro infrarrojo ATI Mattson Genesis Series.
Equipo de difracción de rayos X Panalytical X´Pert PRO MPD.
Equipo de calorimetría diferencial de barrido (DSC) acoplado a TGA, Simultaneous
Thermal Analyzer STA (Rheometric Scientific).
Espectrofotómetro UV-VIS Biomate3 Thermo Electrocorporation
Agitador de paleta Janke & Kunkel IKA-WERK.
Plancha de calefacción y agitación modelo 401-Ceif
Estufa secado al vacío FISHER SCIENTIFIC
Horno para secado MEMMERT
Prensa hidráulica CARVER LABORATORY PRESS Model C
3.3.3 Métodos
3.3.3.1 Elaboración de los complejos y caracterización en el estado sólido
Teiendo en cuenta las condiciones establecidas para cada método de obtención (capítulo
2), se elaboraron veinte complejos diferentes, empleando los tres PE definidos
anteriormente. Además de la variación del PE o del método empleado, se modificó la
composición de los complejos cambiando el porcentaje de neutralización con el
diclofenac y en algunos de ellos, además de la reacción con el fármaco se empleó una
neutralización parcial con el HCl. Para ello se consideró el valor de los equivalentes de
los grupos amino o amonio por gramo del PE, determinados previamente. Los ensayos
que se presentan a continuación, fueron realizados para los veinte complejos elaborados.
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Caracterización por IR, DSC, TGA y DRX
Se realizó la caracterización de los complejos por espectroscopía infrarroja, calorimetría
diferencial de barrido acoplada a termogravimetría y difracción de rayos X. Las
metodologías empleadas se describieron en el capítulo 2.
Determinación de las propiedades farmacotécnicas
Se realizaron varios ensayos de caracterización de los materiales, enfocados a
suministrar información útil, tanto para el análisis del proceso de liberación del fármaco
como para una futura formulación de un sistema farmacéutico. Estas pruebas incluyeron:
la determinación de la distribución de tamaños de partícula, su morfología, las
densidades aparente y apisonada, la voluminosidad, los índices de Hausner y Carr, la
compresibilidad, el contenido de humedad de cada material y las isotermas de sorción en
diferentes condiciones de humedad relativa.
- Distribución de tamaño de partícula
Se determinó la distribución de tamaño de partícula al diclofenac ácido, al diclofenac
sódico y al EuE; para los demás materiales no fue necesario hacerlo por ser un
parámetro controlado, tal como se explica en los resultados. Se empleó un microscopio
óptico de luz ordinaria, con un objetivo de 40x, haciendo uso de una escala calibrada
para la lectura. Se realizaron 500 mediciones y con los datos se calcularon los diámetros
estadísticos, según lo recomendado en la literatura (Sinko 2006) y se elaboraron las
curvas de distribución de frecuencias correspondientes.
- Evaluación de la morfología de las partículas
Se efectuó con un microscopio óptico de luz ordinaria, en todos los materiales, tomando
fotografías de las diferentes muestras analizadas.
- Densidad aparente y apisonada
Se determinaron mediante el método de peso constante-volumen variable (Calderon
1981), empleando una probeta certificada de 5 mL. Los materiales fueron pasados por
una malla 40, para eliminar los aglomerados que pudieran estar presentes y transferidos
por caída libre a la probeta previamente tarada, que posteriormente se pesó para definir
Capítulo 3 7
la cantidad del material procesado. Se tomó el dato del volumen inicial para el cálculo de
la densidad aparente; posteriormente el sistema se colocó sobre un vibrador por 15
minutos, con una intensidad de 5 en la escala, (condiciones previamente establecidas
para la determinación de la densidad apisonada), y se registró el dato de volumen
aparente después del apisonamiento. La densidad fue calculada como la relación entre el
peso del material y el volumen aparente ocupado en cada caso. Los resultados son el
promedio de diez ensayos con su respectiva desviación estándar. Con los valores de
densidad se calcularon la voluminosidad, el índice de Hausner y el índice de Carr o de
compresibilidad, como se presenta más adelante.
- Determinación de la fluidez por el método del ángulo de reposo (Staniforth
2002)
Como se ilustra en la figura 3-2, el material colocado en un embudo, cuyo vástago está a
5 cm de una superficie horizontal, se dejó caer libremente y al cono formado se le
determinó el diámetro y la altura. Cuando este no fluía libremente, el aro que soportaba el
embudo estaba unido a un sistema de vibración, que forzaba el material a fluir. Con la
misma cantidad (1g) se efectuaron 10 determinaciones, empleando una intensidad de
vibración de uno en la escala del equipo. El ángulo de reposo se calculó, para cada
medida, empleando la siguiente expresión (ecuación 3.1):
𝜃 = tan−1 𝑎𝑙𝑡𝑢𝑟𝑎 𝑟𝑎𝑑𝑖𝑜 (3.1)
Con los resultados se determinó el promedio y la desviación estándar.
d
Figura 3-2: Esquema del montaje para la determinación del ángulo de reposo.
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- Compresibilidad (Kaplan and Wolf 1961)
Se evaluó empleando una prensa hidráulica y aplicando una presión de dos toneladas y
media, por diez segundos, sobre 200 mg del material reducido a polvo. Para el ensayo se
utilizaron punzones planos de 13 mm de diámetro y a los comprimidos se les caracterizó
en cuanto a la uniformidad de su aspecto físico, la facilidad de expulsión y la evidencia o
no de laminación.
- Determinación del contenido de humedad
Esta prueba se realizó para los diferentes complejos, los polímeros y el fármaco, tanto en
su forma ácida como su sal sódica. Para este ensayo se empleó el método de peso
constante por pérdida por secado, reportado por Callahan et al (Callahan et al. 1982).
Consiste en tomar una muestra del material (aproximadamente un gramo) y llevarlo a
una estufa al vacío a 60°C, durante un tiempo de 20 horas, hasta lograr un peso
constante.
Evaluación del comportamiento, frente a la humedad relativa, de los complejos
como material particulado
Se expusieron muestras previamente pesadas de sólido (~100 mg) a una secuencia
creciente de humedades relativas (HR), pesando las mismas a diferentes intervalos de
tiempo hasta alcanzar un peso constante. Para lograr las humedades relativas
requeridas, se emplearon soluciones sobresaturadas de diferentes sales, como se
presenta en la tabla 3-1 (Rowe et al. 2006). Estas soluciones se incluyeron en sistemas
cerrados (cámaras de humedad), que se ubicaron en una cabina de polimetilmetacrilato,
recubierta internamente por un material aislante (poliestireno expoandido), para mantener
la temperatura lo más constante posible, 18 ± 0,5°C.
Los ensayos se realizaron por duplicado. Los datos fueron manejados estadísticamente
para establecer que no existieran diferencias significativas entre las réplicas. Con el valor
promedio en cada caso (pérdida o ganancia máxima observada), se realizaron las
gráficas de variación de peso en función del tiempo; de humedad en el estado de
equilibrio en función del porcentaje de humedad relativa de cada condición y de velocidad
de sorción de agua en función de la humedad relativa, como se presenta en los
resultados.
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Tabla 3-1. Valores de humedad relativa de las soluciones saturadas empleadas
(determinadas experimentalmente).
3.3.3.2 Caracterización de los complejos en dispersión coloidal
Las pruebas que se presentan a continuación fueron realizadas para aquellos complejos
que mostraron mayor afinidad por el medio acuoso. El ensayo de evaluación cualitativa
de la solubilidad permitió definir esta clasificación. Es de aclarar, que para la
determinación de la solubilidad de manera cuantitativa, se evaluaron algunos de los
complejos insolubles en agua, con fines comparativos.
Evaluación cualitativa de la solubilidad de los complejos
A un tubo de vidrio con tapa rosca que contenía 5 mL de agua, medidos con exactitud, se
agregaron 50 mg del complejo en estudio. Se agitó hasta que se dispersara bien el
soluto, dejándolo luego durante una hora a una temperatura de 37 ± 1°C, con agitación
intermitente. Mediante evaluación visual, los complejos fueron clasificados como soluble
(S), si la dispersión del soluto era completa, sin presentar sedimento; parcialmente
soluble (PS), cuando el solvente presentaba turbidez y se observaba sedimento, o
insoluble (I), si el solvente permanecía transparente con presencia de sedimento.
Evaluación del aspecto físico y del pH de las dispersiones coloidales
Se seleccionaron aquellos complejos que eran solubles o parcialmente solubles en agua
para su evaluación. Se prepararon dispersiones de cada uno de ellos al 0,10%, se
observaron sus características físicas y se les determinó el pH. Para la caracterización
física se estableció una escala arbitraria, así: +++ cuando se observaba una dispersión
turbia con sedimento y ++ si se apreciaba una dispersión turbia, comparable a la anterior,
sin sedimento, después de trascurridos 10 minutos.
Solución saturada HR (%)
Cloruro de Calcio 39
Dicromato de sodio 49
Cloruro de sodio 75
Sulfato de sodio 96
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Evaluación del efecto de la adición del cloruro de sodio
A las dispersiones al 0,10 % de los complejos solubles, se les adicionó volúmenes
crecientes de una solución de NaCl 5,13 M, considerando el estudio realizado por
Quinteros et al (Quinteros et al. 2008) y se determinó el pH posterior a cada adición. Los
resultados fueron graficados como la variación del pH en función del aumento de
milimoles de NaCl.
Determinación cuantitativa de la solubilidad.
A un tubo de vidrio provisto de tapa rosca que contenía 10 mL, exactamente medidos, del
solvente en estudio, se agregó un exceso del soluto correspondiente. Posteriormente, las
muestras fueron tapadas, termostatadas a 37 ± 1°C durante 72 horas y mantenidas con
agitación manual intermitente. Se cuantificó la concentración total del fármaco disuelto,
mediante espectrofotometría al ultravioleta, (λ: 275 nm o 281 nm, para el diclofenac ácido
o el diclofenac sódico, respectivamente) a partir del sobrenadante de la solución
saturada, en cada uno de los casos. Se determinó la solubilidad del diclofenac ácido y se
comparó con la solubilidad aparente (expresada en términos de diclofenac) de los
complejos; además, a cada una de las soluciones se les determinó el pH. Los solventes
empleados, por ser de interés fisiológico, fueron: agua y solución de NaCl al 0,9%
(solución fisiológica). Los ensayos se realizaron por triplicado, por lo que cada valor de
solubilidad y pH se expresa como el valor promedio con su respectiva desviación
estándar, como se presenta en los resultados.
Determinación del porcentaje de fármaco complejado en los materiales PE-F
clasificados como solubles.
Un método sencillo para realizar esta determinación es el empleo del coeficiente de
reparto (Sinko 2006). Para ello se eligió una fase orgánica que permitiera la transferencia
selectiva del diclofenac libre y no disociado, mientras en la fase acuosa permanecieran
las especies con carga (diclofenac ionizado y el par iónico correspondiente al complejo).
El solvente empleado fue el ciclohexano, referenciado en otro trabajo de investigación
con este mismo objetivo (Quinteros et al. 2008). El procedimiento fue el siguiente: a un
frasco de 20 mL de capacidad con cierre hermético, se adicionó 4 mL exactamente
medidos, de una solución acuosa del complejo en estudio (EuD50Cl25 o EuD50Cl35) a una
concentración del 0,20 % referida al polímero y 8 mL de ciclohexano. Se dejó equilibrar
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durante 6 horas, a 25 °C, con agitación manual periódica. Se midió el pH a la fase
acuosa en un inicio y después de alcanzado el equilibrio. Se determinó la concentración
de diclofenac en la fase acuosa mediante espectrofotometría UV. Los experimentos se
hicieron por triplicado. A partir de los datos experimentales se calculó el porcentaje de
fármaco complejado, como se explica en los resultados.
3.4 PRESENTACIÓN Y DISCUSIÓN DE RESULTADOS
3.4.1 Elaboración de los complejos.
Se obtuvieron veinte complejos con los tres PE seleccionados, empleando los métodos
de ES y P, como se presenta a continuación:
- Con EuE, se elaboraron catorce, empleando el método de ES. En primera instancia
se varió el porcentaje de diclofenac ácido que neutraliza al PE así: 25, 35, 50, 75 y
100%, denotados como EuD25, EuD35, EuD50, EuD75 y EuD100 respectivamente. En un
segundo grupo se encuentran los complejos en los que se neutralizó el EuE al 50%
con diclofenac y el 50% restante con porcentajes variables de HCl (10, 12.5, 15, 20,
25 y 35%), denominados: EuD50Cl10, EuD50Cl12.5, EuD50Cl15, EuD50Cl20, EuD50Cl25 y
EuD50Cl35. En un tercer grupo están los complejos neutralizados con 50 % del HCl y
el porcentaje restante con proporciones variables de diclofenac (25, 35 y 50%),
denominados: EuD25Cl50, EuD35Cl50 y EuD50Cl50. Finalmente está el complejo
EuD75Cl25, necesario para realizar las comparaciones con el EuD75. La mayoría de los
complejos elaborados presentan un porcentaje igual o superior al 50% de diclofenac,
considerando la dosis que se requeriría en un producto final a base de este fármaco.
- Con ERL, se obtuvieron tres complejos empleando los dos métodos. Dos por el
método de ES, en el que se neutralizó el PE con 50 y 100% de diclofenac ácido y uno
por el método de P, en el que la neutralización con diclofenac sódico fue del 100%.
Los complejos fueron denominados: ERLD50ES, ERLD100ES y ERLD100P.
- De manera similar con ERS, se obtuvieron tres complejos empleando los dos
métodos. Dos por el método de ES, en el que se neutralizó el PE con 50 y 100% de
diclofenac ácido y uno por el método de P, en el que la neutralización con diclofenac
sódico fue del 100%. Los complejos fueron denominados: ERSD50ES, ERSD100ES y
ERSD100P.
12 Capitulo 3
Se aclara, que con los PE Eudragit® RL y RS, no fue posible realizar neutralizaciones con
HCl, puesto que estos polímeros presentan en su cadena sustituciones con grupos de
cloruros de amonios cuaternarios. Por otra parte, no fue posible obtener los complejos
ERLD50P y ERSD50P, al estado sólido, debido a que no se pudieron separar del solvente,
ni por filtración ni por centrifugación.
3.4.2 Caracterización de los complejos en el estado sólido
Los resultados que se presentan a continuación corresponden a los veinte complejos
elaborados.
3.4.2.1 Caracterización por IR, DRX, DSC y TGA.
Los resultados de los ensayos realizados se muestran en el anexo D. Los espectros IR,
respaldados por los DRX, demuestran la formación del complejo en los diferentes
materiales evaluados, como se presenta en las figuras 3-3 y 3-4. Un caso particular se
observa en los DRX de los complejos que están neutralizados con HCl al 50% (Figuras 3-
5 y 3-6); en ellos se presentan señales, similar a lo ocurrido con los materiales cristalinos
(y a diferencia de lo ocurrido con los demás complejos que son de naturaleza amorfa),
pero no se evidencian las señales propias de los materiales de partida. Este
comportamiento puede deberse a que la alta protonación que sufre el polímero le
imprime cierto grado de ordenamiento al complejo. Con los resultados del DSC se
presentó un comportamiento similar al explicado en el capítulo anterior, en los que se
evidenció algún tipo de interacción en la mezcla física del polímero y el fármaco,
posiblemente por el efecto del aumento de la temperatura, no constituyéndose en una
herramienta confiable para esclarecer la formación o no del complejo. El análisis de los
resultados obtenidos a partir del TGA, también fue similar al presentado anteriormente,
en los que las pérdidas de peso son atribuibles a la humedad del material, con
excepción de lo ocurrido para el diclofenac en el que se presenta el evento térmico
correspondiente al punto de fusión y por lo tanto, una mayor pérdida de peso (Figura 3-
7).
Capítulo 3 13
Figura 3-3: Espectros IR de varios complejos obtenidos entre Eudragit® E y diclofenac.
DH: diclofenac ácido; EuE: Eudragit E; EuD50-MF: mezcla física a partes iguales de EuE
y DH; EuD50, EuD50Cl10, EuD50Cl25 y EuD50Cl35: complejos elaborados.
14 Capitulo 3
Figura 3-4: Difractogramas de varios complejos obtenidos entre Eudragit E® y diclofenac.
D: diclofenac ácido; Eu: Eudragit E; EuD50-MF: mezcla física a partes iguales de EuE y D;
EuD50, EuD50Cl10, EuD50Cl25 y EuD50Cl35: complejos elaborados.
Capítulo 3 15
Figura 3-5: Espectros IR de los complejos obtenidos entre Eudragit® E y diclofenac. DH:
diclofenac ácido; EuE: Eudragit E; MF: mezcla física de EuE y DH; EuD35, EuD25Cl50,
EuD35Cl50 y EuD50Cl50: complejos elaborados.
16 Capitulo 3
Figura 3-6: Difractogramas de los complejos obtenidos entre Eudragit® E y diclofenac. D:
diclofenac ácido; EuE: Eudragit® E; EuD25-MF y EuD50-MF: mezclas físicas a partes
iguales de Eu y D; EuD25Cl50, EuD35Cl50y EuD50Cl50: complejos elaborados.
Capítulo 3 17
Figura 3-7. Comparación del comportamiento termogravimétrico del complejo EuD50Cl50
frente a Eudragit® E (EuE), diclofenac ácido (DH) y su mezcla física (MF) a partes
iguales.
3.4.2.2 Determinación de las propiedades farmacotécnicas
Estas incluyen tanto las propiedades intrínsecas como las derivadas. Las intrínsecas son
las inherentes a la naturaleza del material, a saber, el tamaño y la morfología de las
partículas. Las propiedades derivadas, como su nombre lo indica, dependen de las
primeras, dentro de las que se tienen: densidad global y apisonada, voluminosidad,
compresibilidad, etc. A continuación se presentan los resultados obtenidos, tanto para los
materiales de partida como para los complejos elaborados.
Materiales de partida
Los resultados de los materiales precursores (fármaco y polímeros) se exponen a
continuación y los datos primarios se muestran en el anexo E; en una primera parte se
presentan las propiedades intrínsecas: tamaño (tabla 3-2) y morfología (tabla 3-2 y figura
3-8) y en la tabla 3-3 lo correspondiente a las propiedades derivadas. Con relación al
fármaco, tanto en su forma ácida como su sal sódica y al polímero EuE, estos fueron
3,80
3,90
4,00
4,10
4,20
4,30
4,40
4,50
4,60
4,70
4,80
0,00 50,00 100,00 150,00 200,00 250,00
Pe
so (m
g)
Temperatura (°C)
Diclo H+
E100
EuD50 MF
EuD50Cl50
DH
Eu
E
18 Capitulo 3
procesados tal como fueron suministrados por el proveedor, mientras ERL y ERS fueron
reducidos en su tamaño para lograr la estandarización del proceso de obtención de los
complejos, tal como se explicó en el capítulo 2.
Tabla 3-2. Propiedades intrínsecas de los materiales precursores.
Figura 3-8a. Diclofenac sódico (10X y 40X)
Figura 3-8b. Diclofenac ácido (40X)
Propiedades Compuesto D Na D EuE ERL ERS
Tamaño y distribución de
tamaños de partícula (µ)
< 1
(no fue posible
determinarlo por el
método microscópico)
134,24
(75% de las
partículas entre
29,08 - 152,67)
14,48
(75% de las partículas
entre 6,64 - 16,60)
180 - 425 180 - 425
Morfología
Material muy fino,
pulvurulento
(Fig. 8a).
Material cristalino,
forma acicular
principalmente.
(Fig. 8b)
Forma irregular
(Fig. 8c)
Forma irregular
(Fig. 8d)
Forma irregular
(Fig. 8e)
Capítulo 3 19
Figura 3-8c. EuE (10X y 40X)
Figura 3-8d. EuRL (40X y 44X)
Figura 3-8e. EuRS (40X y 44X)
Figura 3-8: Morfología de las partículas (micrsocopía óptica).
20 Capitulo 3
Tabla 3-3: Propiedades derivadas de los materiales precursores.
Las propiedades mostradas, son importantes para la estandarización del proceso de
obtención de los complejos, pero no tienen relación alguna con las características que
van a presentar los complejos elaborados, debido a que los procedimientos empleados
para la preparación de los mismos, parten de los materiales en dispersión molecular.
Complejos elaborados
A. Propiedades intrínsecas: evaluación del tamaño y la morfología de las
partículas.
En cuanto al tamaño de partícula para todos los complejos se utilizó la fracción retenida
entre las mallas 40 y 80 (180 - 425 µm, de acuerdo a la USP, recordando que los
métodos de obtención seguidos, involucraban como paso final la operación unitaria de
molienda.
La morfología de los materiales se evaluó por observación microscópica y los resultados
se muestran en la figura 3-9, correspondiendo a las microfotografías de seis de los veinte
ensayos efectuados sobre los productos resultantes. En el anexo E, se muestran las
imágenes para los demás materiales. Como se aprecia, las características morfológicas
son similares para todos los complejos, no definiéndose una única forma. Al comparar
estos resultados con los obtenidos para los materiales precursores, se observa que no se
Propiedades Compuesto D Na D EuE ERL ERS
Densidad aparente
(g/mL)
0,258 (0,005) 0,238 (0,004) 0,301 (0,011) 0,536 (0,003) 0,534 (0,013)
Densidad apisonada (g/mL)0,306 (0,007) 0,275 (0,002) 0,357 (0,014) 0,599 (0,003) 0,627 (0,001)
Voluminosidad aparente
(mL/g)
3,866 (0,074) 4,208 (0,074) 3,321 (0,124) 1,866 (0,012) 1,873 (0,043)
Voluminosidad apisonada
(mL/g)
3,268 (0,075) 3,638 (0,021) 2,804 (0,106) 1,669 (0,011) 1,594 (0,020)
Índice de Carr 15,47 13,52 15,56 10,53 14,85
ïndice de Hausner 1,183 1,157 1,184 1,117 1,175
Fluidez método ángulo de
reposo (°)
48,02 (1,914) 50,12 (1,710) 25,64 (1,934) 13,40 (0,224) 12,27 (0,238)
Características de
compresibilidad
Se adhiere a la matriz,
hay dificultad de
expulsión, el comprimido
formado es de forma
irregular y desprende
polvillo al tacto.
Se adhiere a la matriz,
el comprimido
formado se rompe
fácilmente.
Se adhiere a la matriz,
hay evidencia de
laminación y la tableta
queda con rebaba.
Es adherente, se dificulta la
expulsión del comprimido,
la superficie del
comprimido es irregular.
Es menos adherente
que EuE, hay dificultad
en la expulsión del
comprimido formado,
la tableta queda con
rebaba.
Capítulo 3 21
evidencian las características morfológicas propias del diclofenac y en cambio sí se
aprecia gran similitud con los polímeros.
Figura 3-9a: Complejo EuD100 (10X y 40 X)
Figura 3-9b: Complejo EuD25 (10 X y 44 X)
Figura 9c. Complejo EuD50Cl35 (20 X y 44 X)
22 Capitulo 3
Figura 3-9d: Complejo ERLD100 ES (30 X y 44 X)
E
E Figura 3-9e: Complejo ERLD100 P (10 X y 44 X)
Figura 3-9f: ERSD100 ES (10 X y 20 X)
Figura 3-9g: ERSD100 P (10 X y 20 X)
Figura 3-9: Morfología de algunos de los complejos obtenidos (Microscopía óptica).
Capítulo 3 23
B. Propiedades derivadas: densidad, voluminosidad, índices de Carr y de Hausner,
fluidez y compresibilidad.
- Densidad aparente y apisonada
En la figura 3-10 se presentan de manera comparativa los resultados encontrados para
los diferentes complejos evaluados. Los datos primarios de las determinaciones
experimentales se presentan en el anexo E.
Figura 3-10: Comportamiento de la densidad aparente (izquierda) y apisonada (derecha)
de los diferentes complejos.
Si se comparan de manera general, los valores de densidad para los complejos
derivados del EuE con los correspondientes al diclofenac ácido y al polímero (tabla 3-3),
se observa un aumento significativo en el valor de la propiedad evaluada, atribuible a un
mejor acomodamiento de las partículas dado por su cambio en el tamaño y en la forma,
respecto a los materiales precursores. Para el caso del diclofenac se pasa de una forma
acicular a una más de tipo poliédrico y el tamaño se aumenta de manera importante para
los dos casos. En cuanto a los complejos derivados de ERL y ERS por el método ES, los
valores de la densidad son muy similares al de los polímeros precursores, puesto que el
diclofenac que se encuentra neutralizando al polímero está en muy baja proporción, lo
que parece no incidir de manera notoria en el resultado. En cambio, con los complejos
ERLD100 P y ERSD100 P, sí se observan diferencias significativas (figura 3-10),
posiblemente asociado a la incidencia que el proceso de obtención de estos complejos
pudo tener sobre algunas de las propiedades intrínsecas (diferentes a la forma y al
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
g/mLg/m
L
24 Capitulo 3
tamaño), puesto que de acuerdo a las fotografías mostradas en la figura 3-9, no se
manifiestan variaciones importantes en cuanto a la forma entre los métodos de
precipitación (P) y evaporación del solvente (ES) y el tamaño de partícula se mantuvo
controlado dentro de un rango definido para los dos casos.
Al comparar los resultados de la densidad aparente y apisonada, se encuentra que estos
últimos son mayores a los determinados para la densidad aparente, evidenciando la
efectividad del acomodamiento impartido a las partículas de los materiales al someterlos
a un proceso de vibración.
Con el fin de evidenciar si existe algún tipo de tendencia entre las propiedades evaluadas
y el grado de neutralización en los complejos derivados del EuE, con el diclofenac o con
el ácido clorhídrico, se realizaron las gráficas que se presentan en las figuras 3-11y 3-12.
Figura 3-11: Relación entre las densidades aparente y apisonada con el grado de
neutralización del complejo EuE con HCl.
0,5
0,52
0,54
0,56
0,58
0,6
0,62
0,64
0,66
0,68
0 10 20 30 40 50 60
De
nsi
dad
(g/
mL)
Neutralización con HCl (%)
Densidad aparente
Densidad apisonada
0,5
0,52
0,54
0,56
0,58
0,6
0,62
0,64
0,66
20 30 40 50 60 70 80 90 100
De
nsi
dad
(g/
mL)
Grado de neutralización con D (%)
Densidad aparente sin cloruros
Densidad apisonada sin cloruros
Densidad apisonada cloruro constante
Densidad aparente cloruro constante
Capítulo 3 25
Figura 3-12. Relación entre las densidades aparente y apisonada con el grado de
neutralización del complejo EuE con diclofenac.
De acuerdo con los resultados, no se evidencia una tendencia clara asociada a la
influencia del grado de neutralización del PE con el diclofenac o con el HCl sobre las
propiedades medidas, cuando estos factores se consideran de manera independiente
(figuras 3-11 y 3-12). Teniendo en cuenta que los valores correspondientes a la
evaluación de una misma propiedad no difieren mucho entre ellos y que no se detectan
diferencias estadísticamente significativas al variar el grado de neutralización, no se
podría hablar de que se presenta alguna tendencia. Esto es lógico, si se considera que
las propiedades derivadas, como son la densidad aparente y apisonada, dependen en
gran medida del tamaño, la forma y la carga superficial de las partículas (propiedades
intrínsecas), aspectos que serían muy parecidos entre los diferentes complejos
evaluados (Florence and Attwood 2006).
De otra parte, si se comparan los valores de densidad entre los complejos neutralizados
con HCl además de diclofenac y los que sólo presentan neutralización con el fármaco
(figura 3-12), se observa que se detectan diferencias estadísticamente significativas,
siendo los complejos con HCl los que presentan una menor densidad aparente y una
mayor densidad apisonada, lo que hace suponer que el factor adicional de neutralización
del complejo con el HCl tiene incidencia sobre algunas de las propiedades intrínsecas del
material, como podría ser la carga superficial de las partículas, generando repulsión entre
ellas dando como consecuencia un valor más bajo en la densidad aparente evaluada.
- Voluminosidad aparente y apisonada
Los datos primarios de la voluminosidad, tanto aparente como apisonada, con sus
correspondientes análisis estadísticos se presentan en el anexo E y el comportamiento
se ilustra en las gráficas de las figura 3-13. Las diferencias presentadas con respecto a la
densidad aparente y apisonada, se explican si se recuerda que estas propiedades son
recíprocas.
26 Capitulo 3
Figura 3-13: Comportamiento de la voluminosidad aparente (izquierda) y apisonada
(derecha) de los diferentes complejos.
Las figuras 3-14 y 3-15, ilustran acerca de las posibles relaciones que se presentan entre
los valores de estas propiedades y el grado de neutralización de los complejos basados
en EuE. Considerando que la densidad y la voluminosidad son propiedades recíprocas,
las explicaciones al comportamiento mostrado, serían las mismas dadas anteriormente.
Figura 3-14: Relación entre las voluminosidades aparente y apisonada con el grado de
neutralización del complejo EuE con HCl.
0,000
0,500
1,000
1,500
2,000
2,500
3,000
3,500mL/g
0,000
0,500
1,000
1,500
2,000
2,500
3,000
mL/g
1,50
1,60
1,70
1,80
1,90
2,00
2,10
0 10 20 30 40 50 60
Vo
lum
ino
sid
ad (
mL/
g)
Grado de neutralización con HCl (%)
Voluminosidad Aparente
Voluminosidad Apisonada
Capítulo 3 27
Figura 3-15: Relación entre las voluminosidades aparente y apisonada con el grado de
neutralización del complejo EuE con diclofenac.
- Índices de Carr y de Hausner (Staniforth 2002)
A partir de los valores de voluminosidad y densidad (global y apisonada), se calcularon
los índices de Carr (también llamado de compresibilidad) y de Hausner, mediante las
ecuaciones 3.2 y 3.3.
Í𝑛𝑑𝑖𝑐𝑒 𝑑𝑒 𝐶𝑎𝑟𝑟 % =𝐷𝑒𝑛𝑠𝑖𝑑𝑎𝑑 𝑎𝑝𝑖𝑠𝑜𝑛𝑎𝑑𝑎 −𝐷𝑒𝑛𝑠𝑖𝑑𝑎𝑑 𝑎𝑝𝑎𝑟𝑒𝑛𝑡𝑒
𝐷𝑒𝑛𝑠𝑖𝑑𝑎𝑑 𝑎𝑝𝑖𝑠𝑜𝑛𝑎𝑑𝑎𝑋 100 (3. 2)
Í𝑛𝑑𝑖𝑐𝑒 𝑑𝑒 𝐻𝑎𝑢𝑠𝑛𝑒𝑟 =𝑉𝑜𝑙𝑢𝑚𝑖𝑛𝑜𝑠𝑖𝑑𝑎𝑑 𝑎𝑝𝑎𝑟𝑒𝑛𝑡𝑒
𝑉𝑜𝑙𝑢𝑚𝑖 𝑛𝑜𝑠𝑖𝑑𝑎𝑑 𝑎𝑝𝑖𝑠𝑜𝑛𝑎𝑑𝑎 (3.3)
Los resultados correspondientes, se muestran en el anexo E y se ilustran en las gráficas
de la figura 3-16.
1,50
1,55
1,60
1,65
1,70
1,75
1,80
1,85
1,90
1,95
2,00
0 20 40 60 80 100 120
Vo
lum
ino
sid
ad (
mL/
g)
Grado de neutralización con D (%)
Voluminosidad aparente sin
cloruros
Voluminosidad apisonada sin cloruros
Voluminosidad aparente cloruro
constante
Voluminosidad apisonada cloruro constante
28 Capitulo 3
Figura 3-16: Comportamiento de los índices de Carr (Izquierda) y de Hausner (derecha)
de los diferentes complejos.
De acuerdo a lo reportado en la literatura (Staniforth 2002), para el índice de Carr, un
flujo excelente corresponde a valores comprendidos entre el 5 y el 15%, mientras un flujo
bueno está entre 12-16%. Según la figura 16 la totalidad de materiales evaluados se
encuentran en estas dos categorías. En cuanto al índice de Hausner, un flujo bueno sería
aquel valor menor a 1,25. De acuerdo a la misma figura, todos los materiales estudiados
presentan este comportamiento.
- Fluidez por el método del ángulo de reposo
Los datos primarios se muestran en el anexo E y su representación gráfica en la figura 3-
17. Se observa que todos los materiales presentaron valores de ángulos menores o
iguales a 25°, mostrando tener un buen flujo, de acuerdo a lo referenciado en la literatura
(Staniforth 2002) y al compararlos con los valores del fármaco (tabla 3-3), se evidencia el
mejoramiento en esta propiedad por efecto de la formación del complejo, en los
diferentes casos, lo que hace a estos materiales aptos para su empleo en una futura
formulación, en la que se tenga como método de elaboración la compresión directa,
similar a lo presentado por otros autores (Fernandez-Arévalo et al. 2004; Bermudez et al.
2008). Este cambio favorable en la fluidez está asociado a la variación en las
propiedades intrínsecas del material, debido al mayor tamaño de partícula del complejo
en comparación al fármaco y una forma más regular respecto a la de tipo acicular que
presenta el principio activo.
0,000
2,000
4,000
6,000
8,000
10,000
12,000
14,000
16,000
18,000%
0,000
0,200
0,400
0,600
0,800
1,000
1,200
1,400
Capítulo 3 29
Figura 3-17: Comportamiento del ángulo de reposo de los diferentes complejos en
comparación al fármaco y a los PE.
Al relacionar la fluidez por este método con el grado de neutralización con el HCl o con el
diclofenac, no se encontró alguna tendencia clara entre dichas variables.
- Compresibilidad
Todos los complejos evaluados fueron directamente compresibles en las condiciones
definidas en la metodología. No presentaron adherencia a la matriz, dificultad en la
expulsión, ni laminación. Adicionalmente, los polímeros y el fármaco, tanto en su forma
ácida como su sal sódica, fueron evaluados en las mezclas físicas correspondientes,
elaboradas en las mismas proporciones utilizadas para los complejos. Estas mezclas
físicas fueron también compresibles, pero presentaron problemas como dificultad de
expulsión, adherencia, laminación, entre otros, como se presenta en la tabla 3-4. Este
comportamiento refleja la ventaja tecnológica que conlleva la formación del complejo
frente a la mezcla física de los materiales precursores, similar a lo obtenido en otros
estudios (Bermudez, Jimenez-Kairuz et al. 2008).
0
5
10
15
20
25
30Grados
30 Capitulo 3
Tabla 3-4: Aspectos relacionados con la compresibilidad de las mezclas físicas de los
PEs y el fármaco.
- Determinación del contenido de humedad
Los resultados correspondientes al promedio de tres determinaciones, con su variación,
se presentan en la tabla 3-5 y el comportamiento se ilustra en la figura 3-18.
Tabla 3-5: Valores del contenido de humedad para los complejos
Figura 3-18: Contenido de humedad (%) de los complejos
evaluados.
Mezcla
física
EuE + D
EuE + DNa
ERS + D
ERS + DNa
ERL + D
ERL + DNa El material se adhiere fuertemente a la matriz, hay dificultad de expulsión y evidencia de laminación.
Observaciones
Hay una pequeña adherencia a la matriz, se observan los cristales en la superficie y el comprimido tiende a
romperse en los bordes.
Hay una pequeña adherencia a la matriz, se observan los cristales en la superficie y el comprimido tiende a
romperse en los bordes.
Hay una pequeña adherencia a la matriz, se observan los cristales en la superficie y el comprimido tiende a
romperse en los bordes.
El material se adhiere fuertemente a la matriz, hay dificultad de expulsión y evidencia de laminación.
El material se adhiere fuertemente a la matriz, hay dificultad de expulsión y evidencia de laminación.
Complejo
Humedad
promedio
(%)
Desviación
estándar
EuD100 2,13 0,15
EuD50 3,18 0,12
EuD25 2,23 0,19
EuD25Cl50 11,4 0,41
EuD35Cl50 10,7 0,30
EuD50Cl50 8,62 0,15
EuD50Cl35 7,71 0,25
EuD50Cl25 6,66 0,20
EuD50Cl20 4,94 0,13
EuD50Cl15 4,83 0,13
EuD50cl12,5 4,28 0,23
EuD50Cl10 3,69 0,25
EuD75 5,77 0,21
EuD75Cl25 5,32 0,16
ERLD100 ES 3,16 0,14
ERLD50 ES 1,28 0,19
ERLD100 P 2,80 0,34
ERSD100 ES 1,47 0,15
ERSD50 ES 1,41 0,21
ERSD100 P 1,04 0,10
0,00
2,00
4,00
6,00
8,00
10,00
12,00
14,00%
Capítulo 3 31
Los resultados evidencian una tendencia en la variación del contenido de humedad con
el porcentaje de neutralización de Eu con D y con HCl. En la medida que aumenta el
grado de neutralización con D o decrece el porcentaje de HCl, el contenido de humedad
disminuye. Esto se relaciona con la afinidad que presenta el complejo por el agua.
Cuando la neutralización se da con HCl, los complejos son más hidrofílicos y en la
medida que el porcentaje se hace mayor, el complejo se hace más afín por el agua. Lo
contrario sucede si se aumenta el contenido de D que está presente. En este último caso,
la presencia del diclofenac como contraión, genera una mayor hidrofobicidad. Esta
explicación se profundiza un poco más, cuando se aborde el tema de caracterización de
los complejos en dispersión.
3.4.2.3 Evaluación del comportamiento de los complejos, como
material particulado, frente a la humedad
A partir de los resultados de ganancia o pérdida de peso, generados para cada complejo
en las diferentes condiciones, se determinó el contenido de humedad en el equilibrio
correspondiente y las velocidades de sorción de humedad, como se presenta a
continuación.
Contenido de humedad en el estado de equilibrio de los diferentes complejos
En las figuras 3-19 y 3-20, se presentan las gráficas del contenido de humedad en el
estado de equilibrio para algunos de los materiales evaluados en función de la humedad
relativa. En el anexo F se presentan los datos y gráficas correspondientes al porcentaje
de ganancia o pérdida de humedad, de los veinte complejos.
-4,0
1,0
6,0
11,0
16,0
21,0
26,0
31,0
35 45 55 65 75 85 95
Co
nte
nid
o d
e h
um
ed
ad (
%)
Humedad relativa (%)
EuD50
EuD50Cl10
EuD50Cl12,5
EuD50CL15
EuD50Cl20
EuD50Cl25
EuD50Cl35
EuD50Cl50
32 Capitulo 3
Figura 3-19: Contenido de humedad en el estado de equilibrio de los complejos EuD50Clx
a 18 ± 1 °C.
En la figura 3-19 se muestra el comportamiento de los complejos que presentan
neutralización variable con el HCl, manteniendo el diclofenac constante y su relación con
la humedad relativa. Aunque no se evidencia una tendencia clara con el porcentaje de
neutralización con HCl, sí se observa que cuando el complejo ha sido neutralizado con
este ácido, el material adquiere la capacidad de tomar más humedad, es decir se hace
más higroscópico. Es así como el EuD50, logra un máximo de captación de humedad de
alrededor del 7%, en un ambiente del 96% de HR, mientras el complejo EuD50Cl25,
alcanza un 28% en las mismas condiciones.
La importancia de la realización de estos estudios radica en la posibilidad de clasificar los
materiales, de acuerdo a su capacidad para tomar humedad según el medio en el que se
encuentren (Callahan et al. 1982), como se presenta en el anexo F. Si se considera la
información obtenida para los veinte complejos, con el fin de realizar esta clasificación, se
observa que se tienen materiales no higroscópicos como el complejo EuD75Cl25, con un
máximo de humedad del 5,3%, tomados en la cámara del 96 % y ligeramente
higroscópicos como el EuD25Cl50, al tomar cerca del 36% de humedad, en las mismas
condiciones. Los demás complejos se encuentran clasificados en estas dos categorías.
En la figura 3-20 se presentan los complejos obtenidos a partir de los polímeros ERS y
ERL, por los métodos de evaporación del solvente y precipitación, que se explicaron en
el capítulo 2. La mayoría se encuentran clasificados en las dos categorías mencionadas
anteriormente, con excepción de ERSD100 P, que de acuerdo a los parámetros
establecidos sería considerado como moderadamente higroscópico.
-16,0
-6,0
4,0
14,0
24,0
34,0
44,0
35 45 55 65 75 85 95
Co
nte
nid
o d
e h
um
ed
ad (
%)
Humedad relativa (%)
EuRLD100ES
EuRLD50ES
EuRSD100ES
EuRSD50ES
EuRLD100 P
EuRSD100 P
Capítulo 3 33
Figura 3-20: Contenido de humedad en el estado de equilibrio de los complejos EuRLDx
y EuRSDx a 18 ± 1 °C.
Velocidad de sorción de humedad para los diferentes complejos
En las figuras 3-21 y 3-22, se presentan las gráficas de velocidad de sorción de
humedad, en las diferentes condiciones, para los complejos EuD50Clx, EuRLDx y
EURSDx. Cuando el PE es el EuE (figura 3-21), se observa que la neutralización con HCl
en el complejo ocasiona un aumento en la velocidad de sorción. Es así como la más alta
velocidad alcanzada en los complejos es de 240,58 mg/g*día, para EuD50Cl20, mientras el
complejo EuD25, que no presenta neutralización con HCl tuvo una velocidad de 76,45
mg/g*día. En general, las tendencias de las gráficas, para el caso de los complejos
neutralizados con HCl, muestran dos grupos: unos con pendientes mayores y por tanto
velocidades mayores como EuD25Cl50, EuD35Cl50, EuD50Cl50, EuD50Cl35, EuD50Cl25 y
EuD50Cl20 y otro con menores velocidades de sorción como EuD50Cl10, EuD50Cl12.5,
EuD50Cl15 y EuD75Cl25.
De acuerdo a estos resultados, un mayor grado de neutralización con HCl y un menor
porcentaje de neutralización con el diclofenac, favorecen la higroscopicidad del material.
En el primer caso se incrementa la posibilidad de interacción del complejo con el agua,
mientras, en el segundo caso, el diclofenac ocasiona una neutralización que hace al
complejo más hidrofóbico, debido a su naturaleza química
-6,0000
44,0000
94,0000
144,0000
194,0000
30 40 50 60 70 80 90 100
Ve
loci
dad
de
so
rció
n (
mg/
g*d
ía)
Humedad relativa (%)
EuD50
EuD50Cl50
EuD50Cl35
EuD50Cl25
EuD50Cl20
EuD50Cl15
EuD50Cl12,5
EuD50Cl10
34 Capitulo 3
Figura 3-21: Comportamiento de la velocidad de sorción de agua de los complejos
EuDxClx a 18 ± 1°C, en función de la humedad relativa.
Para los complejos con ERL y ERS (figura 3-22), se observa un comportamiento parecido
entre ellos, correspondiente a una baja velocidad de sorción, propio de materiales poco
higroscópicos con excepción de lo ocurrido con ERSD100 P.
Figura 3-22: Comportamiento de la velocidad de sorción de agua de los complejos
EuRLDx y EuRSDx a 18 ± 1°C, en función de la humedad relativa.
A partir de las gráficas de velocidad de sorción, es posible deducir las condiciones de
almacenamiento de los complejos, pues se seleccionan aquellas en las que el material ni
gane ni pierda humedad. Para los complejos obtenidos con EuE, existe una zona
claramente definida entre 40-50% de humedad relativa que cumple estas características,
siendo el valor más adecuado el de 45%. Para los complejos derivados de ERL y ERS,
no hay una zona común para todos, por lo que se hace necesario especificar el valor
para cada caso.
3.4.3 Caracterización de los complejos en dispersión
Como se mencionó en la metodología, a continuación se presentan los resultados de los
ensayos realizados para aquellos complejos que mostraron mayor afinidad por el agua.
El ensayo de evaluación cualitativa de la solubilidad permitió efectuar esta clasificación.
-50
0
50
100
150
200
30 40 50 60 70 80 90 100
Ve
loci
dad
de
so
rció
n (
mg/
g*d
ía)
Humedad relativa (%)
EuRLD100 ES
EuRLD50 ES
EuRSD100 ES
EuRSD50 ES
EuRLD100 P
EuRSD100 P
Capítulo 3 35
Es de considerar, que en algunas pruebas no se emplearon todos los complejos solubles
en agua, sino sólo algunos a manera de ejemplo y para la determinación de la solubilidad
de manera cuantitativa, se evaluaron algunos complejos insolubles en este medio, con
fines comparativos.
3.4.3.1 Evaluación cualitativa de la solubilidad de los complejos
En la tabla 3-6 se presentan los resultados cualitativos del ensayo de solubilidad. Se
observa que en aquellos complejos en los que el PE se neutralizó parcial o totalmente
con el diclofenac el complejo se encuentra clasificado como insoluble (I), pues
visualmente no se aprecia interacción alguna con el medio. Cuando en el complejo
(específicamente con EuE) se presenta, además de la interacción iónica con el fármaco,
la neutralización parcial con el HCl, el comportamiento cambia a parcialmente soluble
(PS) o a soluble (S).
Los resultados correspondientes a los complejos con el EuE, pueden explicarse teniendo
en cuenta el tipo de molécula que neutraliza y el contraión que permanece en la vecindad
del PE. En lo referente al tipo de molécula, tanto el diclofenac como el ácido clorhídrico
son compuestos ácidos, siendo el primero de naturaleza débil y el segundo fuerte. Esta
diferencia ocasiona que posiblemente el grado de protonación no sea el mismo, puesto
que el HCl al ser un ácido fuerte, dona fácilmente su protón mientras el diclofenac ácido
lo hace en una menor proporción (Sinko 2006). En cuanto al tipo de contraión, el tamaño
que tienen puede ejercer una influencia importante. En el caso del diclofenac ácido el
contraión es el anión de esta molécula, que en tamaño supera ampliamente al del HCl,
que corresponde al átomo Cl-. Los dos aspectos mencionados pueden afectar la
densidad de carga de la superficie del complejo, que se presume sería más positiva
cuando se neutraliza con el HCl que con el diclofenac. Incluso, podría suponerse por lo
explicado anteriormente, que en el caso de la reacción con el diclofenac, no quedaran
expuestas cargas en la superficie. La presencia de estas cargas favorece la interacción
con el medio acuoso, reflejado en el aumento en la solubilidad de aquellos complejos
neutralizados con el HCl.
36 Capitulo 3
Tabla 3-6: Evaluación de la solubilidad cualitativa de los complejos en agua.
I: insoluble, PS: Parcialmente Soluble y S: Soluble
El esquema hipotético de la interacción que se estaría dando al formarse el complejo se
presenta en la figura 3-23.
No. Complejo2 Observación
1 EuD100 I
2 EuD75 I
3 EuD50 I
4 EuD25 I
5 EuD50Cl10 PS
6 EuD50Cl12,5 PS
7 EuD50Cl15 PS
8 EuD50Cl20 PS
9 EuD50Cl25 S
10 EuD50Cl35 S
11 EuD50Cl50 PS
12 EuD35Cl50 PS
13 EuD25Cl50 PS
14 EuD75Cl25 PS
15 RLD100ES I
16 RLD50ES I
17 RSD100ES I
18 RSD50ES I
19 RLD100P I
20 RSD100P I
Capítulo 3 37
Figura 3-23: Esquema hipotético de la formación de los complejos con EuE.
3.4.3.2 Evaluación del aspecto físico y del pH de las dispersiones
De acuerdo al ensayo cualitativo de evaluación de la solubilidad del numeral anterior, se
seleccionaron los complejos clasificados como solubles y parcialmente solubles para
caracterizarlos físicamente y determinarles el pH a las dispersiones al 0,1 %. En la tabla
3-7 se resumen los resultados encontrados.
Tabla 3-7: Características de algunas dispersiones de los complejos
38 Capitulo 3
Los resultados anteriores se presentan en las figuras 3-24 y ´3-25. En ellas se observa la
influencia que tiene el porcentaje del EuE neutralizado, con el diclofenac y con el HCl,
sobre el pH, excluyendo al complejo EuD50Cl12.5 que se sale de la tendencia encontrada.
En las gráficas se han incluido los valores de pH de las dispersiones EuCl50: 3,3 y EuD50:
6,3, como puntos de inicio.
Complejo pH de la dispersión Aspecto físico
EuD25Cl50 3,54 ± 0,04 Dispersión turbia/presencia
de sedimento +++
EuD35Cl50 3,66 ± 0,04 Dispersión turbia/presencia
de sedimento +++
EuD50Cl10 5,51 ± 0,03 Dispersión turbia/presencia
de sedimento +++
EuD50Cl12.5 4,81 ± 0,04 Dispersión turbia/presencia
de sedimento ++
EuD50Cl15 5,16 ± 0,04 Dispersión turbia/presencia
de sedimento ++
EuD50Cl20 4,97 ± 0,05 Dispersión turbia/presencia
de sedimento ++
EuD50Cl25 4,53 ± 0,03 Dispersión translúcida/No
hay sedimento
EuD50Cl35 3,70 ± 0,08 Dispersión translúcida/No
hay sedimento
EuD50Cl50 3,84 ± 0,10 Dispersión turbia/presencia
de sedimento +++
EuD75Cl25 3,91 ± 0,10 Dispersión turbia/presencia
de sedimento +++
Capítulo 3 39
Figura 3-24: Variación en el pH de las dispersiones al 0,1% EuDxCl50 con el grado de
neutralización con D.
Figura 3-25: Variación en el pH de las dispersiones al 0,1% EuD50Clx con el grado de
neutralización con HCl.
Las tendencias de las gráficas evidencian la influencia que tiene el grado de
neutralización del PE sobre el pH. En la medida que se aumenta el porcentaje de
diclofenac, manteniendo el porcentaje de neutralización con el HCl constante (50%), el
3
3,2
3,4
3,6
3,8
4
4,2
0 10 20 30 40 50 60
pH
Neutralización con diclofenac (%)
2,5
3,0
3,5
4,0
4,5
5,0
5,5
6,0
6,5
7,0
0 10 20 30 40 50 60
pH
Neutralización con HCl (%)
40 Capitulo 3
pH tiende a aumentar. Lo contrario ocurre cuando se incrementa el porcentaje de HCl
que neutraliza al PE, manteniendo fija la proporción del diclofenac en el complejo (50%).
No fue posible observar el comportamiento en todo el rango de neutralización (0-100%)
debido a la insolubilidad, tanto de los complejos formados en algunas composiciones
como a la del polímero en el agua. Sin embargo, con los resultados obtenidos se
evidencian claramente las tendencias correspondientes a las de una “sal” (similar a lo
que ocurre con el complejo) al entrar en solución, pues cuando se aumenta el contenido
de un ácido débil como lo es el diclofenac, hace menos ácido el pH al sustraer protones
del medio una vez el complejo empieza a disociar y cuando se incrementa la proporción
del ácido fuerte (HCl), la dispersión se torna más ácida, debido al efecto contrario.
3.4.3.3 Evaluación del efecto de la adición del cloruro de sodio
En la figura 3-26, se presenta el efecto de la adición del cloruro de sodio a la dispersión
del complejo, sobre el pH. Para este ensayo se eligieron los dos complejos clasificados
como solubles: EuD50Cl25 y EuD50Cl35. En la gráfica se observa cómo en la medida que
aumenta la concentración de NaCl, el pH también aumenta hasta un punto en el que se
estabiliza. Las dos curvas parten de un pH diferente, debido a la composición del
complejo como se explicó en el numeral anterior. Así como se ha encontrado en otros
estudios (Quinteros et al. 2008), la adición del cloruro de sodio a los complejos EuD50Cl25
y EuD50Cl35, genera un intercambio iónico como se presenta en la ecuación 3.4. La
posibilidad del intercambio se ve favorecida por la naturaleza débil del diclofenac ácido.
En la medida que el equilibrio de la ecuación 3.4 se desplaza hacia la derecha, la
ecuación 3.5 favorece la regeneración del diclofenac ácido, para lo que requiere tomar
iones hidronio del medio aumentando en consecuencia el pH.
[EuH+D-Cl- ] + NaCl EuH+Cl- + D- + Na (3.4)
D- + H+ DH (3.5)
Paralelamente se debe considerar el equilibrio asociado al PE, que se presenta en la
ecuación 3.6 y que en la gráfica no exhibe una gran variación. En presencia del NaCl
Capítulo 3 41
(ecuación 3.7), muestra una interacción con el ión cloruro, contribuyendo de manera
secundaria, a la variación del pH del medio, aunque no de manera significativa.
Eu + H+ EuH+ (3.6)
EuH+ + NaCl EuH+Cl- + Na+ (3.7)
Los diferentes equilibrios en conjunto influyen en el pH final del medio, sin embargo, es
de aclarar que el presentado en la ecuación 3.4 es el que afecta en una mayor medida
(Quinteros et al. 2008).
Figura 3-26: Variación del pH debido al desplazamiento del diclofenac por el intercambio
iónico tras la adición de NaCl.
3.4.3.4 Determinación cuantitativa de la solubilidad
Para este ensayo se seleccionaron los complejos clasificados previamente como
solubles, EuD50Cl25 y EuD50Cl35; uno parcialmente soluble, EuD50Cl10 y otro insoluble,
EuD50 en el agua. En la figura 3-27, se comparan las solubilidades aparentes de los
complejos evaluados frente a la solubilidad verdadera de D, en agua, SF y buffer pH 6,8,
a 37°C.
3,0
3,5
4,0
4,5
5,0
5,5
6,0
0 20 40 60 80 100 120
pH
moles NaCl * 10 -6
EuD50Cl25
EuCl25
EuD50Cl35
EuCl35
42 Capitulo 3
Figura 3-27: Estudio de la solubilidad aparente de los complejos EuD50ClX en agua,
solución fisiológica (SF) y buffer pH 6,8 en comparación de la solubilidad intrínseca del
diclofenac ácido (mg/mL).
De manera general, los resultados obtenidos, evidencian el aumento en la solubilidad
aparente (para los complejos) en agua y SF, respecto a la solubilidad intrínseca del
diclofenac, debido a la presencia del fármaco no sólo como especie neutra y disociada,
sino también haciendo parte de los pares iónicos con el PE (Jimenez-Kairuz, Allemandi et
al. 2002; Florence and Attwood 2006; Lankalapalli and Kolapalli 2009). Esto se manifiesta
principalmente para los complejos EuD50Cl25 y EuD50Cl35, ya que los valores de las
solubilidades aparentes para EuD50 y EuD50Cl10 fueron muy bajos. Tal como se menciona
en estudios previos, la formación de este tipo de pares iónicos se caracteriza por tener un
alto grado de condensación de contraiones, debido a la interacción electrostática
presente entre el macroión y las pequeñas moléculas de carga contraria (Jimenez-Kairuz,
Allemandi et al. 2002; Lankalapalli and Kolapalli 2009)
Los equilibrios químicos involucrados para las diferentes especies son los siguientes:
HCl H+ + Cl- (3.8)
DH H+ + D- (3.9)
Eu + H+ EuH+ (3.10)
Eu + DH + HCl EuH+ + D- + Cl- + H+ EuH+ D-Cl- (Equilibrio global) (3.11)
donde Eu representa el polímero sin protonar, EuH+ el polímero protonado, DH el
diclofenac sin disociar, D- el diclofenac disociado y EuH+D-Cl- el complejo PE-F.
0
100
200
300
400
500
600
Diclofenac EuD50 EuD50Cl10 EuD50Cl25 EuD50Cl35
Agua Buffer pH 6.8 Solución NaCl 0,9%
pKa/pH
pKa/pH
Capítulo 3 43
De acuerdo con lo expresado por Quinteros et al (Quinteros et al. 2008), la solubilidad
aparente de un fármaco ácido en un complejo podría expresarse en función de las
diferentes especies que se encuentran en solución, de la siguiente manera:
SA = SHA + (A-) + (EuH+A-Cl-) (3.12)
en donde SHA corresponde a la solubilidad intrínseca del diclofenac ácido, (A-) a la
concentración de diclofenac disociado presente y (EuH+A-Cl-) al par iónico generado
entre el diclofenac, el ácido clorhídrico y el Eudragit® E.
Teniendo en cuenta, que a unas condiciones dadas de solvente (composición, pH) y de
temperatura, la concentración del fármaco como especie neutra y disociada permanece
constante, el valor del incremento en la solubilidad aparente dependerá de la
concentración del par iónico que se encuentre en solución.
Los resultados correspondientes a la solubilidad en agua, que se presentan en la tabla 3-
8, muestran que los complejos EuD50 exhiben solubilidades diferentes al ir variando su
grado de neutralización con el HCl. Es así, como a mayor proporción de cloruros en el
complejo, mayor es la solubilidad aparente encontrada. Un comportamiento contrario se
presenta con el pH, puesto que en la medida que aumenta la proporción de cloruros este
tiende a disminuir, como una consecuencia del incremento de acidez del complejo.
Tabla 3-8: Resultados de las solubilidades aparentes de los complejos EuD50Clx en agua
y SF.
Diclofenac So (agua)-37°C (mg/mL): 0,04
Diclofenac So (SF)-37°C (mg/mL): 0,0016
pKa (agua, 25°C): 4,5 (Martinez-Pla 2005)
pKa (µ: 0,15; 25°C): 4,4
aSolubilidad aparente del diclofenac en agua, al pH correspondiente al de la dispersión del complejo.
bSolubilidad aparente del diclofenac en SF, al pH correspondiente al de la dispersión del complejo.
D o EuD50Clx
Solubilidad
aparente del
complejo en agua
(mg/mL)
(± DV)
I
pH de la
dispersión
del complejo
en agua
(± DV)
[D]a
mg/mL
II
I/II
(agua)
Solubilidad
aparente del
complejo en SF
(mg/mL)
(± DV)
I
pH de la
dispersión
del complejo
en SF
(± DV)
[D]b
mg/mL
II
I/II
(SF)
Diclofenac 2,0730 (0,0210) 6,2 (0,1) 2,073 1,000 0,03510 (0,00051) 5,7 (0,0) 0,035 10,000
EuD50 0,0021 (0,0001) 6,3 (0,1) 2,599 0,001 0,00050 (0,00005) 6,9 (0,1) 0,529 0,0010
EuD50Cl10 3,3290 (0,0350) 5,6 (0,0) 0,551 6,041 0,08701 (0,00090) 6,5 (0,1) 0,212 0,4100
EuD50Cl25 192,10 (2,12) 5,5 (0,1) 0,446 430,6 393,40 (2,82) 6,2 (0,0) 0,107 3674,3
EuD50Cl35 213,30 (2,77) 4,9 (0,0) 0,142 1498 567,40 (3,80) 5,9 (0,1) 0,054 10412
44 Capitulo 3
Los resultados observados para la solubilidad pueden atribuirse al aumento gradual de la
hidrofilicidad del complejo, como ha sido reportado por otros autores (Aguzzi et al. 2002;
Alovero et al. 2003). De acuerdo al análisis realizado inicialmente, cuando se evaluó la
solubilidad cualitativa, el tipo de molécula que neutraliza y el contraión que permanece en
la vecindad del PE son determinantes del comportamiento observado. El mayor grado de
hidrofilicidad, se refleja en la solubilidad aparente del diclofenac ácido en los complejos
EuD50Cl25 y EuD50Cl35, puesto que para el primero se alcanzan valores de 431 veces la
solubilidad del diclofenac al mismo pH, mientras que para EuD50Cl35 se obtienen
solubilidades aparentes 1498 veces la del fármaco en estudio en la misma condición.
Estos resultados, evidencian que la complejación PE-F con la composición mencionada,
permite aumentar ampliamente la solubilidad aparente del diclofenac en medios acuosos
(a unas determinadas condiciones de composición del complejo), lo que podría significar
un cambio de clasificación en el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica, pasando de
una categoría II (baja solubilidad, alta permeabilidad) a la I (alta solubilidad, alta
permeabilidad) al modificarse las propiedades fisicoquímicas iniciales del fármaco (Baena
and Ponce D´León 2008; Breda et al. 2009).
La solubilidad aparente obtenida para los complejos, cuando se emplea la solución
fisiológica como solvente (solución de NaCl al 0,9 %), presenta valores mayores a los
mostrados en agua, particularmente para los complejos EuD50Cl25 y EuD50Cl35. Esta
diferencia puede atribuirse a que el NaCl presente en el solvente genera el equilibrio de
intercambio iónico, explicado anteriormente:
EuD50Clx + NaCl EuDyClz + DNa (3.13)
En la tabla 3-7 se aprecia este aumento en el valor de la solubilidad aparente para los
complejos EuD50Cl25 y EuD50Cl35, que fue de 3674 y 10412 veces la solubilidad del
diclofenac a las condiciones de pH correspondientes a cada caso, valores mucho
mayores a los presentados en el agua.
De otro lado, una mayor concentración del DNa en solución, como consecuencia del
desplazamiento hacia la derecha del equilibrio presentado en la ecuación 3.13, conlleva
como se informó en un trabajo anterior (Quinteros et al. 2008), a un aumento en el pH si
se compara con el determinado en el medio acuoso (de 6,3 a 6,9; de 5,6 a 6,5; de 5,5 a
6,2 y de 4,9 a 5,9).
Capítulo 3 45
Los resultados de la solubilidad presentados por los complejos, cuando el medio solvente
es buffer a pH 6,8, mostraron valores muy bajos en estas condiciones (por lo que no se
presentan los resultados), con excepción de lo ocurrido con el diclofenac, que exhibe una
mayor solubilidad (8,9 mg/mL) en este medio, en comparación con el agua y la SF,
puesto que en estas condiciones el fármaco se encuentra ionizado. La explicación a la
baja solubilidad de los complejos podría estar relacionada con la formación de complejos
insolubles, producto de la interacción con los iones fosfato del medio.
3.4.3.4. Determinación del porcentaje de fármaco complejado
Con el ánimo de realizar un estudio más preciso que permitiera determinar la proporción
de fármaco que estaba unido al polilelectrolito, se evaluaron los complejos EuD50Cl25 y
EuD50Cl35, en los que se neutraliza el cincuenta por ciento de los grupos amino del PE
con el diclofenac y el porcentaje restante es parcialmente neutralizado con el HCl (en
porcentajes variables 25 y 35 %) que aporta el ión cloruro como contraión. Se
seleccionaron estos complejos por ser solubles en agua, aspecto requerido para la
determinación de la distribución de las especies, puesto que el método empleado es el
de coeficiente de reparto agua/ciclohexano (Sinko 2006).
Para determinar el porcentaje de distribución de las especies en el equilibrio (fármaco
formando un par iónico con el PE, fármaco libre y fármaco ionizado), inicialmente se
midió el coeficiente de reparto aparente del diclofenac entre una fase acuosa y el
ciclohexano y posteriormente se repitió el mismo procedimiento con el complejo en
estudio. Este método es útil para lograr cuantificar de manera independiente cada una de
las especies presentes, basándose en que la única entidad capaz de transferirse a la
fase orgánica es el fármaco en su forma neutra, en este caso el diclofenac. Las demás
especies, como el fármaco disociado y el complejo PE-F, quedan retenidas en la fase
acuosa. En la figura 3-28, se representan los diferentes equilibrios involucrados
relacionados con el diclofenac.
46 Capitulo 3
Figura 3-28: Representación de la distribución de especies, para el diclofenac, en un
sistema líquido bifásico.
Para poder realizar el cálculo del porcentaje de fármaco complejado se considera que la
concentración molar total de D, [DT] en la dispersión, se encuentra distribuida de la
siguiente manera:
[DT] = [DH] + [D-] + [EUH+D-] (3.14)
Esta expresión se ve reflejada en la ecuación del coeficiente de reparto aparente,
determinada experimentalmente para los complejos PE-F evaluados:
𝐾𝑜/𝑤 𝑎𝑝 = 𝐷𝐻 𝑜
𝐷𝐻 𝑎𝑐+ 𝐷− 𝑎𝑐+ 𝐸𝑢𝐻𝐷 𝑎𝑐 (3.15)
Donde los subíndices o y ac representan a la fase orgánica y acuosa respectivamente.
Para resolver la ecuación 3.15 es necesario conocer:
- El coeficiente de reparto verdadero del diclofenac en el sistema solvente
estudiado.
Ko/w=Do/Dac (3.16)
DH
DH
[EUH+D-] D-+H+
Ciclohexano
Fase acuosa
KDKa
Ko/w
Capítulo 3 47
- El pH de la fase acuosa, una vez alcanzado el equilibrio, para el cálculo de la [H*].
Este último valor junto con la constante de ionización (Ka) del diclofenac, permite
conocer la relación entre ácido libre y disociado.
𝐾𝑎 = 𝐷− 𝐻+
𝐷𝐻 (3.17)
- El coeficiente de reparto aparente del complejo en estudio, en el mismo sistema
solvente empleado en la determinación del coeficiente de reparto verdadero.
Conociendo las concentraciones de las especies neutra y disociada del
diclofenac, obtenidas a partir de las ecuaciones 3.16 y 3.17, es posible calcular el
porcentaje de fármaco complejado de la ecuación 3.14.
Para calcular el porcentaje de cada una de las especies presentes en el complejo se
determinó tanto el coeficiente de reparto verdadero para el diclofenac, como el
coeficiente de reparto aparente para cada uno de los complejos, como se presenta a
continuación.
En la tabla 3-9 se presentan los datos requeridos para el cálculo del coeficiente de
reparto verdadero para el diclofenac. Se muestran los resultados de la concentración de
diclofenac en cada una de las fases, así como el pH de la fase acuosa antes y después
de alcanzar el equilibrio.
Tabla 3-9: Concentración molar del diclofenac en cada una de las fases (sistema
agua/ciclohexano).
En la tabla 3-10 se presenta de manera resumida las concentraciones alcanzadas de
diclofenac en cada fase, en el equilibrio de reparto, cuando se parte del complejo PE-F.
Tabla 3-10: Concentración molar del diclofenac en cada una de las fases partiendo de
los complejos PE-F (sistema agua/ciclohexano).
Concentración
molar diclofenac
fase orgánica
Concentración
molar diclofenac
fase acuosa
pH inicial pH final (equilibrio)
1,11 *10-5
1,74 *10-6
3,64 (0,02) 4,07 (0,06)
48 Capitulo 3
Finalmente, a partir de los valores anteriores se realizaron los cálculos correspondientes
a las ecuaciones 3.14 a 3.17. En la tabla 3-11, se presentan los resultados que resumen
los porcentajes de fármaco que hacen parte del complejo a manera de par iónico, de
fármaco libre y de fármaco ionizado.
Tabla 3-11: Distribución de especies en los dos complejos evaluados. %HA: porcentaje
de diclofenac como especie ácida; % (A-): porcentaje del diclofenac ionizado;
% (EuH+A-): porcentaje de diclofenac que hace parte del complejo.
Los porcentajes mencionados se representan en la figura 3-29. Como se observa, la
mayor proporción del diclofenac está haciendo parte del complejo, en los dos casos.
Figura 3-29: Comparación del porcentaje de distribución de especies para algunos de los
complejos EuD50Clx
Complejo Concentración
molar diclofenac
fase orgánica
Concentración
molar diclofenac
fase acuosa
EuD50Cl25 2,68 *10-7
1,25*10-5
EuD50Cl35 1,56*10-7
1,26*10-5
Complejo % HA % (A-) % (EuH
+A
-)
EuD50Cl25 3,09 (0,93) 0,70 (0,47) 96,21 (1,40)
EuD50Cl35 1,81 (0,86) 0,41 (0,19) 97,78 (1,05)
0
20
40
60
80
100
120
EuD50Cl25 EuD50Cl35
% HA % (A-) % (EuH+A-)
Capítulo 3 49
3.5. CONCLUSIONES
La caracterización en el estado sólido por IR y DRX, demostró la presencia de
interacciones iónicas propias de los complejos PE-F. Los ensayos de DSC no permitieron
establecer con seguridad la formación o no de los complejos, debido a posibles
interacciones no iónicas que se dieron entre el polímero y el fármaco, por efecto de la
temperatura.
La evaluación de las propiedades farmacotécnicas de los complejos mostró valores de
densidad, voluminosidad, fluidez y compresibilidad diferentes, en comparación con los
obtenidos para el fármaco libre, tanto en su forma ácida como su sal sódica. Es así como
la densidad fue mayor, por consiguiente la voluminosidad menor, para los complejos que
para el fármaco; los resultados de ángulo de reposo fueron mayores para el diclofenac
que para los complejos y la compresibilidad mejoró para los complejos respecto al
fármaco libre. Estas características permitirían un mejor desempeño tecnológico de los
complejos frente al diclofenac a la hora de formular un producto.
No se evidenció relación entre el valor de las propiedades farmacotécnicas derivadas
como densidad, voluminosidad y fluidez con el grado de neutralización con el diclofenac
o con el HCl, de manera independiente. En los complejos neutralizados con el HCl
además del diclofenac se presentaron densidades menores y por consiguiente mayores
voluminosidades, en comparación de aquellos que sólo estaban neutralizados con el
fármaco, lo que pudo deberse al incremento en la carga superficial de las partículas.
El comportamiento evidenciado en las isotermas de sorción, permitió clasificar algunos
complejos evaluados como materiales no higroscópicos y a otros como ligeramente
higroscópicos. La neutralización parcial con HCl, le confirió al complejo un mayor grado
de hidrofilicidad y por tanto un aumento en la higroscopicidad, mientras que un
incremento en el grado de neutralización con el diclofenac, hizo que la higroscopicidad
del material fuera menor.
A partir de las gráficas de velocidad de sorción, fue posible definir aquellas condiciones
de humedad relativa para almacenamiento más adecuadas, que fueron de 45% para los
50 Capitulo 3
complejos derivados de EuE y cuando los polímeros fueron ERL y ERS estos valores
fueron particulares para cada uno.
La solubilidad en agua, fue variable según el tipo de complejo. Aquellos, derivados del
EuE fueron los más versátiles en este sentido, puesto que presentaron una gama de
comportamientos desde prácticamente insolubles hasta solubles, de acuerdo al grado y
al tipo de neutralización presentada. La neutralización con cloruros confirió una mayor
hidrofilidad al complejo en comparación con la neutralización con el diclofenac,
reflejándose en mayores valores de solubilidad en el primer caso. Los complejos
resultantes a partir de los polímeros EuRL y EuRS, fueron clasificados como insolubles,
independiente del método de obtención empleado y del grado de neutralización.
La influencia del grado de neutralización de los complejos derivados de EuE sobre el pH,
mostró que en la medida que aumentaba el porcentaje de neutralización con HCl, el pH
disminuía, mientras que cuando se incrementaba el porcentaje de diclofenac, el pH
aumentaba. Este comportamiento se asocia con la naturaleza química del contraión que
entra a formar parte del par iónico.
El efecto de la adición de una sal, como el cloruro de sodio, a las dispersiones de los
complejos EuD50Cl25 y EuD50Cl35 evidenció una dependencia con el pH, debido al
intercambio iónico generado entre el ión cloruro y el anión del fármaco, favorecido por la
naturaleza acídica débil del diclofenac.
Los resultados de la solubilidad cuantitativa mostraron un incremento de la solubilidad
aparente de los complejos EuD50Cl25 y EuD50Cl35 en medio acuoso de 431 y 1498 veces
la solubilidad del diclofenac ácido. Cuando el medio era SF, el incremento fue de 3674 y
10412 veces, para los complejos EuD50Cl25 y EuD50Cl35, respectivamente. Se formaron
complejos prácticamente insolubles en presencia de los iones fosfato cuando el solvente
fue el buffer pH 6,8.
Los resultados del porcentaje de fármaco complejado, para EuD50Cl25 y EuD50Cl35 por la
metodología evaluada, mostraron que el diclofenac se encuentra en más de un 96%,
haciendo parte de los pares iónicos.
Capitulo 4 107
Capitulo 4. Estudio de la liberación del Diclofenac a partir de los complejos PE-F
4.1 Introducción La liberación de fármacos a partir de sistemas terapéuticos, es un tema de gran interés
en las Ciencias Farmacéuticas, más aún cuando se busca diseñar formas de dosificación
que liberen de manera controlada un principio activo. En este contexto es importante,
además de conocer si el sistema que se diseña es capaz de controlar esta liberación,
cuáles son los pasos que se suceden y los factores que intervienen en este proceso.
El objetivo de este capítulo es analizar e interpretar el mecanismo por el que se está
dando la liberación del diclofenac a partir de los complejos PE-F. Para ello se realizaron
estudios sobre los complejos tanto en dispersión acuosa, como en el estado sólido. En
dispersión se estudió la liberación del diclofenac, empleando las celdas de Franz y en el
estado sólido se elaboraron comprimidos, a los que se les evaluó el comportamiento de
sorción de solventes mediante el equipo de Enslin y se les practicaron los ensayos de
disolución empleando el aparato II según la USP (USP 32 2009).
4.2 Marco teórico El diseño de una forma farmacéutica tiene como metas principales, satisfacer los
requerimientos de eficacia, seguridad y confiabilidad, para garantizar la calidad de un
tratamiento fármaco-terapéutico. Una de las estrategias con que cuenta la tecnología
farmacéutica para ello, es la modulación de la liberación del fármaco en un sitio
específico o a una velocidad específica, logrando que este proceso de liberación a partir
del sistema de entrega, sea el paso limitante de la disponibilidad del fármaco en el
organismo (Jimenez Kairuz 2004). Un estudio completo, que incluya además de los
ensayos de disolución del fármaco a partir de la matriz, pruebas que permitan medir el
volumen de solvente que esta toma en función del tiempo y la liberación del fármaco del
complejo estando en dispersión, son herramientas que contribuyen a dar una mayor
explicación de lo que está ocurriendo a nivel molecular.
Los estudios en dispersión han sido objeto de investigación por muchos años y se
fundamentan en la dinámica de liberación del fármaco desde el vehículo líquido o desde
52 Capitulo 4
sistemas portadores bajo la forma de semisólidos. Un método muy simple y reproducible
fue desarrollado para medir la liberación in vitro de fármacos desde estos sistemas,
utilizando celdas bicompartimentales de difusión, separadas por una membrana sintética
(Shah et al. 1999). Estos dispositivos son conocidos como celdas de Franz y son
recomendados para la monitorización de la liberación de principios activos desde cremas,
ungüentos, hidrogeles y dispersiones en general. La liberación de fármacos a partir de
los complejos PE-F, en dispersión, requiere de un análisis desde un nivel molecular
similar al realizado en los estudios de reparto (capítulo 3 – numeral 3.4.3.4), en el que las
fases orgánica y acuosa son reemplazadas por los medios receptor y donor
respectivamente y la interfase entre ambas, es ocupada por una membrana
semipermeable (de diálisis) cuyo tamaño de poro no permite el paso de la
macromolécula. Los estudios en el estado sólido, involucran la evaluación de diferentes
fenómenos relacionados con el comportamiento del comprimido o matriz en el proceso
de liberación. En la figura 4-1, se presenta un esquema hipotético de las posibles etapas
involucradas en la liberación del fármaco, a partir de estos sistemas.
Figura 4-1: Etapas involucradas en la liberación del fármaco (Jimenez-Kairuz et al. 2005)
Fármaco en el
medio de disolución
Fármaco disuelto
Matriz complejo PE-F
Medio Acuoso
HUMECTACIÓN
SORCIÓN
Hidrogel (PE-F)
Disociación de
Complejo PE-F en dispersión
EROSIÓN
Disociación de
pares iónicos
pares iónicos
Fármaco disuelto
DIFUSIÓN
LIBERACIÓN Y
DISOLUCIÓN SUPERFICIAL
Capitulo 4 53
El primer paso involucrado en el proceso de liberación, a partir de una matriz, es la
humectación (desplazamiento de la película de aire que rodea el sólido y sustitución por
el medio de disolución). El segundo paso conduce a la liberación y disolución del fármaco
contenido en la parte superficial del comprimido. El tercero corresponde al proceso de
sorción del medio de disolución, en donde la penetración del fluido promueve la
disolución de las partículas de fármaco más internas, acompañado de un proceso de
hidratación, que en este caso hace referencia al comportamiento inicial que presenta la
matriz polimérica. El proceso de hidratación puede conducir a la conformación de una
matriz hidrofílica que conserva su forma y se constituye en una plataforma para la
liberación y disolución controlada del fármaco. En ocasiones el polímero involucrado en
su estado hidratado se deforma de tal manera que es incapaz de retener su forma
original, dando lugar al llamado proceso de disgregación/desintegración, lo que facilita y
acelera la liberación y disolución del fármaco. Este último comportamiento es el exhibido
en los denominados sistemas de liberación inmediata.
Las diferentes fases asociadas al proceso descrito, pueden cuantificarse. Es así como las
etapas de humectación y sorción se pueden evaluar mediante el equipo de Enslin,
empleado para medir la sorción de agua por parte de materiales sólidos (Llabot et al.
2002). La formación del hidrogel, siguiendo el esquema de la figura 4-1, corresponde al
hinchamiento que puede sufrir la matriz durante el proceso de liberación del fármaco,
para lo que existen diferentes ensayos de caracterización (Colombo et al. 1996). Al
formarse el hidrogel, se desarrollan claramente tres zonas bien definidas en el sistema: la
matriz seca, la capa tipo hidrogel que la rodea y el medio acuoso externo. Las
propiedades de cada uno de estos microdominios contribuyen al establecimiento de un
mecanismo de liberación del fármaco desde el medicamento hacia el medio (Colombo et
al. 1996). Sin embargo, dependiendo del polímero empleado es posible o no generar el
proceso de humectación e hinchamiento explicado. Para su cuantificación, se puede
realizar una evaluación fotográfica de la generación de las diferentes zonas, que se
miden durante un lapso de tiempo definido (Colombo et al. 1996) y que no fue posible
emplear en el presente estudio. Finalmente, los ensayos de la disolución del principio
activo, que evalúan la concentración que entra en solución en función del tiempo, a unas
condiciones de funcionamiento previamente establecidas (Hörter and Dressman 2001),
suministran información acerca de la velocidad a la que el fármaco se libera y la manera
como este lo hace (por erosión, difusión, etc). La información generada en las diferentes
54 Capitulo 4
etapas involucradas en el proceso de liberación (unidas al establecimiento del
comportamiento cinético en cada caso), permiten aproximarse al conocimiento del
mecanismo por el que se está dando la liberación del fármaco.
4.3 Materiales, equipos y métodos
4.3.1 Materiales
Diclofenac ácido (D), diclofenac sódico (DNa), grado farmacéutico, donado por Merck;
Eudragit® E (EuE), Eudragit® RL (ERL), Eudragit® RS (ERS), grado farmacéutico, donado
por Almapal-Bogotá-Colombia; agua destilada (conductividad < 2 μScm-1); Cloruro de
sodio (Carlo Erba Reagents); fosfato monopotásico (Mallinckrodt Chemicals); ácido
clorhídrico (Mallinckrodt Chemicals); acetona (Merck Chemicals); alcohol USP (Empresa
de Licores de Cundinamarca); membrana de acetato de celulosa Sigma® (1200 D).
4.3.2 Equipos
Baño termostatado Magni Whirl Blue M. Electric Company.
Balanza sensibilidad 0,01g, OHAUS Adventurer.
Potenciómetro Thermo Scientific ORION 2STAR.
Balanza analítica sensibilidad 0,1mg, Mettler Toledo AG 204.
Espectrofotómetro UV-VIS Biomate3 Thermo Electrocorporation.
Plancha de agitación de diez puntos y velocidad graduable IKA
Celdas de Franz
Bomba de recirculación
Equipo de disolución Hanson Research con automuestreador
Equipo de Enslin
Prensa hidráulica CARVER LABORATORY PRESS Modelo C
Capitulo 4 55
4.3.3 Métodos
4.3.3.1 Liberación del diclofenac de los complejos PE-F en dispersión
Se prepararon dispersiones acuosas de los complejos EuD50Cl15, EuD50Cl20, EuD50Cl25 y
EuD50Cl35 equivalentes a un contenido de 0,1% expresado como diclofenac. Las
obtenidas con los dos primeros complejos son dispersiones estables de apariencia turbia,
que no sedimentan, mientras que las dos últimas son traslúcidas.
Los estudios de liberación in vitro del diclofenac, a partir de las dispersiones
mencionadas, fueron realizados en las celdas de difusión de Franz de volumen nominal
de 15 mL (Figura 4-2), a una temperatura de 37,00 °C ± 0,05°C, con agitación constante.
Al compartimento receptor se le adicionó el medio de disolución correspondiente,
previamente desgasificado. Los medios empleados fueron: agua, solución fisiológica
isotónica, medio de pH 1,2 (HCl 0,1N), buffers de pH 4,5 (fosfatos) y pH 6,8 (fosfatos).
En todos los casos se empleó una membrana de acetato de celulosa Sigma® de 12000
daltons, previamente hidratada y ubicada entre los compartimentos donor y receptor. Se
adicionaron dos mililitros de la dispersión del complejo en el compartimento donor y
posteriormente fueron tomadas las alícuotas de muestreo, a los intervalos de tiempo
determinados, con la respectiva reposición de medio. La cuantificación del diclofenac fue
realizada por espectrofotometría UV a una longitud de onda de 276 nm o 282 nm (según
el medio receptor). Todos los ensayos fueron realizados por triplicado y los resultados
expresados como el promedio con su respectiva desviación estándar.
Figura 4-2: Esquema de una celda de Franz y partes que la conforman.
56 Capitulo 4
4.3.3.2 Estudios realizados a las matrices de los complejos PE-F
Elaboración de las matrices
Se elaboraron comprimidos de 200 mg del complejo PE-F en estado sólido (veinte en
total, como se muestra en la tabla 4-6 de resultados). La compresión se realizó
empleando una prensa hidráulica, aplicando una presión de 1,5 toneladas, durante 10 s y
empleando punzones planos de 13 mm de diámetro.
Determinación de las isotermas de sorción
Se evaluó el comportamiento de sorción de agua o de una solución de NaCl 0,9%, a los
comprimidos elaborados con los diferentes complejos. Se utilizó un dispositivo hecho
especialmente para estas determinaciones (Nogami et al. 1969; Llabot et al. 2002). En el
esquema de la figura 4-3, se puede ver una propuesta de diseño del equipo de Enslin. En
uno de los extremos presenta el soporte porta muestra (celda), que consta de un embudo
de vidrio con una frita sobre la que se coloca el material a evaluar. En el otro, una pipeta
graduada, que se encuentra al mismo nivel superior de la frita (para evitar el efecto de la
presión hidrostática). Este sistema se llena con agua destilada o con el fluido a evaluar,
aprovechando prácticamente la totalidad de la pipeta, la posición del fluido en ese
momento constituye el punto cero de la pipeta (posición inicial). El polvo compacto
(comprimido) es colocado en forma centrada en la celda del equipo. El comprimido
sometido al ensayo, toma líquido por capilaridad (no debe actuar ninguna otra fuerza) y
se mide el volumen captado a intervalos de tiempo predeterminados. Este ensayo se
realizó por duplicado y los resultados se expresaron como el valor promedio con su
desviación estándar correspondiente.
Figura 4-3: Esquema del equipo para medir sorción de líquidos.
Capitulo 4 57
Liberación del diclofenac a partir de las matrices elaboradas con los complejos
Los ensayos fueron realizados utilizando un equipo de disolución de 8 vasos, provisto de
automuestreador, armado y codificado según la USP como aparato No 2. Las
condiciones para el ensayo fueron: velocidad de agitación 100 rpm, temperatura 37,00 ±
0,05 ºC, volumen del medio 900 mL, tiempos de muestreo 1, 5, 10, 15, 30, 60, 90,120,
180, 240, 300, 360, 420 y 480 minutos, volumen de muestra 6 mL y se empleó el
procedimiento de reposición de medio de disolución para evitar la saturación y alteración
de las condiciones de liberación. Estos ensayos se efectuaron con los comprimidos
elaborados disolución utilizados, previamente desgasificados, fueron agua, solución
fisiológica (solución de NaCl 0,9%), solución de pH 1,2 (HCl O,1 N), buffer pH 4,5 (fosfato
monobásico de potasio) y buffer pH 6,8 (fosfato monobásico de potasio). La
concentración de diclofenac disuelto fue medida espectrofotométricamente a los
máximos de absorbancia al UV de 276 nm y 282 nm, según el medio de disolución
empleado. Para cada complejo se realizó el ensayo por triplicado y para las mezclas
físicas se trabajó por duplicado. Los resultados se registraron como el valor promedio con
su respectiva desviación estándar.
4.4 Presentación y discusión de resultados
4.4.1. Liberación del diclofenac de los complejos PE-F en
dispersión
En las figuras 4-4 y 4-5 se ilustran los perfiles de liberación del diclofenac, a partir de los
complejos en dispersión y los datos primarios, así como los cálculos realizados, se
presentan en el anexo G. Para los ensayos realizados a pH 1,2, no se muestran los
perfiles, puesto que prácticamente no hubo liberación del diclofenac (no se logró más del
1%). En la mayoría de los casos (exceptuando lo ocurrido a pH 6,8) el comportamiento
de liberación es bifásico, mostrando una primera fase con mayor velocidad de liberación
y otra con una menor pendiente, que tiende a un valor asintótico. Se evidenció una mayor
velocidad y porcentaje liberado, cuando el medio receptor es la SF, en comparación con
el agua (Figura 4-6). Esta diferencia está asociada a la influencia que los iones, sodio y
cloruro, ejercen sobre los equilibrios involucrados (ecuaciones 4.1 y 4.2), promoviendo el
intercambio iónico, tal como se explicó en el capítulo 3, al realizar la caracterización de
58 Capitulo 4
los complejos en dispersión y que han reportado también otros autores (Jimenez-Kairuz
et al. 2002; Vilches et al. 2002; Jimenez-Kairuz et al. 2003).
[EuH+D-Cl- ] + NaCl EuH+Cl- + D- + Na+ (4.1)
D- + H+ DH (4.2)
Figura 4-4: Comparación de los perfiles de liberación del diclofenac en celdas de Franz,
empleando como medio de disolución el agua.
Figura 4-5: Comparación de los perfiles de liberación del diclofenac en celdas de Franz,
empleando como medio de disolución la SF.
0
2
4
6
8
10
12
14
16
0 1 2 3 4 5 6 7 8
% a
cum
ula
do
de
dic
lofe
nac
lib
era
do
Tiempo (h)
EuD50Cl15 agua
EuD50Cl20 agua
EuD50Cl25 agua
EuD50Cl35 agua
0
5
10
15
20
25
30
35
40
0 1 2 3 4 5 6 7 8
% a
cum
ula
do
de
dic
lofe
nac
lib
era
do
Tiempo (h)
EuD50Cl20 SF
EuD50Cl25 SF
EuD50Cl35 SF
EuD50Cl15 SF
Capitulo 4 59
Figura 4-6: Comparación de los perfiles de liberación del diclofenac en celdas de Franz,
empleando como medios de disolución agua y SF.
Las dos fases se ajustan a una cinética de orden cero, presentando la primera etapa la
mayor velocidad de liberación, como puede apreciarse en los resultados presentados en
las tablas 4-1 y 4-2. De acuerdo con los resultados de la liberación del diclofenac en el
agua, el orden presentado de mayor a menor velocidad fue: EuD50Cl20 > EuD50Cl35 >
EuD50Cl25 > EuD50Cl15 para la primera fase y EuD50Cl35 > EuD50Cl20 > EuD50Cl25 >
EuD50Cl15 , para la segunda fase. En SF el orden fue: EuD50Cl20 > EuD50Cl15 >
EuD50Cl35 > EuD50Cl25 para la primera fase y EuD50Cl15 > EuD50Cl20 > EuD50Cl25
>EuD50Cl35 para la segunda fase. Es de destacar, que las constantes de velocidad fueron
mayores, cuando se empleó a la SF como medio receptor en comparación al agua,
considerando la influencia que tienen los iones presentes en la solución, como se explicó
previamente.
Tabla 4-1: Comportamiento cinético correspondiente a la primera fase del proceso.
0
5
10
15
20
25
30
35
40
0 1 2 3 4 5 6 7 8
% a
cum
ula
do
de
dic
lofe
nac
lib
era
do
Tiempo (h)
EuD50Cl20 agua
EuD50Cl25 agua
EuD50Cl35 agua
EuD50Cl15 agua
EuD50Cl20 SF
EuD50Cl25 SF
EuD50Cl35 SF
EuD50Cl15 SF
Complejo k (%/h)
Aguar2 Ecuación k (%/h)
SFr2 Ecuación
EuD50Cl20 4,404 0,988 y = 4,404x + 0,431 9,679 0,999 y = 9,679x - 0,805
EuD50Cl15 1,634 0,998 y = 1,634x + 0,023 6,792 0,998 y = 6,792x - 0,810
EuD50Cl35 3,301 0,995 y = 3,301x + 0,166 6,472 0,997 y = 6,472x + 0,184
EuD50Cl25 2,767 0,987 y = 2,767x + 0,335 4,336 0,999 y = 4,336x - 0,119
Comportamiento cinético en agua Comportamiento cinético en SF
60 Capitulo 4
Tabla 4-2: Comportamiento cinético correspondiente a la segunda fase del proceso.
En las figuras 4-7 y 4-8 se presentan los perfiles de liberación del diclofenac en los
medios pH 4,5 y 6,8. Como se aprecia, en pH 4,5 el complejo EuD50Cl20, es el que
presenta la mayor liberación, mientras los otros tres complejos alcanzan valores por
debajo del 15%. En cuanto a los perfiles determinados a pH 6,8, estos exhiben
liberaciones muy bajas del diclofenac, por debajo del 10%. Es importante señalar que en
este último caso, se formó una película blanca sobre la membrana de diálisis,
posiblemente debido a que la presencia de los iones fosfato provenientes del buffer (que
están presentes tanto a pH 4,5 como a pH 6,8), interactuaron con los grupos amino libre
del PE, formando complejos insolubles. A pH 4,5 no se observó insolubilización del
complejo, lo que podría estar indicando que dependiendo del tipo de ión fosfato presente,
de acuerdo al equilibrio involucrado en cada condición de pH, sería el efecto observado.
Teniendo en cuenta que a pH 6,8 la especie que predomina es el ión
monohidrógenofosfato y a pH 4,5 el dihidrógenofosfato, los productos obtenidos serían
diferentes en cada caso, siendo más insoluble el formado a pH 6,8 (Sinko 2006).
Figura 4-7: Comparación de los perfiles de liberación del diclofenac en celdas de Franz,
empleando como medio de disolución un medio de pH 4,5.
Complejo k (%/h)
Aguar
2 Ecuación k (%/h)
SFr
2 Ecuación
EuD50Cl20 0,852 0,999 y = 0,852x + 7,185 4,195 0,992 y = 4,195x + 9,859
EuD50Cl15 0,452 0,998 y = 0,452x + 2,313 4,235 0,985 y = 4,235x + 3,705
EuD50Cl35 0,931 0,998 y = 0,931x + 4,682 2,752 0,991 y = 2,752x + 7,082
EuD50Cl25 0,693 0,999 y = 0,693x + 4,218 3,05 0,986 y = 3,05x + 1,756
Comportamiento cinético en agua Comportamiento cinético en SF
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
0 1 2 3 4 5 6 7 8
% a
cum
ula
do
de
dic
lofe
nac
lib
era
do
Tiempo (h)
EuD50Cl20
EuD50Cl25
EuD50Cl35
EuD50Cl15
Capitulo 4 61
Figura 4-8: Comparación de los perfiles de liberación del diclofenac en celdas de Franz,
empleando como medio de disolución un medio de pH 6,8.
A partir de los perfiles de las figuras 4-7 y 4-8, se calcularon las constantes de velocidad
de liberación del diclofenac. Para los perfiles a pH 6,8 se determinaron las constantes,
considerando el proceso de liberación como monofásico, diferente a lo sucedido en los
demás casos. Los resultados se presentan en las tablas 4-3 y 4-4. Se observa que a pH
4,5, el orden presentado de mayor a menor velocidad fue: EuD50Cl20 > EuD50Cl15 >
EuD50Cl25 > EuD50Cl35 para la primera fase y EuD50Cl20 > EuD50Cl15 = EuD50Cl25 >
EuD50Cl35 , para la segunda fase. A pH 6,8 el orden fue: EuD50Cl15 > EuD50Cl20 >
EuD50Cl25 > EuD50Cl35 . Los menores valores se obtuvieron a pH 6,8, concordando con lo
explicado anteriormente. Con excepción de lo ocurrido con el complejo EuD50Cl20 a pH
4,5, de acuerdo con los resultados y el análisis efectuado, la velocidad de liberación
tiende a aumentar en la medida que se disminuye el grado de neutralización del PE con
el HCl. Esto podría estar relacionado con la disponibilidad de grupos amino en el PE para
interactuar con los grupos fosfatos del medio; al estar en menor proporción, ocasionarían
una saturación de los puntos de unión y por ende un mayor grado de insolubilización.
Tabla 4-3: Comportamiento cinético correspondiente a la primera fase del proceso.
0
5
10
15
20
25
30
35
40
0 1 2 3 4 5 6 7 8
% a
cum
ula
do
de
dic
lofe
nac
lib
era
do
Tiempo (h)
EuD50Cl20
EuD50Cl25
EuD50Cl35
EuD50Cl15
Complejo k (%/h)
pH 4.5r
2 Ecuación k (%/h)
pH 6.8r
2 Ecuación
EuD50Cl20 9,837 0,998 y = 9,837x - 1,208 0,831 0,970 y = 0,831x + 0,832
EuD50Cl15 3,773 0,997 y = 3,773x - 0,038 1,026 0,990 y = 1,026x + 0,393
EuD50Cl35 1,691 0,996 y = 1,691x - 0,056 0,614 0,978 y = 0,614x + 0,455
EuD50Cl25 3,439 0,999 y = 3,439x - 0,023 0,641 0,987 y = 0,641x + 0,600
Comportamiento cinético a pH 4.5 Comportamiento cinético a pH 6.8
62 Capitulo 4
Tabla 4-4: Comportamiento cinético correspondiente a la segunda fase del proceso.
Adicionalmente, con el fin de complementar el análisis efectuado, para todos los ensayos
realizados en la celda de Franz se determinó el pH de los compartimentos donor y
receptor. En la tabla 4-5 se reportan los valores de pH al inicio y al final del ensayo de
liberación.
Tabla 4-5: Valores de pH relacionados con los ensayos de difusión en celdas de Franz.
El análisis que se muestra a continuación, corresponde a los medios agua y SF. En los
casos de pH 4,5 y pH 6,8, este análisis no se pudo llevar a cabo, puesto que al ser
soluciones buffer, el cambio presentado respecto al pH inicial es mínimo, puesto que está
condicionado a la capacidad reguladora del buffer.
En la figura 4-9 se representa la variación de la constante de velocidad de liberación del
diclofenac en cada complejo, en función del pH final del compartimento donor, cuando el
medio receptor es agua.
Complejo k (%/h)
pH 4.5r2 Ecuación
EuD50Cl20 5,517 0,989 y = 5,517x + 6,800
EuD50Cl15 1,340 0,990 y = 1,340x + 4,509
EuD50Cl35 1,244 0,983 y = 1,244x + 0,688
EuD50Cl25 1,340 0,990 y = 1,340x + 4,509
Comportamiento cinético a pH 4.5
pH inicial pH final pH inicial pH final
Agua 4,75 (0,01) 5,77 (0,03) 3,89 (0,01)
NaCl 5,26 (0,02) 5,65 (0,01) 6,29 (0,01)
pH 4,5 4,87 (0,00) 4,53 (0,01) 4,68 (0,02)
pH 6,8 6,76 (0,01) 6,78 (0,02) 6,79 (0,00)
Agua 4,70 (0,03) 5,77 (0,03) 3,81 (0,02)
NaCl 6,03 (0,03) 5,65 (0,01) 6,10 (0,03)
pH 4,5 6,71 (0,02) 4,53 (0,01) 6,91 (0,04)
pH 6,8 6,90 (0,03) 6,78 (0,02) 6,84 (0,03)
Agua 5,28 (0,01) 5,77 (0,03) 4,78 (0,02)
NaCl 4,61 (0,00) 5,65 (0,01) 6,44 (0,03)
pH 4,5 4,12 (0,02) 4,53 (0,01) 4,15 (0,03)
pH 6,8 6,70 (0,01) 6,78 (0,02) 6,73 (0,02)
Agua 4,77 (0,01) 5,77 (0,03) 4,27 (0,01)
NaCl 4,87 (0,01) 5,65 (0,01) 6,36 (0,00)
pH 4,5 4,59 (0,00) 4,53 (0,01) 4,45 (0,02)
pH 6,8 6,75 (0,02) 6,78 (0,02) 6,79 (0,03)
Complejo Medio Receptor
Compartimento Donor
EuD50Cl15 5,16 (0,03)
Compartimento Receptor
EuD50Cl20 4,97 (0,02)
EuD50Cl25 4,53 (0,01)
EuD50Cl35 3,7 (0,02)
Capitulo 4 63
Figura 4-9: Variación del la velocidad de liberación del diclofenac a partir de los
complejos EuD50Cl15, EuD50Cl20, EuD50Cl25 y EuD50Cl35, con el pH final del compartimento
donor, empleando como solvente al agua.
Se observa que en la medida que aumenta el pH, la velocidad de liberación disminuye o
lo que es lo mismo en la medida que el pH se acerca al pKa del diclofenac (pKa: 4,5)
(Martinez-Pla 2005), esta tiende a aumentar. Estos resultados muestran que la liberación
del diclofenac se ve favorecida por el efecto que tiene el pH ácido sobre el equilibrio
involucrado entre el fármaco disociado libre y la especie no disociada, desplazándolo
hacia esta última (figura 4-10). De esta manera, como respuesta a la disminución de la
concentración de diclofenac disociado libre en solución, que mantenga el equilibrio, es
posible que se dé un aumento en la liberación a partir del complejo, similar a lo explicado
por otros autores (Jimenez-Kairuz, Allemandi et al. 2003).
Figura 4-10: Representación de los equilibrios involucrados en el proceso de difusión, a
través de la membrana de diálisis, en las celdas de Franz.
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
4,5
5
4,5 4,6 4,7 4,8 4,9 5 5,1 5,2 5,3 5,4
k (%
/h)
pH
DH
DH
[EUH+D-] D-+H+
Ciclohexano
Fase acuosa
KDKa
Ko/w
Compartimento
receptor
Compartimento
donor
64 Capitulo 4
En la figura 4-11 se presenta comparativamente, el comportamiento de la variación de la
velocidad de liberación del diclofenac en agua, frente al pH de los compartimentos donor
y receptor. Similar a lo ya explicado, la velocidad de liberación del diclofenac aumenta al
disminuir el pH del compartimento receptor, siendo estos últimos valores mucho menores
que los medidos en el compartimento donor. Estos resultados son lógicos si se
considera que es el diclofenac ácido el que está permeando a través de la membrana
hacia el compartimento receptor, lo que conlleva a un aumento en la concentración del
mismo y por consiguiente a una disminución en el pH.
Figura 4-11: Relación entre la velocidad de liberación del diclofenac en agua a partir de
los diferentes complejos y el pH de los medios, en los compartimentos donor y receptor.
En la figura 4-12 se representa la variación de la constante de velocidad de liberación del
diclofenac en cada complejo, en función del pH final del compartimento donor, cuando el
medio receptor es SF. Los resultados muestran un comportamiento inverso al anterior,
puesto que la velocidad de liberación aumenta al incrementarse el pH del medio, como
consecuencia del intercambio iónico que se da en presencia de los iones sodio y cloruro
que se encuentran en solución (Jimenez-Kairuz, Allemandi et al. 2003). De acuerdo con
el equilibrio asociado al intercambio iónico que se presentó en la ecuación 4.2, los iones
cloruro desplazan al diclofenac del complejo, aumentando la concentración del fármaco
disociado en solución, lo que a su vez promueve el desplazamiento del equilibrio del
ácido hacia la especie sin disociar. Este desplazamiento involucra la sustracción de
protones del medio, dando como consecuencia este aumento en el pH (Quinteros, Rigo
et al. 2008).
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
4,5
5
3,5 4 4,5 5 5,5
k (%
/h)
pH
pH donor
pH receptor
Capitulo 4 65
Figura 4-12: Variación de la velocidad de liberación del diclofenac a partir de los
complejos EuD50Cl15, EuD50Cl20, EuD50Cl25 y EuD50Cl35, con el pH, empleando como
solvente la SF.
Asociado al proceso anterior, es necesario considerar que el sistema debe ser
eléctricamente neutro, por lo que al pasar los iones sodio y cloruro del compartimento
receptor al donor y generar el intercambio iónico mencionado, se promueve el paso del
diclofenac disociado, acompañado de los iones sodio, desde el compartimento donor al
receptor, para equilibrar al sistema eléctricamente, resultando en un aumento en la
velocidad de liberación (Sinko 2006).
En la figura 4-13, se muestra comparativamente el comportamiento de la velocidad de
liberación de los diferentes complejos en SF, frente al pH de los compartimentos donor y
receptor. En este último, los valores alcanzados son mayores, pues es el diclofenac
sódico el que se encuentra en mayor concentración.
1,3
2,3
3,3
4,3
5,3
6,3
7,3
8,3
9,3
10,3
4,50 5,00 5,50 6,00 6,50
k (
%/h
)
pH
66 Capitulo 4
Figura 4-13: Relación entre la velocidad de liberación del diclofenac en SF, a partir de
los diferentes complejos y el pH de los medios, en los compartimentos donor y receptor.
De acuerdo con los resultados presentados, se observó la influencia del grado de
neutralización del complejo con HCl, sin apreciarse claramente alguna tendencia. En
cuanto a los medios receptores empleados, se evidenció la incidencia que tuvo la
presencia de los iones sodio y cloruro en solución en el aumento de la velocidad de
liberación del diclofenac, así como la presencia de iones fosfato trajo como consecuencia
la obtención de complejos menos solubles que disminuyó la posibilidad de disociación del
fármaco a partir del complejo.
4.4.2 Estudios realizados a las matrices de los complejos PE-F:
Elaboración de las matrices
En la tabla 4-6, se presenta la composición de los complejos utilizados para la
elaboración de las matrices por compresión. Estos comprimidos fueron utilizados tanto
para los ensayos de sorción como para los de disolución.
1,3
2,3
3,3
4,3
5,3
6,3
7,3
8,3
9,3
10,3
4,50 5,00 5,50 6,00 6,50 7,00
K (%
/h)
pH
pH donor
pH receptor
Capitulo 4 67
Tabla 4-6: Composición de los complejos empleados para la elaboración de las matrices
4.4.3 Determinación de las isotermas de sorción.
Se midió la sorción de agua y de solución de NaCl 0,9 % en función del tiempo, en
comprimidos de 200 mg elaborados con los diferentes materiales. Los datos primarios se
presentan en el anexo H. A partir de los gráficos elaborados, de la cantidad de solvente
captado (en ml) en función del tiempo (minutos), se obtuvieron los perfiles de sorción y se
calcularon las velocidades correspondientes.
Complejo % diclofenac % polímero % HCl
EUD25 19,48 80,52 0
EuD25Cl50 18,59 76,82 4,59
EuD35Cl50 24,23 71,5 4,27
EuD50Cl50 31,37 64,73 3,9
EuD50Cl35 31,74 65,52 2,74
EuD50Cl25 31,98 66,05 1,97
EuD50Cl20 32,11 66,31 1,58
EuD50Cl15 32,24 66,57 1,19
EuD50Cl12.5 32,30 66,71 0,99
EuD50Cl10 32,37 66,83 0,80
EuD50 32,63 67,37 0
EuD75 42,08 57,92 0
EuD75Cl25 41,36 56,94 1,70
EuD100 49,22 50,78 0
EuRLD100 ES 14,27 85,73 0
EuRLD100 PP 15,16 84,84 0
EuRLD50 ES 7,68 92,32 0
EuRSD100 ES 8,31 91,69 0
EuRSD100 PP 8,87 91,13 0
EuRSD50 ES 4,33 95,67 0
68 Capitulo 4
En las figuras 4-14, 4-15 y 4-16 se presenta, el comportamiento de los complejos
correspondientes a la neutralización del 50% del EuE con diclofenac y con porcentajes
variables de neutralización con HCl.
Figura 4-14: Comportamiento de sorción de agua de los complejos EuD50Clx
Figura 4-15: Comportamiento de sorción de SF de los complejos EuD50Clx
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0 50 100 150 200
Sorc
ión
de
agu
a (m
L)
Tiempo (min)
EuD50 agua
EuD50Cl10 agua
EuD50Cl12.5 agua
EuD50Cl15 agua
EuD50Cl20 agua
EuD50Cl25 agua
EuD50Cl35 agua
EuD50Cl50 agua
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200
Sorc
ión
de
NaC
l 0
,9%
(m
L)
Tiempo (min)
EuD50 SF
EuD50Cl10 SF
EuD50Cl12.5 SF
EuD50Cl15 SF
EuD50Cl20 SF
EuD50Cl25 SF
EuD50Cl35 SF
EuD25Cl50 SF
EuD35Cl50 SF
EuD50Cl50 SF
Capitulo 4 69
Figura 4-16: Comparación del comportamiento de sorción de algunos complejos
EuD50Clx frente al agua y a la solución de SF.
Los perfiles presentan un comportamiento bifásico, caracterizado por una fase inicial de
mayor velocidad que va disminuyendo en función del tiempo. En general, a los cinco
minutos la matriz ya ha tomado un peso del solvente, equivalente a la mitad del que tenía
inicialmente. Esto evidencia la rapidez con la que se alcanza el equilibrio en la mayoría
de los casos. De estos complejos el que tiene la más baja capacidad de sorción es el
EuD50, mientras que aquellos neutralizados con HCl, se hacen más hidrofílicos,
adquiriendo una mayor capacidad de sorción del solvente en estudio, similar a lo ocurrido
en otro estudio (Aguzzi et al. 2002).
Las mayores velocidades de sorción se presentaron cuando el solvente fue agua pura,
para los complejos que presentan neutralización con HCl (figura 4-16), mientras que para
los que sólo tienen presente el diclofenac la presencia de NaCl en el agua no tuvo mayor
influencia, como se observa en la figura 4-17.
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200
Sorc
ión
de
so
lve
nte
(m
L)
Tiempo (min)
EuD50 SF
EuD50Cl10 SF
EuD50Cl35 SF
EuD50 agua
EuD50Cl10 agua
EuD50Cl35 agua
70 Capitulo 4
Figura 4-17: Comparación del comportamiento de sorción de los complejos EuDx frente
al agua y a la solución de NaCl 0,9 % (SF)
La disminución de la sorción en solución salina, que se presentó en aquellos complejos
con presencia de cloruros, estaría posiblemente asociada, a la menor actividad del agua
como consecuencia de la presencia de los electrolitos. Estos electrolitos, caracterizados
por una alta afinidad por el medio acuoso, reducen la capacidad de penetración del
solvente en la matriz sólida, lo que se traduce en una menor velocidad de sorción,
concordante con lo presentado por otros autores (Jimenez-Kairuz et al. 2005). Sin
embargo, considerando que no sucedió lo mismo con los complejos sin cloruros, podría
pensarse que el factor que tuvo más inicidencia fue el de la variación en la carga
superficial de las matrices de los complejos. Aunque este parámetro no fue determinado,
es posible suponer que en los complejos neutralizados con el HCl, además de su
interacción iónica con el diclofenac, exhibieron una carga superficial positiva, resultante
de la protonación de los grupos amino, que no se presentaría en aquellos neutralizados
solamente con el diclofenac. Esta carga podría ser apantallada por la presencia de los
iones sodio presentes en la solución, ocasionando una disminución de la repulsión entre
las cadenas de las macromoléculas que hacen parte del complejo, lo que traería como
consecuencia una menor capacidad de la matriz para captar el solvente (Jimenez-Kairuz
et al. 2005).
En las tablas 4-7 y 4-8, se presentan las constantes de velocidad de sorción asociadas a
cada una de las fases del proceso. De acuerdo al análisis realizado, cada una ellas sigue
0
0,02
0,04
0,06
0,08
0,1
0,12
0,14
0,16
0,18
0,2
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200
Sorc
ión
so
lve
nte
(m
L)
Tiempo (min)
EuD100
EuD75
EuD50
EuD25
EuD100 SF
EuD75 SF
EuD50 SF
EuD25 SF
Capitulo 4 71
una cinética de orden cero, lo que se consideró para el cálculo de las velocidades de
sorción.
Tabla 4-7: Comportamiento cinético correspondiente a la primera fase del proceso.
Tabla 4-8. Comportamiento cinético correspondiente a la segunda fase del proceso.
Al analizar los perfiles de sorción y los valores de las constantes de velocidad frente al
agua, correspondientes a la segunda fase del proceso (puesto que en la primera fase no
se detectaron diferencias estadísticamente significativas entre los perfiles), no se
evidenció una tendencia general para los complejos más hidrofílicos. Al agruparlos de
acuerdo al grado de afinidad por el agua (de acuerdo a lo establecido en el capítulo 3), lo
que a su vez estaría relacionado con el porcentaje de cloruros presentes en el complejo,
se tendría de un lado a los EuD50Cl35, EuD50Cl25 y EuD50Cl20 y en el otro grupo a los
EuD50Cl15, EuD50Cl12.5 y EuD50Cl10. Estos grupos mostraron dos comportamientos de
acuerdo a la formación o no de una capa gelificada en la superficie del comprimido.
Aquellos con un porcentaje más alto de cloruros en el complejo (correspondientes al
primer grupo), generaron una zona gelificada superficial, que retardó el ingreso del agua,
lo que se reflejó en los menores valores de velocidad de sorción de la segunda fase del
perfil, comparados con los de la fase inicial. El orden para estos complejos, fue de mayor
Complejo K
(mL/min * 105)
agua
(Primera fase)
r2 Ecuación K
(mL/min * 105)
SF
(Primera fase)
r2 Ecuación
EuD50 129 0,964 y = 0,00129x + 0,06500 1200 1,000 y = 0,01200x
EuD50Cl10 994 0,968 y = 0,00994x + 0,01300 1500 0,913 y = 0,01500x + 0,01333
EuD50Cl12.5 421 0,979 y = 0,00421x + 0,05750 1600 1,000 y = 0,01600x
EuD50Cl15 731 0,911 y = 0,00731x + 0,02100 3400 1,000 y = 0,03400x
EuD50Cl20 471 0,997 y = 0,00471x + 0,07000 1566 0,970 y = 0,01566x + 0,01800
EuD50Cl25 229 0,988 y = 0,00229x + 0,05000 235 0,982 y = 0,00235x + 0,07570
EuD50Cl35 564 1,000 y = 0,00564x + 0,09750 380 0,975 y = 0,00380x + 0,08331
Complejo K
(mL/min * 105)
agua
(Segunda fase)
r2 Ecuación K
(mL/min * 105)
SF
(Segunda fase)
r2 Ecuación
EuD50 38 0,967 y = 0,00038x + 0,07742 45 0,992 y = 0,00045x + 0,06559
EuD50Cl10 257 0,999 y = 0,00257x + 0,10935 57 0,981 y = 0,00057x + 0,16602
EuD50Cl12.5 287 0,999 y = 0,00287x + 0,08058 104 0,954 y = 0,00104x + 0,10337
EuD50Cl15 360 0,991 y = 0,00360x + 0,06909 67 0,995 y = 0,00067x + 0,22609
EuD50Cl20 81 0,949 y = 0,00081x + 0,20242 118 0,923 y = 0,00118x + 0,34319
EuD50Cl25 94 0,984 y = 0,00094x + 0,09971 64 0,984 y = 0,00064x + 0,15578
EuD50Cl35 107 0,981 y = 0,00107x + 0,26150 81 0,976 y = 0,00081x + 0,18916
72 Capitulo 4
a menor grado de neutralización con HCl, así: EuD50Cl35 > EuD50Cl25 > EuD50Cl20. El
segundo grupo, lo conforman los complejos con un menor grado de neutralización con
HCl, que al no formar la capa de gel mencionada, no retardaron el proceso de sorción,
por lo que el orden en las velocidades estaría determinado por el porcentaje de cloruros
presente, así: EuD50Cl15 > EuD50Cl12,5 > EuD50Cl10. El valor más bajo de sorción se
obtuvo para EuD50, que al no presentar neutralización con HCl, exhibió la menor
velocidad, similar a lo ocurrido con los complejos EuD25, EuD75 y EuD100 (figura 4-17).
El comportamiento mostrado frente a la SF, no permitió establecer alguna tendencia
entre los diferentes complejos, pues de acuerdo a lo presentado en la figura 4-15 para los
complejos EuD50Cl10, EuD50Cl12.5 y EuD50Cl25, se observaron zonas del perfil
correspondientes a la segunda fase del proceso, que no evidenciaron diferencias
estadísticamente significativas entre ellos.
En las figuras 4-18 y 4-19, se observan los perfiles de sorción de los complejos formados
entre el EuE, que se neutralizó con un porcentaje constante de HCl (50%) y valores
variables de diclofenac, frente al agua y a la solución fisiológica.
Figura 4-18: Comportamiento de sorción de agua de los complejos EuDxCl50
0
0,05
0,1
0,15
0,2
0,25
0,3
0,35
0 50 100 150 200
Sorc
ión
de
Agu
a (m
L)
Tiempo (min)
EuD25Cl50 agua
EuD35Cl50 agua
EuD50Cl50 agua
Capitulo 4 73
Figura 4-19: Comportamiento de sorción de solución de NaCl 0,9% de los complejos
EuDxCl50
Se observa, de manera similar a lo explicado para los complejos neutralizados con
diferentes porcentajes de HCl, que la velocidad de sorción fue mayor cuando se empleó
agua como solvente en comparación con lo ocurrido con la SF. Los perfiles frente al
agua, muestran que la velocidad de sorción, correspondiente a la primera fase del
proceso, disminuye con el aumento en el grado de neutralización del complejo con el
diclofenac. Al aumentar la proporción del principio activo en el sistema, los grupos amino
libres del polímero disminuyen, por lo que la hidrofilidad y por lo tanto la interacción con
el medio acuoso del PE, se reduce. Además, este aumento contribuye al incremento en
el efecto estérico e hidrofóbico, dados por el fármaco, similar a lo encontrado en otras
investigaciones (Takács and Szász 1999; Jimenez Kairuz 2004). Este comportamiento,
no fue evidente con la SF, pues no se detectaron diferencias estadísticamente
significativas entre los perfiles.
En las tablas 4-9 y 4-10 se presentan los valores de constante de velocidad de sorción.
Igual que con los otros complejos, el comportamiento observado es de tipo bifásico y el
modelo cinético con el que se presenta un mejor ajuste es con el de orden cero para las
dos etapas del proceso.
0
0,05
0,1
0,15
0,2
0,25
0 50 100 150 200
Sorc
ión
de
NaC
l 0
,9%
(m
L)
Tiempo (min)
EuD25Cl50 SF
EuD35Cl50 SF
EuD50Cl50 SF
74 Capitulo 4
Tabla 4-9: Comportamiento cinético correspondiente a la primera fase del proceso.
Tabla 4-10: Comportamiento cinético correspondiente a la segunda fase del proceso.
En la figura 4-20 se presentan los comportamientos de los complejos PE-F, en los que se
neutralizó al EuE, en proporciones de 25, 50, 75 y 100% con el diclofenac (EuD25, EuD50,
EuD75 y EuD100). Los resultados obtenidos muestran un comportamiento bifásico como el
presentado para los demás complejos. Al analizar los perfiles, no se observa una
tendencia clara entre ellos, caracterizándose por presentar comportamientos muy
similares, independiente del solvente empleado.
Figura 4-20: Comparación del comportamiento de sorción de los complejos EuDx frente
al agua y a la solución de NaCl 0,9 % (SF).
Complejo K
(mL/min * 105)
agua
(Primera fase)
r2 Ecuación K
(mL/min * 105)
SF
(Primera fase)
r2 Ecuación
EuD25Cl50 1200 0,923 y = 0,01200x + 0,01000 700 0,974 y = 0,00700x - 0,00333
EuD35Cl50 594 0,966 y = 0,00594x + 0,00800 1400 1,000 y = 0,01400x
EuD50Cl50 491 0,935 y = 0,00491x + 0,01200 1400 1,000 y = 0,01400x
Complejo K
(mL/min * 105)
agua
(Segunda fase)
r2 Ecuación K
(mL/min * 105)
SF
(Segunda fase)
r2 Ecuación
EuD25Cl50 65 0,973 y = 0,00065x + 0,14853 63 0,996 y = 0,00063x + 0,08899
EuD35Cl50 55 0,961 y = 0,00055x + 0,13484 56 0,976 y = 0,00056x + 0,09135
EuD50Cl50 64 0,986 y = 0,00064x + 0,11517 63 0,991 y = 0,00063x + 0,08648
0
0,02
0,04
0,06
0,08
0,1
0,12
0,14
0,16
0,18
0,2
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200
Sorc
ión
so
lve
nte
(m
L)
Tiempo (min)
EuD100
EuD75
EuD50
EuD25
EuD100 SF
EuD75 SF
EuD50 SF
EuD25 SF
Capitulo 4 75
Los complejos elaborados con los polímeros ERL y ERS, mostraron el comportamiento
que se ilustra en las figuras 4-21 y 4-22. Los datos primarios se presentan en el anexo 8.
En todos los casos se observa el mismo perfil bifásico, con una primera etapa de muy
rápida sorción (menor a 5 minutos). Si se compara el valor máximo de solvente tomado
por el material, se evidencia que para los complejos derivados del EuE fue mayor
(oscilando entre 0,12 mL y 0,6 mL), en comparación de los complejos con ERL y ERS,
(entre 0,12 mL y 0,27 mL aproximadamente), lo que refleja la menor hidrofilicidad de
estos materiales, como se presentó en el capítulo 3 (numeral 3.4.3.1.).
Figura 4-21: Comparación del comportamiento de sorción de agua y SF de los complejos
ERLD100 obtenidos por los métodos ES y P.
0
0,05
0,1
0,15
0,2
0,25
0,3
0 25 50 75 100 125 150 175 200
Sorc
ión
de
so
lve
nte
(m
L)
Tiempo (min)
ERLD50 ES Agua
ERLD50 ES SF
ERLD100 P agua
ERLD100 P SF
ERLD100 ES Agua
ERLD100 ES SF
76 Capitulo 4
Figura 4-22: Comparación del comportamiento de sorción de agua y SF de los complejos
ERSDx obtenidos por los métodos ES y P.
En las tablas 4-11 y 4-12, se reportan los valores de las constantes de velocidad de
sorción de los complejos mencionados. El modelo cinético con el que se presentó un
mejor ajuste fue el de orden cero, para cada una de las etapas del proceso.
Considerando las velocidades asociadas a la segunda fase (pues para la primera el
comportamiento es muy similar), se observa que estas son mayores cuando el complejo
es elaborado con el ERL (con excepción de lo sucedido con ERLD50ES), puesto que el
contenido de grupos amonio en este polímero es mayor que en el ERS (Khalil and Sallam
1999), lo que le confiere un carácter ligeramente más hidrofílico.
Al comparar las constantes de velocidad cuando se empleó como solvente el agua
respecto a lo ocurrido en SF, se observa que con excepción de ERLD50 ES, la velocidad
es mayor en presencia del NaCl. Así mismo, las mayores velocidades se dieron con los
complejos elaborados por el método de ES, lo que posiblemente podría estar relacionado
con el tipo de ordenamiento del material, asociado al método de obtención (ES y P).
Finalmente, no se observó una influencia marcada sobre la velocidad de sorción, del
grado de neutralización del polímero con el diclofenac.
0
0,05
0,1
0,15
0,2
0,25
0 25 50 75 100 125 150 175 200
Sorc
ión
de
so
lve
nte
(m
L)
Tiempo (min)
ERSD100 ES agua
ERSD100 ES SF
ERSD50 ES agua
ERSD50 ES SF
ERSD100 P agua
ERSD100 P SF
Capitulo 4 77
Tabla 4-11: Comportamiento cinético correspondiente a la primera fase del proceso.
Tabla 4-12: Comportamiento cinético correspondiente a la segunda fase del proceso.
De acuerdo con los resultados presentados y considerando que este ensayo cuantifica la
humectación y sorción, que corresponden a las primeras fases del proceso de liberación
del fármaco, se pensaría que estas etapas podrían ser susceptibles de modulación,
particularmente para los complejos derivados del EuE, al variar la proporción de cloruros
o diclofenac en el sistema. Los complejos obtenidos a partir de ERL y ERS evidenciaron
una menor influencia de las variables evaluadas (método de elaboración y porcentaje de
neutralización), debido a su poca afinidad por los medios acuosos.
4.4.4 Liberación del diclofenac a partir de las matrices
elaboradas con los complejos
A continuación se presentan los resultados correspondientes a los complejos derivados
de EuE, ERL y ERS, agrupados de acuerdo al efecto evaluado: presencia de iones en el
medio, formación del complejo, pH y fuerza iónica.
Complejo K
(mL/min * 105)
agua
(Primera fase)
r2 Ecuación K
(mL/min * 105)
SF
(Primera fase)
r2 Ecuación
ERLD100 ES 1200 1,000 y = 0,01200x 1200 1,000 y = 0,01200x
ERLD100 P 1400 1,000 y = 0,01400x 1300 1,000 y = 0,01300x
ERLD50 ES 1300 1,000 y = 0,01300x 586 0,930 y = 0,00586x + 0,01500
ERSD100 ES 950 0,957 y = 0,00950x + 0,00583 1500 1,000 y = 0,01500x
ERSD100 P 1200 1,000 y = 0,01200x 1300 1,000 y = 0,01300x
ERSD50 ES 750 0,932 y = 0,00750x + 0,00583 1200 1,000 y = 0,01200x
Complejo K
(mL/min * 105)
agua
(Segunda fase)
r2 Ecuación K
(mL/min * 105)
SF
(Segunda fase)
r2 Ecuación
ERLD100 ES 67 0,909 y = 0,00067x + 0,07554 103 0,970 y = 0,00103x + 0,06781
ERLD100 P 44 0,978 y = 0,00044x + 0,07684 52 0,959 y = 0,00052x + 0,07667
ERLD50 ES 72 0,991 y = 0,00072x + 0,13112 59 0,986 y = 0,00059x + 0,11615
ERSD100 ES 51 0,966 y = 0,00051x + 0,09798 89 0,995 y = 0,00089x + 0,07722
ERSD100 P 42 0,990 y = 0,00042x + 0,05612 46 0,996 y = 0,00046x + 0,06239
ERSD50 ES 49 0,954 y = 0,00049x + 0,08175 88 0,998 y = 0,00088x + 0,05451
78 Capitulo 4
4.4.4.1 Análisis del efecto de iones en el medio
Para evaluar este efecto, se analizan los resultados de liberación del diclofenac en agua
y en SF, por grupos de complejos derivados del EuE (EuD50Clx, EuDxCl50 y EuDx), ERL y
ERS.
A. Complejos derivados de Eudragit E
EuD50Clx
En la figura 4-23 se presentan los resultados de la liberación del diclofenac en agua,
hasta la octava hora, a partir de los complejos EuD50Clx y en la figura 4-24, para facilitar
la interpretación del proceso, los correspondientes a lo observado en una hora. Los datos
primarios respectivos se muestran en el anexo I.
Figura 4-23: Comparación de la liberación del diclofenac a partir de los complejos
EuD50Clx teniendo como medio de disolución al agua, durante un lapso de tiempo de 8
horas.
0,00
20,00
40,00
60,00
80,00
100,00
120,00
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
% D
iclo
fen
ac l
ibe
rad
o
Tiempo (h)
EuD50Cl50 agua
EuD50Cl35 agua
EuD50Cl25 agua
EuD50Cl20 agua
EuD50Cl15 agua
EuD50Cl12,5 agua
EuD50Cl10 agua
EuD50 agua
Capitulo 4 79
Figura 4-24: Comparación de la liberación del diclofenac a partir de los complejos
EuD50Clx teniendo como medio de disolución al agua, durante un lapso de tiempo de 1
hora.
Al comparar los perfiles de los complejos neutralizados con porcentajes variables de HCl
y diclofenac constante, teniendo como medio de disolución el agua, se observa que las
menores liberaciones se dan para aquellos con bajo porcentaje de cloruros, EuD50 y
EuD50Cl10, mientras los mayores valores se obtienen, en su orden, para EuD50Cl25 >
EuD50Cl20 > EuD50Cl35, que corresponden a los complejos con un alto grado de
neutralización con HCl. Con el fin de ilustrar la relación descrita, en la figura 4-25 se
muestra la gráfica entre el porcentaje de diclofenac liberado a los 30 minutos y el grado
de neutralización con HCl, exceptuando al complejo EuD50Cl12.5 que presentó un
comportamiento que se sale de la tendencia.
0,00
20,00
40,00
60,00
80,00
100,00
120,00
0 0,2 0,4 0,6 0,8 1
% D
iclo
fen
ac l
ibe
rad
o
Tiempo (h)
EuD50Cl50 agua
EuD50Cl35 agua
EuD50Cl25 agua
EuD50Cl20 agua
EuD50Cl15 agua
EuD50Cl12,5 agua
EuD50Cl10 agua
EuD50 agua
80 Capitulo 4
Figura 4-25: Relación entre el porcentaje de diclofenac liberado y el grado de
neutralización con HCl en los complejos EuD50Clx.
De acuerdo a este comportamiento, en la primera parte de la gráfica, en la medida que
aumenta el porcentaje de neutralización con HCl aumenta la liberación del fármaco;
parece existir una zona de máxima liberación, correspondiente a los complejos con 25 y
35% de proporción de cloruros, que efectivamente demostraron ser los más solubles en
agua, como se explicó en el capítulo 3 (Tabla 3-6 y figura 3-27). El descenso mostrado,
cuando se tiene al complejo EuD50Cl50, concuerda con su solubilidad aparente, que
cualitativamente resultó inferior a la presentada por EuD50Cl25 y EuD50Cl35 (Capítulo 3 -
Tabla 3-6). Si se compara la liberación dada a los 30 minutos para EuD50 y EuD50Cl35, se
evidencia la influencia que tiene la adición de HCl sobre el aumento en la disolución;
cuando el diclofenac es el único contraión presente en el complejo (EuD50) el alto efecto
hidrofóbico generado por la presencia del anión del fármaco, en ausencia de la
neutralización con el HCl, hace que las interacciones con el medio acuoso sean mínimas
(Cornejo-Bravo et al. 2005), mientras un alto contenido de cloruros como contraiones
(EuD50Cl35), no ejercen un efecto negativo en este sentido y por el contrario, facilitan que
se presenten interacciones intermoleculares de valencia secundarias, como ión dipolo,
enlaces de hidrógeno y fuerzas de Van der Waals (Sinko 2006). Los complejos con
porcentajes intermedios de neutralización con HCl, evidenciaron comportamientos de
liberación ubicados entre estos dos límites, lo que estaría ilustrando la posibilidad de
modulación de la disolución del fármaco por este efecto. De esta manera, los complejos
EuD50 y EuD50Cl10, se comportan como sistemas que liberan lentamente el fármaco
(liberación controlada), mientras los demás lo liberan de forma inmediata.
0,00
20,00
40,00
60,00
80,00
100,00
120,00
0 10 20 30 40 50 60
% d
iclo
fen
ac l
ibe
rad
o a
los
30
min
uto
s
Grado de neutralización con HCl (%)
Capitulo 4 81
En la figura 3-26 se presenta el comportamiento de liberación del diclofenac, a partir de
los complejos EuD50Clx, en SF. Los datos primarios se muestran en el anexo I.
Figura 4-26: Comparación de la liberación del diclofenac a partir de los complejos
EuD50Clx teniendo como medio de disolución la SF
En la SF, se aprecia que la mayor liberación se da, en su orden, para los complejos
EuD50Cl35 > EuD50Cl20 > EuD50Cl25, que se encuentran en el grupo de los más solubles en
agua (Capítulo 3–tabla 3-6), mientras que los complejos con más bajo contenido de
cloruros, como EuD50, EuD50Cl10, y EuD50Cl15, exhiben un comportamiento de liberación
controlada. El complejo EuD50Cl50 muestra un comportamiento diferente, que coincide
con el presentado en el estudio de solubilidad cualitativa (Capítulo 3- tabla 3-6). Para
este caso específico la tableta se desintegra y a diferencia de lo ocurrido con los
complejos más solubles, permanecen partículas en suspensión. Es por esto que se
evidencia una liberación rápida hasta llegar a un valor que se vuelve asintótico,
correspondiente al equilibrio de solubilidad que alcanza el complejo en estas condiciones.
En la figura 4-27, se presenta la gráfica en la que se relaciona el porcentaje de diclofenac
liberado a los 30 minutos en función del grado de neutralización de los complejos con
HCl, cuando se emplea SF como medio de disolución. Se observa, que hay una
0,00
20,00
40,00
60,00
80,00
100,00
120,00
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
% d
iclo
fen
ac l
ibe
rad
o
Tiempo (h)
EuD50Cl50 SF
EuD50Cl35 SF
EuD50Cl25 SF
EuD50Cl20 SF
EuD50Cl15 SF
EuD50C12.5 SF
EuD50Cl10 SF
EuD50 SF
82 Capitulo 4
tendencia de aumento de la liberación en la medida que hay más cloruros presentes
(aunque se obtienen valores mucho menores que en el agua), alcanzándose un valor
máximo con el complejo EuD50Cl35. Similar a lo ocurrido en el medio acuoso sin
presencia de NaCl, hay un descenso en la liberación cuando se tiene un 50% de
neutralización con HCl. La liberación es dependiente del carácter hidrofílico del complejo,
al igual que lo sucedido en agua, de manera que cuando sólo está presente el diclofenac
en el complejo, son mínimas las interacciones con el medio acuoso debido al carácter
hidrofóbico del anión del fármaco (Takács and Szász 1999), mientras que cuando están
presentes los cloruros como contraiones, las interacciones con el medio acuoso se
incrementan.
Figura 4-27: Liberación del diclofenac a los treinta minutos, en función del grado de
neutralización con HCl, para los complejos EuD50Clx.
En la figura 4-28, se muestran comparativamente, algunos de los perfiles de disolución
de los complejos de EuE, neutralizados al 50% con diclofenac y con porcentajes
variables de HCl, en agua y SF.
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 10 20 30 40 50 60
% d
iclo
fen
ac l
ibe
rad
o a
los
30
min
uto
s
Grado de neutralización con HCl (%)
Capitulo 4 83
Figura 4-28: Comparación de los complejos EuD50Clx teniendo como medio de disolución
la SF
Como ya se ha establecido, la velocidad de liberación del diclofenac fue notoriamente
menor en la SF que en agua. Este comportamiento es concordante con la disminución en
la captación del medio por parte de la matriz, que como se explicó en el tema de sorción,
podría estar relacionado con la disminución en la repulsión de las cadenas
macromoleculares de los complejos, debido a una menor densidad de carga en la
superficie (causado por el cloruro de sodio que apantalla la carga existente en la
superficie del complejo PE-F). Lo reportado por varios autores (Mao et al. 2006; Ramirez
et al. 2009), es que en presencia del NaCl se da un intercambio iónico que aumenta la
velocidad de liberación del fármaco, lo que estaría en concordancia con el resultado
encontrado en los ensayos efectuados con los complejos EuDx en SF, pero en
contraposición con lo acaecido en los experimentos realizados con los complejos EuDxClx
en el mismo medio. Al parecer, lo que ocurre en este último caso, es que la presencia de
los iones sodio y cloruro afectan la matriz, influyendo en las dos primeras etapas del
proceso de liberación que son la humectación y la sorción; una vez se tiene el complejo
en dispersión el intercambio iónico esperado se presenta. Este intercambio iónico se
evidenció para los complejos más solubles en agua (EuD50Cl15, EuD50Cl20, EuD50Cl25 y
EuD50Cl35), puesto que en los ensayos en las celdas de Franz, estos presentaron
liberaciones del diclofenac más altas en SF que en agua pura.
0
20
40
60
80
100
120
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
% d
iclo
fen
ac l
ibe
rad
o
Tiempo (h)
EuD25Cl50 agua
EuD50Cl35 agua
EuD50Cl10 agua
EuD50 agua
EuD50Cl50 SF
EuD50Cl35 SF
EuD50Cl10 SF
EuD50 SF
84 Capitulo 4
Complejos EuDxCl50
En la figura 4-29, se presenta el comportamiento de la liberación del ingrediente
farmacéutico activo (IFA) en agua, a partir de los complejos con EuE, en los que se varía
el grado de neutralización con el diclofenac, manteniendo constante el porcentaje de
cloruros. Los datos primarios se presentan en el anexo I.
Figura 4-29: Comparación de la liberación del diclofenac de los complejos EuDxCl50
teniendo como medio de disolución al agua
De acuerdo a lo visto en los resultados anteriores (EuD50Clx) y en los que aquí se
presentan, en el proceso de liberación del diclofenac pueden estar interactuando
diferentes factores como serían, entre otros: la actividad de agua del solvente, el efecto
del ión común (cloruros), el efecto de la humectación y el efecto del pH del medio del
microentorno del complejo. El grado de influencia de estos factores y sus interacciones,
se podría interpretar por medio de la siguiente ecuación:
𝑑𝑚
𝑑𝑡=∝∗ 𝑎𝑤 + 𝛽 ∗ 𝑖𝑐 + 𝛾 ∗ ℎ + 𝛿 ∗ 𝑝𝐻 + 𝜂 ∗ 𝑣 + 𝑖𝑛𝑡𝑒𝑟𝑎𝑐𝑐𝑖𝑜𝑛𝑒𝑠
Donde aw corresponde al efecto de la actividad de agua del solvente, ic al efecto del ión
común, h a la humectación, pH al pH del microentorno y v a la viscosidad del
microentorno. α, β, γ, δ y η, indican la magnitud de cada uno de los factores
mencionados.
0
20
40
60
80
100
120
0 10 20 30 40 50 60 70
% d
iclo
fen
ac l
ibe
rad
o
Tiempo (min)
EuD25Cl50 agua
EuD35Cl50 agua
EuD50Cl50 agua
Capitulo 4 85
Muy probablemente α, β, γ, δ y η, estén relacionados con la conformación del complejo y
los experimentos aquí presentados no son los suficientes para poder hacer una
interpretación del grado de efecto de los factores planteados, lo que podría ser el objetivo
de un futuro trabajo.
Dejando así planteada la situación, se procede a efectuar un análisis tentativo del
comportamiento presentado por los resultados obtenidos. En primer lugar, se observa
que aunque no se detectan diferencias estadísticamente significativas entre los perfiles
de EuD25Cl50 y EuD35Cl50, parece ser que en la medida en que aumenta la proporción del
fármaco en el complejo la velocidad de liberación disminuye, más no la cantidad total
disuelta, como lo muestra claramente el complejo EuD50Cl50. Con el fin de visualizar este
comportamiento más claramente, en la figura 4-30 se presenta de manera gráfica el
porcentaje de diclofenac liberado a los 15, 30 y 60 minutos en función del grado de
neutralización del complejo con el fármaco.
Figura 4-30: Liberación del fármaco a los quince, treinta y a los sesenta minutos, en
agua, en función del grado de neutralización con diclofenac en los complejos EuDxCl50.
De acuerdo con la figura, el descenso marcado en la concentración del fármaco liberada
se da cuando se tiene una neutralización del 50% con el diclofenac en un tiempo inferior
a 30 minutos, lo que estaría relacionado aparentemente con un mayor grado de
hidrofobicidad del complejo por la presencia del IFA y por consiguiente dificultando el
proceso de disolución del fármaco, similar a lo ocurrido en otro estudio (Konar and Kim
1999). La representación de la concentración liberada a los 60 minutos demuestra que a
60
65
70
75
80
85
90
95
100
105
110
20 25 30 35 40 45 50 55
% d
iclo
fen
ac l
ibe
rad
o
Grado de neutralización con diclofenac (%)
A los 15 minutos
A los 30 minutos
A los 60 minutos
86 Capitulo 4
pesar de que el proceso es más lento para EuD50Cl50, finalmente se alcanza un
porcentaje de liberación similar al de los otros complejos.
Cuando el medio es SF, se obtienen los datos que se presentan en el anexo I y se
ilustran en la figura 4-31.
Figura 4-31: Comparación de la liberación del diclofenac de los complejos EuDxCl50
teniendo como medio de disolución a la solución fisiológica.
En SF se observa un efecto marcado sobre la velocidad de liberación y sobre la cantidad
total disuelta, siendo el EuD25Cl50 el que presenta la mayor cantidad liberada, debido
probablemente a una menor proporción del fármaco como contraión, tal como se
mencionó anteriormente. En la figura 4-32 se relaciona el porcentaje de diclofenac
liberado a los 30, 60 y 240 minutos, en función del grado de neutralización del complejo
con el fármaco, para visualizar más claramente lo anotado.
0,00
10,00
20,00
30,00
40,00
50,00
60,00
70,00
80,00
90,00
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
% d
iclo
fen
ac l
ibe
rad
o
Tiempo (h)
EuD50Cl50 SF
EuD35Cl50 SF
EuD25Cl50 SF
Capitulo 4 87
Figura 4-32: Liberación del fármaco a los treinta, a los sesenta y a los doscientos
cuarenta minutos, en SF, en función del grado de neutralización con diclofenac para los
complejos EuDxCl50.
En la figura 4-33 se aprecia cómo la cantidad total liberada de diclofenac se ve
notablemente disminuida, frente a lo ocurrido en agua (cuando se compara la
concentración liberada a los 30 minutos), lo que podría explicarse, considerando la
disminución en la actividad de agua por la presencia del cloruro de sodio en el medio de
disolución (Jimenez-Kairuz et al. 2005). En relación con la velocidad de liberación del
fármaco, este parámetro estaría dependiendo de la facilidad de humectación del
complejo, que para el caso del agua como medio disolvente ya se demostró que sí tenía
efecto, mientras que para la SF se encontró que no tenía incidencia. También puede
estar influyendo la hidrofobicidad de las partículas (Takács and Szász 1999), relacionada
con el contenido de diclofenac; el pH del microambiente del entorno de la partícula,
causado por el complejo que entra en solución (ver tabla 3-6-capítulo 3); el efecto del ión
común (cloruros) (Sinko 2006) que para el caso particular se mantuvo constante y
también puede depender del grado de viscosamiento que puede causar el polímero
disuelto en el microentorno de la partícula.
0
10
20
30
40
50
60
70
20 25 30 35 40 45 50 55 60
% d
iclo
fen
ac l
ibe
rad
o
Grado de neutralización con diclofenac (%)
A los 30 minutos
A los 60 minutos
A los 240 minutos
88 Capitulo 4
Figura 4-33: Liberación del fármaco a los treinta minutos, en función del grado de
neutralización con diclofenac, comparando SF y agua como medios de disolución, para
los complejos EuDxCl50.
Complejos EuDx
Para evaluar el comportamiento de la liberación del diclofenac a partir de los complejos
EuDx, se prepararon diferentes composiciones como se mostró en la tabla 4-6 y en la
figura 4-34, se observa el comportamiento de los complejos, neutralizados con
porcentajes variables de diclofenac y que no presentan neutralización con el HCl,
empleando como medios de disolución el agua y la SF. Los datos primarios se muestran
en el anexo I.
Figura 4-34: Comparación del comportamiento de liberación de los complejos EuDx en
agua y en SF.
0
20
40
60
80
100
120
20 25 30 35 40 45 50 55 60
% d
iclo
fen
ac l
ibe
rad
o a
los
30
min
uto
s
Grado de neutralización con diclofenac (%)
SF
Agua
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
% d
iclo
fen
ac l
ibe
rad
o
Tiempo (h)
EuD25 agua
EuD25 SF
EuD50 agua
EuD50 SF
EuD75 agua
EuD75 SF
EuD100 agua
EuD100 SF
Capitulo 4 89
Se observa, que a medida que aumenta el porcentaje de neutralización con el diclofenac,
disminuye la liberación del fármaco, independiente del medio de disolución, puesto que a
una mayor proporción del IFA en el complejo, se aumenta su hidrofobicidad y se
disminuye la humectación como ya se explicó. Para resaltar este comportamiento, en la
figura 4-35 se grafican el porcentaje de diclofenac liberado a los 30, 60 y 360 minutos, en
función del grado de neutralización del complejo, comparando los dos medios de
disolución. Las figuras correspondientes a 30 y 60 minutos están directamente
relacionadas con la velocidad de liberación y la correspondiente a 360 minutos con la
cantidad de fármaco total liberado.
Figura 4-35: Liberación del fármaco a los treinta, sesenta y trescientos sesenta minutos,
en función del grado de neutralización con diclofenac, comparando SF y agua como
medios de disolución, para los complejos EuDx.
Al comparar los comportamientos presentados, tanto en agua como en SF, se evidencia
un aumento en la liberación del diclofenac en presencia del cloruro de sodio.
Considerando que el proceso total de liberación involucra las etapas de humectación,
sorción, disolución del complejo propiamente dicha y la posterior difusión del diclofenac a
partir del complejo en dispersión, los resultados encontrados serían concordantes con los
siguientes hechos encontrados en los ensayos de sorción y de liberación tanto en celdas
de Franz como en el aparato 2 de la USP:
- El medio empleado no tuvo incidencia en la humectación del material ni en la
cantidad total de medio absorbida.
0
2
4
6
8
10
12
14
16
0 20 40 60 80 100 120
% d
iclo
fen
ac l
ibe
rad
o
Grado de neutralización con diclofenac (%)
30 minutos-agua
60 minutos-agua
360 minutos-agua
30 minutos-SF
60 minutos-SF
360 minutos-SF
90 Capitulo 4
- La liberación del fármaco se vio favorecida en la SF por el intercambio iónico
involucrado, entre el diclofenac y los iones cloruro del medio, lo que favorece la
formación de diclofenac sódico y por consiguiente su disolución.
La tendencia en estos resultados coincide con lo presentado por varios autores que
evaluaron sistemas basados en la formación de complejos PE-F (Kim 1995; Cornejo-
Bravo et al. 2005; Jimenez-Kairuz et al. 2005; Ramirez et al. 2009).
De estos resultados, hay que resaltar que a diferencia de lo explicado con los complejos
EuD50Clx y EuDxCl50, los porcentajes de liberación alcanzados con los EuDx son más
bajos, puesto que en estos últimos no se tiene la neutralización con el HCl, lo que los
hace poco hidrofílicos como ya se discutió.
En la tabla 4-13 se presentan de manera resumida los resultados de las constantes de
velocidad asociadas al proceso de disolución de todos los complejos derivados del EuE,
cuando se emplearon como medios de disolución agua y SF. El modelo cinético con el
que se mostró un mejor ajuste fue el de orden cero, obteniéndose en la mayoría de los
casos coeficientes de correlación mayores a 0,930. Las tendencias explicadas
anteriormente, están en concordancia con los valores obtenidos.
Tabla 4-13: Resultados del análisis cinético de los procesos de liberación del diclofenac
a partir de los complejos derivados de EuE.
Complejo K
(%/h) r2 Ecuación K
(%/h ) r2 Ecuación
EuD50 0,661 0,891 y = 0,661x + 0,587 2,033 0,988 y = 2,033x + 1,495
EuD50Cl10 3,893 0,955 y = 3,893x + 2,585 1,886 0,981 y = 1,886x + 1,056
EuD50Cl12.5 601,1 0,994 y = 601,1x - 11,05 15,27 0,995 y = 15,27x - 1,443
EuD50Cl15 141,0 0,940 y = 141,0x - 9,040 3,064 0,998 y = 3,064x + 0,885
EuD50Cl20 593,8 0,973 y = 593,8x - 11,62 34,31 0,988 Y=34,31X-1,081
EuD50Cl25 917,8 0,998 Y=917,8X-4,757 21,75 0,985 y = 21,75x - 0,471
EuD50Cl35 577,6 0,991 y = 577,6x - 1,007 124,6 0,994 y = 124,6x - 1,157
Complejo K
(%/h) r2 Ecuación K
(%/h ) r2 Ecuación
EuD25 9,630 0,918 y = 9,630x + 0,557 3,305 0,934 y = 3,305x + 0,969
EuD25Cl50 800,7 1,000 y = 800,7x + 1,764 313,8 0,977 y = 313,8x + 0,423
EuD35Cl50 782,9 0,996 y = 782,9x + 2,445 124,6 0,994 y = 124,6x - 1,157
EuD50Cl50 616,9 0,988 y = 616,9x - 1,070 183,0 0,993 Y=183,0X + 5,329
Complejo K
(%/h) r2 Ecuación K
(%/h ) r2 Ecuación
EuD75 0,528 0,969 y = 0,528x + 0,361 0,990 0,881 y = 0,990x + 2,001
EuD75Cl25 162,5 0,871 y = 162,5x - 12,09 73,35 0,952 y = 73,35x - 8,507
EuD100 1,308 0,980 y = 1,308x + 0,371 1,845 0,996 y = 1,845x + 0,711
Comportamiento cinético en agua Comportamiento cinético en SF
Capitulo 4 91
B. Complejos derivados del ERL
En la figura 4-36, se presentan los perfiles comparativos de liberación de los complejos
derivados de ERL, en agua y en SF; los datos primarios se muestran en el anexo I.
Figura 4-36: Comparación del comportamiento de liberación del diclofenac a partir de los
complejos ERLDx, obtenidos por los métodos de precipitación (P) y evaporación del
solvente (ES), en agua y SF.
Analizando los resultados de forma comparativa se puede concluir que los ensayos
realizados permitieron detectar que el contenido de diclofenac en el complejo, el método
de obtención y el medio de disolución, son factores que inciden tanto en la velocidad de
liberación del diclofenac como en la solubilidad del complejo. En relación con el primero,
se observó el mismo comportamiento que el de los complejos derivados de EuE, en la
medida en que la presencia del diclofenac incrementa la hidrofobicidad del complejo
(Takács and Szász 1999), se ven afectados tanto la velocidad del proceso de liberación
como la solubilidad final alcanzada. En segundo lugar, el método de obtención del
complejo parece incidir fundamentalmente en la velocidad de disolución del proceso, lo
que podría explicarse si se considera que la estructura final del producto,
independientemente de que ha perdido su naturaleza cristalina, es más amorfo en el
complejo obtenido por precipitación que el que se logra por evaporación del solvente, lo
que se podría sustentar al comparar los difractogramas efectuados a los materiales (ver
anexo D), en donde el registro correspondiente al producto generado por precipitación
muestra mayor uniformidad, lo que podría interpretarse por una mayor ausencia de una
0
5
10
15
20
25
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35
40
45
0 2 4 6 8 10
% d
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fen
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ibe
rad
o
Tiempo (h)
ERLD100P agua
ERLD100ES agua
ERLD50ES agua
ERLD100P SF
ERLD100ES SF
ERLD50ES SF
92 Capitulo 4
estructura que permita reflexiones repetitivas que producen las señales de interferencia
en el registro. En relación con el medio de disolución, el aumento en la fuerza iónica
parece favorecer la disolución del fármaco a partir del complejo, como se observa en las
líneas discontinuas de la figura 4-36, lo que podría estar relacionado con el intercambio
iónico que se genera entre el ión cloruro del medio y el diclofenac unido al complejo,
promoviendo su liberación, tal como sucedió para los complejos EuDx y que ha sido
reportado por varios autores (Jimenez-Kairuz et al. 2005; Ramirez-Rigo et al. 2006)
En la tabla 4-14 se presentan los valores de las constantes de liberación del diclofenac
para los dos medios evaluados. El modelo cinético con el que se mostró un mejor ajuste
fue el de orden cero, obteniéndose coeficientes de correlación mayores a 0,926.
Tabla 4-14: Resultados del análisis cinético de los procesos de liberación del diclofenac
a partir de los complejos derivados de ERLDx.
C. Complejos derivados del ERS
En la figura 4-37 se presentan de manera comparativa los perfiles de liberación de los
complejos derivados de ERS, tanto en agua como en SF. Los datos primarios se
presentan en el anexo I.
Figura 4-37: Comparación del comportamiento de liberación del diclofenac a partir de los
complejos ERSDx, obtenidos por los métodos de precipitación (P) y evaporación del
solvente (ES), en agua y SF.
Complejo K
(%/h ) r
2 Ecuación K
(%/h ) r
2 Ecuación
ERLD100P 8,828 0,857 y = 8,828x + 0,044 0,734 0,987 y = 0,734x + 1,687
ERLD100ES 3,247 0,975 y = 3,247x + 0,269 0,383 0,981 y = 0,383x + 1,099
ERLD50ES 0,309 0,966 y = 0,309x + 0,460 9,844 0,980 y = 9,844x + 2,171
Comportamiento cinético agua Comportamiento cinético SF
0,0
2,0
4,0
6,0
8,0
10,0
12,0
14,0
0 2 4 6 8 10
% d
iclo
fen
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rad
o
Tiempo (h)
EuRSD100P SF
EuRSD100ES SF
EuRSD50ES SF
ERSD100P agua
ERSD100ES agua
ERSD50ES agua
Capitulo 4 93
Se observa que la liberación tanto en agua como en SF fue más baja que la obtenida con
ERL, siendo esto coherente con el comportamiento presentado en los ensayos de
sorción. Esto está asociado al bajo contenido de grupos amonio en estos complejos en
comparación con los de ERL, lo que disminuye el volumen captado de solvente, por el
incremento en la hidrofobicidad y en consecuencia disminuye la liberación del fármaco
(Heun et al. 1998).
Al comparar lo ocurrido en agua y SF, la liberación observada es mayor en este último
medio, cuando se tiene el complejo ERSD50ES, de manera similar a lo ocurrido con los
complejos derivados del ERL. La liberación del diclofenac se ve favorecida por el
intercambio iónico presentado entre los iones cloruro del medio y el diclofenac que se
encuentra unido al complejo y el mayor grado de hidrofilicidad que le comunica los
grupos cloruro de amonio que no están interactuando con el fármaco. Para los complejos
ERSD100ES y ERSD100P, las diferencias en liberación no fueron tan marcadas, debido a
su baja posibilidad de interacción con el medio por la saturación con el diclofenac, lo que
es coincidente con el comportamiento observado en todos los ensayos con este polímero
en que la tableta permaneció intacta a lo largo del proceso, pasando de apariencia
blanquecina a traslúcida.
En la tabla 4-15 se muestran las constantes de liberación, asociadas al proceso de
disolución del diclofenac en agua y SF, a partir de los complejos derivados del ERS. El
modelo cinético con el que se mostró un mejor ajuste fue el de orden cero, obteniéndose
coeficientes de correlación mayores a 0,927.
Tabla 4-15: Resultados del análisis cinético de los procesos de liberación del diclofenac
a partir de los complejos derivados de ERSDx.
Complejo K
(%/h ) r
2 Ecuación K
(%/h ) r
2 Ecuación
ERSD100P 3,581 0,860 y = 3,581x - 0,190 2,073 0,930 y = 2,073x + 0,722
ERSD100ES 0,197 0,892 y = 0,197x + 0,556 1,229 0,906 y = 1,229x + 0,970
ERSD50ES 0,487 0,997 y = 0,487x + 0,206 0,221 0,978 y = 0,221x + 2,716
Comportamiento cinético agua Comportamiento cinético SF
94 Capitulo 4
4.4.4.2 Análisis del efecto de la complejación del diclofenac
A. Complejos derivados del EuE
La figura 4-38 presenta de manera comparativa tres complejos, con diferentes grados de
hidrofilicidad, en comparación con la mezcla física del fármaco y el polímero, empleando
como medio de disolución el agua. Los datos primarios se muestran en el anexo I.
Figura 4-38: Comparación de tres complejos EuD50Clx con la mezcla física del polímero y
el fármaco teniendo como medio de disolución el agua. Figura a: Comparación global;
Figura b: Comparación de la etapa inicial.
En la figura 4-38a se observa claramente la incidencia que tiene la complejación del
diclofenac sobre el proceso de liberación, pues en todos los casos la disolución del activo
0,00
20,00
40,00
60,00
80,00
100,00
120,00
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
% d
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o
Tiempo (h)
EuD50Cl50 agua
EuD50Cl10 agua
EuD50 agua
EuD50 MF agua
0,00
1,00
2,00
3,00
4,00
5,00
6,00
7,00
8,00
9,00
10,00
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
% d
iclo
fen
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ibe
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o
Tiempo (h)
EuD50Cl50 agua
EuD50Cl10 agua
EuD50 agua
EuD50 MF agua
Figura
a
Figura
b
Capitulo 4 95
es más rápida en la etapa inicial cuando este se encuentra complejado. La neutralización
parcial con HCl permite incrementar aún más este comportamiento, lográndose
porcentajes disueltos en 2 horas del 100% para EuD50Cl50 en comparación con un 0,5%
de la mezcla física. En la figura 4-38b se puede apreciar la incidencia que tiene la
complejación en ausencia de la neutralización con HCl y es así como a las 2 horas el
complejo EuD50 ha logrado aproximadamente un 2% de liberación mientras que la
mezcla física ha alcanzado tan sólo un 0,5%. Una posible explicación se plantea si se
considera el estado como se encuentra el diclofenac dentro del material en ensayo, pues
en el complejo está unido en forma iónica a nivel molecular y en estas circunstancias,
aunque el PE no es soluble en agua, sí es hidrofílico, lo que facilita la penetración del
solvente dentro del material, su humectación y la disociación del complejo liberando el
diclofenac. Por su parte, la mezcla física si bien contiene el PE y el diclofenac en la
misma proporción del complejo, no existe ninguna unión entre los dos materiales puesto
que no han sido sometidos al proceso de complejación; en estas circunstancias el agua
es atraída hacia el material, pero el proceso de disolución está determinado por la
hidrofobicidad del diclofenac y su tamaño de partícula. Es así como el proceso de
disolución es lento pero sostenido en el tiempo, mientras que en el caso del EuD50, el
proceso se inicia rápidamente pero se estabiliza alrededor de un 2% a las dos horas y a
partir de ese momento se observa una liberación controlada del diclofenac por parte del
polímero al que está unido formando el complejo.
Un comportamiento semejante se presentó al comparar EuD25 y EuD75 con los complejos
equivalentes neutralizados con HCl y las mezclas físicas correspondientes, como se
presenta en el anexo I.
B. Complejos derivados de ERL
En la figura 4-39 se presenta el comportamiento de liberación de los complejos derivados
de ERL, en agua, comparándolos con las mezclas físicas correspondientes. Los datos
primarios se presentan en el anexo I.
Se observa que en todos los casos la liberación del diclofenac fue mayor a partir de las
mezclas físicas que de los complejos. Estos resultados estarían demostrando que
cuando el fármaco no se encuentra unido iónicamente al polímero, presenta mayor
facilidad de ser liberado y el valor alcanzado dependerá de la solubilidad del compuesto
96 Capitulo 4
como tal, que en un caso es el diclofenac sódico (método P) y en el otro es el diclofenac
ácido (método ES), mientras que cuando se tiene el complejo la liberación del fármaco se
da de una manera más controlada, hasta alcanzar el equilibrio propio de la solubilidad del
complejo en el medio. Si se compara el comportamiento de las mezclas físicas con
diclofenac sódico y diclofenac ácido al 100%, se observa que la primera logra una mayor
cantidad disuelta, lo que podría explicarse por la mayor solubilidad y velocidad de
disolución del diclofenac sódico. Sin embargo, el ión diclofenac interactúa con los grupos
amonio del polímero generando el complejo en solución (Sun et al. 2001) y lo que se
aprecia en estado estacionario es el pseudoequilibrio alcanzado entre el diclofenac libre y
el diclofenac unido al polímero.
Figura 4-39: Comparación de los tres complejos derivados de ERL, con las mezclas
físicas del polímero y el fármaco, teniendo como medio de disolución el agua.
0,0
10,0
20,0
30,0
40,0
50,0
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0 2 4 6 8 10
% d
iclo
fen
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o
Tiempo (h)
ERLD100P agua
ERLD100ES agua
ERLD50ES agua
ERLD100 MF agua
ERLDNa100 MF agua
ERLD50 MF agua
0,0
1,0
2,0
3,0
4,0
5,0
6,0
7,0
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9,0
10,0
0 2 4 6 8 10
% d
iclo
fen
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ibe
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o
Tiempo (h)
ERLD100P agua
ERLD100ES agua
ERLD50ES agua
ERLD100 MF agua
ERLDNa100 MF agua
ERLD50 MF agua
Capitulo 4 97
C. Complejos derivados de ERS
En la figura 4-40 se presenta el comportamiento de liberación de los complejos derivados
de ERS, en agua, comparándolo con las mezclas físicas correspondientes. Los datos
primarios se presentan en el anexo I.
Figura 4-40: Comparación de la liberación del diclofenac a partir de los tres complejos
derivados de ERS, con las mezclas físicas del polímero y el fármaco, teniendo como
medio de disolución el agua.
Similar a lo ocurrido con los complejos derivados del ERL, las mezclas físicas
presentaron las mayores liberaciones y los complejos mostraron un mayor control de la
liberación. Para este caso, la baja proporción de grupos amonio en el polímero, hace que
se requiera una también baja cantidad de diclofenac para neutralizarlo; esto hace que el
comportamiento de liberación del fármaco para las mezclas físicas elaboradas con ERS,
sea mayor en comparación de lo ocurrido con las mezclas con ERL, puesto que con ERS
también estaría influyendo una mayor disponibilidad de agua, ya que la cantidad de
diclofenac es menor.
4.4.4.3 Análisis del efecto del pH
Se evaluó el efecto del pH a 1,2, 4,5 y 6,8, que en la literatura se reportan como los
valores correspondientes a los fluidos que se encuentran en las diferentes zonas del
0,0
10,0
20,0
30,0
40,0
50,0
60,0
70,0
80,0
90,0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
% d
iclo
fen
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ibe
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o
Tiempo (h)
ERSD100P agua
ERSD100ES agua
ERSD50ES agua
ERSD100 MF agua
ERSDNa100 MF agua
ERSD50 MF agua
98 Capitulo 4
tracto gastrointestinal donde el fármaco puede ser absorbido, suponiendo una
administración peroral.
pH 1,2
Esta condición de pH simula la del fluido gástrico y representa el primer contacto que
sufriría el material al ser administrado por la vía peroral y en ausencia de un
recubrimiento gastrorresistente. A continuación se analiza cada grupo de complejos
elaborado.
A. Complejos derivados del EuE
EuD50Clx
La figura 4-41 ilustra el comportamiento de liberación del diclofenac a partir de los
complejos EuD50Clx a pH 1,2. Los datos primarios se presentan en el anexo I. El
porcentaje de liberación más alto (14,8%) se logra con el complejo EuD50Cl50. En la
mayoría de los casos el equilibrio se alcanza ente 15 y 30 minutos, justo después de que
las tabletas se han desintegrado. Es importante aclarar, que para este caso, las tabletas
siempre presentaron un proceso de desintegración inferior a 30 minutos y en ninguno de
los casos se observaron residuos de la tableta original (fragmentos), una vez se finalizó
el ensayo de liberación.
Figura 4-41: Comparación de la liberación del diclofenac a partir de los complejos
EuD50Clx teniendo un medio de disolución de pH1,2.
0
5
10
15
20
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0 2 4 6 8
% d
iclo
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o
Tiempo (h)
EuD50 pH 1.2
EuD50Cl10 pH 1.2
EuD50Cl12.5
EuD50Cl15 pH1.2
EuD50Cl20 pH 1.2
EuD50Cl25 pH 1.2
EuD50Cl35 pH 1.2
EuD50Cl50 pH 1.2
Capitulo 4 99
En la figura 4-42 se relaciona de manera comparativa, el porcentaje de diclofenac
liberado a los 30 minutos, en función del grado de neutralización del complejo con HCl,
con el fin de establecer si existe algún efecto de la neutralización con HCl sobre la
cantidad total disuelta a los 30 minutos.
Figura 4-42: Efecto del grado de neutralización con el ácido clorhídrico en los complejos
EuD50Clx, sobre la concentración de fármaco liberado a los 30 minutos.
De acuerdo a la figura, se observa una liberación relativamente baja que fluctúa entre el
4 y el 10% para la mayoría de los casos y alrededor del 14 % para EuD50Cl50. A partir de
los 30 minutos aproximadamente, el proceso de disolución se torna asintótico debido a
que se ha alcanzado el equilibrio entre la cantidad de diclofenac disuelto como molécula
libre y la cantidad disuelta en forma complejada. Si se supone que la cantidad de
diclofenac disuelto como molécula libre es constante a ese pH, la diferencia que se
observa entre la cantidad total disuelta (expresada como referida al diclofenac) y la
solubilidad del fármaco libre corresponde al efecto causado por la estructura del complejo
(la proporción de HCl presente). Sin embargo, es importante recordar que siendo el
diclofenac un compuesto de carácter ácido débil, su solubilidad a pH ácido es muy baja
(Llinas et al. 2007).
En la tabla 4-16 se muestran las constantes de liberación, asociadas al proceso de
disolución del diclofenac a pH 1,2, a partir de los complejos EuD50Clx. El modelo cinético
con el que se mostró un mejor ajuste fue el de orden cero, obteniéndose en la mayoría
de los casos coeficientes de correlación mayores a 0,930.
0,00
5,00
10,00
15,00
20,00
25,00
30,00
0 10 20 30 40 50 60
% d
iclo
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ac l
ibe
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o a
los
30
min
uto
s
Grado de neutralización con HCl
100 Capitulo 4
Tabla 4-16: Resultados del análisis cinético de los procesos de liberación del diclofenac
a partir de los complejos EuD50Clx, a pH 1,2.
EuDxCl50
La figura 4-43 ilustra el comportamiento de liberación del diclofenac a partir de los
complejos EuDxCl50 a pH 1,2. Los datos primarios se presentan en el anexo I.
Figura 4-43: Comparación de la liberación del diclofenac a partir de los complejos
EuDxCl50 teniendo un medio de disolución de pH1,2.
Comparando esta figura con la 4-41, se puede concluir que se presenta la misma
tendencia, a saber, un inicio rápido correspondiente a la etapa de desintegración y a
continuación un estado estacionario relativo al pseudoequilibrio entre las especies en
solución. El porcentaje de liberación más alto (16,6%) se logra con el complejo EuD25Cl50,
que en concordancia con lo ya explicado en agua y SF, presentó la mayor liberación por
tener la más baja presencia de diclofenac en el complejo.
Complejo K
(%/h ) r
2 Ecuación
EuD50 33,32 0,998 y = 33,32x + 2,550
EuD50Cl10 12,12 0,979 y = 12,12x + 3,027
EuD50Cl12.5 27,61 0,992 y = 27,61x + 2,656
EuD50Cl15 35,47 0,971 y = 35,47x + 1,932
EuD50Cl20 28,72 0,865 y = 28,72x + 3,267
EuD50Cl25 21,21 0,901 y = 21,21x + 3,672
EuD50Cl35 0,497 0,873 y = 0,497x + 3,851
Comportamiento cinético pH 1.2
0,0
5,0
10,0
15,0
20,0
25,0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
% d
iclo
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o
Tiempo (h)
EuD50Cl50 pH 1.2
EuD35Cl50 pH 1.2
EuD25Cl50 pH 1.2
Capitulo 4 101
En la tabla 4-17, se muestran las constantes de liberación, asociadas al proceso de
disolución del diclofenac a pH 1,2, a partir de los complejos EuDxCl50. El modelo cinético
con el que se mostró un mejor ajuste fue el de orden cero, obteniéndose en todos los
casos coeficientes de correlación mayores a 0,976.
Tabla 4-17: Resultados del análisis cinético de los procesos de liberación del diclofenac
a partir de los complejos EuDxCl50, a pH 1,2.
EuDx
La figura 4-44 muestra los perfiles de liberación del diclofenac a partir de los complejos
EuDx a pH 1,2. Los datos primarios se presentan en el anexo I. Los porcentajes de
fármaco liberado son bajos, alcanzando un 15% como valor máximo para el complejo
EuD25.
Figura 4-44: Comparación de la liberación del diclofenac a partir de los complejos EuDx
teniendo un medio de disolución de pH1,2.
Complejo K
(%/h ) r
2 Ecuación
EuD25Cl50 91,18 0,966 y = 91,18x + 3,858
EuD35Cl50 57,25 0,953 y = 57,25x + 0,846
EuD50Cl50 94,11 0,996 y = 94,11x + 1,370
Comportamiento cinético pH 1.2
0
5
10
15
20
25
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
% d
iclo
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o
Tiempo (h)
EuD25 pH 1.2
EuD50 pH 1.2
EuD75 pH 1.2
EuD100 pH 1.2
102 Capitulo 4
La tendencia observada en los datos de la figura 4-44 es similar a la encontrada con los
complejos EuD50Clx y EuDxCl50. Los resultados muestran que a menor contenido del
fármaco en el complejo, se incrementa el porcentaje de diclofenac liberado, similar a lo
encontrado en agua y en SF. Para evaluar las posibles relaciones existentes entre el
porcentaje de fármaco liberado, con el grado de neutralización del complejo con el
diclofenac, se realizó la gráfica que se muestra en la figura 4-45.
Figura 4-45: Efecto del grado de neutralización con el diclofenac en los complejos EuDx,
sobre la concentración de fármaco liberado a los 30 minutos.
La disminución en el porcentaje liberado por efecto del aumento en el grado de
neutralización podría interpretarse de la siguiente manera: un alto porcentaje de
diclofenac en el complejo conlleva a una mayor hidrofobicidad en el mismo (Sun et al.
2001), disminuyendo por lo tanto, el grado de interacción con el medio y dificultando por
consiguiente la disolución del fármaco, que de por sí tiene una limitada solubilidad a este
pH. Adicionalmente, en aquellos complejos que tienen grupos amino libres, existe la
posibilidad de una mayor protonación (por efecto de la presencia de los iones hidronio en
el medio pH 1,2), lo que trae como consecuencia un incremento de la interacción con el
medio al volverse más hidrofílico y por lo tanto, facilita la desintegración de los
comprimidos (lo que ocurrió para todos los casos), además se manifiesta en una mayor
solubilidad aparente para el complejo EuD25.
En la tabla 4-18 se muestran las constantes de liberación, asociadas al proceso de
disolución del diclofenac a pH 1,2, a partir de los complejos EuDx. El modelo cinético con
0
2
4
6
8
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14
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0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110
% d
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30
min
uto
s
Grado de neutralización del complejo con diclofenac (%)
Capitulo 4 103
el que se mostró un mejor ajuste fue el de orden cero, obteniéndose en todos los casos
coeficientes de correlación mayores a 0,984.
Tabla 4-18: Resultados del análisis cinético de los procesos de liberación del diclofenac
a partir de los complejos EuDx, a pH 1,2.
B. Complejos derivados de ERL
La figura 4-46 ilustra el comportamiento de liberación del diclofenac a partir de los
complejos ERLDx a pH 1,2. Los datos primarios se presentan en el anexo I. El porcentaje
de liberación más alto alcanzado (17 %) se logra con el complejo ERLD50ES, que
corresponde al más hidrofílico y que concuerda con lo observado durante el ensayo,
puesto que estos comprimidos desintegraron. Entre los complejos ERLD100P y
ERLD100ES, no se evidenciaron diferencias significativas, por lo tanto no se aprecia un
efecto del método de elaboración del complejo. La liberación alcanzada en estos
complejos es muy baja similar a lo reportado en otro estudio (Konar and Kim 1997).
Figura 4-46: Comparación de la liberación del diclofenac a partir de los tres complejos
derivados de ERL, teniendo un medio de disolución de pH 1,2.
Complejo K
(%/h ) r2 Ecuación
EuD25 51,51 0,972 y = 51,51x + 6,990
EuD50 33,32 0,998 y = 33,32x + 2,550
EuD75 17,39 0,969 y = 17,39x + 2,288
EuD100 30,30 0,986 y = 30,30x + 0,518
Comportamiento cinético pH 1.2
0,0
2,0
4,0
6,0
8,0
10,0
12,0
14,0
16,0
18,0
20,0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
% d
iclo
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Tiempo (h)
ERLD100P pH 1.2
ERLD100ES pH 1.2
ERLD50ES pH 1.2
104 Capitulo 4
La tabla 4-19 presenta las constantes de velocidad asociadas al proceso de disolución de
los complejos derivados del ERL, a pH 1,2. El modelo cinético con el que se mostró un
mejor ajuste fue el de orden cero, obteniéndose en todos los casos coeficientes de
correlación mayores a 0,974.
Tabla 4-19: Resultados del análisis cinético de los procesos de liberación del diclofenac a
partir de los complejos derivados de ERL, a pH 1,2.
C. Complejos derivados de ERS
La figura 4-47 ilustra el comportamiento de liberación del diclofenac a partir de los
complejos ERSDx a pH 1,2. Los datos primarios se presentan en el anexo I. El porcentaje
de liberación es muy bajo, incluso menor a lo presentado en agua, puesto que el medio
ácido hace que el diclofenac esté presente como especie sin disociar, con una mínima
solubilidad y por consiguiente muy baja disolución en estas condiciones. Por esta razón,
no se evidencia un efecto real del método de preparación y del grado de neutralización
del polímero con el fármaco.
Figura 4-47: Comparación de la liberación del diclofenac a partir de los tres complejos
derivados de ERS, teniendo un medio de disolución de pH 1,2.
Complejo K
(%/h ) r
2 Ecuación
ERLD100P 0,336 0,948 y = 0,336x + 0,192
ERLD100ES 0,203 0,967 y = 0,203x + 0,186
ERLD50ES 2,514 0,970 y = 2,514x + 1,292
Comportamiento cinético pH 1.2
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
3,5
4,0
4,5
5,0
0 2 4 6 8
% d
iclo
fen
ac l
ibe
rad
o
Tiempo (h)
ERSD100P pH 1.2
ERSD100ES pH 1.2
ERSD50ES pH 1.2
Capitulo 4 105
La tabla 4-20 presenta las constantes de velocidad asociadas al proceso de disolución de
los complejos derivados del ERS, a pH 1,2. El modelo cinético con el que se mostró un
mejor ajuste fue el de orden cero, obteniéndose en todos los casos coeficientes de
correlación mayores a 0,920.
Tabla 4-20: Resultados del análisis cinético de los procesos de liberación del diclofenac
a partir de los complejos derivados de ERS, a pH 1,2.
pH 4,5
Esta condición de pH simula la del fluido duodenal y corresponde al microambiente que
encontraría el material administrado por la vía peroral, una vez ocurre el vaciamiento
gástrico. A continuación se analiza cada grupo de complejos elaborado.
A. Complejos derivados de EuE
EuD50Clx
En la figura 4-48 se presenta los resultados de ocho horas de liberación del diclofenac en
agua, a partir de los complejos EuD50Clx. Los datos primarios correspondientes se
muestran en el anexo 9. Se observa que la mayoría de los complejos, con excepción de
EuD50Cl50, alcanzan un 100% de liberación y para el caso de EuD50, se presenta una
liberación más controlada.
Complejo K
(%/h ) r
2 Ecuación
ERSD100P 0,091 0,848 y = 0,091x + 0,196
ERSD100ES 2,306 0,988 y = 2,306x + 0,089
ERSD50ES 2,146 0,977 y = 2,146x + 0,304
Comportamiento cinético pH 1.2
106 Capitulo 4
Figura 4-48: Comparación de la liberación del diclofenac a partir de los complejos
EuD50Clx teniendo un medio de disolución de pH 4,5, durante un lapso de tiempo de 8
horas.
Cuando se analiza el porcentaje de fármaco liberado en el lapso de una hora (figura 4-
49), se encuentran diferencias en las velocidades de liberación del diclofenac a partir de
los diferentes complejos.
Figura 4-49: Comparación de la liberación del diclofenac a partir de los complejos
EuD50Clx teniendo un medio de disolución de pH 4,5, durante un lapso de tiempo de 1
hora.
Para explicar estas diferencias, se realizó un análisis de la liberación del fármaco, en
función del grado de neutralización del complejo con el HCl, lo que se puede visualizar en
la figura 4-50.
0
20
40
60
80
100
120
0 2 4 6 8 10
% d
iclo
fen
ac l
ibe
rad
o
Tiempo (h)
EuD50 pH 4.5
EuD50Cl10 pH 4.5
EuD50Cl12.5 pH 4.5
EuD50Cl15 pH 4.5
EuD50Cl20 pH 4.5
EuD50Cl25 pH 4.5
EuD50Cl35 pH 4.5
EuD50Cl50 pH 4.5
0
20
40
60
80
100
120
0 0,2 0,4 0,6 0,8 1
% d
iclo
fen
ac l
ibe
rad
o
Tiempo (h)
EuD50 pH 4.5
EuD50Cl10 pH 4.5
EuD50Cl12.5 pH 4.5
EuD50Cl15 pH 4.5
EuD50Cl20 pH 4.5
EuD50Cl25 pH 4.5
EuD50Cl35 pH 4.5
EuD50Cl50 pH 4.5
Capitulo 4 107
Figura 4-50: Efecto del grado de neutralización con el ácido clorhídrico en los complejos
EuD50Clx, sobre el porcentaje de fármaco liberado a los 30 minutos.
Se observa que tanto la cantidad liberada como la velocidad de liberación aumentan en
la medida que se incrementa la proporción de HCl en el complejo, llegando a un máximo
cuando se tienen neutralizaciones del 15, 20, 25 y 35%, que corresponden a los
complejos con mayor afinidad por el agua, como ya se ha explicado. De allí se da un
descenso en los valores con el complejo EuD50Cl50, cuya afinidad por los medios acuosos
se ha demostrado es menor. A este valor de pH, se tiene el 50% de fármaco disociado y
el 50% sin disociar (pues el valor del pKa para el diclofenac es de 4,5), existiendo mayor
presencia del fármaco disociado en comparación de lo ocurrido a pH 1,2, haciendo que la
velocidad de liberación se vea aumentada, puesto que existen tres especies en equilibrio
(diclofenac ácido libre, diclofenac ionizado y diclofenac complejado con el polímero).
Adicionalmente, los iones presentes (H30+, H3P04 y H2P04
1-) (Sinko 2006) pueden
favorecer la protonación de los grupos amino del polímero que se encuentran
disponibles, lo que facilitaría la interacción del complejo con el medio, contribuyendo de
una parte al incremento de la solubilidad y de la otra a la desintegración de las tabletas
(lo que se observó en todos los casos) y por consiguiente logrando mayores velocidades
de liberación. Con el complejo EuD50Cl50 el comportamiento es diferente y podría
explicarse considerando que todos los grupos amino se encuentran neutralizados,
dificultando su interacción con los iones circundantes, por lo que la liberación se hace
dependiente exclusivamente de la naturaleza del complejo y del fármaco con relación al
pH del medio.
0,00
20,00
40,00
60,00
80,00
100,00
120,00
0 10 20 30 40 50 60
% d
iclo
fen
ac l
ibe
rad
o a
los
30
min
uto
s
Grado de neutralización con HCl (%)
108 Capitulo 4
La tabla 4-21 presenta las constantes de velocidad asociadas al proceso de disolución de
los complejos EuD50Clx, a pH 4,5. El modelo cinético con el que se mostró un mejor
ajuste fue el de orden cero, obteniéndose en todos los casos coeficientes de correlación
mayores a 0,957.
Tabla 4-21: Resultados del análisis cinético de los procesos de liberación del diclofenac
a partir de los complejos EuD50Clx, a pH 4,5.
EuDxCl50
La figura 4-51 ilustra el comportamiento de liberación de los complejos EuDxCl50 a pH
4,5. Los datos primarios se presentan en el anexo I.
Figura 4-51: Comparación de la liberación del diclofenac a partir de los complejos
EuDxCl50 teniendo un medio de disolución de pH 4,5.
Complejo K
(%/h ) r2 Ecuación
EuD50 42,58 0,986 y = 42,58x - 1,912
EuD50Cl10 101,5 0,993 y = 101,5x - 0,543
EuD50Cl12.5 103,2 0,988 y = 103,2x - 0,012
EuD50Cl15 208,1 0,994 y = 208,1x - 3,124
EuD50Cl20 402,0 0,992 y = 402,0x - 5,270
EuD50Cl25 208,1 0,991 y = 208,1x - 9,22
EuD50Cl35 210,3 0,917 y = 210,3x - 15,70
EuD50Cl50 167,2 0,986 y = 167,2x - 2,381
Comportamiento cinético pH 4.5
0
20
40
60
80
100
120
0 2 4 6 8
% d
iclo
fen
ac l
ibe
rad
o
Tiempo (h)
EuD50Cl50 pH 4.5
EuD35Cl50 pH 4.5
EuD25Cl50 pH 4.5
Capitulo 4 109
Similar a lo ocurrido en los otros medios de disolución, el EuD50Cl50 presentó la menor
liberación y que como se explicó, la imposibilidad de una mayor protonación, unido a una
menor afinidad por los medios acuosos, pudo influir en que no se lograra una mayor
disolución. En la figura 4-52 se ilustra la relación de la liberación del diclofenac con el
grado de neutralización del polímero con el fármaco. De acuerdo a estos resultados, se
observa que la presencia de grupos amino disponibles favorece una mayor disolución de
los complejos EuD35Cl50 y EuD25Cl50, en comparación con EuD50Cl50.
Figura 4-52: Efecto del grado de neutralización con el diclofenac en los complejos
EuDxCl50, sobre el porcentaje de fármaco liberado a los 30 minutos.
La tabla 4-22 presenta las constantes de velocidad asociadas al proceso de disolución de
los complejos EuDxCl50, a pH 4,5. El modelo cinético con el que se mostró un mejor
ajuste fue el de orden cero, obteniéndose en todos los casos coeficientes de
determinación mayores a 0,94.
Tabla 4-22: Resultados del análisis cinético de los procesos de liberación del diclofenac
a partir de los complejos EuDxCl50, a pH 4,5.
0
20
40
60
80
100
120
20 25 30 35 40 45 50 55
% d
iclo
fen
ac l
ibe
rad
o a
los
30
min
uto
s
Grado de neutralización con diclofenac (%)
110 Capitulo 4
EuDx
La figura 4-53 ilustra el comportamiento de liberación de los complejos EuDx a pH 4,5.
Los datos primarios se presentan en el anexo I.
Figura 4-53: Comparación de la liberación del diclofenac a partir de los complejos EuDx
teniendo un medio de disolución de pH 4,5.
Se observa que en la medida que se aumenta el grado de neutralización del polímero
con el diclofenac, la liberación se hace menor, esto se ilustra más claramente en la figura
4-54.
Complejo K
(%/h ) r
2 Ecuación
EuD25Cl50 335,3 0,972 y = 335,3x + 5,408
EuD35Cl50 953,2 0,946 y = 953,2x - 18,40
EuD50Cl50 167,2 0,986 y = 167,2x - 2,381
Comportamiento cinético pH 4.5
0,0
20,0
40,0
60,0
80,0
100,0
120,0
0 2 4 6 8
% d
iclo
fen
ac l
ibe
rad
o
Tiempo (h)
EuD25 pH 4.5
EuD50 pH 4.5
EuD75 pH 4.5
EuD100 pH 4.5
Capitulo 4 111
Figura 4-54: Efecto del grado de neutralización con el diclofenac en los complejos EuDx,
sobre el porcentaje de fármaco liberado a los 30 minutos y la velocidad de liberación a
pH 4,5.
De acuerdo a lo ya explicado, un incremento en el porcentaje de diclofenac hace que el
complejo se vuelva menos afín por el agua y por consiguiente que su velocidad de
liberación disminuya. A diferencia de lo ocurrido en los otros medios de disolución, en
este pH se alcanzan liberaciones del 100% y se logra modular la liberación de acuerdo al
grado de neutralización. Esto podría estar asociado, a la protonación del polímero, que
como ya se mencionó, sería mayor para aquellos complejos con menor grado de
neutralización con el fármaco, haciéndolos más solubles y por consiguiente promoviendo
su liberación.
La tabla 4-23 presenta las constantes de velocidad asociadas al proceso de disolución de
los complejos EuDx, a pH 4,5. El modelo cinético con el que se mostró un mejor ajuste
fue el de orden cero, obteniéndose en todos los casos coeficientes de correlación
mayores a 0,993.
Tabla 4-23: Resultados del análisis cinético de los procesos de liberación del diclofenac
a partir de los complejos EuDx, a pH 4,5.
0,00
10,00
20,00
30,00
40,00
50,00
60,00
70,00
80,00
90,00
0 20 40 60 80 100 120
Var
iab
le e
valu
ada
Grado de neutralización con diclofenac (%)
k disolución (%/h)
% diclofenac liberado a los 30 minutos
Complejo K
(%/h ) r2 Ecuación
EuD25 81,78 0,997 y = 81,78x - 3,335
EuD50 42,58 0,986 y = 42,58x - 1,912
EuD75 6,777 0,988 y = 6,777x - 1,183
EuD100 0,802 0,996 y = 0,802x + 0,096
Comportamiento cinético pH 4.5
112 Capitulo 4
B. Complejos derivados de ERL
La figura 4-55 ilustra el comportamiento de liberación de los complejos ERLDx a pH 4,5.
Los datos primarios se presentan en el anexo I.
Figura 4-55: Comparación de la liberación del diclofenac a partir de los complejos
derivados del ERL, teniendo un medio de disolución de pH 4,5.
Aunque se esperaría una mayor disolución del diclofenac en este medio, puesto que el
pH es igual a su pKa, el comportamiento observado es en todo similar a lo anotado para
el ensayo a pH 1,2, lo que permitiría concluir que a pH 4,5 tampoco se detecta un efecto
importante del método de obtención del complejo, ni tampoco del grado de neutralización
con diclofenac.
La tabla 4-24 presenta las constantes de velocidad asociadas al proceso de disolución de
los complejos ERLDx, a pH 4,5. El modelo cinético con el que se mostró un mejor ajuste
fue el de orden cero, obteniéndose en todos los casos coeficientes de correlación
mayores a 0,990.
Tabla 4-24: Resultados del análisis cinético de los procesos de liberación del diclofenac
a partir de los complejos derivados de ERL, a pH 4,5.
0,0
5,0
10,0
15,0
20,0
25,0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
% d
iclo
fen
ac l
ibe
rad
o
Tiempo (h)
ERLD100P pH 4.5
ERLD100ES pH 4.5
ERLD50ES pH 4.5
Complejo K
(%/h ) r
2 Ecuación
ERLD100P 2,627 0,998 y = 2,627x + 0,215
ERLD100ES 0,314 0,987 y = 0,314x + 0,061
ERLD50ES 21,15 0,981 y = 21,15x - 0,798
Comportamiento cinético pH 4.5
Capitulo 4 113
C. Complejos derivados de ERS
La figura 4-56 ilustra el comportamiento de liberación del diclofenac a partir de los
complejos ERSDx a pH 4,5. Los datos primarios se presentan en el anexo I. El porcentaje
de liberación es muy bajo, similar a lo presentado en agua. De acuerdo a los resultados
el pH no tiene una influencia significativa sobre la liberación del diclofenac cuando el
polímero se encuentra completamente saturado con diclofenac, lo que es coincidente con
el ERL. Sin embargo, con el polímero neutralizado al 50% sí se notó un efecto bastante
significativo, si se considera la baja liberación que presenta este material a pH 1,2 (pasó
de 2,3% aprox a 5,6% aprox).
Figura 4-56: Comparación de la liberación del diclofenac a partir de los complejos
derivados del ERS, teniendo un medio de disolución de pH 4,5.
La tabla 4-25 presenta las constantes de velocidad asociadas al proceso de disolución de
los complejos EuRSDx, a pH 4,5. El modelo cinético con el que se mostró un mejor ajuste
fue el de orden cero, obteniéndose en todos los casos coeficientes de correlación
mayores a 0,973.
Tabla 4-25: Resultados del análisis cinético de los procesos de liberación del diclofenac
a partir de los complejos derivados de ERS, a pH 4,5.
0,00
1,00
2,00
3,00
4,00
5,00
6,00
7,00
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
% d
iclo
fen
ac l
ibe
rad
o
Tiempo (h)
ERSD100P pH 4.5
ERSD100ES pH 4.5
ERSD50ES pH 4.5
Complejo K
(%/h ) r
2 Ecuación
ERSD100P 2,146 0,967 y = 2,146x + 0,304
ERSD100ES 4,588 0,966 y = 4,588x + 0,288
ERSD50ES 6,947 0,947 y = 6,947x + 0,049
Comportamiento cinético pH 4.5
114 Capitulo 4
pH 6,8
Esta condición de pH simula la del fluido intestinal y corresponde al microambiente que
encontraría el material administrado por la vía peroral, una vez alcanza el intestino
delgado proximal y distal. A continuación se analiza cada grupo de complejos elaborado.
A. Complejos derivados de EuE
EuD50Clx
En la figura 4-57 se presenta los resultados del ensayo de ocho horas de liberación del
diclofenac a pH 6,8, a partir de los complejos EuD50Clx. Los datos primarios
correspondientes se muestran en el anexo I. Se observa que la mayoría de los complejos
no superan el 10% de liberación, con excepción de lo ocurrido con EuD50Cl50 que alcanza
un 100%.
Figura 4-57: Comparación de los complejos EuD50Clx, teniendo un medio de disolución
de pH 6,8.
0
20
40
60
80
100
120
0 2 4 6 8
% d
iclo
fen
ac l
ibe
rad
o
Tiempo (h)
EuD50Cl50 pH 6.8
EuD50Cl35 pH 6.8
EuD50Cl25 pH 6.8
EuD50Cl20 pH 6.8
EuD50Cl15 pH 6.8
EuD50Cl12.5 pH 6.8
EuD50Cl10 pH 6.8
EuD50 pH 6.8
0
2
4
6
8
10
12
14
0 2 4 6 8 10
% d
iclo
fen
ac l
ibe
rad
o
Tiempo (h)
EuD50Cl35 pH 6.8
EuD50Cl25 pH 6.8
EuD50Cl20 pH 6.8
EuD50Cl15 pH 6.8
EuD50Cl10 pH 6.8
EuD50 pH 6.8
EuD50Cl12.5 pH 6.8
Capitulo 4 115
Para explicar estas diferencias, se realizó un análisis del comportamiento de liberación
del fármaco, presentado en función del grado de neutralización del complejo con el HCl,
que se puede visualizar en la figura 58. Con excepción de lo ocurrido con el complejo que
fue neutralizado al 15% con HCl, la liberación se mantiene prácticamente constante
(alrededor de un 5%) hasta un 35% de neutralización, de allí aumenta abruptamente
hasta el 100% cuando no se tienen grupos amino libres en el complejo (correspondiente
al 50% de neutralización con el HCl). A diferencia de lo ocurrido en los otros medios de
disolución, este complejo (EuD50Cl50), fue el que presentó la mayor liberación del
fármaco. Las diferencias de comportamiento se pueden explicar, considerando los
grupos amino disponibles en los diferentes complejos evaluados; con excepción de
EuD50Cl50, los demás tienen la posibilidad de interactuar con los iones fosfato del medio,
dando lugar a la formación de complejos insolubles, tal como se evidenció en los
ensayos de solubilidad (Capítulo 3 – numeral 3.4.3.4) y los de difusión en celdas de
Franz (Capítulo 4 - numeral 4.4.1). Para el complejo EuD50Cl50, en cambio, al no tener
grupos amino libres susceptibles de interactuar con los iones presentes en el medio de
disolución, no es insolubilizado manteniéndose en dispersión, lo que permite que el
diclofenac pueda ser liberado, siendo favorecido por un pH que es superior a su valor de
pKa. En esta condición predomina la especie disociada del fármaco que es mucho más
soluble en un medio acuoso, reflejándose en una mayor disolución.
Figura 4-58. Efecto del grado de neutralización con el HCl en los complejos EuD50Clx,
sobre el porcentaje de fármaco liberado a los 30 minutos y la velocidad de liberación, pH
6,8.
0
100
200
300
400
500
600
700
800
0 10 20 30 40 50 60
Var
iab
le e
valu
ada
Grado de neutralización con HCl (%)
k disolución (%/h)
% diclofenac liberado a los 30 minutos
116 Capitulo 4
En la tabla 4-26 se presentan las constantes de velocidad asociadas al proceso de
disolución de los complejos EuD50Clx, a pH 6,8. El modelo cinético con el que se mostró
un mejor ajuste fue el de orden cero, obteniéndose en todos los casos coeficientes de
correlación mayores a 0,907.
Tabla 4-26: Resultados del análisis cinético de los procesos de liberación del diclofenac
a partir de los complejos EuD50Clx, a pH 6,8.
Si se relacionan las constantes de velocidad de liberación de la tabla 4-26, con las
constantes de difusión encontradas en los ensayos de liberación en celdas de Franz,
para los complejos EuD50Cl15, EuD50Cl20, EuD50Cl25 y EuD50Cl35 se encuentra la
correlación que se ilustra en la figura 4-59.
Figura 4-59: Correlación entre las constantes de liberación del diclofenac, obtenidas a
partir de los ensayos de solución y difusión (celdas de Franz), pH 6,8.
Complejo K
(%/h ) r2 Ecuación
EuD50 0,685 0,824 y = 0,685x + 1,239
EuD50Cl10 0,429 0,915 y = 0,429x + 1,867
EuD50Cl12.5 0,620 0,980 y = 0,620x + 1,059
EuD50Cl15 8,307 0,989 y= 8,307x + 3,780
EuD50Cl20 0,726 0,848 y = 0,726x + 1,794
EuD50Cl25 0,384 0,845 y = 0,384x + 1,613
EuD50Cl35 0,442 0,888 y = 0,442x + 2,054
EuD50Cl50 94,11 0,996 y = 94,11x + 1,370
Comportamiento cinético pH 6.8
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2
k d
ifu
sió
n (
%/h
)
k disolución (%/h)
EuD50Cl20
EuD50Cl25EuD50Cl35
EuD50Cl15
Capitulo 4 117
Se observa una tendencia en la que en la medida que se aumenta el porcentaje de
neutralización con HCl, disminuye la liberación evaluada mediante los métodos de
difusión y disolución. Los resultados encontrados y las observaciones efectuadas durante
el ensayo (anexo I), respaldan la hipótesis de que en la medida en que quedan grupos
amino libres estos pueden ser aprovechados por los iones fosfato monoácido y fosfato
diácido para formar complejos de diferente grado de solubilidad, como sucedió para
estos cuatro complejos y que es evidente cuando se compara con el EuD50Cl50. Las
diferencias encontradas para el comportamiento de estos complejos entre sí, se pueden
explicar considerando la organización espacial del complejo en solución, que puede
verse afectada según el grado de neutralización que se tenga con el HCl (la cadena
estaría más abierta cuanto más cloruros hayan sido incorporados, por la repulsión de
cargas similares), haciendo que los grupos amino con los que pueden interactuar los
iones del medio, queden más expuestos entre más abierta se encuentre la cadena y por
consiguiente el grado de insolubilización alcanzado se haría mayor. Un factor adicional
que podría estar influyendo, recordando, que a este pH se tienen presentes los fosfatos
como las especies monoácidas y diácidas (Sinko 2006), es la posibilidad de obtener
complejos ligeramente más hidrosolubles cuando se tiene el fosfato monoácido que
cuando se tiene el fosfato diácido, generando las diferencias de comportamiento
mencionadas.
EuDxCl50
En la figura 4-60 se presenta los resultados del ensayo de liberación del diclofenac,
durante ocho horas, en buffer a pH 6,8 a partir de los complejos EuDxCl50. Los datos
primarios se muestran en el anexo I. Se observa que todos los complejos alcanzan una
liberación del 100%.
118 Capitulo 4
Figura 4-60: Comparación de la liberación del diclofenac a partir de los complejos
EuDxCl50, teniendo un medio de disolución de pH 6,8, durante un lapso de tiempo de 8
horas.
Con el fin de poder evidenciar si existe una diferencia notable en el proceso de liberación
del diclofenac en función del grado de neutralización, se elaboró la figura 4-61 para
analizar esta situación en un lapso de tiempo no mayor a una hora; como se aprecia se
encuentran pequeñas diferencias en las velocidades de liberación del diclofenac a partir
de los diferentes complejos, de manera tal que el comportamiento entre ellos no es
significativamente diferente.
Figura 4-61: Comparación de la liberación del diclofenac a partir de los complejos
EuDxCl50, teniendo un medio de disolución de pH 6,8, durante un lapso de tiempo de 1
hora.
0
20
40
60
80
100
120
0 2 4 6 8
% d
iclo
fen
ac l
ibe
rad
o
Tiempo (h)
EuD50Cl50 pH 6.8
EuD35Cl50 pH6.8
EuD25Cl50 pH 6.8
0
20
40
60
80
100
120
0 0,2 0,4 0,6 0,8 1
% d
iclo
fen
ac l
ibe
rad
o
Tiempo (h)
EuD50Cl50 pH 6.8
EuD35Cl50 pH6.8
EuD25Cl50 pH 6.8
Capitulo 4 119
En este caso, los complejos, tienen en común la neutralización del 50% de los grupos
amino con HCl, haciendo que la densidad de carga positiva sea constante y mayor que la
que presumiblmente presentan los complejos EuD50Clx, debido al menor tamaño
molecular del ácido clorhídrico respecto al del diclofenac. Esto trae como consecuencia la
posible generación de un campo eléctrico en el entorno del complejo haciendo que se
dificulte el acercamiento de iones de carga similar, como son los protones que se
encuentran en equilibrio con los grupos fosfato del medio, que como se demostró con los
complejos EuDxCl50, al unirse al complejo generan insolubilización. De esta manera, de
una parte el pH del medio (6,8), no favorece la protonación de los grupos amino, lo que
no facilita la atracción de los iones fosfato y de otra parte la densidad de carga que
presenta el complejo en dispersión no favorece el acercamiento de los iones fosfato, por
lo tanto por cualquiera de las dos circunstancias está impedida la formación del complejo
neutralizado parcialmente con fosfato y entonces no se daría la insolubización. Por el
contrario, el pH del medio facilita la ionización del diclofenac y su liberación del complejo,
lo que se evidencia al observar que todos los complejos presentaron un 100% de
disolución.
La tabla 4-27 presenta las constantes de velocidad asociadas al proceso de disolución de
los complejos EuDxCl50, a pH 6,8. El modelo cinético con el que se mostró un mejor
ajuste fue el de orden cero, obteniéndose en todos los casos coeficientes de correlación
mayores a 0,964.
Tabla 4-27: Resultados del análisis cinético de los procesos de liberación del diclofenac
a partir de los complejos EuDxCl50, a pH 6,8.
Complejo K
(%/h ) r
2 Ecuación
EuD25Cl50 818,7 0,973 y = 818,7x - 1,723
EuD35Cl50 1195 0,981 y = 1195x - 11,65
EuD50Cl50 728,2 0,929 y = 728,2x + 11,33
120 Capitulo 4
EuDx
En la figura 4-62 se presenta los resultados de la liberación del diclofenac a pH 6,8, a
partir de los complejos EuDx y en el anexo I, se muestran los datos primarios
correspondientes. Se observa que la mayoría de los complejos alcanzan una liberación
inferior al 10 %, siendo la excepción el EuD100 que alcanza valores superiores al 50%. Es
importante señalar que para el EuD100, se observa un incremento brusco en la cantidad
liberada a las dos horas, que coincide con el proceso de desintegración del comprimido
que se describe en el anexo 9. La desagregación abrupta del comprimido incrementa
notablemente la superficie para la disolución del diclofenac, alcanzándose incluso un
estado de solución metaestable (61,4%) que posteriormente decae para lograr un
equilibrio con el medio (53%).
Figura 4-62: Comparación de la liberación del diclofenac a partir de los complejos EuDx,
teniendo un medio de disolución de pH 6,8, durante un lapso de tiempo de 8 horas.
Con el fin de interpretar los resultados, en la figura 4-63 se relaciona el porcentaje de
diclofenac liberado a los 30 minutos y la constante de velocidad de liberación, con el
grado de neutralización del polímero con el fármaco (Dx).
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 2 4 6 8
% d
iclo
fen
ac l
ibe
rad
o
Tiempo (h)
EuD25 pH 6.8
EuD50 pH 6.8
EuD75 pH 6.8
EuD100 pH 6.8
Capitulo 4 121
Figura 4-63: Efecto del grado de neutralización con el diclofenac en los complejos EuDx,
sobre el porcentaje de fármaco liberado a los 30 minutos y la velocidad de liberación, pH
6,8.
El proceso de liberación del fármaco cuando se tienen neutralizaciones del 25, 50 y 75%
es similar (mostrando valores muy bajos, menores al 5%), mientras que se incrementa
considerablemente al llegar al 100% de neutralización del polímero. Este resultado es
concordante con lo que ya se ha explicado: al tener grupos amino disponibles en el
complejo (EuD25, EuD50 y EuD75) y no exhibir un campo eléctrico que interfiera como
sucedió para los complejos EuDxCl50, los iones presentes en el medio (H30+, H2P04
-1 y
HP04-2), interactúan con el polímero generando complejos insolubles, lo que ocasiona
una liberación muy pobre del fármaco. En el EuD100, en cambio, no hay posibilidad de
interacción puesto que todos los grupos amino están neutralizados con moléculas del
diclofenac, haciendo que el comportamiento de liberación del fármaco sea dependiente
de la naturaleza del complejo y del pH en el que se encuentra. Teniendo en cuenta, que
el pH del medio es básico, la solubilidad del diclofenac se ve favorecida por predominar
la especie disociada dando como consecuencia una mayor disolución del fármaco,
llegando hasta el punto de alcanzar el pseudoequilibrio entre el diclofenac complejado y
el diclofenac libre.
La tabla 4-28 presenta las constantes de velocidad asociadas al proceso de disolución de
los complejos EuDx, a pH 6,8. El modelo cinético con el que se mostró un mejor ajuste
fue el de orden cero, obteniéndose en todos los casos coeficientes de correlación
mayores a 0,896.
0
5
10
15
20
25
0 20 40 60 80 100 120
Var
iab
le e
valu
ada
Grado de neutralización con diclofenac (%)
k disolución (%/h)
% diclofenac liberado a los 30 minutos
122 Capitulo 4
Tabla 4-28: Resultados del análisis cinético de los procesos de liberación del diclofenac
a partir de los complejos EuDx, a pH 6,8.
B. Complejos derivados de ERL
En la figura 4-64 se presenta los resultados de la liberación del diclofenac a pH 6,8, a
partir de los complejos EuRLDx. Los datos primarios correspondientes se muestran en el
anexo I.
Figura 4-64: Comparación de la liberación del diclofenac a partir de los complejos
EuRLDx, teniendo un medio de disolución de pH 6,8.
En estos resultados, se observa una influencia del pH sobre la liberación del diclofenac,
para los tres complejos evaluados. A este valor de pH (mayor que el pKa del diclofenac),
se tiene el fármaco disociado, por lo que la solubilidad en este medio se hace mayor. Si
tenemos en cuenta el efecto del pH encontrado para EuED100, en donde el 100% del
Complejo K
(%/h ) r
2 Ecuación
EuD25 1,689 0,871 y = 1,689x + 1,484
EuD50 0,685 0,824 y = 0,685x + 1,239
EuD75 0,454 0,887 y = 0,454x + 1,029
EuD100 22,42 0,803 y = 22,42x + 0,126
0,0
5,0
10,0
15,0
20,0
25,0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
% d
iclo
fen
ac l
ibe
rad
o
Tiempo (h)
EuRLD100P pH 6.8
EuRLD100ES pH 6.8
EuRLD50ES pH 6.8
Capitulo 4 123
diclofenac se liberó a pH 6,8, esto no ocurre con ERLD100 y ERSD100,
independientemente del método de obtención. Esta situación muestra la gran diferencia
que hay en la unión del diclofenac a un grupo amino y a un grupo amonio cuaternario,
puesto que en este último caso la liberación es menor y corresponde al pseudoequilibrio
entre el diclofenac liberado y el complejado, similar a lo sucedido con otros autores
(Khalil and Sallam 1999; Sun, Hsu et al. 2001).
En cuanto a la proporción del fármaco en el complejo, se observa que se mantuvo la
mayor liberación (18,2%) para ERLD50ES, como ocurrió en los otros valores de pH
evaluados y a su vez, es ligeramente mayor que el obtenido en otros valores de pH.
En relación con el método de obtención, el producto elaborado por evaporación del
solvente presenta una liberación mayor que el obtenido por precipitación y ambos valores
superan sensiblemente el valor generado a pH 1,2 y 4,5, donde no mostraban ninguna
diferencia.
En la tabla 4-29 se muestran las constantes de velocidad asociadas al proceso de
disolución de los complejos ERLDx, a pH 6,8. El modelo cinético con el que se mostró un
mejor ajuste fue el de orden cero, obteniéndose en todos los casos coeficientes de
correlación mayores a 0,983.
Tabla 4-29: Resultados del análisis cinético de los procesos de liberación del diclofenac
a partir de los complejos EuRLDx, a pH 6,8.
C. Complejos derivados de ERS
En la figura 4-65 se presenta los resultados de la liberación del diclofenac a pH 6,8, a
partir de los complejos EuRSDx. Los datos primarios correspondientes se muestran en el
anexo I.
Complejo K
(%/h ) r
2 Ecuación
ERLD100P 0,559 0,967 y = 0,559x + 1,356
ERLD100ES 1,437 0,987 y = 1,437x + 2,037
ERLD50ES 1,997 0,988 y = 1,997x + 2,096
Comportamiento cinético pH 6.8
124 Capitulo 4
Figura 4-65: Comparación de la liberación del diclofenac a partir de los complejos
EuRSDx, teniendo un medio de disolución de pH 6,8.
Similar a lo ocurrido con los complejos derivados de ERL, se observa una influencia
importante del pH, para los tres complejos y se mantiene la tendencia de ser ERSD50ES
el que presenta los mayores valores, por tener el menor grado de neutralización con el
fármaco.
En la tabla 4-30 se muestran las constantes de velocidad asociadas al proceso de
disolución de los complejos ERSDx, a pH 6,8. El modelo cinético con el que se mostró un
mejor ajuste fue el de orden cero, obteniéndose en todos los casos coeficientes de
correlación mayores a 0,955.
Tabla 4-30: Resultados del análisis cinético de los procesos de liberación del diclofenac
a partir de los complejos EuRSDx, a pH 6,8.
0,0
2,0
4,0
6,0
8,0
10,0
12,0
14,0
16,0
18,0
20,0
0 2 4 6 8
% d
iclo
fen
ac l
ibe
rad
o
Tiempo (h)
EuRSD100P pH 6.8
EuRSD100ES pH 6.8
EuRSD50ES pH 6.8
Complejo K (%/h ) r2 Ecuación
ERSD100P 1,963 0,984 y = 1,963x + 0,927
ERSD100ES 0,591 0,913 y = 0,591x + 0,985
ERSD50ES 13,91 0,932 y = 13,91x + 2,619
Comportamiento cinético pH 6.8
Capitulo 4 125
4.4.4.4 Análisis comparativo de los diferentes pH
A. Complejos derivados del EuE
En la figura 4-66 se muestra las comparaciones gráficas del porcentaje de fármaco
liberado a las 8 horas en función de los diferentes valores de pH evaluados para los
complejos que se encontraban neutralizados al 100%.
Figura 4-66: Comparación de la liberación del diclofenac a partir de los complejos
EuD50Cl50 y EuD100, al variar el pH del medio.
De acuerdo con los resultados se observa una influencia del pH sobre la liberación del
diclofenac, que como se explicó para el caso de estos complejos (que se encuentran
neutralizados al 100%), no se ven afectados por los iones propios del buffer (como sí
ocurrió con los demás), por lo que el comportamiento presentado es inherente al
complejo en particular. Se evidencia el carácter más hidrofílico para EuD50Cl50 que llega a
liberaciones del 100% a pH 6,8, en comparación con un 60% para EuD100. El aumento de
la liberación a pH 6,8 se ve favorecido por el aumento en la disiociación del fármaco a
este pH, tal como lo ha reportado otros autores (Naidu et al. 2009).
0
20
40
60
80
100
120
0 1 2 3 4 5 6 7 8
% d
iclo
fen
ac l
ibe
rad
o a
las
8 h
ora
s
pH
EuD50Cl50
EuD100
126 Capitulo 4
B. Complejos derivados del ERL
En la figura 4-67 se compara el porcentaje de diclofenac liberado a las 8 horas en los
diferentes valores de pH. Se observa que para el ERLD50ES, el pH no tuvo una
influencia, puesto que al presentarse la desintegración del comprimido en todos los
casos, la liberación no estuvo controlada por efecto del comportamiento de la matriz sino
por la solubilidad alcanzada por el complejo en las diferentes condiciones. Para los
complejos ERLD100P y ERLD100ES la liberación aumentó significativamente a pH 6,8, lo
que demuestra la influencia del pH sobre estos sistemas, similar a lo ocurrido en otro
estudio (Khalil and Sallam 1999).
Figura 4-67: Comparación de la liberación del diclofenac a partir de los complejos
ERLDX, al variar el pH del medio.
C. Complejos derivados del ERS
En la figura 4-68 se compara el comportamiento presentado a los diferentes pH, del
porcentaje de fármaco liberado a las 8 horas, para los tres complejos evaluados. Se
observa que el pH tiene una influencia en el comportamiento de liberación del diclofenac,
en todos los casos, siendo el pH 6,8 la condición a la que se presentó un mayor
porcentaje del fármaco disuelto, similar a lo ocurrido con los complejos derivados de
ERL.
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
0 1 2 3 4 5 6 7 8
% d
iclo
fen
ac l
ibe
rad
o a
las
8 h
ora
s
pH
ERLD50ES
ERLD100ES
ERLD100P
Capitulo 4 127
Figura 4-68: Comparación de la liberación del diclofenac a partir de los complejos
ERSDX, al variar el pH del medio.
4.4.4.5 Efecto de la fuerza iónica
En la figura 4-69 se presenta la gráfica de liberación de diclofenac, de manera
comparativa, al variar la fuerza iónica del medio. Los datos primarios de estos ensayos
se reportan en el anexo I. A pesar de que el comportamiento es muy parecido en todos
los casos, en cuanto a que se logra un 100% de la liberación, sí se detectan diferencias
en la velocidad de liberación, lo que se hace más evidente en la gráfica de la figura 4-70,
en donde se observa el proceso solamente hasta las 2 horas, puesto que de allí en
adelante se vuelve constante.
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
0 1 2 3 4 5 6 7 8
% d
iclo
fen
ac l
ibe
rad
o a
las
8 h
ora
s
pH
ERSD50ES
ERSD100ES
ERSD100P
128 Capitulo 4
Figura 4-69: Comparación de la liberación del diclofenac a partir del complejo
EuD50Cl12.5, teniendo un medio de disolución de pH 4,5 y fuerza iónica variable, durante 8
horas.
Figura 4-70: Comparación de la liberación del diclofenac a partir del complejo
EuD50Cl12.5, teniendo un medio de disolución de pH 4,5 y fuerza iónica variable, en las
primeras 2 horas.
En la tabla 4-31 se muestran las constantes de velocidad asociadas al proceso de
disolución del complejo EuD50Cl12.5, a pH 4,5, variando la fuerza iónica. El modelo
0,00
20,00
40,00
60,00
80,00
100,00
120,00
0 2 4 6 8
% d
iclo
fen
ac l
ibe
rad
o
Tiempo (h)
EuD50Cl12.5 pH 4.5 µ:0.15
EuD50Cl12.5 pH 4.5 µ:0.13
EuD50Cl12.5 pH 4.5 µ:0.1
EuD50Cl12.5 pH 4.5 µ:0.07
EuD50Cl12.5 pH 4.5 µ:0.052
0,00
20,00
40,00
60,00
80,00
100,00
120,00
0 0,5 1 1,5 2
% d
iclo
fen
ac l
ibe
rad
o
Tiempo (h)
EuD50Cl12.5 pH 4.5 µ:0.15
EuD50Cl12.5 pH 4.5 µ:0.13
EuD50Cl12.5 pH 4.5 µ:0.1
EuD50Cl12.5 pH 4.5 µ:0.07
EuD50Cl12.5 pH 4.5 µ:0.052
Capitulo 4 129
cinético con el que se mostró un mejor ajuste fue el de orden cero, obteniéndose en
todos los casos coeficientes de correlación mayores a 0,994.
Tabla 4-31: Resultados del análisis cinético de los procesos de liberación del diclofenac
a partir del complejo EuD50Cl12.5, a pH 4,5, variando la fuerza iónica.
En la figura 4-71 se relaciona la constante de velocidad de disolución con el valor de la
fuerza iónica del medio, con el fin de confirmar el efecto establecido en la figura 4-68.
Figura 4-71: Efecto de la variación en la fuerza iónica sobre la constante de velocidad de
liberación del diclofenac, a partir del complejo EuD50Cl12.5, a pH 4,5.
Se observa que en la medida en que la fuerza iónica aumenta la velocidad de liberación
disminuye, acorde con lo presentado anteriormente cuando se tenía como medio de
disolución a la SF para los complejos EuD50Clx, siendo EuD50Cl12.5, un representante de
ellos. Como ya se explicó, la etapa de sorción es el paso que se ve afectado por el
incremento de los iones en el medio (al parecer por una disminución de la densidad de
Fuerza
iónica (M)
K
(%/h )
agua
r2 Ecuación
0,052 186,2 0,995 y = 186,2X - 3,490
0,070 102,6 0,988 y = 102,6X + 0,034
0,100 97,81 0,995 y = 97,81X -1,449
0,130 88,50 0,996 y = 88,50X - 2,280
0,150 53,00 0,991 y = 53,00X - 0,635
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
0 0,02 0,04 0,06 0,08 0,1 0,12 0,14 0,16
k d
iso
luci
ón
(%
/h)
µ (M)
130 Capitulo 4
carga del complejo que conlleva a un acercamiento de sus cadenas), repercutiendo en el
proceso global de disolución, disminuyendo por consiguiente la velocidad de liberación
del fármaco, similar a lo presentado en otro estudio (Jimenez-Kairuz et al. 2003).
4.4.5 Establecimiento de las posibles relaciones existentes entre
las fases de sorción y de disolución en los medios, agua y
SF.
En la figura 4-72 se relacionan los porcentajes del fármaco liberado con los volúmenes
de solvente tomado (agua o SF), para los complejos EuD50Clx, en un tiempo de tres
horas.
Figura 4-72: Relación entre la liberación del diclofenac y los volúmenes de solvente
captado a partir de los complejos EuD50Clx, en agua y SF, durante un período de tiempo
de tres horas.
De acuerdo a la figura y tal como se había analizado para las etapas de sorción y
disolución de estos complejos, en general se tienen mayores liberaciones, que
concuerdan con volúmenes de solvente más elevados, en agua pura que en SF.
0
20
40
60
80
100
120
0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7
% d
iclo
fen
ac l
ibe
rad
o
Volumen de solvente tomado (mL)
EuD50Cl50 agua
EuD50Cl35 agua
EuD50Cl25 agua
EuD50Cl20 agua
EuD50Cl15 agua
EuD50Cl10 agua
EuD50 agua
EuD50Cl50 SF
EuD50Cl35 SF
EuD50Cl25 SF
EuD50Cl20 SF
EuD50Cl15 SF
EuD50Cl10 SF
EuD50 SF
Capitulo 4 131
Cuando el solvente es agua y se tienen complejos de alto grado de neutralización con
HCl, se evidencia que la relación entre las dos variables exhibe gráficas con mayor
pendiente que se vuelven asintóticas al llegar al 100% de liberación, a diferencia de lo
ocurrido con EuD50, EuD50Cl10 y EuD50Cl15 que tienen una solubilidad limitada en este
medio. El comportamiento permite inferir que en aquellos complejos más solubles, el
agua es captada más rápidamente, lo que lleva a que la liberación del fármaco se de a
una mayor velocidad, hasta alcanzar el punto máximo. En aquellos complejos con una
liberación más controlada del diclofenac (0, 10 y 15 % de neutralización con HCl), se
evidencia un período de latencia en el que el solvente captado es mínimo y la liberación
del fármaco es muy baja, hasta un punto en que tanto la sorción como la liberación se
incrementan, siendo más evidente para el complejo EuD50Cl15, que exhibe un
comportamiento hidrofílico intermedio como se caracterizó en el capítulo 3. La limitada
solubilidad de EuD50 y EuD50Cl10, no permite alcanzar liberaciones muy altas.
Cuando el medio es SF, las tendencias en las correlaciones son muy similares entre sí,
evidenciándose un período de latencia variable y en función aparente con el grado de
neutralización con HCl. Este comportamiento estaría relacionado con la etapa de
humectación en la que, como ya se explicó, se genera un colapso en las cadenas del
complejo limitando la entrada de la solución en la matriz. Una vez se alcanza un volumen
crítico del solvente en la matriz, se empieza el proceso de liberación, pero a una menor
velocidad de cesión comparado con lo ocurrido en agua pura.
Buscando estudiar la linearización de la correlación encontrada entre el porcentaje de
diclofenac liberado y el volumen de solvente captado por la matriz, que se ilustró en la
figura 4-72, se elaboraron las gráficas 4-73 y 4-74.
132 Capitulo 4
Figura 4-73: Correlación entre la liberación del diclofenac y los volúmenes de solvente
captado a partir de los complejos EuD50Clx, en agua pura, durante un período de tiempo
de tres horas.
Como se aprecia en la figura 4-73, la transformación de la variable (y) en su raíz cúbica,
permite linearizar la correlación entre el porcentaje de diclofenac liberado y el volumen de
agua tomado por sorción en el mismo tiempo. Este tipo de relación es importante si se
considera que a partir de una prueba relativamente sencilla como es la sorción en el
equipo de Enslin, se puede inferir el porcentaje de diclofenac liberado en un ensayo de
disolución, dando a entender que aparentemente el proceso está limitado por la difusión
del agua dentro del sistema de entrega del fármaco.
Figura 4-74: Correlación entre la liberación del diclofenac y los volúmenes de solvente
captado a partir de los complejos EuD50Clx, en SF, durante un período de tiempo de tres
horas.
-1
0
1
2
3
4
5
6
0 0,05 0,1 0,15 0,2
(% d
iclo
fen
ac li
be
rad
o)⅓
Volumen de agua tomado (mL)
EuD50Cl25
EuD50Cl35
EuD50Cl20
EuD50Cl50
EuD50Cl15
-1
0
1
2
3
4
5
0 0,05 0,1 0,15 0,2 0,25 0,3 0,35 0,4 0,45
(% d
iclo
fen
ac l
ibe
rad
o)⅓
Volumen de SF (mL)
EuD50Cl50
EuD50Cl35
EuD50Cl25
EuD50Cl20
EuD50Cl15
EuD50Cl10
Capitulo 4 133
En la figura 4-74, se observa el comportamiento de los mismos complejos de la figura
anterior pero utilizando como medio de disolución la SF. En este caso, no solamente se
logró establecer una buena correlación entre la raíz cúbica del porcentaje de diclofenac
disuelto y el volumen de solvente absorbido en el mismo tiempo, sino que también la
ubicación de las gráficas se encontró en función del porcentaje de cloruros en el
complejo, aumentando la pendiente en la medida en que el porcentaje de neutralización
con HCl era mayor. Esto último no se logró definir con claridad cuando el medio de
disolución fue agua pura.
Tabla 4-32: Resultados del análisis cinético de la correlación entre la liberación del
diclofenac y el comportamiento de sorción, a partir de los complejos EuD50Clx, en agua y
SF.
*NP: no presentó un comportamiento lineal.
4.4.6 Análisis del mecanismo de liberación del diclofenac a partir
de las matrices PE-F, integrando los diferentes procesos
involucrados
El comportamiento cinético obtenido a partir del análisis de las diferentes etapas
evaluadas, sorción, disolución y difusión, tanto para aquellas matrices que permanecen
intactas, como para aquellas que se desintegraron y se disolvieron (de liberación
inmediata), fue de orden cero. Este tipo de cinética de liberación, siempre y cuando la
matriz no se haya desintegrado, se asocia con procesos de erosión y con una baja
solubilidad del principio activo (Costa and Sousa Lobo 2001; Ramírez 2006)
Como se mencionó en la parte inicial de este capítulo, los diferentes ensayos realizados
corresponden a etapas del proceso global de disolución del diclofenac a partir de las
Complejo k
Aguar2 Ecuación k
SFr2 Ecuación
EuD50Cl10 NP* NP* NP* 6,995 0,978 y = 6,995x + 0,008
EuD50Cl15 21,41 0,980 y = 21,41x - 0,213 6,086 0,965 y = 6,086x - 0,041
EuD50Cl20 37,18 0,977 y = 37,18x - 0,065 8,498 0,995 y = 8,498x - 0,003
EuD50Cl25 63,44 0,988 y = 63,44x + 0,059 16,88 0,979 y = 16,88x - 0,243
EuD50Cl35 29,45 1,000 y = 29,45x - 0,001 22,97 0,995 y = 22,97x + 0,089
EuD50Cl50 66,61 0,978 y = 66,61x + 0,084 41,66 0,993 y = 41,66x - 0,009
Comportamiento en agua Comportamiento en SF
134 Capitulo 4
matrices PE-F. Considerando que no existió un cambio en el comportamiento cinético en
las diferentes fases del proceso, asociado a que no se formó una capa gelificada
alrededor de la matriz que modulara la liberación del fármaco, podría suponerse que las
etapas de humectación, de sorción, la afinidad del complejo por el medio y la posterior
disociación del mismo, controlaron la velocidad de disolución. De manera hipotética los
esquemas de la figura 4-75 (a, b, c, d y e) presentan los hechos enunciados.
Los esquemas presentados se elaboraron teniendo en cuenta el análisis minucioso
efectuado en cada uno de los apartes donde se discutieron los hechos y las
observaciones efectuadas y documentadas, durante el desarrollo de los mismos. El
ancho de las flechas representa cuál proceso está predominando en cada caso.
Capitulo 4 135
Figura 4-75a: Representación de las etapas involucradas en la liberación del diclofenac
a partir de los complejos PE-F cuando el medio de disolución es agua.
Matriz complejo PE-F
HUMECTACIÓN
SORCIÓN
Liberación por disolución superficial
EROSIÓN Y DISOLUCIÓN
DISOLUCIÓN POR DIFUSIÓN
DESINTEGRACIÓN Y DISOLUCIÓN
Complejo PE-F en dispersión
Disociación de pares iónicos
DIFUSIÓN
Diclofenac en solución
EuD50Clx
EuDxCl50
ERLD50
EuD50Cl10
EuDx
ERLD100
ERSDx
Medio de disolución: agua
136 Capitulo 4
Figura 4-75b: Representación de las etapas involucradas en la liberación del diclofenac
a partir de los complejos PE-F cuando el medio de disolución es SF.
Matriz complejo PE-F
HUMECTACIÓN
SORCIÓN
Liberación por disolución superficial
EROSIÓN Y DISOLUCIÓN
DISOLUCIÓN POR DIFUSIÓN
DESINTEGRACIÓN Y DISOLUCIÓN
Complejo PE-F en dispersión
Disociación de pares iónicos
DIFUSIÓN
Diclofenac en solución
EuD50Clx
EuDxCl50
ERLD50
EuD50Cl10
EuD50Cl15
EuDx
ERLD100
ERSDx
Medio de disolución: SF
Capitulo 4 137
Figura 4-75c: Representación de las etapas involucradas en la liberación del diclofenac
a partir de los complejos PE-F cuando el medio de disolución es de pH 1,2.
Matriz complejo PE-F
HUMECTACIÓN
SORCIÓN
Liberación por disolución superficial
EROSIÓN Y DISOLUCIÓN
DISOLUCIÓN POR DIFUSIÓN
DESINTEGRACIÓN Y DISOLUCIÓN
Complejo PE-F en dispersión
Disociación de pares iónicos
DIFUSIÓN
Diclofenac en solución
EuD50Clx
EuDxCl50
EuDx
ERLD50ERLD100
ERSDx
Medio de disolución: pH1.2
138 Capitulo 4
Figura 4-75d: Representación de las etapas involucradas en la liberación del diclofenac
a partir de los complejos PE-F cuando el medio de disolución es de pH 4,5.
Matriz complejo PE-F
HUMECTACIÓN
SORCIÓN
Liberación por disolución superficial
EROSIÓN Y DISOLUCIÓN
DISOLUCIÓN POR DIFUSIÓN
DESINTEGRACIÓN Y DISOLUCIÓN
Complejo PE-F en dispersión
Disociación de pares iónicos
DIFUSIÓN
Diclofenac en solución
EuD50Clx
EuDxCl50
EuD25
EuD50
ERLD50
EuD75
EuD100
ERLD100
ERSDx
Medio de disolución: pH 4.5
Capitulo 4 139
Figura 4-75e: Representación de las etapas involucradas en la liberación del diclofenac
a partir de los complejos PE-F cuando el medio de disolución es de pH 6,8.
Matriz complejo PE-F
HUMECTACIÓN
SORCIÓN
Liberación por disolución superficial
EROSIÓN Y DISOLUCIÓN
DISOLUCIÓN POR DIFUSIÓN
DESINTEGRACIÓN Y DISOLUCIÓN
Complejo PE-F en dispersión
Disociación de pares iónicos
DIFUSIÓN
Diclofenac en solución
EuD50Cl50
EuD100EuD50Clx
EuDx
ERLD100
ERSDx
Medio de disolución: pH 6.8
ERLD50
EuD50Clx
140 Capitulo 4
4.5 Conclusiones
Difusión en celdas de Franz
En los ensayos de difusión empleando celdas de Franz, para los complejos derivados del
EuE, no se pudo establecer un efecto real del grado de neutralización del complejo con
HCl sobre el comportamiento de liberación del diclofenac.
Al comparar los medios receptores empleados, se demostró la incidencia que tuvo la
presencia de los iones sodio y cloruro en solución, sobre el aumento de la velocidad de
liberación del diclofenac, pues promovieron el intercambio iónico, mientras la presencia
de los iones fosfato a pH 6,8, dieron lugar a la formación de complejos prácticamente
insolubles, que condujeron a concentraciones muy bajas de diclofenac disuelto.
El diclofenac liberado a partir de los complejos en dispersión a pH 1,2 y 4,5, estuvo
acorde con su comportamiento en estos medios, siendo prácticamente nula la liberación
a pH 1,2 (donde predomina la forma sin disociar), y significativamente mayor a pH 4,5, en
el que el 50% del fármaco se encuentra disociado.
La liberación del diclofenac a partir de los complejos evaluados en dispersión, siguió en
todos los casos, una cinética de orden cero.
Comportamiento de sorción
El comportamiento de sorción de los complejos derivados de EuE estuvo influenciado por
la neutralización parcial con el HCl. Al conferirle un carácter más hidrofílico al complejo
se aumentó la velocidad de sorción, contrario a lo ocurrido con aquellos que sólo estaban
neutralizados con el diclofenac. Esto ocurrió en todas las situaciones en donde no se
observó la formación de una capa de gel superficial sobre la tableta.
Los ensayos de sorción para los complejos derivados del EuE neutralizados parcialmente
con HCl, fueron sensibles a la presencia del NaCl en solución, disminuyendo la captación
Capitulo 4 141
del solvente debido posiblemente a la condensación del material observada durante el
proceso de disolución y explicada en su momento, por el acercamiento en las cadenas
poliméricas gracias al efecto de apantallamiento de la carga superficial en presencia de
estos iones. A su vez, los complejos neutralizados únicamente con diclofenac no
evidenciaron diferencias en el comportamiento por efecto del tipo de solvente empleado.
En cuanto al comportamiento de sorción de los complejos derivados de ERL y ERS, se
puede decir que:
- Los volúmenes de solvente absorbidos fueron mucho menores, en comparación con
los de los complejos derivados de EuE, debido a la baja proporción de grupos amonio
cuaternario que le confieren la hidrofilicidad al sistema.
- El aumento en el porcentaje de neutralización con diclofenac, disminuyó el volumen
de solvente absorbido, por el incremento en la hidrofobicidad que le confiere la
presencia del fármaco.
- Al comparar los complejos derivados de los dos polímeros, se observó una mayor
sorción para ERL, debido a la presencia de los grupos amonio cuaternario en mayor
proporción que los encontrados en ERS.
Comportamiento de la liberación y disolución del diclofenac
Efecto de la complejación
En la complejación del diclofenac dependiendo de la composición del material (mayor o
menor porcentaje presente de diclofenac o HCl), se evidenció la posibilidad de utilizar
este mecanismo, bien sea para mejorar la solubilidad del principio activo (complejos
EuD50Clx), o para controlar la liberación del fármaco (EuDx).
Efecto de la fuerza iónica
La presencia de sales en el medio promovió el intercambio iónico, favoreciendo la
liberación del diclofenac, siempre y cuando no se hubiera afectado la fase inicial de
sorción, como sucedió en los complejos EuD50Clx (cuando no se presenta un efecto de
desintegración).
142 Capitulo 4
Efecto del pH
Se evidenció un aumento en la liberación del diclofenac en la medida en que el pH se
incrementaba, lo que fue favorecido por la posibilidad de tener una mayor disociación del
fármaco. La excepción son aquellos complejos que presentaron neutralizaciones
parciales con HCl, en los que se dieron interacciones con los iones del medio (fosfatos)
dando lugar a la formación de complejos insolubles.
Efecto de la composición del complejo
Para los complejos derivados de EuE, se observó el efecto del grado de neutralización
del complejo con el HCl sobre la velocidad de liberación del diclofenac (principalmente en
agua y SF), encontrándose que a mayor grado de neutralización la velocidad de cesión
aumentaba, lográndose incluso, sistemas de liberación inmediata.
El aumento en el grado de neutralización con el diclofenac le confirió una mayor
hidrofobicidad a los complejos, desfavoreciendo en consecuencia el proceso de
disolución.
Se evidenció la diferencia en el comportamiento de liberación de los complejos formados
como sales de amina (EuE) y aquellos derivados de la interacción con los amonios
cuaternarios (ERL y ERS), reflejado en una mayor facilidad de liberación del diclofenac a
partir de los primeros. Esto debido a la posibilidad de disociación de la sales de amina,
mientras con los ERL y ERS se alcanzan pseudoequilibrios de liberación dependiendo de
la constante de afinidad del complejo.
Efecto de la incidencia del método de elaboración del complejo
No se pudo evidenciar un efecto real del método de elaboración del complejo, a escala
de laboratorio, sobre el proceso de liberación del diclofenac.
Capitulo 4 143
Capitulo 5 200
Capitulo 5. Conclusiones y recomendaciones
5.1 Conclusiones generales
Se definieron como procedimientos más convenientes de elaboración de los complejos, a
escala de laboratorio, los métodos de evaporación del solvente y de precipitación. El
primer método fue apropiado para elaborar los complejos con EuE, ERL y ERS, siendo el
segundo más conveniente para ERL y ERS.
Se obtuvieron diferentes productos resultantes de la interacción de los polímeros
catiónicos EuE, ERL y ERS y el diclofenac, tanto en dispersiones acuosas como bajo la
forma sólida.
A los veinte complejos elaborados se les determinaron las siguientes características en el
estado sólido y en dispersión: espectroscopía IR, DSC, DRX, propiedades
farmacotécnicas, comportamiento frente a la humedad, solubilidad aparente y pH de las
dispersiones. A los complejos más solubles se les evaluó: el efecto de la adición del NaCl
sobre el pH y el porcentaje de fármaco complejado. Estos resultados se presentaron en
el capítulo 3.
El comportamiento de disolución del diclofenac a partir de los complejos derivados de
EuE, los hace útiles tanto para el diseño de sistemas de liberación inmediata como de
liberación controlada y estuvo influenciado por la fuerza iónica del medio, el pH y el grado
de neutralización con el HCl o con el fármaco, siguiendo una cinética de orden cero.
En cuanto a la liberación del diclofenac, a partir de los complejos derivados de ERL y
ERS, se observó una incidencia de la fuerza iónica, del pH y del grado de neutralización
con el fármaco, siguiendo una cinética de orden cero.
Se obtuvieron complejos con cantidades variables de diclofenac, que fluctuaron entre el 4
y el 50%, que para el caso de los comprimidos (peso 200 mg) oscilaron entre 8 y 98 mg,
Capitulo 5 145
con diversas posibilidades de aplicación en sistemas farmacéuticos de administración
peroral, transdérmica, oftálmica, entre otros.
5.2 Recomendaciones generales
Considerando los resultados que se han logrado en estudios previos al complejar
fármacos con PE, sería interesante efectuar un análisis comparativo de la estabilidad del
diclofenac en forma libre y complejada y así evaluar la incidencia que puede tener la
complejación sobre la estabilidad del fármaco.
Como parte de una futura formulación de un producto de liberación controlada, sería
interesante evaluar el comportamiento de liberación del diclofenac al combinar complejos
que presentaron liberaciones inmediatas, con aquellos que lograron un mayor control de
la cesión del fármaco.
Podría pensarse en aprovechar el control que se puede tener de la liberación del
diclofenac, debido a la disociación de los pares iónicos asociado a la posibilidad de micro
o nanoencapsularlos con un polímero determinado y conseguir sistemas con
comportamientos de liberación que garanticen un efecto prolongado en el tiempo.
Cuando se forma un complejo PE-F, muchas de las propiedades del compuesto original
se modifican, es por ello que un estudio de permeación biológica permitiría evaluar si la
complejación tuvo alguna influencia en este parámetro.
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