capitulo 18

5/16/2018 Capitulo 18 - slidepdf.com

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CAPITULO 18

FARMACOS Y TRATAM IENTO PARA

TRASTORNOS PSIQUIA TR ICOS

Psicosis y ansiedad

Ross J. Baldessarini

Desde el decenio de 1950 se han desarrollado fdrmacos con ejicacia demostrada contra una

amplia gama de trastornos psiquiatricos graves, 10 que ha originado el surgimiento de la

subespecialidad de psicofarmacologia. Los conocimientos de los efectos de estos agentes

han estimulado notablemente la investigacion en la psiquiatria biologica, tendiente a defi-

nir los cambios fisiopatologicos. En este capitulo se revisan los conocimientos actuales acerca

de lafarmacologia de los agentes antipsicoticos y ansioliticos; en el capitulo 19 se detallan

los agentes antimaniacos, estabilizadores del estado de animo y antidepresores.

Los agentes antipsicoticos (neurolepticos) ejicaces sonfenotiazinas triciclicas, tioxantenos

y dibenzazepinas, 10 mismo que butirofenonas y sus congeneres, otros agentes heterociclicos

y benzamidas experimentales. Virtualmente todos estos farmacos bloquean los receptores

D2 dopaminergicos e inactivan la neurotransmision de dopamina en laporcion anterior del

encefalo (prosencefalo); algunos interactuan tambien con los receptores D1 dopaminergicos,

5-HTz serotoninergicos y a-adrenergicos. El descubrimiento reciente de subtipos adiciona-

les de receptores de la dopamina puede producir otras innovaciones. Los neurolepticos son

muy lipofilos, se metabolizan principalmente por mecanismos oxidativos en el higado, y

pueden tener una cinetica de eliminacion compleja. Se ha demostrado que estos farmacos

ofrecen tratamiento paliativo ejicaz de los trastornos psicoticos orgdnicos 0 idiopaticos, con

seguridad aceptable y buenas aplicaciones practicas. Los agentes de alta potencia tienen

efectos neurologicos extrapiramidales mas agudos, y los de baja potencia inducen efectosadversos mas sedantes, hipotensivos y autonomicos. De manera caracteristica, el trata-

miento de la enfermedad psicotica aguda requiere dosis diarias hasta un equivalente a 10 a

20 mg dejlufenazina 0 haloperidol (a concentraciones sericas de 5 a 20 ng/ml), 0 de 300 a

600 mg de clorpromazina; las dosis mas altas no siempre son mas ejicaces, el tratamiento de

sosten a largo plazo suele requerir dosis mas bajas, y no se conoce virtualmente la toleran-

cia. La mayor parte de los neurolepticos inducen efectos neurologicos adversos caracteris-

ticos (distonia, acatisia, bradicinesia, discinesia); diversos agentes atipicos (p. ej., clozapina

y risperidona en dosis bajas) tienen efectos adversos extrapiramidales limitados.

EI tratamiento farmacologico actual para trastornos de ansiedad consiste, ante todo, en

agentes sedantes y ansioliticos del grupo de las benzodiazepinas, que facilitan la hiperpola-

rizacion neuronal por medio del complejo macromolecular del canal de Cl : receptor deacido y-aminobutirico. A diferencia de muchos psicotropicos, las acciones clinicas de las

benzodiazepinas se conocen mejor como rejlejo de sus velocidades tempranas de absorcion

y su cinetica de distribucion. Las benzodiazepinas potentes son ejicaces en trastornos de

pdnico, 10 mismo que en el trastorno generalizado de ansiedad. Aun genera controversia su

tasa de riesgos y benejicios a largo plazo. Los agonistas parciales de los receptores 5-HTJA'

como buspirona, tienen tambien actividades ansioliticas y psicotropicas de otros tipos que

resultan utiles, y menor probabilidad de inducir sedacion 0 dependencia. Las aplicaciones

especializadas de los agentes antidepresores que se describen en el proximo capitulo inclu-

yen el tratamiento de ciertos trastornos graves de ansiedad.



424 Secc'ion III Farmacos con accion en el sistema nervioso central

INTRODUCCION:

PSICOFARMACOLOGIA

E1uso de farmacos de eficacia confirmada para trastomos

psiquiatricos se generalize a partir de mediados del dece-

nio de 1950. En la actualidad, 10 a 15% de las prescripcio-

nes que se emiten en Estados Unidos son de medicaciones

cuya finalidad es afectar los procesos mentales: sedar, es-timular 0 cambiar de algun otro modo el estado de animo,

el pensamiento 0 la conducta. Esta practica refleja tanto la

frecuencia alta de trastomos psiquiatricos primarios como

las reacciones emocionales casi inevitables de las perso-

nas con trastomos medicos. Ademas, muchos farmacos que

se utilizan con otros fines modifican tambien las emocio-

nes y la cognicion, ya sea como parte de sus acciones ordi-

narias 0como efectos t6xicos de la sobredosificaci6n (vea-

se, en especial, el cap. 24). En este capitulo y el siguiente

se estudian los agentes psicotropicos prescritos primordial-

mente para trastomos psiquiatricos. EI estudio de la qui-mica, la eliminacion, las acciones y la farmacologia clini-

ca de estos farmacos ha dado lugar a la creaci6n de la

especialidad denominada psicofarmacologia.

Los psicotropicos pueden clasificarse en cuatro catego-

rias principales. Se llama antipsicoticos 0 neurolepticos a

los farmacos que se utilizan para tratar enfermedades psi-

quiatricas muy graves, las psicosis y la mania; tienen efec-

tos beneficiosos en el talante 0 estado de animo y el pensa-

miento, pero entrafian el riesgo de producir efectos adversos

caracteristicos que imitan a las enfermedades neurologi-

cas. Los ansioliticos y sedantes, en particular las benzodia-zepinas, se usan para el tratamiento farmacologico de los

trastomos de ansiedad. Los antidepresores (agentes quemejoran el estado de animo) y los antimaniacos 0 farma-

cos estabilizadores del talante (en particular sales de litio

y ciertos anticonvulsivos) se utilizan para tratar los tras-

tomos afectivos del talante y otros relacionados (cap. 19).

Los farmacos para tratar los trastomos psiquiatricos se

vuelven mas precisos conforme los diagnosticos psiquia-

tricos ganan objetividad, coherencia y confianza. Los co-

nocimientos sobre los mecanismos de acci6n de los agen-

tes psicotr6picos, y la aparici6n de una disciplina medica

denominada psiquiatria biologica, han estimulado la bus-

queda de bases biologicas de las enfermedades psiquiatri-

cas (Weil-Malherbe, 1967; Baldessarini, 1996a). En la obra

Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,

de la American Psychiatric Association (1994), se descri-

ben con gran claridad la terminologia diagnostica y los

criterios referentes a los trastomos psiquiatricos, que se

aplican actualmente en Estados Unidos.

Historia. Siempre ha sido una practica favorecida por el ser

humano la modificacion de la conducta, el talante y las emocio-

nes mediante el uso de farmacos, El empleo de farmacos psico-activos evoluciono a 10 largo de dos enfoques relacionados: el

uso de estos para modificar la conducta normal y producir esta-

dos de sentimiento alterados con fines religiosos, ceremonia

o recreativos, y su aplicacion paraaliviar los trastornos me

les. Lewin (1931) Y Efron y colaboradores (1967) ofrecieron

latos fascinantes sobre el principio de la historia y las caracte

ticas de muchos compuestos psicoactivos, en particular

derivados de productos naturales. En 1845, Moreau postulo

la intoxicacion por hachis (hashish) ofreceria un modelo de

cosis que resultaria util para el estudio de la enajenaciori men

Ires decenios despues, Freud presento su estudio sobre la co

na y sugirio sus aplicaciones potenciales en farmacoterapia. P

despues, Kraepelin establecio el primer laboratorio de psico

macologia clinica enAlemania y valoro los efectos psicolo g

de los farrnacos en el ser humano. En 1931, Sen y Bose publ

ron el primer informe sobre el empleo de Rauwolfia serpent

para el tratamiento de la enajenacion mental (Shore y Giach

1978). Le siguieron choque insulinico, convulsiones induc

por pentilenotetrazol y tratamiento electroconvulsivo en 1

1934 Y 1937, respectivamente. De este modo pudo contarse

tratamientos tanto para la depresion mayor como para la es

zofrenia. La anfetamina (congenere de la efedrina, principio

tivo del agente herbolario chino rna huang) fue el primer farco sintetico que produjo una psicosis modelo. En 1943, Hofm

ingirio una cantidad minuscula del derivado del cornezuelo

centeno dietilamida del acido Iisergico (LSD), y experime

sus efectos alucinogenos. Su informe sobre la alta potencia d

LSD puso en boga el concepto de que la causa de las enferme

des mentales podria ser una sustancia toxica 0 un producto

metabolismo.

EI primer informe moderno sobre el tratamiento de la exc

cion psicotica 0 la mania causada por las sales de litio fue e

Cade (1949). A causa de las preocupaciones sobre la toxici

de este elemento, el descubrimiento obtuvo aceptacion gen

de la comunidad medica, no sin grandes tropiezos. En 195sintetizo, en Francia, la clorpromazina. El reconocimiento de

peculiares efectos de este agente por Laborit y colaborado

(1952), y su empleo en pacientes psiquiatricos por Dela

Deniker (1952), marcaron el punto de partida de la psicofarm

cologia moderna. La historia de esta era revolucionaria e

terapeutica psiquiatrica ha sido recopilada por Ayd y Blackw

(1970). Yonkman creo, a principios del decenio de '1950, el

mino tranquilizante para referirse al efecto psiquico de la re

pina.Apesar de su popularidad, el termino es ambiguo y se pr

a confusiones.

Un informe sobre el meprobamato, pubJicado por Be

(1954), marco el principio de las investigaciones de los seda

modernos con propiedades utiles contra la ansiedad. Aparec

principios de 1950 un medicamento antituberculoso, la ipro

zida, que pronto se acept6 como inhibidor de la monoami

oxidasa y antidepresor (Kline, 1958); en 1958, Kuhn recono

el efecto antidepresivo de la imipramina. La primera de las b

zodiazepinas utilizada para combatir la ansiedad, el clordia

poxido, fue creada por Sternbach en 1957. Al afio siguie

Janssen descubrio las propiedades antipsicoticas del haloperid

que es una butirofenona (Janssen, 1974), con 10 que qued

disposicion una clase mas de agentes antipsicoticos, Durant

decenio de 1960 se extendi6 con rapidez la investigacion

cofarmacologica, y se plantearon muchas nuevas teorias s

los efectos de los agentes psicoactivos. Se establecio con fir

za durante ese decenio la eficacia clinic a de muchos de e

agentes.



Se ha insistido durante muchos aiios en la funcion de las ami-

nas biogenas y sus receptores en el SNC en la mediacion de los

efectos de los farmacos psicotropicos, y se ha estimulado la bus-

queda de las causas de las enfermedades mentales. Por aiiadidu-

ra, se ha puesto atencion creciente en las responsabilidades del

tratamiento con farmacos psicoterapeuticos, en especial por su

eficacia limitada en las enfermedades mentales, graves 0 croni-

cas, su riesgo de efectos toxicos graves ocasionales, y las limi-

taciones de los metodos de investigacion y de prueba utilizados

para producir nuevos agentes. Los antipsicoticos, estabilizantes

del talante y antidepresores utilizados para tratar las enfermeda-

des mentales mas graves, han tenido un impacto notable en el

ejercicio y la teoria psiquiatricos, impacto que se puede Jlamar,

de manera legitima, revolucionario y que esta experimentando

innovacion sostenida.

Nosologia. Las diferentes clases de agentes psicotropicos

son selectivos en su capacidad para modificar los sinto-

mas de las enfermedades mentales. El usa optimo de estos

farmacos requiere, por tanto, familiaridad con el diag-nostico diferencial de los trastomos psiquiatricos (Kaplan

y Sadock, 1989; American Psychiatric Association, 1994).

Se resumiran aqui algunos aspectos sobresalientes de la

nosologia (ciencia de la clasificacion de las enfermeda-

des) psiquiatrica, y se ofrecera informacion adicional so-

bre la descripcion de las clases especificas de farmacos.

Se establecen distinciones basicas entre psicosis, trastornos

cognoscitivos, alteraciones del talante, trastornos de ansiedad y

problemas de personalidad. Las psicosis estan entre los trastor-

nos psiquiatricos mas graves, y en eJlas no solo aparece altera-

cion notable de la conducta, sino tambien incapacidad grave parapensar de manera coherente, comprender la realidad 0 lograr in-

trospeccion en la presencia de estas anomalias. En general, las

psicosis se caracterizan por sintomas como creencias falsas (de-

lirios) y sensaciones anormales (alucinaciones). Se sospecha que

los trastornos psicoticos tienen una base neurobiologica, pero

por 1 0 general se distinguen de los sindromes de trastornos cog-

noscitivos de delirio y demencia.

En muchos casos, los trastornos cognoscitivos conJlevan cam-

bios neuropatologicos, metab6licos 0 toxicos (incJuso inducidos

por farmacos) definibles, caracterizados por confusion, desorien-

tacion y trastornos de la memoria, 1 0 mismo que desorganizacion

de la conducta. En general, la eficacia del tratamiento farmaco-logico del trastorno cognoscitivo central en las demencias sigue

siendo limitada, a pesar de los grandes esfuerzos por establecer

tratamientos eficaces. Estos han incluido estimulantes, los

llamados nootropicos (p. ej., periacetam), inhibidores de la coli-

nesterasa (Knapp y col., 1994), vasodilatadores cerebrales pu-

tativos (p. ej., alcaloides del cornezuelo del centeno, papave-

rina, isoxuprina), y bloqueadores del canal del calcio, como

nimodipina (caps. 33 y 34). Este tema no se cubrira especifica-

mente en el presente capitulo, pero se estudia en otros sitios

(Baldessarini, 1996b).

Aun no ha podido identificarse la base etiologica de otros tras-

tornos psicoticos, aunque se han propuesto factores causales

genetic os y del neurodesarrollo, 1 0 mismo que ambientales. Los

sindromes representativos en esta categoria son esquizofrenia,

psicosis breves y trastornos delirantes, aunque tampoco son ra-

Capitulo 18 Fdrmacos y tratamiento para trastornos psiquiatricos

ras las caracteristicas psicoticas en los trastornos mayor

talante, en particular mania y depresion grave. Las enferm

des psicoticas se caracterizan por trastornos de los proceso

pensamiento, ajuzgar por comunicaciones ilogicas 0muy id

crasicas, con conducta desorganizada 0 irracional y grado

riables de trastorno del talante que puede oscilar entre l

tacion excitada y el aislamiento emocional grave. Las ps

idiopaticas, caracterizadas por pensamiento cronicament

sordenado y aislamiento emocional, y en muchos casos au

a delirios y alucinaciones auditivas, se Haman esquizoJ

Ocurren tambien psicosis idiopaticas agudas 0 recurrente

guardan una relacion incierta con la esquizofrenia 0 con lo

tornos afectivos mayores. Ademas, en el trastorno delira

paranoia pueden originarse delirios mas 0 menos aislado

Los trastornos mayores del talante 0 el afecto incJuy

sindromes de depresion mayor (que antes incluian la mel

lia) y el trastorno bipolar (antes trastorno maniacodepres

IncJuyen a menudo trastornos del funcionamiento autono

(p. ej., alteracion de ritmos de actividad, sueiio y apetito) y

conducta, 1 0 mismo que anomalias persistentes del talante

cremento del riesgo de lesionarse 0 suicidarse. En el capituse describen estos trastornos.

Los antipsicoticos ejercen efectos utiles en muchos tip

enfermedades psicoticas, y no son selectivos de la esquizof

Sus acciones beneficiosas se encuentran en trastornos qu

rian entre delirio posquirurgico e intoxicacion con anfetam

y paranoia, mania y depresion psicotica, y pueden ser bene

sos contra la agitacion de la demencia de Alzheimer. Son

cialmente utiles en la depresion profunda, y tal vez otros t

nos caracterizados por ansiedad 0 agitacion graves. Por

en general, los farrnacos psicotropicos no son especificos

fermedad; ofrecen beneficios clinicos en gran variedad d

dromes. Sin embargo, como se observara mas adelante ecapitulo, no son apropiados para el empleo sistematico

mayor parte de los trastornos de ansiedad.

Entre los trastornos psiquiatricos menos penetrantes

can las neurosis y trastornos relacionados con la ansiedad.

que se conserva la capacidad para comprender la realid

sufrimiento y la incapacidad son a veces muy graves. La

rosis pueden ser agudas y transitorias 0, con mayor frecu

persistentes 0 recurrentes. Sus sintomas pueden incluir ca

del talante (ansiedad, panico, disforia) 0 anomalias limitad

pensamiento (obsesiones, miedos irracionales) 0 de la con

(rituales 0 compulsiones, signos de conversion seudoneuro

o "histerica"), En estos trastornos, los farmacos puedenalgun beneficio, sobre todo al modificar la ansiedad y la

sion concurrentes y facilitar, de esta manera, un program

amplio de tratamiento y rehabilitacion. A causa de los e

adversos de la mayor parte de los agentes antipsicoticos

nibles, su empleo debe reservarse para las enfermedades

piadamente graves. Tienen solo una funcion limitada en e

miento de los trastornos afectivos, que con frecuencia req

tratamiento prolongado.

Otras alteraciones que duran toda la vida, entre eJlas lo

tornos de personalidad, pueden responder 0 no a la interve

medica. Muchos de estos problemas incJuyen estilos cara

ticos de personalidad (p. ej., de evitacion, paranoide, de

miento, dependiente, inestable). Otros trastornos abarcan

nes de la conducta (p. ej., abuso de alcohol u otras susta

patrones de alirnentacion extraiios, hipocondriasis, con



426 Seccion llJ Farmacos con accion en el sistema nervioso central

antisociales 0 anormales de otros tipos). De manera caracteristi-

ca, los farmacos no son eficaces en estos trastomos cronicos,

salvo cuando ocurren ansiedad 0 depresion. Pueden tener tam-

bien eficacia en algunos casos de bulimia 0 de trastomo obsesi-

vo compulsivo, 0 en el tratamiento medico de la abstinencia de

sustancias productoras de adiccion (cap. 24).

Hlpotesis biologic as en las enfermedades mentales. La apa-ricion, en el decenio de 1950, de farmacos relativamente efi-

caces y selectivos para el tratamiento de la esquizofrenia y tras-

tomos maniacodepresivos alento a la formulacion de conceptos

biologicos de la patogenia de estas enfermedades mentales rna-

yores. Por anadidura, se descubrieron otros agentes que imitan

algunos de los sintomas de las enfermedades mentales graves.

Entre ellos estan LSD, que induce alucinaciones y alteracion de

los estados emocionales, y agentes antihipertensivos como re-

serpina, que pueden inducir depresion, Una hipotesis importan-

te que se origino en estas consideraciones se base en obser-

vaciones que indicaban que los antidepresores incrementan la

actividad biologic a de los neurotransmisores de monoaminas en

el sistema nervioso central (SNC), y que los compuestos antia-

drenergicos pueden inducir depresion. Estas observaciones mo-

tivaron a especular que la deficiencia de la transmision ami-

nergica en el SNC podria ser causa de depresion, 0 que el exceso

podria culminar en mania. Mas aim, como los agentes antipsi-

coticos antagonizan las acciones de la dopamina como neu-

rotransmisor en el prosencefalo (porcion anterior del encefalo),

se propuso que puede haber un estado de sobreactividad fun-

cional de la dopamina en el sistema limbico 0 en la corteza ce-

rebral en caso de esquizofrenia 0mania. De otra manera, en los

pacientes psicoticos podria producirse en particular 0 en can-

tidades excesivas un compuesto psicotomimetico endogene.

Este criterio "farmacocentrico" para la elaboracion de hipote-sis es atrayente, y ha ganado apoyo en estudios sobre las accio-

nes de los farmacos antipsicoticos y antidepresores, a la vez que

ha estimulado la creacion ulterior de agentes similares. Por otra

parte, la admisibilidad de estas hipotesis biologic as ha estimula-

do el interes por \a investigaci6n en genetica, 10mismo que en

bioquimica clinica. A pesar de los grandes esfuerzos efectua-

dos, los intentos de comprobar los cambios metabolicos en suje-

tos humanos con base en estas hipotesis no han logrado, en re-

sumen, una corroboracion firme 0 convincente (Baldessarini,

1996a; Meltzer y Lowy, 1987; Weil-Malherbe, 1967). Mas aim,

los resultados de estudios geneticos ofrecen pruebas de que la

herencia explica solo una parte de la causa de las enfermedadesmentales, y deja espacio para las hipotesis ambientales y psico-

logicas.

Los farmacos antipsicoticos, ansioliticos, antimaniacos y

antidepresores tienen efectos en mecanismos corticales, lirnbi-

cos, hipotalamicos y del tallo encefalico, de importancia fun-

damental para la regulacion de las funciones de excitacion,

conservacion del conocimiento, afecto y autonomicas, Es muy

posible que la modificacion fisiologica y farmacologica de estas

regiones del cerebro tenga consecuencias importantes en la con-

ducta y efectos clinicos utiles, independientemente de la na-

turaleza basica 0 la causa del trastomo mental en cuestion. La

falta de especificidad de la mayor parte de los farmacos psico-

tropicos para tratar enfermedades particulares tiende a reducir

las posibilidades de encontrar una correlacion metabolica defi-

nida para una enfermedad especifica con base en las solas ac-

ciones de los agentes terapeuticos, Por ultimo, son formidab

los problemas tecnicos relacionados con los intentos de estud

los cambios del metabolismo de la quimica del cerebro huma

despues de la muerte. Entre estos problemas se encuentran ef

tos parasites ("artefactos") introducidos por el propio tratami

to farmacologico.

En resumen, la informacion disponible no permite concl

que las lesiones biologicas definidas sean una base de importcia crucial de las enfermedades mentales mas graves (salvo

delirios y las demencias). Mas aun, no es necesario suponer

este operando una base de este tipo para brindar tratamien

medico eficaz a los pacientes psiquiatricos, Adernas, seria

insensatez cli.nica no estimar en su justa medida \a importan

de los factores psicologicos y sociales en las manifestaciones

las enfermedades mentales, 0 soslayar los aspectos psicologic

de la conducta de los tratamientos biologicos (Baldessarini, 19

1996b; Janicak y col., 1993).

Identiflcaclen y valoracion de los farmac os pslcetr

picos. Pese a las complejidades del desarrollo razona

y la valoracion de la eficacia de cualquier farmaco,

particularrnente graves las dificultades para valorar los

macos psicoactivos. No es posible reproducir en anima

las caracteristicas esenciales de los trastomos menta

humanos. Resulta dificil comparar cognicion, comuni

cion y relaciones sociales en los animales con estos m

mos aspectos en el ser humano. Por tanto, los procedimie

tos de investigacion en animales tienen utilidad limita

para el descubrimiento de agentes terapeuticos unicos,

farrnacologia contemporanea ha ofrecido muchas tec

cas para evaluar las acciones de agentes psicotropicos

de otro tipo del SNC conocidos a niveles celular y mocular. Caracteristicas como la afinidad por receptores

transportadores especificos pueden facilitar la identifi

cion de nuevos agentes. Se esperan otras innovaciones

partir del progreso rapido actual en la identificacion

nuevos subtipos de receptores de los neurotransmisor

clasicos, y de muchos otros sitios macromoleculares bl

cos en el tejido celular para los nuevos farmacos pot

ciales (Baldessarini, 1996a, 1996b). Ademas, la valorac

clinica de nuevos farmacos se ve obstaculizada por la

ta de homogeneidad de los grupos diagnosticos y las d

cultades para aplicar mediciones sensibles y validas deefectos del tratamiento. En consecuencia, en ocasiones

recen equivocos 0 incongruentes los resultados de las pr

bas clinicas de los agentes psicotropicos. Se cuenta

revisiones de los principios y los problemas para ident

car la eficacia y la seguridad de estos agentes terapeutic

(Baldessarini, 1996b; Janicak y col., 1993).

I. FARMACOS UTILJZADOS PARA EL

TRATAMIENTO DE LAS PSICOSIS

Resultan eficaces diversas clases de farmacos para eltamiento sintomatico de los trastomos psiquiatrico

Estos se usan de manera mas apropiada para tratar



esquizofrenia, la fase maniaca de la enfermedad mania-

codepresiva y otras enfermedades psicoticas idiopaticas

agudas. Tambien se utilizan como alternativas del tra-

tamiento electroconvulsivo (TEC) en la depresion grave

con tintes psicoticos, y a veces para tratar a los pacientes

con trastornos psicoticos organicos. Compuestos antip-

sicoticos eficaces son fenotiazinas, tioxantenos estruc-

turalmente similares y dibenzazepinas heterocic1icas; 1 0 sontambien butirofenonas (fenilbutilpiperidinas) y difenilbu-

tilpiperidinas, 1 0 mismo que indolonas y otros compues-

tos heterociclicos. Los alcaloides de la rauwolfia, menos

eficaces, y los agentes agotadores de aminas relacionados

tienen en la actualidad solo interes historico. Como estas

sustancias quimicamente diferentes comparten muchas

propiedades, se presenta la informacion sobre su farma-

cologia y sus.aplicaciones clinicas con respecto al grupo

en su totalidad. Se presta atencion particular a la clor-

promazina, el mas antiguo representante de los grupos de

fenotiazina y tioxanteno de agentes antipsicoticos, y alhaloperidol, butirofenona original y representante de va-

rias clases relacionadas de derivados aromaticos de la

butilpiperidina.

A muchos pacientes se les ha tratado con antipsicoticos

(neurolepticos) desde su aparicion en el decenio de 1950.

Aunque los antipsicoticos han tenido un impacto benefi-

cioso revolucionario en el ejercicio de la medicina y la

psiquiatria, debe insistirse tambien en sus aspectos debi-

les, en especial su relacion casi inevitable con los efectos

neurologicos extrapiramidales (Baldessarini, 1996b).

ANTIPSICOTICOS TRICICLICOS

Se utilizan primordialmente para tratar a los pacientes con

enfermedades psiquiatricas 0 psicoticas graves de algun

otro tipo, caracterizadas por agitacion y trastomos del ra-

ciocinio. Estos farmacos tienen otras propiedades que pu-

dieran ser de utilidad clinica, entre ellas efectos anti-

emeticos y antihistaminicos, y capacidad para reforzar la

accion de analgesicos, sedantes y anestesicos generales;

muchos de estos efectos se comentan en otras partes de

este texto (vease el indice). En la actualidad para tratar

trastomos psiquiatricos se dispone de cerca de 40 farma-

cos neurolepticos; otros se lanzaron al mercado principal-

mente para otras aplicaciones. Por 1 0 menos en Estados

Unidos, el termino neuroleptico ha adquirido conno-

taciones de antagonismo experimental y clinico relati-

vamente poderoso de la actividad del receptor D2 de dopa-

mina, con riesgo importante de efectos extrapiramidales

adversos. En los ultimos afios se empleo el termino neuro-

leptico atipico para referirse a los antipsicoticos que no

conllevan efectos adversos extrapiramidales, y de los cua-

les .la clozapina (descrita mas adelante) es el principalejemplo disponible respecto al uso clinico en Estados

Unidos.

Capitulo 18 Farmacos y tratamiento para trastornos psiquiatricos

Historia. Swazey (1974) y Caldwell (1978) resumieron

especial acierto la historia de los antipsicoticos. A principios

decenio de 1950 se obtuvieron algunos efectos antipsicoti

con extractos de la planta Rauwolfia, y a continuacion con g

des dosis de reserpina pura, cuya sintesis quimica fue log

mas tarde por Woodward. Aunque la reserpina y compue

relacionados que comparten su capacidad de agotar a las mo

aminas desde sus sitios de almacenamiento vesicular en

neuronas ejercen efectos antipsicoticos, estos farmacos son

lativamente debiles y su administracion conlleva, de manera

racteristica, efectos adversos graves, entre ellos sedacion, h

tension, diarrea, anergia y depresion del talante. Por tanto

principal aplicacion clinica de la reserpina ha sido como ag

antihipertensivo (cap. 33).

A fines del siglo XIX se sintetizaron en Europa compuesto

la fenotiazina, como parte de la produccion de colorantes

anilina como el azul de metileno. A finales del decenio de 1

se encontro que la prometazina, derivado de la fenotiazina,

nia efectos antihistaminicos y sedantes. En el decenio de

se hicieron esfuerzos por tratar la agitacion en pacientes

quiatricos mediante prometazina y otros antihistaminicos,con resultados poco alentadores.

Entre tanto, se descubrio la capacidad de la prometazina

prolongar el tiempo de suefio por barbituricos en los roedore

el farmaco se introdujo en anestesia clinica como agente po

ciador y estabilizador autonomico (Laborit y col., 1952). E

investigaciones apremiaron la busqueda de otros derivados

la fenotiazina con acciones potenciadoras de la anestesia, y

tre 1949 y 1950 Charpentier sintetizo la c/orpromazina. P

despues, Laborit y colaboradores describieron la capacidad

este compuesto para potenciar a los anestesicos y prod

"nibernacion artificial". Por si misma la ciorpromazina no

ducia perdida del conocimiento, sino que disminuia la excilidad y la motilidad, con cierta tendencia incrementada a

mover el suefio, Estas acciones centrales se conocieron p

despues como ataraxicas 0 neurolepticas.

Paraire y Sigwald fueron los primeros en intentar el tratami

de las enfermedades mentales con ciorpromazina, en Paris

1951 y a principios de 1952. En este ultimo afio, Delay y Den

se convencieron de que la ciorpromazina lograba mas que a

sintomatico de la agitacion 0 la ansiedad, y que tenia un ef

de mejoria en los procesos psicoticos con sintomatologia d

sa. En 1954, Lehmann y Hanrahan, en Montreal, seguido

Winkelman en Filadelfia, informaron la aplicacion inicial

clorpromazina en Norteamerica para el tratamiento de la excion psicomotora y los estados maniacos, 10 mismo qu

esquizofrenia. Los estudios clinicos revelaron pronto que la

promazina era eficaz para tratar trastomos psicoticos de d

sos tipos.

Propiedades quimicas y relaciones entre estructura y

vidad. Este tema se revisa en detalle en otras partes (Ba

ssarini, 1996a). La fenotiazina tiene una estructura de tres

llos, en la cual hay dos anillos benceno enlazados entre si po

atomo de azufre y uno de nitrogeno (cuadro 18-1). Si el nitr

no de la posicion lOse cambia por un atomo de carbono

doble enlace a nivel de la cadena lateral, el compuesto ser

tioxanteno.

La sustitucion de un grupo que elimina electrones en la

cion 2 incrementa la eficacia de las fenotiazinas y otros co



428 Seccion III Fdrmacos can accion en el sistema nervioso central

Cuadro 18-1. Farmacos antipsic6ticos representativos: estructuras quimicas, dosis y posologia, y efectos adversus"

Nombre

generico Efectos adversos

Nombre comercial

en Estados Unidos

Dosis y formas

posologicast

Fenotiazinas

: 6 G ~ .~ 1 2

R ,

Limites posologicos

orates antipsicoticos

para el adulto:posologia diaria

Ordinaria,

mg

Dosis

intramuscularunicaj:

Ext rema, §

mg

Ordinaria,

mg

Efectos

extrapira-

midales

Efectos

sedantes

Efectos

hipotensiv

C lo rh id rato d e e lo rpro ma zin a ++ IM+++

Oral ++

---(CH2 )l-N(CHl)2

THORAZINE , o t ro s

--Cl 200 a 800 30 a 2000 25 a 50 +++

++e silato d e m eso rid azin a

-ICH2I.VICH3

SERENTIL

75 a 300

0, SR, L,I, S

30 a 400 25 +++ +

+++lo rh id rato de tio rid az in a

-ICH2I.VICH3

MELLAR l L, M ILLAZ INE

150 a 600

O,L, I

20 a 800

O,L

+++ +

M alea to d e ae eto fen azin a +

TINDAL

40 a 120 40 a 400

o

++ ++

+lo rh id rato de flufenazma

E na nta to d e flufe na zin a

D eeanoato de flu fenazina

PERMIT IL Y PROLIXIN

(CLORHIDRATO)

PROLIXIN (ENANTATo

Y DECANOATO )

2 a 20 0.5 a 30 1,25 a 2.5

(deeanoato 0

enantato; 12.5

a 50 eada una a

e ua tro sem an as)

O,L, I

+ ++++

Perfenazina +

TRILAFON

--Cl 8 a 32 4 a 64 5 a 10 ++ ++

C lo rh id ra to d e tr if lu op era zin a

1\-ICH I -N N-CH

23 ~ 3

STELAZINE ,SUPRAZINE

5 a 20

0, L, I

2 a 30 la 2 +++ +++ +

O,L, I




Cuadro 18-1. Farmaeos annpslcetlces representativos: estructuras qufmicas, dosis y posologia, y efectos adverses" (Continuacion}

Nombre

generico

Nombre comercial

en Estados Unidos

Dosis y formas

posologicast Efectos adversos

Tioxantenos

: 6 : : : 0 .T 1 2

R,

Clorprotixeno

IICH-(CH212-~(CH3)2

Limites posologicos

orales antipsicoticos

para el adulto:posologia diaria

Ordinaria,

m g

Dosis

intramuscularunicat

Extrema, §

m g

Ordinaria,

m g

Efectos

extrapira-

midales

Efectos

adversos

Efectos

adversos

--CI ++ ++

TARACTAN

50 a 400 30 a 600 25 a 50 +++

++lorhidrato de tiotixeno

II r>.CHICH212-N N-CH3

\__/

NAVANE

5 a 30

O,L, I

2 a 30 2a4 +a++ +++

Otros compuestos heterociclicos

0, L, I

+++lozapina

PH3~N

N _ )

c ' d - : OIH

CWZARIL

150 a 450 12.5 a 900

°

o++

Haloperidol y decanoato

de haloperidol

+

°O bV~-ICH213-N 0C I

HALDOL, HALPERON

2 a20 1 a 50 2 a 5

(decanoato de

haloperidol,

25 a250 cada

dos a cuatro

semanas)

O,L,I

+ ++++

++ +uccinato de loxapina

o c : n C I~N-CH3

\__/

LOXITANE

60 a 100 20 a 250 12.5 a 50 +

Clorhidrato de molindona

°=. ~CH2CH3

6L1-CH2

U~I~N CH3

MOBAN

50 a 225

O,L,I

IS a 225

O,L

++ +



430 Seccion III Farmacos con accion en el sistema nervioso central

Cuadro 18-1. Farmacos annpslceticos representativos: estructuras quimicas, dosis y posologia, y efectos adversos" (Continuacion

Nombre comercial

en Estados Unidos

Nombre

generico

2a8

-~- --~~--- -~------

Dosis y Jormas

posologicast

+++

Efectos adversos

Dims compuestos heterociclicos

Pimozida 2a6

ORAP

Risperidona

RISPERDAL

1 a 10 + +++ +

o

0.25 a 16 ++ +

o

* Los agentes antipsicoticos que se utilizan en nifios menores de 12 afios de edad son ciorpromazina, ciorprotixeno (> 6 afios), tioridazina y trifluprom

(entre los agentes de baja potencia) y proclorperazina y trifluoperazina (> 6 afios) (entre los agentes de alta potencia). Se ha empleado mucho tam

haloperidol (por via oral) en nifios.

t Las formas posologicas se indican como sigue: I, inyeccion; L, Jiquido oral; 0, solido oral; S, suposi torio; SR, oral, I iberacion sostenida; 1M, int

cular.

:I : Salvo en 10 que respecta a las formas de enantato y decanoato de flufenazina y decanoato de haloperidol, el regimen de dosificacion se puede admi

por via intramuscular hasta cada seis horas en los pacientes agitados. Se ha administrado lactato de haloperidol por via intravenosa; se encuentra e

experimental.§ En ocasiones, los limites posologicos extremos se exceden con precaucion, y solo cuando han fracasado las medidas apropiadas.

Efectos adversos: 0, ausentes; +, bajos; ++, moderados; +++, moderadamente altos; ++++, altos.

neres tricic1icos (p. ej., c1orpromazina, a diferencia de promazina).

La naturaleza del sustitutivo en la posicion 10 influye tambien

en la actividad farmacologica. Como se observa en el cuadro

18-1, fenotiazinas y tioxantenos se pueden clasificar en tres gru-

pos con base en la sustitucion en este sitio. Entre las fenotia-

zinas, las que tienen una cadena lateral alifdtica son clorpro-

mazina y trijlupromazina; estos compuestos son de potencia

relativamente baja (no asi en cuanto a su eficacia clinica). Las

que cuentan con un anillo piperidina en la cadena lateral son

tioridazina y mesoridazina. Parece haber una menor incidencia

de efectos adversos extrapiramidales con esta sustitucion, quiza

por aumento de la actividad antimuscarinic a central. Diversos

compuestos antipsicoticos potentes del grupo de la fenotiazina

tienen un grupo piperazina (0 piperazinilo) en la cadena lateral;

jIuJenazina y trijluoperazina son ejemplos de estos ultimos, EI

uso de estos poderosos compuestos, la mayor parte de los cuales

tienen actividad anticolinergica relativamente debil, entrafia un

mayor riesgo de inducir efectos adversos extrapiramidales, pero

menor tendencia a producir sedacion 0 efectos adversos autono-

micos como hipotension, a menos que se utilicen dosis extraor-dinariamente grandes. Diversas fenotiazinas del grupo de la

piperazina se han esterificado a nivel de un grupo hidroxilo libre

con acidos grasos de cadena larga, para producir profarm

muy lipofilos de accion prolongada, que se absorben e hidro

con lentitud. En Estados Unidos se dispone de enanta

decanoato de jIuJenazina y decanoato de haloperidol.

Los tioxantenos tienen tambien sustitutivos alifaticos

piperazina. El analogo de la clorpromazina entre los tioxan

es el clorprotixeno. Los tioxantenos con piperazina susti

son clopentixol, jIupen tixoI,piflutixol y tiotixeno; todos son

tes antipsicoticos potentes y eficaces. Como los tioxanteno

nen un doble enlace olefinico entre el atomo de carbono de

llo central en la posicion lOy la cadena lateral, hay iso

geometricos; los isomeros cis (0 a) son los mas activos.

Las fenotiazinas y los tioxantenos que se utilizan en ps

tria tienen tres atomos de carbono interpuestos entre la po

10 del anillo central y el primer atomo amino del nitrogeno

cadena lateral en esta posicion; la amina es siempre terc

Las fenotiazinas antihistaminicas (p. ej., prometazina) y

notiazinas intensamente anticolinergicas (p. ej., etopropa

dietazina) tienen solo dos atomos de carbona que separan al

amino de la posicion 10 del anillo central. La Nsdesalquilmetabolica de la cadena lateral 0 el incremento de tamafio

sustitutivos N-alquilamino reducen la actividad.



Otro grupo de antipsicoticos triciclicos es el constituido por

las dibenzepinas, que contienen un anillo central de siete miem-

bros, y de las cuales son representativas loxapina (una dibenzo-

xazepina) y c!ozapina (una dibenzodiazepina). Ejemplifican a

dos familias crecientes de agentes. La familia del tipo de la

loxapina incluye agentes neurolepticos tipicos con actividad

antidopaminergica relevante (p. ej., clotiapina, metiapina, loxa-

pina, zotapina y otros compuestos). Tienen una mitad que elimi-

na electrones en la posicion 2, relativamente cerca de los ato-mos de nitrogeno de la cadena lateral. La familia del tipo de la

clozapina carece de sustitutivo anular (p. ej., ICI-204,636) 0

cuenta con uno electronegativo en la posicion 8, apartado de los

atornos de nitrogeno de la cadena lateral (p. ej., clozapina,

fluperlapina, olanzapina y otros compuestos). Los agentes del

tipo de la clozapina suelen tener menor potencia, cuentan con

afinidad relativamente baja a nivel de la mayor parte de los re-

ceptores de dopamina, e interactuan con otras clases de recepto-

res (muscarinicos, 5-HT2' zr-adrenergicos, HI de la histamina y

otros). Algunos son antipsicoticos muy eficaces, incluso en pa-

cientes cronicos que reaccionan mal a los neurolepticos ordina-

rios. Baldessarini y Frankenburg (1991) han revisado su farma-cologia basic a y clinica. La clozapina ha estimulado la busqueda

de otros agentes "atipicos", mas seguros, con actividad antipsi-

cotica y riesgo bajo de efectos neurologicos extrapiramidales

adversos.

Los neurolepticos del grupo de la butirofenona (fenilbutil-

piperidina) incluyen al haloperidol (Janssen, 1965). Otras fenil-

butilpiperidinas experimentales con sustitucion heterociclica son

las espiperonas. Algunos de estos neurolepticos muy potentes

se emplean de manera experimental como radiomarcadores y

para marcar a los receptores D2 de la dopamina para los estu-

dios gammagraficos clinicos del cerebro (Sedvall, 1992). Un

compuesto analogo, el droperidol, es un neuroleptico altamentesedante de accion muy breve, que se utiliza casi exclusivamente

en anestesia 0 en las urgencias psiquiatricas. Analogos adicio-

nales en la serie de la diJenilbutilpiperidina son jluspirileno,

penjluridol y pimozida (Neumeyer y Booth, 1995). Se trata de

neurolepticos de accion prolongada. En Estados Unidos, la

pimozida esta indicada principalmente para el tratamiento del

sindrome de Tourette, constituido por tics graves y vocalizacio-

nes involuntarias.

Hay otros compuestos heterociclicos con efectos neurolepticos

o antipsicoticos, pero muy pocos de ellos estan disponibles 0 se

han caracterizado con suficiente exactitud para pennitir conclu-

siones en cuanto a las relaciones entre estructura y actividad

(Neumeyer y Booth, 1995). Se trata de varios compuestos del

indol (los mas importantes, molindona y oxipertina). Otro com-

puesto experimental, el butaclamol, es pentaciclico, con un nu-

cleo de dibenzepina. Sus fonnas enantiomericas activa (dextro-

rotatoria) e inactiva han resultado utiles para caracterizar la

estereoquimica de sitios de accion de los neurolepticos a nivel

de los receptores de dopamina. Un nuevo neuroleptico hetero-

ciclico, la risperidona, es un benzisoxazol con actividad antisero-

toninergica (5-HT2) 1 0 mismo que antidopaminergica (D2) rele-

vante. La risperidona se puede considerar un antipsicotico

"cuantitativamente atipico", puesto que sus efectos neurolo-

gicos extrapiramidales adversos se limitan si se administra en

dosis bajas (menos de 6 mgldia). Un grupo creciente de neurolep-ticos heterociclicos es el constituido por las benzamidas enan-

tiomericas sustituidas. Estos incluyen los agentes gastroente-


rologicos metoclopramida y cisaprida, que tienen acc

antiserotoninergicas, 1 0 mismo que antidopaminergicas D2

mas, hay varias benzamidas, como las butirofenonas y su

generes, que son antagonistas relativamente selectivos a

de los receptores D2 de dopamina, y muchas tienen acti

neuroleptica y antipsicotica. Entre los ejemplos experimen

estan emonaprida, epideprida, eticloprida, racloprida, re

prida y sultoprida; la sulpirida tiene usos clinicos en otro

ses, principalmente como sedante.

Propiedades farmacolegicas

Los antipsicoticos comparten muchos efectos farma

gicos y aplicaciones terapeuticas, Clorpromazina y

peridol se toman a menudo como prototipos del g

Muchos de los antipsicoticos, en especial la clorprom

na y otros agentes de baja potencia, tienen un impor

efecto sedante. Este es particularmente notable muy a

cipio del tratamiento, aunque es tipica la toleranciaefecto; quiza no se perciba la sedacion cuando se

pacientes psic6ticos muy agitados. Los antipsic6tico

nen tambien efectos ansioliticos. Sin embargo, los ag

de esta clase no se utilizan en general con esta fina

sobre todo por sus efectos auton6micos y neuro16

adversos, que parad6jicamente pueden incluir ans

intensa e inquietud (acatisia). El riesgo de que apar

efectos extrapiramidales adversos, entre enos disci

tardia, despues de la administraci6n prolongada de

psicoticos hace menos conveniente a estos agentes

otros para el tratamiento de la ansiedad.

El termino neuroleptico se acufio para referirse

efectos de la clorpromazina y la reserpina en paci

psiquiatricos, con la intencion de hacer contraste ent

efectos de estos agentes y los de los depresores cla

del SNC. El sindrome neuroleptico consiste en supr

de los movimientos espontaneos y de las conductas

plejas, a la vez que se conservan intactos los re

raquideos y las conductas nociceptivas de evitaci6

condicionadas. En el ser humano, los neurolepticos

cen la iniciativa y el interes por el ambiente, 10mism

las manifestaciones de las emociones 0 el afecto. Al

cipio puede haber cierta lentitud en la reacci6n a lomulos extemos, y somnolencia. Sin embargo, los s

despiertan con facilidad, pueden responder a preg

directas, y conservan intactas las funciones intelect

en dosis ordinarias no se producen ataxia, incoordin

ni disartria. De manera caracteristica, los pacientes p

ticos se vuelven pronto menos agitados, y los sujeto

lados 0 autistas en ocasiones son mas reactivos y co

cativos; disminuye la conducta agresiva e impulsiv

manera gradual (por 10 general en plazo de unos cu

dias) tienden a desaparecer sintomas psic6ticos, com

cinaciones, delirios y pensamiento desorganizado 0herente. Los primeros informes clinicos sobre los e

de la clorpromazina sefialaron tambien efectos neur




cos, entre ellos bradicinesia, rigidez leve, cierto temblor e

inquietud subjetiva (acatisia) que son similares a los sig-

nos de la enfermedad de Parkinson.

Aunque en su acepcion original el termino neuroleptico

parece haberse referido en su totalidad al sindrome recien

descrito, y se usaba libremente como sinonimo de antipsi-

calico, hoy se tiende a utilizar para poner de relieve los

aspectos mas neurologicos del sindrome (es decir, los efec-

tos parkinsonianos y extrapiramidales de otros tipos). Sal-

vo en el caso de la clozapina, todos los antipsicoticos dispo-

nibles en Estados Unidos tienen efectos en los movimientos

y la postura y, por tanto, se pueden llamar neurolepticos,

Sin embargo, se emplea a menudo y puede ser preferible

el termino mas general y esperanzador antipsicotico. La

aparicion de farmacos atipicos, como la clozapina, que son

antipsicoticos y tienen poca accion extrapiramidal ha re-

forzado esta tendencia.

Efectos psicofisiol6gicos generales y conductuales. Enanimales y seres humanos, los efectos mas relevantes ob-

servables de los agentes neurolepticos tipicos son extraor-

dinariamente semejantes. En dosis bajas se reduce la con-

ducta operante, pero se conservan sin cambios los reflejos

raquideos. Disminuye la conducta exploratoria, y son de

menor numero, rapidez y magnitud las reacciones a diver-

sos estimulos, aunque se conserva la capacidad para dis-

tinguir entre ellos. Se inhiben selectivamente las conduc-

tas condicionadas de evitacion, en tanto que no sucede asi

con las reacciones no condicionadas de escape 0 evitacion.

La autoestimulacion altamente reforzadora del cerebro delanimal (estudiada de manera tipica con electrodos coloca-

dos en el haz medial del prosencefalo, rico en monoaminas)

queda bloqueada, aunque no se pierde la capacidad para

pulsar la palanca inductora de la estimulacion. Se bloquea

la activacion conductual, estimulada por medios ambien-

tales 0 farmacologicos. Seinhibe la alimentacion. La ma-

yor parte de los neurolepticos bloquean la emesis, la hi-

peractividad y la agresividad inducidas por la apomorfina

y otros agonistas dopaminergicos. En dosis altas, la mayor

parte de los neurolepticos inducen una inmovilidad cata-

leptica caracteristica que permite al animal colocarse en

posturas anormales persistentes. Se incrementa el to no

muscular, y es tipica la ptosis. El animal se muestra indife-

rente a la mayor parte de estimulos, aunque sigue apartan-

dose de los que son nocivos 0 dolorosos. Se preserva la

capacidad de realizar muchas tareas aprendidas, si se apli-

can estimulaci6n y motivacion suficientes. IncIuso en do-

sis muy altas, la mayor parte de los neurolepticos no indu-

cen coma, y la dosis letal es extraordinariamente alta.

Fielding y Lal (1978) han resumido bien muchos de estos

efectos.

Efectos en la actividad motora. Casi todos los agentesneurolepticos utilizados en psiquiatria disminuyen la acti-

vidad motora espontanea en animales y en seres humanos.

Sin embargo, uno de los efectos secundarios mas pert

badores de estos agentes en el ser humano es la acatis

que se manifiesta por un incremento de la actividad

quieta, que no se puede imitar con facilidad en la conduc

animal. La inmovilidad cataleptica de los animales tra

dos con neurolepticos es similar a la catatonia que se

serva en algunos pacientes psicoticos, y en diversos tr

tomos metabolicos y neurologicos que afectan al SNC.

el hombre, los antipsicoticos alivian en ocasiones los s

nos catatonicos junto con otros aspectos de las enferm

dades psicoticas. Sin embargo, en humanos se pueden

ducir rigidez y bradicinesia, que imitan a la catatonia, so

todo con grandes dosis de los neurolepticos mas potente

y corregirse mediante eliminacion del farmaco que e

produciendo el problema 0adicion de un agente antiparki

soniano (Fielding y Lal, 1978; Janssen y Van Bever, 197

A continuacion se analizan las teorias relacionadas c

los mecanismos subyacentes a estas reacciones extrapir

midales, y se ofrecen descripciones de sus presentacioneclinicas y su tratamiento.

Efectos en el sueiio. Los farmacos antipsicoticos tienen e

tos no sostenidos en los patrones del suefio, pero tienden a n

malizar los trastomos de este que son caracteristicos de muc

psicosis. La capacidad para prolongar y fomentar el efecto

los farmacos opioides e hipnoticos parece ser paralela a la

cion sedante, mas que neuroleptica, de un agente en particu

Por tanto, los farmacos neurolepticos mas potentes que no p

ducen somnolencia tampoco incrementan la hipnosis caus

por otros farmacos.

Efectos en las reacciones condicionadas. Clorpromazina

otros neurolepticos trastoman la capacidad de los animales p

presentar una reaccion de evitacion condicionada ante un i

cio sensorial aprendido que anuncie la iniciacion de un cho

de castigo que se pueda evitar moviendose hacia un sitio seg

en una camara experimental. Bajo el efecto de dosis peque

de estos farmacos, los animales soslayan la sefial de:adverten

pero siguen intentando escapar una vez que se les aplica el c

que. Los depresores generales del SNC afectan tanto la evitac

(reaccion condicionada) como el escape (reaccion no condic

nada) en el mismo grado aproximadamente, pero esto se ob

va solo con dosis de neurolepticos que producen ataxia 0hipno

Los farmacos neurolepticos suprirrren tambien la conducta

evitacion pasiva, que requiere inmovilidad, a diferencia d

que cabria esperar en el caso de los farmacos que suprimen

locomocion,

Como las correlaciones entre la eficacia antipsicotica y

pruebas de evitacion condicionada son buenas en muchos t

de agentes neurolepticos, se han convertido en una base imp

tante para los procedimientos de investigacion en los labora

rios farmaceuticos de psicofarmacologia. A pesar de su utili

empirica y de sus caracteristicas cuantitativas, los efectos e

evitacion condicionada no han brindado introspeccion imp

tante en las bases de los efectos antipsicoticos en el ser huma

Por ejemplo, los efectos de los neurolepticos en la evitacion cdicionada estan sujetos a la tolerancia, y los bloquean los a

colinergicos, en tanto que no sucede asi can sus acciones a



psicoticas clinicas. Mas aim, la correlacion extraordinariamente

estrecha entre las potencias de los farmacos en las pruebas de

evitacion condicionada y su capacidad para bloquear los efectos

conductuales de las sustancias dopaminergicas, como anfetamina

o apomorfina, sugiere que estas pruebas de evitacion pueden ser

selectivas para los farmacos con efectos extrapiramidales y neu-

rologicos de otros tipos. Se inclina en favor de esta interpreta-

cion la capacidad limitada de los antipsicoticos atipicos, y quiza

mas selectivos, como clozapina y sulpirida, para antagonizar a

los agonistas de la dopamina 0 para bloquear las reacciones de

evitacion condicionada en las pruebas de la conducta animal.

(Fielding y Lal, 1978; Janssen y Van Bever, 1978.)

Efectos en la conducta compleja. Los farmacos antipsicoti-

cos trastoman la vigilancia en los sujetos humanos que e fec tuan

diversas tareas, como las pruebas de persecucion rotatoria con-

tinua y de marcacion de la velocidad. Los farmacos producen

relativamente poco trastomo de la sustitucion de digitos por sim-

bolos, que es una prueba del funcionamiento intelectual. En con-

traste, los barbituricos producen mayor trastomo en la prueba de

sustitucion de digitos por simbolos que en la ejecucion continuay en otras pruebas de vigilancia.

Efectos en areas especificas del sistema nervioso. Los

efectos de los farmacos antipsicoticos son manifiestos a

todos los niveles en el sistema nervioso. Aunque no han

podido dilucidarse aim las acciones subyacentes a los efec-

tos antipsicoticos y a muchos de los efectos neurologicos

de los farmacos neurolepticos, se han vuelto mas relevan-

tes, y reciben apoyo de multiples datos, las teorias basadas

en su capacidad para antagonizar las acciones de la dopa-

mina como neurotransmisor en los ganglios basales y enlas porciones limbicas del prosencefalo.

Corteza cerebral. Como las psicosis son trastomos de

las funciones superiores y los procesos del pensamiento,

resultan de gran interes los efectos corticales de los farma-

cos antipsicoticos. Se ha puesto mucha atencion en los efec-

tos de los neurolepticos sobre las proyecciones dopami-

nergicas de las regiones prefrontal y temporal profunda

(limbica) de la corteza cerebral, y en la falta relativa de

cambios adaptativos en estas areas en el metabolismo

de la dopamina, que sugeririan tolerancia a las acciones

de los neurolepticos, Sin embargo, se tiene poca informa-

cion en cuanto a efectos especificos en la corteza que arrojeluz sobre los mecanismos de accion de los farmacos anti-psicoticos.

Umbral convulsivo. Muchos farmacos neurolepticos pue-

den disminuir el umbral convulsivo e inducir patrones de des-

carga en el EEG que conllevan trastomos epilepticos convulsivos.

Las fenotiazinas alifaticas de baja potencia (como la clorproma-

zina) parecen particularmente capaces de hacerlo, en tanto que

los compuestos mas potentes, como las fenotiazinas del grupo

de la piperazina y los tioxantenos (en particular flufenazina y

tiotixeno) parecen tender menos a producir este efecto (Itil, 1978).

Las butirofenonas tienen efectos variables e impredecibles queproducen actividad convulsiva; la molindona puede tener la

menor actividad de este tipo. Son mas probables las convulsio-


nes francas que acompafian a la administracion de farmaco

tipsicoticos en los pacientes que tienen antecedentes de e

sia 0 un trastomo que predispone a convulsiones. Sin emb

la clozapina tiene un riesgo claro de inducir, en relacion

dosis, convulsiones en pacientes no epilepticos (Baldessa

Frankenburg, 1991). Los agentes neurolepticos, en es

clozapina y fenotiazinas y tioxantenos de baja potencia,

emplearse con precaucion extrema, si es que se prescribepacientes epilepticos no tratados y en los que experimentan

tinencia de depresores del sistema nervioso central como

hol, barbituricos 0 benzodiazepinas. La mayor parte de los

tes antipsicoticos, en especial las piperazinas, se pueden u

con seguridad en epilepticos si se logran gradualmente

moderadas y si se conserva el tratamiento farmacologico

convulsivo concomitante (cap. 19).

Ganglios basales. Dada la relevancia de los ef

extrapiramidales de la mayor parte de los farmacos

psicoticos empleados en clinic a, han atraido un en

interes las acciones de estos medicamentos sobre losglios basales, en particular nucleo caudado, putamen

bo palido y nucleos relacionados, que desempefian

funcion crucial en el control de la postura y en los a

tos extrapiramidales de los movimientos. Los conocim

tos actuales de la funcion de una deficiencia de dopa

en esta region en la genesis de la enfermedad de Pa

son, la demostracion de que los agentes neuroleptico

titan como antagonistas de los receptores de la dopa

y la notable similitud entre las manifestaciones clinic

la enfermedad de Parkinson y los efectos neurologico

los farmacos neurolepticos, han llamado la atencion

una posible deficiencia de actividad dopaminergica

gunos de los efectos extrapiramidales induciuos po

neurolepticos (Baldessarini, 1996a).

La hipotesis de que la interferencia con la funcion trans

ra de la dopamina en el prosencefalo del mamifero podria

tribuir a los efectos neurol6gicos, y posiblemente tambien

psicoticos, de los farmacos neurolepticos surgi6 de la observ

de que estos agentes incrementaban de manera sostenid

concentraciones de los metabolitos de la dopamina, pero

efectos variables en el metabolismo de otros neurotransmis

Respaldaron tambien la importancia de la dopamina los

dios histoquimicos, que indicaron una distribucion prefere

de las fibras que contenian dopamina entre el mesencefalo

ci6n media del cerebro) y los ganglios basales (sobre todo

nigroneostriado) y dentro del hipotalamo (cap. 12). Se pr

tan otras neuronas que contienen dopamina desde los nu

tegmentarios del mesencefalo hacia regiones del prosenc

relacionadas con el sistema limbico, 10mismo que hacia las

de la corteza cerebral temporales y prefrontales estrecham

relacionadas con el sistema limbico. Surgi6 un concepto u

to simplista, pero atrayente: muchos efectos neurol6gicos

piramidales de los farmacos antipsicoticos podrian ser m

dos por efectos antidopaminergicos en los ganglios basale

efectos antipsicoticos podrian ser mediados por antagonismla neurotransmision dopaminergica en los sistemas lim

mesocortical e hipotalamico.




EI antagonismo de la neurotransmision sinaptica mediada por

la dopamina es una accion importante de los farmacos neuro-

lepticos (Carlsson, 1990; Seeman, 1980). Por tanto, los farma-

cos con acciones neurolepticas, pero no sus congeneres inacti-

vos, incrementan al principio la tasa de produccion demetabolitos

de la dopamina, la tasa de conversion del aminoacido precursor

tirosina en dihidroxifenilalanina (DOPA) y sus metabolitos, y la

tasa de disparo de las celulas que contienen dopamina en el

mesencefalo. Estos efectos suelen haberse interpretado como

representativos de reacciones adaptativas de los sistemas neuro-

nales que tienden a reducir el impacto de interrumpir la transmi-

sion sinaptica a nivel de las terminaciones dopaminergicas del

prosencefalo, Las pruebas en favor de esta interpretacion inclu-

yen la observacion de que las dosis pequefias de farmacos

neurolepticos bloquean los efectos de la conducta 0 neuroendo-

crinos de los agonistas dopaminergicos administrados por via

general 0 inyectados en el interior del encefalo, Un ejemplo es

la conducta estereotipada de roer que la apomorfina induce en la

rata. Muchos farmacos neurolepticos (salvo butirofenonas y sus

congeneres y benzamidas) bloquean tambien los efectos de los

agonistas en la adenililciclasa sensible a la dopamina relaciona-da con los receptores DI de esta ultima en el tejido del prosen-

cefalo (fig. 18-1). Los farmacos antipsicoticos atipicos, como la

clozapina, se caracterizan por su baja afinidad 0 sus acciones

debiles en estas pruebas. En tanto el efecto inicial de.los neuro-

lepticos consiste en bloquear los receptores D2 y estimular el

incremento de la activacion y la actividad metabolica de las neu-

ronas que contienen dopamina, estas reacciones acaban por que-

dar sustituidas por disminucion de actividad ("inactivacion de

la despolarizacion"), sobre todo en los ganglios basales extra-

piramidales (Bunney y col., 1987). El momenta en que ocurren

estos cambios adaptativos se correlaciona bien con la evolucion

gradual de la bradicinesia parkinsoniana con el paso de losdias durante la aplicacion clinic a de los neurolepticos (Tarsy y

Baldessarini, 1986).

Se han utilizado pruebas de fijacion de radioligandos para los

subtipos de receptores de dopamina, a fin de definir con mayor

precision el mecanismo de accion de los agentes neurolepticos

(Civelli y col., 1993; Seeman, 1980). Las estimaciones de la

potencia clinica de la mayor parte de los farmacos antipsiccti-

cos se correlacionan bien con su potencia relativa in vitro para

inhibir la fijacion de estos ligandos a los receptores D2 de la

dopamina (cap. 12). Esta relacion queda un tanto enmascarada

por la tendencia de los neurolepticos a acumularse en el tejido

cerebral en grados diferentes (Tsuneizumi y col., 1992). De to-

das maneras, casi todos los antipsicoticos de eficacia clinica (con

la notable excepcion de la clozapina) tienen, de manera caracte-

ristica, gran afinidad por los receptores D2. Aunque algunos

neurolepticos (en especial tioxantenos y fenotiazinas) se fijan

con gran afinidad a los receptores D1, bloquean a los receptores

D2 y a otros de este tipo, incluso los subtipos de receptores D3 y

D4 (Sokoloff y col., 1990; Van Tol y col., 1991). Las butiro-

fenonas y sus congeneres (p. ej., haloperidol, pimozida,

N-metilespiperona), 10 mismo que los neurolepticos experi-

mentales del grupo de la benzamida (p. ej., racloprida, remo-

xiprida) tienen una selectividad relativamente alta como anta-

gonistas a niveles de los receptores de dopamina D2 y D3, con

afinidad variable por los receptores D4. No estan claras aunlas consecuencias fisiologicas y clinicas del bloqueo de los re-

ceptores D1 0 D5, de manera selectiva, aunque se conocen

benzazepinas experimentales con estas propiedades, pero al

recer con efectos antipsicoticos debiles (Daly y Waddingt

1992).

Los Ilamados antipsicoticos atipicos (con bajo riesgo de e

tos extrapiramidales adversos), como clozapina y otras

benzazepinas, tienen baja afinidad por los receptores D2 y p

proclividad a producir efectos extrapiramidales adversos. Sin

bargo, son antagonistas al-adrenergicos activos, como 10

otros muchos antipsicoticos (Cohen y Lipinski, 1986). Esta

cion puede contribuir a los efectos sedantes hipotensivos ad

sos, 0 podrian tener efectos psicotropicos de utilidad subyac

tes, aunque se carece de valoracion sistematica del poten

psicotropico de los agentes anti-e-adrenergicos de accion

tral. Muchos antipsicoticos tienen tambien cierta afinidad

los receptores 5-HT2 de Ia serotonina, 10cual es particularme

notable en el caso de la cJozapina, la risperidona y otros anta

nistas D2/5-HT2 en investigacion (Chouinard y col., 19

Gerlach, 1991; Leysen y col., 1994; Meltzer, 1992; vease t

bien c1 capitulo 11). Esta combinacion de afinidades modera

por varios tipos de receptores del SNC (con inclusion tamb

de los receptores muscarinicos de acetilcolina y HI de la hmina) puede contribuir al perfil farmacologico virtualmente

co del antipsicotico atipico clozapina (Baldessarini y Frank

burg, 1991). La clozapina tiene tambien cierta selectividad

los receptores D4 de la dopamina; aunque raros en los gang

basales, no ha podido definirse de manera completa el es

anatomico y fisiologico de los receptores D3 y D4 en el cere

humano, y aun falta demostrar su potencial como blancos

los nuevos antipsicoticos (Civelli y col., 1993; Gingrich y Ca

1993; Sokoloffy col., 1990; Van Tol y col., 1991).

La mayor parte de los farmacos antipsicoticos interfieren

las acciones de la dopamina como neurotransmisor, en part

lar a nivel de los receptores D2 y otros de su tipo. Esto poexplicar los divers os efectos extrapiramidales de los farma

neurolepticos.

Sistema limbico. Las proyecciones dopaminergicas p

venientes del mesencefalo terminan sobre los nucl

septales, el tuberculo.olfatorio, la amigdala y ptras est

turas dentro de los lobules temporal y prefrontal del c

bro. Como consecuencia de la hipotesis de la dopam

que se acaba de revisar, se ha puesto mucha atencion

los sistemas mesolimbico y mesocortical como posib

sitios de mediacion de algunos de los efectos antipsiccos de estos agentes. Durante muchos aiios las espec

ciones sobre la fisiopatologia de las psicosis idiopatic

como la esquizofrenia, se han ocupado de la region limb

Esta especulacion ha producido aliento directo de los "

perimentos naturales" repetidos que han relacionado a

fenomenos mentales psicoticos con lesiones del lobulo t

poral y otras porciones del sistema limbico (Shapiro, 19

El descubrimiento de que los receptores D3··se expre

de manera preferente en las areas limbic as del SNC

dado por resultado esfuerzos incrementados para iden

car a los antagonistas selectivos D3 que podrian tenertendencia reducida a la producci6n de efectos extrap

midales adversos.




protelnas

activadas

NEURONA DE DOPAM INA

PRESINAPTICA

NEURONA RECEPTORA

POSINAPTICA

Fig. 18-1. Sitios de acci6n de los neurollpticos y ellitio.

En las varicosidades ("terminaciones") a 1 0 largo de las arborizaciones terminales de las neuronas de

dopamina (DA) que se proyectan desde el mesencefalo hasta el prosencefalo, la tiroxina se oxida hasta

dihidroxifenilalanina (DOPA) por acci6n de la hidroxilasa de la tirosina (TH), etapa limitante del ritmo

en la biosintesis de catecolamina, y a continuaci6n se descarboxila hasta DA por acci6n de la descarbo-

xilasa de los t-aminoacidos aromaticos (AAD) y se almacena en vesiculas. Despues de la descarga

exocitica (inhibida por el litio) por despolarizaci6n en presencia de Ca2+, la DA interactua con los recep-

tores posinapticos (R) de los tipos DI y D2 (y semejantes desde el punto de vista estructural, pero menos

preponderantes que los receptores del tipo DI y del tipo D2), al igual que con autorreceptores D2

presinapticos, Hay inactivaci6n de la comunicaci6n transinaptica primordialmente por transporte activo

("recaptaci6n") de la DA hacia las terminaciones presinapticas (inhibidas por muchos estimulantes),

con desaminaci6n secundaria hasta monoaminooxidasa (MAO) mitocondrial. Los receptores Dl

posinapticos, por medio de proteinas G del tipo Gs, activan a la adenilil cic1asa (AC) y a la conversi6n

de ATP en AMP ciclico (cAMP), en tanto que los receptores D2 inhiben a la AC por medio de proteinas

G, Los receptores D2 activan tambien a los canales del K+ operados por receptores y estimulan a la

fosfolipasa C (PLC), quiza por via de subunidades p y liberadas a partir de la proteina G, activada (cap.

2), para convertir al bisfosfato de fosfatidilinositol (PIP2) en trifosfato de inositol (IP3) y diacilglicerol

(DAG), con modulaci6n secundaria del Ca2+. y las proteincinasas. Ellitio inhibe ala fosfatasa que libera

inositol (I) a partir del fosfato de inositol (IP), y puede tener otras acciones. Los autorreceptores D2

suprimen la sintesis de DA al disminuir la fosforilaci6n de la TH limitante del ritmo, 1 0 mismo que al

limitar la descarga de DA (posiblemente por modulaci6n de las corrientes de Ca2+ 0 K+). En contraste,

los receptores de adenosina A2 (A2R) presinapticos activan a la AC y, por medio de reproducci6n del

AMP clclico, la actividad de la TH. Casi todos los agentes neurolepticos bloquean a los receptores y a

los autorreceptores D2; algunos (en particular tioxantenos, fenotiazinas y c1ozapinas) bloquean tambien

los receptores Dl. Al principio del tratamiento neuroleptico, las neuronas DA se activan y descargan

mas DA pero, despues del tratamiento repetido, entran en un estado de inactivaci6n por despolarizaci6n

fisiol6gica, con producci6n y descarga de DA disminuidas, ademas del bloqueo sostenido del receptor.



436 Seccion III Farmacos can accion en el sistema nervioso central

Muchos de los datos conductuales, neurofisiologicos, bioqui-

micos y farmacologicos con respecto a las propiedades del sis-

tema dopaminergico de los ganglios basales se han extendido

hacia el tejido mesolimbico y mesocortical. Ciertos efectos im-

portantes de los farmacos antipsic6ticos son semejantes en las

regiones extrapiramidal y limbica, incJuso los de las pruebas de

fijacion de ligandos de los receptores dopaminergicos (Creese y

col., 1978). Sin embargo, las acciones extrapiramidales y anti-psicoricas de los farmacos neurolepticos difieren en diversos

aspectos. Por ejemplo, aunque varios de los efectos extrapira-

midales agudos de los farmacos neuroleptic os tienden a dismi-

nuir 0 a desaparecer con el tiempo, 0 cuando se administran de

manera concurrente farmacos anticolinergicos, esto no es carac-

teristico de los efectos antipsicoticos. Sin embargo, debe recor-

darse que los diferentes sistemas dopaminergicos no son identi-

cos, ya sea desde el punto de vista funcional 0 en la regulaci6n

fisiologica de sus reacciones a los farmacos (Bunney y col., 1987;

Moore, 1987; Sulser y Robinson, 1978; Wolfy Roth, 1987). Por

ejemplo, en tanto los anticolinergicos bloquean el incremento

de recambio de la dopamina a nivel de los ganglios basales in-ducido por los neurolepticos, no parecen hacerlo en las areas

limbicas que contienen terminaciones dopaminergicas. Mas aun,

la tolerancia al efecto de los antipsicoticos para incrementar el

recambio de la dopamina no es tan notable en las areas Iimbicas

como en las extrapiramidales. Vease, en Carlsson (1990), una

descripcion mas completa al respecto.

Hipotalamo y sistemas endocrinos. Ademas de los efec-

tos neurologicos y antipsicoticos que parecen mediados

en parte por las acciones antidopaminergicas de los far-

macos neurolepticos, hay cambios endocrines como re-

sultado de los efectos de estos agentes sobre el hipotalamoo la hipofisis, que pueden abarcar tambien a la dopamina.

Destaca entre ellos la capacidad de la mayor parte de los

farmacos neurolepticos para incrementar la secrecion de

prolactina en el ser humano.

EI efecto de los neurolepticos en la secreci6n de prolactina se

debe, probablemente, a bloqueo de las acciones hipofisarias del

sistema dopaminergico tuberoinfundibular que se proyecta des-

de el nucleo arqueado del hipotalamo hacia la eminencia media.

La existencia de receptores Dz-dopaminergicos en la propia hi-

pofisis anterior, 10 mismo que las pruebas morfologicas de una

relacion intima entre las terminaciones neurosecretoras que con-

tienen dopamina en la eminencia media y los vasos sanguineos

pequefios del sistema porta hipofisario, se inclina en favor de la

hip6tesis de que la dopamina es la hormona inhibidora de la

descarga de prolactina que se sabe ocurre en el hipotalamo (Ben-

Jonathan, 1985; cap. 55).

Las correlaciones entre la potencia de neurolepticos para es-

timular la secreci6n de prolactina y para producir efectos en la

conducta son excelentes para varios tipos de esos farmacos; la

clozapina es una excepcion, con efectos minimos sobre la pro-

lactina (Rubin, 1987; Sachar, 1978). Sin embargo, los efectos de

los neurolepticos en la producci6n de dopamina tienden a ocu-

rrir con dosis mas bajas, que los efectos antipsicoticos; esto puedereflejar su acci6n fuera de la barrera hematoencefalica a nivel de

la adenohipofisis, Hay poca tolerancia al efecto de los farmacos

antipsic6ticos en la prolactina, ineluso despues de afios de trata-

miento. Sin embargo, el efecto resulta rapidamente reversib

cuando se interrumpe la administracion de los farmacos (Bit

y Schnieder, 1992). Se supone que este efecto de los antipsico

cos es la causa de la ingurgitacion mamaria y 1agalactorrea q

en ocasiones se presentan con su adrninistracion, a veces inc

so en varones que reciben grandes dosis de estos agentes. Co

los antipsicoticos se administran de manera cronica y, por tan

producen hiperprolactinemia prolongada, surgieron preocupacnes sobre su posible contribucion al riesgo de carcinoma mam

rio; sin embargo, no hay pruebas convincentes de esta relaci

(Overall, 1978).Aun asi, deben evitarse los neurolepticos y ot

tipos de farmacos que estimulan 1a secreci6n de prolactina

pacientes con carcinoma mamario confirmado, sobre todo si

hecho metastasis. Algunos neurolepticos reducen la secreci

de gonadotropinas, estr6genos y progestagenos, con 1 0 que

vez contribuyan a la amenorrea.

Los efectos de los neurolepticos en otras funciones neuro

docrinas hipotalamicas no son tan claros, aunque se sabe

los neurolepticos inhiben la descarga de hormona del crecimien

y que la cJorpromazina puede reducir la secreci6n de hormoliberadora de corticotropina (CRH) que se presenta por reaccal estres. Asimismo, los neurolepticos interfieren con la sec

cion de hormona hipofisaria del crecimiento. De todas maner

no son buenos agentes terapeuticos para la acromegalia, y no

cuenta con pruebas de que retarden el crecimiento 0 el desar

llo en los nifios. Es mas, la clorpromazina puede disminuir

secrecion de hormonas neurohipofisarias. Hay aumento de p

y de apetito con la mayor parte de los neurolepticos, sobre t

los de baja potencia. La clorpromazina puede trastomar tamb

la tolerancia a la glucosa y la liberaci6n insulina hasta un gra

clinicamente apreciable en algunos pacientes "prediabetico

(Erie y col., 1977). No se sabe que esto ocurra con otros neu

lepticos.

Ademas de los efectos neuroendocrinos, es probable que o

efectos autonomicos de los farmacos antipsic6ticos sean med

dos por el hipotalamo. Un ejemplo importante es el efe

poiquilotermico de la clorpromazina y otros neurolepticos, q

trastoma la capacidad del cuerpo para regular la temperatura,

modo que pueden sobrevenir hipotermia e hipertermia, segun

temperatura ambiente. ,.

Tallo enceftilico. Las dosis clinicas de neurolepticos suelen

ner poco efecto en la respiraci6n. Sin embargo, los reflejos

somotores mediados por el hipotalamo 0 por el tallo encefal

se deprimen con las concentraciones relativamente bajas de c\

promazina. Este efecto podria ocurrir en muchos puntos de

via refleja, y e1resultado neto es una disminucion de la pres

arterial mediada par el sistema nervioso centraL Incluso en

casos de sobredosificacion aguda por intento de suicidio, las

notiazinas no suelen producir coma ni una supresion de las f

ciones vitales que ponga en peligro la vida; esto contribuye

grado importante a su seguridad.

Zona quimiorreceptora desencadenante (CTZ). La mayor p

te de los neurolepticos tienen efecto protector contra los efec

inductores de nausea y emesis de la apomorfina y de cier

alcaloides del comezuelo del centeno, todos los cuales pued

interactuar con los receptores dopaminergicos centrales en la C

del bu1bo raquideo. EI efecto antiemetico de la mayor partelos neurolepticos se produce con dosis bajas. Los farmaco

otros estirnulos que producen emesis por una acci6n en el g

glio nodoso, 0 de manera local en el tuba digestivo, no



antagonizados por los antipsicoticos, pero en ocasiones son efi-

caces las piperazinas y las butirofenonas contra la nausea causa-

da por la estimulacion vestibular.

Sistema nervioso autonomo. Como diversos antipsicoticos

tienen interacciones antagonistas a nivel de los receptores peri-

fericoszz-adrenergicos, de serotonina (5-HT2) y de histamina (HI)'

sus efectos en el sistema nervioso autonomo son complejos e

impredecibles. Los efectos antihistaminicos y antitriptaminergi-

cos de estos agentes complican aim mas el cuadro.La clorpromazina tiene actividad antagonista rz-adrenergica im-

portante, y puede bloquear los efectos presores de la nora-

drenalina. Los potentes neurolepticos triciclicos del grupo de

la piperazina, 1 0 mismo que el haloperidol y la risperidona, ejer-

cen efectos antipsicoticos incluso cuando se utilizan en dosis

bajas y manifiestan poca actividad antiadrenergica en los pa-

cientes.

Los efectos muscarinicos colinergicos de los antipsicoticos

son relativafhente debiles, pero la vision borrosa experimentada

en muchos casos cuando se ingiere clorpromazina se puede de-

ber a la accion anticolinergica de este agente en el musculo ci-

liar. La clorpromazina produce con regularidad miosis en el serhumano, que puede deberse a bloqueo zz-adrenergico. Otras fe-

notiazinas pueden causar midriasis; esta es probable en especial

con la tioridazina, el antagonista muscarinico mas potente del

grupo. La cIorpromazina tiene una potencia antimuscarinica in-

termedia, pero puede producir tarnbien estrefiimiento y reducir

de la secreci6n y la motilidad gastricas. La disminucion de la

sudacion y la salivacion es una manifestacion adicional de los

efectos anticolinergicos de las fenotiazinas. Es rara la retencion

urinaria aguda, pero puede ocurrir en pacientes con prostatismo.

Los neurolepticos potentes, entre enos haloperidol y risperidona,

tienden a producir efectos anticolinergicos con menor frecuen-

cia. Las fenotiazinas inhiben la eyaculacion sin alterar la ereccion.

La tioridazina produce este efecto con cierta regularidad, 1 0 que

limita en ocasiones su aceptacion por los varones. La atribucion

de este efecto al bloqueo adrenergico es obvia pero no ha podido

comprobarse, puesto que los efectos antiadrenergicos de la

tioridazida son menos agresivos que los de la clorpromazina.

Rifien, La clorpromazina puede tener efectos diureticos

debiles en animales y seres humanos, a causa de su accion

depresora de la secrecion de hormona antidiuretica (ADH), 0 de

su inhibicion de la absorcion de agua y electrolitos por acci6n

directa en el tubule renal, 0 incluso por ambos factores. La dis-

minucion leve de la presion arterial que se produce con la cIor-

promazina no trae consigo un cambio importante en la filtraci6nglomerular; de hecho, tiende a incrementarse el flujo sanguineo

renal.

Aparato cardiovascular. Las acciones de la clorpromazina en

el aparato cardiovascular son complejas, porque este farmaco

tiene efectos directos en el corazon y los vasos sanguineos, y

tambien acciones indirectas por medio de reflejos del SNC y

autonomicos. La clorpromazina produce hipotension ortostatica

leve, y afecta mas a la presion arterial sistolica que a la diastoli-

ca. Hay tolerancia al efecto hipotensor, de modo que despues de

varias semanas de administraci6n las presiones tienden a volver

a los niveles normales. Sin embargo, puede persistir cierto gra-do de hipotensi6n ortostatica por tiempo indefinido, sobre todo

en ancianos (Ray y col., 1987). La hipotension ortostatica ocu-


rre con mayor frecuencia con la clorpromazina que con la

dazina, y es menor con los derivados de la piperazina, el ha

ridol, la doxapina, la molindona 0 la risperidona.

La clorpromazina y otras fenotiazinas de baja potencia

den tener una acci6n inotropica negativa y un efecto antiarrit

del tipo de la quinidina sobre el corazon. Los cambios EC

cluyen prolongaci6n de los intervalos Q-T Y P-R, embotam

de las ondas T y depresion del segmento ST. En particul

tioridazina produce una incidencia alta de cambios en lasQ-T Y T, e incluso en muy contados casos produce arritmias

triculares y muerte repentina. Estos efectos son poco frecu

cuando se administran antipsicoticos potentes,

Hfgado. Ademas de las reacciones de hipersensibilidad

en ocasiones se observan despues de la administracion d

farmacos antipsicoticos, como una forma obstructiva de

cia (VI?ase mas adelante), estos agentes carecen de efectos

ticos caracteristicos. Se pueden emplear en pacientes con

topatia, pero es aconsejable tener precaucion. Como se

retrasar 0 modificar su metabolismo, es posible que trast

un higado que se encuentra enfermo de antemano.

Efectos farmaccteglcos diversos. Las interacciones de lo

macos antipsicoticos con neurohumores centrales distintos

dopamina pueden contribuir a sus efectos antipsicoticos 0 a

acciones (Baldessarini, 1996b). Por ejemplo, muchos neu

ticos incrementan el recambio de aceti1colina, sobre todo

ganglios basales, quiza de manera secundaria al bloqueo

receptores de dopamina que se encuentran sobre las neu

colinergicas. Por afiadidura, como se menciono, hay una

cion inversa entre la potencia antimuscarinica de los antips

cos en el cerebro y la probabilidad de efectos extrapirami

(Snyder y Yamamura, 1977). Aunque la ciorpromazina ycuantas fenotiazinas de baja potencia tienen acciones an

nistas leves sobre los receptores de histamina, no todos los

psicoticos comparten este efecto. Se sabe tambien que hay

racciones antagonistas a nivel de los receptores de 5-HT, in

los llamados 5-HT2 del prosencefalo, No esta clara la imp

cia de este efecto, pero se han elaborado varios antipsico

con actividad antagonista relativamente potente y selectiva a

de los receptores 5-HT2 de serotonina y D 2 de dopamina (

amperozida, clozapina, risperidona).

Absorci6n, distribuci6n, biotransformaci6n y elim

ci6n. Algunos farmacos antipsicoticos tieuden a spatrones erraticos e impredecibles de absorcion, en

cular despues de la administracion oral 0 incluso cu

se utilizan preparados Jiquidos. La administracion p

teral (intramuscular) incrementa entre cuatro y 10 vec

biodisponibilidad del farmaco activo. Estas sustancias

muy lipofilas, se fijan en gran medida en las membran

en proteinas, y se acumulan en cerebra, pulmon y

tejidos que cuentan con riego sanguineo rico; entran

bien en la circulacion fetal y en la leche mamaria. E

tualmente imposible (y por 1 0 general innecesario) r

estos agentes por medio de dialisis.

La farmacocinetica de los farmacos antipsicoticos

gue un patron rnultifasico, Las vias medias que sue le



438 Seccion 11 1 Farmacos COil accinn en el sistema nervioso central

fialarse con respecto a las concentraciones plasmaticas to-

tales son, de manera caracteristica, de 20 a 40 h, pero pue-

den ocurrir patrones complejos de eliminaci6n en el caso

de algunos agentes, en particular las butirofenonas y sus

congeneres (Cohen y col., 1992). Los efectos biol6gicos

de dosis (micas de la mayor parte de los neuroleptic os sue-

len persistir durante 24 h por 1 0 menos; esto alienta a la

practice comun de administrar toda la dosis diaria de una

sola vez, tan pronto como el paciente se adapta a los efec-

tos adversos iniciales del farmaco, La eliminaci6n del plas-

ma puede ser mas rapida que desde los sitios de contenido

y fijaci6n altas de lipidos, en particular en el SNC, pero

son escasos e inconcluyentes los estudios farmacocineticos

directos a este respecto (Sedvall, 1992). Se han identifica-

do metabolitos de algunos agentes en la orina, hasta du-

rante varios meses despues de haber interrumpido la ad-

ministraci6n del farmaco, Su lenta eliminaci6n puede

contribuir a la tasa caracteristicamente lenta de exacerba-

ci6n de la psicosis despues de interrumpir el tratamiento

farmacol6gico. Los preparados de reposici6n ("dep6sito")de esteres de los farmacos neurolepticos se absorben y eli-

minan con mucho mayor lentitud que los preparados ora-

les , Por ejemplo, en tanto se elimina la mitad de una dosis

oral de clorhidrato de flufenazina en cerca de 20 h, la eli-

minaci6n de los esteres de enantato 0 decanoato, despues

de una inyecci6n intramuscular de dep6sito, tiene una vida

media supuesta de dos a tres dias, 0de siete a 10, respecti-

vamente, aunque la depuraci6n global del decanoato de

flufenazina y la normalizaci6n de la hiperprolactinemia

despues de la administraci6n repetida pueden requerir seis

a ocho meses (Sampath y col., 1992).Las vias metab6licas principales de los farmacos anti-

psic6ticos son procesos oxidativos mediados en grado im-

portante por oxidasas micros6micas hepaticas y procesos

de conjugaci6n controlados de manera genetica. Los me-

tabolitos hidr6filos de estos farmacos se excretan por la

orina, y en cierto grado por la bilis. La mayor parte de los

metabolitos oxidados de los farmacos antipsic6ticos son

biol6gicamente inactivos, pero algunos no (p. ej., 7-hidro-

xiclorpromazina, mesoridazina y diversos metabolitos

N-desmetilados de las fenotiazinas y la clozapina), y pue-

den contribuir a la actividad biol6gica de la sustancia ori-ginaria, 1 0 mismo que complicar el problema de correla-

cionar las pruebas con el farmaco en la sangre y los efectos

clinicos. Los farmacos antipsic6ticos menos potentes pue-

den inducir de manera debil su propio metabolismo hepa-

tico, puesto que las concentraciones de clorpromazina y

otras fenotiazinas en la sangre son mas bajas despues de

varias semanas de tratamiento con el mismo regimen de

dosificaci6n; quiza contribuyan tambien las alteraciones

de la motilidad gastrointestinal. Feto, lactante y anciano

experimentan disminuci6n de la capacidad para metabo-

lizar y eliminar los agentes antipsic6ticos; los nifios tien-

den a metabolizar estos farmacos con mayor rapidez que

los adultos (Popper, 1987).

La absorcion de la clorpromazina en comprimidos es erratic

aunque la biodisponibilidad parece incrementarse en cierto g

do con el empleo de concentrados liquidos, como sucede c

muchos de los agentes antipsic6ticos. Se obtienen concentraci

nes plasmaticas maxirnas en plazo de dos a cuatro horas.

administraci6n intramuscular del farmaco evita gran parte

metabolismo hepatico de primer paso (y posiblemente tambi

en el intestino) y brinda concentraciones perceptibles en el pl

ma en plazo de 15 a 30 min; se puede incrementar la biodisponbilidad basta 10veces con inyecciones, pero la dosis clinica su

disminuirse en tres a cuatro veces. Los alimentos modifican

manera impredecible la absorcion gastrointestinal de clorpr

mazina, y probablemente la disminuyen los antiacidos. Se d

cute que la administraci6n concurrente de agentes antiparki

sonianos anticolinergicos disminuya la absorci6n intestinal

algunos neurolepticos (Simpson y col., 1980). La clorpromaz

na y otros agentes antipsicoticos se fijan en grado importante

las membranas y las proteinas plasmaticas, De manera carac

ristica, cerca de 85% del contenido de farmaco en el plasma

fija en albumina, Las concentraciones de algunos neuroleptic

(p. ej., haloperidol) en el cerebro pueden ser mas de 10 veces

de la sangre (Tsuneizumi y col., 1992), y su volumen manifies

de distribuci6n puede ser de hasta 20 minlkg. La desaparici

de la clorpromazina del plasma incluye una fase rapida de dis

buci6n ( t l l 2 cercana ados horas) y una fase de eliminacion te

prana mas lenta ( t l l 2 cercana a 30 h), pero se han notificado va

res notablemente variables; no se conoce la vida media desde

cerebro humano, pero se puede establecer mediante tecnicas m

demas de gammagrafia cerebral (Sedvall, 1992). La eliminaci

del haloperidol desde el plasma no es una funci6n logaritrni

lineal, y la vida media manifiesta se incrementa con el paso

tiempo; pueden lograrse, por ultimo, tasas de eliminaci6n term

nal muy bajas ( t l l 2 > 1 semana) (Cohen y col., 1992).

No han sido del todo productivos los esfuerzos por correcionar las concentraciones plasmaticas de clorpromazina 0

metabolitos con las reacciones clinicas (Baldessarini y col., 19

Cooper y col., 1976). Los estudios revelan variaciones ampl

(por 10 menos de 10 veces) en las concentraciones plasmatic

entre individuos. Aunque las concentraciones de clorpromazi

en plasma menores de 30 ng/ml no tienden a producir una re

cion antipsic6tica adecuada, y las cifras mayores de-750 ng/

pueden mostrar toxicidad inaceptable (Rivera-Calimlim

Hershey, 1984), basta ahora no es posible establecer con certe

las concentraciones plasmaticas que tienden a vincularse c

reacciones clinicas 6ptimas.

En el ser humano se producen cantidades apreciables de10menos 10 0 12 metabolitos de la clorpromazina (Morse

1977). Desde el punto de vista cuantitativo, las mas importan

son norj-clorpromazina (doblemente desmetilada), clorfenot

zina (eliminaci6n de toda la cadena lateral), productos meto

licos e hidroxilicos, y conjugados con acido glucuronico de

compuestos hidroxilados. En la orina predominan los metabo

tos 7-hidroxilados y desalquilados (nor.) y sus conjugados.

La farmacocinetica y el metabolismo de la tioridazina y de

flufenazina son semejantes a los de la clorpromazina, pero

acci6n anticolinergica poderosa de la tioridazina sobre el int

tino puede modificar su propia absorci6n. Entre los principa

metabolitos de tioridazina y flufenazina estan losproductos

desmetilados, de anillo hidroxilado y S-oxidados (Neumeyer

Booth, 1995). Las concentraciones de tioridazina en el plas



son relativamente altas (cientos de nanogramos por mililitro),

probablemente por su hidrofilia relativa, y se sospecha que la

mesoridazina es un factor importante en la actividad neuroleptica

de la tioridazina.

La biotransformaci6n de los tioxantenos es semejante a la de

las fenotiazinas, salvo que en ellos es frecuente el metabolismo

hasta sulf6xidos, y son poco comunes los productos de anillo

hidroxilado. Los derivados piperazinicos de las fenotiazinas y

los tioxantenos se someten a un proceso muy semejante al de la

ciorpromazina, aunque ocurre metabolismo del propio anillo de

piperidina. Haloperidol y otras butirofenonas se metabolizan pri-

mordialmente por una reacci6n de N-desalquilaci6n; los frag-

mentos resultantes se pueden conjugar con acido glucur6nico.

Se piensa que todos los metabolitos del haloperidol son inacti-

vos (Forsman y Ohman, 1974), con la posible excepci6n del pro-

ducto hidroxilado formado por reducci6n de la mitad ceto, que

se puede reoxidar hasta haloperidol (Korpi y col., 1983). Las

concentraciones plasmaticas tipicas de haloperidol que se en-

cuentran en clinica varian entre 5 y 20 ng/ml, y corresponden a

una ocupaci6n de 80 a 90% de los receptores D2 de la dopamina

en los ganglios basales humanos, a juzgar por estudios de tomo-grafia cerebral con emisi6n de positrones (PET) (Baldessarini y

col., 1988; Wolkin y col., 1989).

;lWerancia y dependencia fisica. Los antipsic6ticos no cau-

san adicci6n, segun se define este termino en el capitulo 24. Sin

embargo, puede haber cierto grado de dependencia fisica, con

malestar y dificultades para dormir que se presentan varios dias

despues de la interrupci6n repentina de su administraci6n.

Suele haber tolerancia a los efectos sedantes de los neuro-

lepticos durante un periodo de dias 0 semanas. Se demuestran

tambien tolerancia a los farmacos antipsic6ticos y tolerancia cru-

zada entre ellos en experimentos de la conducta y bioquimicosen animales, en particular los destinados a valorar el bloqueo de

los receptores dopaminergicos en los ganglios basales (Baldes-

sarini y Tarsy, 1979). Esta forma de tolerancia puede ser menos

relevante en las areas limbicas y corticales del prosencefalo. Un

aspecto correlacionado de tolerancia en los sistemas dopaminer-

gicos del prosencefalo es la aparici6n de supersensibilidad de

desuso de estos sistemas, probablemente mediada por cambios

en los receptores del neurotransmisor. Este mecanismo puede

ser subyacente al fen6meno clinico de discinesias que aparecen

durante la abstinencia (coreoatetosis al interrumpir de manera

repentina los agentes antipsic6ticos, en especial despues de ad-

ministraci6n prolongada de grandes dosis de agentes potentes)

(Baldessarini y col, 1980). Aunque puede haber tolerancia cru-

zada para algunos efectos entre los farmacos neurolepticos, los

problemas clinicos se producen en la ejecuci6n de cambios ra'pi-

dos desde las dosis altas de un tipo de agente hacia las de otro;

en consecuencia, pueden sobrevenir sedaci6n, hipotensi6n y otros

efectos auton6micos, 0 reacciones extrapiramidales agudas.

Preparados y posoiogia. Como es grande el numero de agen-

tes con efectos neurolepticos 0 antipsic6ticos conocidos, en el

cuadro 18-1 se presenta un resumen de s610 aquellos que se en-

cuentran actualmente en el mercado estadounidense. Se han ex-

ciuido algunos de los pocos agentes disponibles, como el clorhi-

drato de promazina (SPARINE) la reserpina y otros alcaloides dela rauwolfia, que tienen efectos antipsic6ticos inferiores 0 que

ya no se prescriben con frecuencia a los pacientes psiquiatricos.


La prociorperazina (COMPAZINE)iene utilidad dudosa como a

te antipsic6tico, y en muchos casos produce reacciones e

piramidales agudas; por tanto, no se emplea con frecuenci

psiquiatria, aunque si se prescribe como antiemetico. La t

perazina (ToREcAN), actualmente en el mercado s610 c

antiemetico, es un antagonista dopaminergico potente con

chas propiedades de tipo neuroleptico; en grandes dosis p

ser un antipsic6tico eficaz (Rotrosen y col., 1978). Ha sido

la aceptaci6n en Estados Unidos demuchos agentes psicotr6p

que se utilizan a menudo en diversos paises; en otros se cu

con muchos mas tioxantenos, butirofenonas, difenilbutilp

ridinas, benzamidas y preparados de dep6sito de acci6n pro

gada de agentes neurolepticos.

Reacciones t6xicas y efectos adversos. Los antips

ticos tienen un indice terapeutico alto, y son agentes

seguros. Mas aim, la mayor parte de las fenotiazinas

nen una curva de dosis y reacci6n relativamente plana

que se puede recurrir a traves de grandes limites pos

gicos. Aunque se han informado defunciones ocasionpor sobredosificacion, esto es raro si el paciente re

asistencia medica y si la sobredosificaci6n no se comp

por la ingesti6n concurrente de alcohol u otras sustan

Con base en datos obtenidos en animales, el indice

peutico es minimo para la tioridazina y la clorpromaz

y alto en el caso de los agentes mas potentes (Janss

VanBever, 1978). Pacientes adultos han sobrevivido a d

de clorpromazina de hasta 109, Y al parecer no se

informado muertes por la sola sobredosificaci6n de h

peridol.

Los efectos adversos suelen ser extensiones de las

chas acciones farmaco16gicas de estos farmacos, Las

importantes son las que ocurren en SNC, aparato car

vascular, sistema nervioso aut6nomo y funciones end

nas. A continuaci6n se analizaran los efectos extrapira

dales, que tienen gran importancia. Otros efectos peligr

son convulsiones, agranulocitosis y degeneracion pigm

taria de la retina, fen6menos todos ellos raros (vease

adelante).

Las dosis terapeuticas de fenotiazinas pueden prod

desmayo, palpitaciones y efectos anticolinergicos, c

congestion nasal, boca seca, vision borrosa, estrefiimi

y, en varones con prostatismo, retencion urinaria. Elto adverso cardiovascular que produce mas problema

la hipotensi6n ortostatica, que puede culminar en sinc

Es mas probable que sobrevenga disminuci6n de la

si6n arterial al administrar las fenotiazinas con cad

laterales alifaticas. Producen menos hipotensi6n los

generes del tipo de la piperazina, 10mismo que otros a

tes neurolepticos potentes.

Efectos neurologicos adversos. Seproducen diversos

dromes neuro16gicos, que abarcan en particular al sis

motor extrapiramidal, despues del empleo de casi

quier farmaco antipsicotico. Estas reacciones son parlarmente relevantes durante el tratamiento con los age

de alta potencia (piperazinas triciclicas y butirofenon




Hay menor posibilidad de efectos extrapiramidales agu-

dos adversos con los productos como clozapina, tioridazi-

na 0 risperidona en dosis bajas, Se han revisado en detalle

los efectos neurol6gicos que acompaiian a la administra-

cion de farmacos antipsicoticos (Baldessarini y col., 1980;

Baldessarini, 1984; Kane y col., 1992;Tarsy y Baldessarini,

1986).

Son seis las variedades de sindromes neurologicos ca-racteristicos de los farmacos antipsic6ticos. Cuatro de elIas

(distonia aguda, acatisia, parkinsonismo y el sindrome

neuroleptico maligno raro) suelen aparecer poco despues

de la administracion del farmaco, y dos (temblor peribu-

cal raro y discinesias tardias 0 distonia) son sindromes de

aparicion tardia que se producen despues del tratamiento

prolongado. En el cuadro 18-2 se ilustran las caracteristi-

cas clinicas de estos sindromes y las guias de referencia

para su tratamiento.

No es raro que se observen reacciones distonicas agudas aliniciar el tratamiento con antipsicoticos, sobre todo con agentes

de gran potencia, y pueden manifestarse como gesticulacion fa-

cial, torticolis 0 crisis oculogiras. Estos sindromes se pueden

confundir con reacciones histericas 0 con convulsiones, pero

reaccionan de modo impresionante a la administracion parente-

ral de farmacos anticolinergicos antiparkinsonianos. La admi-

nistracion oral de anticolinergicos puede prevenir tambien la

distonia, sobre todo en varones jovenes que han recibido un far-

maco neuroleptico de gran potencia (Arana y col., 1988). Aun-

que se tratan con facilidad, las reacciones dist6nicas agudas son

aterradoras para los pacientes; ha sobrevenido muerte repentina

en casos raros, quiza por trastomo de la respiracion causado por

la distonia de los musculos faringeos, laringeos y de otros tipos.

EI termino acatisia se refiere a sensaciones subjetivas inten-

sas de tension 0 malestar, que suelen irradiarse a las piernas, 10

mismo que a la necesidad insuperable de estar en movimiento

constante, mas que de seguir cualquier patron especifico de

movimientos. Los pacientes sienten que deben levantarse y ca-

minar 0moverse de manera continua, y pueden ser incapaces de

controlar esta tendencia. La acatisia se confunde a menudo con

agitaci6n en los pacientes psic6ticos; es de importancia critica

establecer la distinci6n, puesto que la agitacion podria tratarse

con incremento del regimen de dosificaci6n. Como la reaccion

de \a acatisia a los farmacos antiparkinsonianos suele ser insa-

tisfactoria, el tratamiento requiere, de manera caracteristica, re-ducci6n del regimen de dosificaci6n del antipsic6tico. En estos

casos pueden ser beneficiosos los ansioliticos, 0 las dosis mode-

radas de propranolol (Lipinski y col., 1984). Este sindrome fre-

cuente no suele diagnosticarse, y en muchos casos interfiere con

la aceptaci6n del tratamiento neuroleptico,

Se desarrolla a menudo de manera gradual, durante la admi-

nistraci6n de antipsicoticos, un sindrome parkinsoniano que

puede ser indistinguible del parkinsonismo idiopatico. Su inci-

dencia varia segun los diferentes farmacos (cuadro 18-2). Desde

el punto de vista clinico, ocurre retardamiento generalizado de

los movimientos voluntarios (acinesia) con facies de mascara y

reducci6n de los movimientos de los brazos. Es caracteristicoque el sindrome evolucione gradualmente durante dias a sema-

nas. Los signos mas notables son rigidez y temblor en reposo,

que afectan en especial a las extremidades superiores. Puede

observarse movimientos de "hacer pildoras" con los dedos, au

que no son tan relevantes en el parkinsonismo inducido co

neurolepticos como en el parkinsonismo idiopatico. Los efect

parkinsonianos adversos pueden confundirse con depresion

puesto que el semblante inexpresivo y el retraso de los mov

mientos pueden remedar signos de este ultimo trastorno. Es

reaccion suele tratarse con agentes antiparkinsonianos con pr

piedades anticolinergicas, 0 con amantadina (cap. 22); el usolevodopa 0 bromocriptina entrafia el riesgo de inducir agitacio

y empeoramiento de la enfermedad psic6tica.

Hay un trastorno raro, el sindrome neuroleptico maligno, q

parece una forma muy grave de parkinsonismo con catatoni

fluctuaciones en la intensidad del temblor burdo, signos de ine

tabilidad autonomica (pulso y presion arterial labiles, hiperte

mia), estupor, aumento de la creatincinasa del plasma y, en oc

siones, mioglobinemia. En su forma mas grave, este sindrom

puede persistir durante mas de una semana despues de interrum

pir el agente que ha producido el problema. Como la mortalida

es alta (sobre 10%), se requiere atencion medica inmediata. Es

reaccion se ha relacionado con diversos tipos de neurolepticospero su preponderancia puede ser mayor cuando se emplean dos

relativamente altas de los agentes mas potentes, en especial cua

do se administran por via parenteral. Ademas de la interrupci6

inmediata del tratamiento neuroleptico y de la prestacion de c

dados de sosten, e1 tratamiento especifico resu1ta insatisfacto

rio; puede ser util la administracion de dantro1eno 0 del agonis

dopaminergico bromocriptina (Addonizio y col., 1987; Pearlma

1986). Aunque se utiliza tambien dantroleno para tratar el si

drome de hipertermia maligna inducido por los anestesicos g

nerales, las formas de catatonia e hipertermia inducidas p

neurolepticos tal vez no conlleven un defecto del metabolism

del Ca2+ en el musculo estriado (cap. 14).

Un trastorno raro de los movimientos, que puede aparecer

fase tardia durante el tratamiento de los pacientes cronicos c

agentes antipsicoticos, es el temblor peribucal, llamado tambi

"sindrorne del conejo" (Jus y col., 1974) por los movimiento

pecu1iares que 10 caracterizan. Aunque a veces se c1asifica c

otras discinesias tardias (de evolucion tardia 0 1enta), este term

no sueIe reservarse para las reacciones coreoatetosicas 0 dist

nicas que se desarrollan despues de tratamiento prolorigado.

realidad, el "sindrome del conejo" comparte muchos aspect

con el parkinsonismo, porque el temblor tiene una frecuencia

5 a 7 Hz aproximadamente, y se produce una reaccion favorab

a los anticolinergicos y al retiro de la sustancia que esta crean

el problema.

La discinesia tardia es un sindrome neurol6gico (0 un co

junto de sindromes de este tipo) de aparicion tardia, como in

ca su nombre, que acompaiia a la administracion de farmac

neurolepticos, Se produce con mayor frecuencia en ancianos,

el riesgo puede ser mayor en los que tienen trastornos del talan

que en aquellos que experimentan esquizofrenia. La prevalenc

promedia 15 a 25% en las poblaciones cronicamente psicotica

con una incidencia anual de 3 a 5% y una tasa anual un po

mas pequeiia de remisiones espontaneas, aun cuando se prosi

con el tratamiento neuroleptico, El riesgo es mucho menor c

la clozapina, pero no se conoce el de otros antipsicoticos ati

cos de creaci6n reciente. La discinesia tardia se caracteriza pmovimientos estereotipados, repetitivos, indoloros, involunt

rios y coreiformes rapidos (a manera de tics) de eara, parpad




Cuadro 18-2. Efectos neurolegicos adversos de los farmacos neureleptleos

Reaccion Tratamiento

Tiempo de

Aspectos riesgo maximo

Mecanismo

propuesto

Distonia aguda

Acatisia

Parkinsonismo

Sindrome neuroleptico

maligno

Memblor peribucal

("sindrome del

conejo")

Discinesia tardia

Espasmo de los musculos I a 5 dias

de lengua, cara, cuello,

y dorso; puede dar la

impresion de convul-

siones; no es histeria

Inquietud motora; no es 5 a 60 dias

ansiedad ni "agita-

cion"

Bradicinesia, rigidez, 5 a 30 dias

temblor variable, fa-

cies de mascara, mar-

cha pesada

Catatonia, estupor, fie-

bre, presion arterial

inestable, mioglobi-

nemia; pueden ser

mortales

Temblor peribucal (pue-

de ser una variante tar-

dia del parkinsonismo)

Discinesia bucofacial;

coreoatetosis 0

distonia generalizada

Semanas; puede persis-

tir durante dias des-

pues de terminar la

administracion del

neuroleptico

Despues de meses 0

afios de tratamiento

Despues de meses 0

afios de tratamiento

(peor durante la abs-

tinencia)

No se conoce

No se conoce

Antagonismo de la

dopamina

Puede contribuir al

antagonismo de la

dopamina

No se conoce

Se supone una fun-

cion excesiva de la

dopamina

Los agentes antiparkinsonianos

diagnosticos y curativos*

Reducir la dosis 0 cambiar de far

co; pueden ser de utilidad los

agentes antiparkinsonianos, t lbenzodiazepinas 0 el proprano

Resultan utiles los agentes

antiparkinsonianost

Detener de inmediato el

neuroleptico; pueden ser de u

dad el dantroleno 0 la

bromocriptina;§ son eficaces

agentes antiparkinsonianos

Suelen resultar utiles los agentes

antiparkinsonianost

Es crucial la prevencion: el trata

miento es insatisfactorio

* Se afinna que muchos farmacos tienen utilidad para la distonia aguda. Entre los agentes mas utilizados estan el clorhidrato de difenhidramina, ende25 0 50 mg por via intramuscular, 0 el mesilato de benztropina, en dosis de I 0 2 mg por via intramuscular 0 intravenosa lenta, a 10que sigue medic

oral con el mismo agente durante un periodo de dias 0, quiza, varias semanas.

t En el texto del capitulo 22 se encontraran detalles relacionados con el uso de agentes antiparkinsonianos.t EI propranolol suele ser eficaz en dosis relativamente bajas (20 a 80 mg/dia). Son menos eficaces los antagonistas selectivos de los receptore

adrenergicos,

§ A pesar de la reaccion al dantroleno, no hay pruebas de una anomalia en el transporte de Ca2+ en el rnusculo estriado; en caso de efectos neurolep

persistentes, se puede tolerar la bromocriptina en grandes dosis (10 a 40 mg/dia).

(parpadeo 0 blefarospasmo), boca (gestos), lengua, extremida-

des 0 tronco. Son varios los grados de atetosis mas lenta (movi-

mientos de torsion) y las posturas distonicas sostenidas, que son

mas frecuentes en varones jovenes y pueden ser incapacitantes.

Se observa tambien aparicion tardia de trastornos posiblemente

relacionados que se caracterizan, sobre todo, por distonia 0

acatisia. Todos estos movimientos desaparecen durante el suefio

(como sucede con otros sindromes extrapiramidales), su inten-

sidad varia con el paso del tiempo, y dependen del nivel de exci-

tacion 0 de tension emocional. Aunque los movimientos disci-

neticos tardios se pueden suprimir en parte con el empleo de un

neuroleptico potente, y quiza con un agente agotador de la

dopamina, como reserpina 0 tetrabenazina, estas intervenciones

se reservan para la discinesia grave inevitable, en particular con

psicosis sostenida. Algunos pacientes discineticos, de maneracaracteristica los que manifiestan aspectos distonicos, pueden

beneficiarse del uso de ciozapina, con la cual el riesgo de

discinesia tardia es muy bajo. Los sintomas persisten en oca

nes por tiempo indefinido despues de interrumpir la medicac

neuroleptica; con mayor frecuencia disminuyen 0 desapare

gradualmente con el paso de los meses de vigilancia, sobre

en pacientes mas jovenes (Gardos y col., 1994; Morgenstern

Glazer, 1993). De manera caracteristica, los agentes anti

kinsonianos tienen poco efecto en la discinesia tardia y

formas de coreoatetosis, como la enfermedad de Huntington

las pueden exacerbar, y hasta la fecha no se cuenta con t

miento adecuado para estos problemas (Dabiri y col., 1994

No hay una neuropatologia establecida en la discinesia

dia, y sus bases fisiopatologicas siguen sin aclararse. Se ha

puesto que pueden participar los incrementos en la funcion

dopamina como neurotransmisor en los ganglios basales.

idea encuentra apoyo en las diferencias de las reaccionespeuticas en los pacientes con enfermedad de Parkinson y

que experimentan discinesia tardia, y las semejanzas en la



442 Seccion III Fdrmacos con accion en el sistema nervioso central

acciones de los pacientes con otras discinesias coreoatet6sicas,

como enfermedad de Huntington. Por tanto, los farmacos antido-

paminergicos tienden a suprimir las manifestaciones de discinesia

tardia 0 de enfermedad de Huntington, en tanto que los agonis-

tas dopaminergicos empeoran estos trastornos; a diferencia del

parkinsonismo, los agentes antimuscarinicos tienden a empeo-

rar la discinesia tardia, pero los colinergicos suelen ser inefica-

ces. Como la supersensibilidad a los agonistas dopaminergicos

no tiende a persistir durante mas de unas cuantas semanas des-pues de la exposici6n a los antagonistas del transmisor, es mas

probable que este fen6meno desempefie una funci6n en varian-

tes de discinesia tardia que se resuelven con rapidez; suelen co-

nocerse como discinesias por abstinencia. En otros sitios se han

revisado en detalle los aspectos te6ricos y clinicos de este pro-

blema (Baldessarini y col., 1980; Kane y col., 1992; Tarsy y

Baldessarini, 1986).

Es importante prevenir los sindromes neurologicos que com-

plican el empleo de farmacos antipsic6ticos. Se deben seguir

ciertas guias terapeuticas de referencia. Suele ser innecesario el

empleo sistematico de agentes antiparkinsonianos para evitar las

reacciones extrapiramidales tempranas, dado que incrementariala complejidad, los efectos adversos y los gastos ocasionados

por el regimen terapeutico. Lo mejor es reservar los agentes

antiparkinsonianos para el caso de reacciones extrapiramidales

manifiestas en que son favorables los resultados de dicha inter-

venci6n. De ordinario, la necesidad de tratar con estos agentes

las reacciones dist6nicas agudas disminuye con el tiempo, pero

tienden a persistir parkinsonismo y acatisia. EI empleo sensato

y conservador de farmacos antipsic6ticos en pacientes con tras-

tornos psicoticos cronicos 0 frecuentemente recurrentes casi con

plena certeza reducira el riesgo de discinesia tardia. Aunque la

mejor manera de volver minimos los efectos neurol6gicos ad-

versos es reducir la dosis del agente antipsic6tico en cuesti6n,

quiza esto no sea practice en un paciente que tiene una enferme-

dad psic6tica incontrolable. EI mejor criterio preventivo consis-

te en utilizar la dosis eficaz minima de un farmaco antipsic6tico

para el tratamiento a largo plazo, e interrumpir el regimen tan

pronto como parezca razonable hacerlo, 0 en caso de que no se

pueda obtener una reacci6n satisfactoria. Una alternativa en al-

gunos pacientes es el empleo de clozapina y otros antipsic6ticos

novedosos con bajo riesgo de inducir efectos extrapiramidales

adversos, sobre todo en los que tienen sintomas psic6ticos sos-

tenidos a los que se afiade discinesia (Baldessarini y Frankenburg,

1991). Hay gran peligro de agranulocitosis cuando se adminis-

tra c1ozapina, 10 cual ha dado lugar al requisito actual de efec-

tuar una cuenta semanal de leucocitos para reducir este riesgo.Ictericia. Se observ6 ictericia en seres humanos poco despues

de la aparici6n de la clorpromazina en clinica. Fen6meno que

ocurre por 10general durante la segunda a la cuarta semanas del

tratamiento, la ictericia suele ser leve y es raro el prurito. Al

parecer, la reacci6n es una manifestaci6n de hipersensibilidad,

porque se produce infiltraci6n eosin6fila del higado 10 mismo

que eosinofilia, y no hay correlaci6n con la dosis. Puede ocurrir

desensibilizaci6n a la clorpromazina con la administraci6n re-

petida, y la ictericia puede aparecer 0 no cuando se administra

de nuevo el agente neuroleptico, Cuando el trastorno psiquiatri-

co requiere tratamiento farmacologico ininterrumpido en un pa-

ciente que experimenta ictericia inducida por los neurolepticos,probablemente 10mas seguro sea utilizar dosis bajas de un agente

distinto que sea potente.

Discrasias sangulneas. En ocasiones, se presentan leucoc

sis leve, leucopenia y eosinofilia con las medicaciones anti

c6ticas, en particular cuando se administra clozapina y men

menudo con las fenotiazinas de baja potencia. Es dificil sabe

la leucopenia que ocurre durante la administraci6n de una feno

zina es una advertencia de agranulocitosis inminente. Esta c

plicacion grave, pero rara, se produce en no mas de 1: 10

pacientes que reciben c1orpromazina u otros agentes de

potencia distintos de la c1ozapina; suele aparecer durante las

meras ocho a 12 semanas del tratamiento (Alvir y col. 19

Particularmente, la clozapina se ha relacionado con supres

de la medula 6sea 0, con menor frecuencia, agranulocitosis;

incidencia se aproxima a I% en plazo de varios meses de tr

miento, independientemente de la dosis, y se requiere vigilan

estrecha del paciente para garantizar la seguridad del tratam

to. Como puede ser repentina la iniciaci6n de las discrasias

guineas, la aparici6n de fiebre, malestar general 0 infecci6n

las vias respiratorias superiores en un paciente que esta r

biendo con un farmaco antipsicotico, debe realizarse de in

diato una citologia hematica completa. Se ha reducido en g

medida el riesgo de agranulocitosis, aunque no se ha eliminamediante vigilancia semanal sistematica con recuentos de

cocitos en pacientes que se estan tratando con clozapina.

Reacciones cutaneas. Son frecuentes las reacciones derm

16gicas a las fenotiazinas. Ocurre urticaria 0 dermatitis en c

de 5% de los pacientes que reciben clorpromazina. Pueden

ducirse diversos tipos de trastornos cutaneos, Suelen ocurrir

tre la primera y la octava semanas del tratamiento reacciones

hipersensibilidad que pueden ser del tipo de la urticaria, m

lopapulares, petequiales 0 edematosas. La piel queda libre

problema despues de interrumpir Ia administraci6n del farm

y puede persistir asi aun cuando se reinstituya el tratadl'kn

Puede ocurrir dermatitis por contacto en el personal que m

pula c1orpromazina y,asimismo, es posible la ocurrencia de ci

grado de sensibilidad cruzada a otras fenotiazinas. Estos far

cos producen reacciones de fotosensibilidad que semejan q

maduras solares graves. Durante el verano es indispensable p

cribir unfiltro solar eficaz a los pacientes externos que se e

tratando con fenotiazinas. La pigmentaci6n de color gris az

so inducida por la administracion prolongada de fenotiazinas

potencia baja en grandes dosis es rara con los reglmedes pos

gicos actuales.

Con frecuencia se observa queratopatia epitelial en los

cientes bajo tratamiento prolongado con c1orpromazina, y se

observado tambien opacidades en la cornea y el cristalino.

casos extremos los dep6sitos en el cristalino trastornan lasi6n. No ha tenido utilidad especial el tratamiento activo de

trastorno (p. ej., con penicilamina), y los depositos tiende

desaparecer de manera espontanea, aunque con lentitud,

pues de interrumpir la administraci6n del farmaco, Se ha in

mado retinopatia pigmentaria, en particular despues de dosi

tioridazina que pasan de 1 000 mg/dia; en la actualidad se r

mienda una dosis diaria maxima de 800 mg.

Interacciones con otros farmacos. Fenotiazinas y

xantenos, en especial los preparados de baja potencia, a

tan

las acciones de otros farmacos diversos, en ocasiocon consecuencias clinic as importantes (Goff y Bald

sarini, 1993). La clorpromazina se emple6 originalme



para potenciar a los agentes depresores centrales en anes-

tesiologia. Estos farmacos pueden potenciar de manera

intensa las acciones de los sedantes y analgesicos prescri-

tos con finalidades medic as, 10 mismo que las de alcohol,

sedantes e hipnoticos de venta libre, antihistaminicos y

remedios para el resfriado. La clorpromazina incrementa

los efectos mi6ticos y sedantes de la morfina, y puede po-

tenciar sus acciones analgesicas. Mas aun, el farmaco in-crementa de manera notable la depresi6n respiratoria pro-

ducida por la meperidina, y cabe esperar que ejerza efectos

simi lares cuando se administre junto con otros opioides.

Por supuesto, los farmacos neurolepticos inhiben las ac-

ciones de los agonistas dopaminergicos directos y de la

levodopa.

Se pueden manifestar otros efectos interactivos en el aparato

cardiovascular. Clorpromazina y algunos otros f a rmacos anti-

psicoticos, 1 0 mismo que sus metabolitos N-desmetilados, pue-

den bloquear los efectos antihipertensivos de la guanetidina, pro-

bablemente al bloquear su captacion por los nervios simpaticos,

Tienden menos a producir este efecto los agentes antipsicoticos

mas potentes, 1 0 mismo que la molindona. Las fenotiazinas de

baja potencia pueden promover la hipotension postural, posible-

mente por sus propiedades de bloqueo zr-adrenergico. Por tanto,

puede ser impredecible la interaccion entre las fenotiazinas y

los agentes antihipertensivos.

La tioridazina puede anular en parte el efecto inotropico de la

digital, por su a~on de tipo quinidina, que puede originar de-

presion miocardica, disminucion de la eficiencia de la repola-

r i zac ion e incremento del riesgo de taquiarritmias. Las acciones

antimuscarinicas de clozapina y tioridazina pueden producir ta-

quicardia e intensificar los efectos perifericos y centrales (con-fusion, delirio) de otros agentes anticolinergicos, como los

antidepresores triciclicos y los agentes antiparkinsonianos.

Los sedantes y los anticonvulsivos (p. ej., carbamazepina,

fenobarbital y fenilhidantoina, pero no valproato) que inducen a

las enzimas microsomicas metabolizadoras de farmacos, pue-

den intensificar el metabolismo de los agentes antipsicoticos, a

veces con consecuencias clinicas importantes. A la inversa, los

inhibidores de la recaptacion de serotonina, entre ellos la fluo-

xetina (cap. 11) compiten por las oxidasas hepaticas y pueden

aumentar las concentraciones circulantes de los agentes neuro-

lepticos (Goff y Baldessarini, 1993).

TRATAMIENTO FARMACOLOGICO

DE LAS PSICOSIS

Los farmacos antipsic6ticos no son especificos para el tipo

de psicosis que se va a tratar. Tienen clara eficacia en las

psicosis agudas de etiologia no identificada, entre ellas

mania, psicosis idiopaticas agudas y exacerbaciones agu-

das de la esquizofrenia; la mayor parte de los datos clinicos

controlados se refieren a las fases agudas y cronicas de la

esquizofrenia. Es mas, los farmacos antipsic6ticos se utili-za de manera empirica en muchos trastornos, en los cuales

son notorios los sintomas psicoticos y la agitaci6n grave.

Capitulo /8 Farmacos y tratamiento para trastornos psiquiatricos

Tarde mucho tiempo en aceptarse que las fenotiazinas

otros neurolepticos son, en realidad, antipsicoticos.

embargo, varias pruebas clinicas y cuatro decenios de ex

riencia clinic a han establecido la eficacia de estos ag

tes, y su superioridad respecto de otros como las benzod

zepinas, 0de alternativas como el choque electroconvulsiv

u otras medidas medicas 0psicologicas (Baldessarini, 1

1996b). Los sintomas "blanco" sobre los cuales parecser especialmente eficaces los neurolepticos son tens

hiperactividad, combatividad, hostilidad, alucinacione

delirios agudos, insomnio, anorexia, descuido person

negativismo y, en ocasiones, aislamiento y retraimient

son menos probables las mejoras en la introspecci6n,

juicio, la memoria y la orientaci6n. El pron6stico mas

vorable es el de los pacientes que tienen enfermedad

agudas de duraci6n breve cuya personalidad era relati

mente sana antes de la enfermedad.

A pesar de la gran eficacia de los farmacos antipsic6

cos, por si mismos no constituyen una asistencia 6pti

para los pacientes psic6ticos. Tecnicas medicas de g

importancia a este respecto son los cuidados agudos,

protecci6n y el apoyo de los pacientes agudamente psi

ticos. Existen revisiones detalladas sobre la aplicaci6n

nica de los farmacos antipsic6ticos (Baldessarini, 19

1996b; Janicak y col., 1993).

Ningun farmaco ni combinacion de estes tiene efecto sel

vo sobre un complejo sintomatico particular en los grupo

pacientes psicoticos; aunque un paciente dado pueda dar la

presion de evolucionar mejor con un agente que con otro,

podra establecerse solo mediante prueba y error. Aun es c

de controversia, y muy especulativo, el concepto de que cie

agentes son especificamente eficaces contra los sintomas

gativos" de los trastomos psicoticos. En general, los sinto

"positives" (pensamiento psicotico, delirios, tormentas inten

alucinaciones) y "negatives" (apatia, aislamiento emocional,

de interaccion social) tienden a reaccionar, 0 a no hacerlo

manera conjunta. Esta tendencia se ha comprobado con clar

en el caso de los agentes antipsicoticos tanto tipicos como a

cos. Esta claro que la c1ozapina, por 1 0 menos, induce m

bradicinesia y otros efectos parkinsonianos que los neurolept

tipicos ..Esto se interpreta en ocasiones, desde el punto de

clinico, como un efecto beneficioso sobre la capacidad de r

cion afectiva empobrecida. Sin embargo, la accion poderosamte sedante de la clozapina puede seguir la direccion opuesta

importante simplificar el regimen terapeutico y garantizar q

paciente esta recibiendo el farmaco. En los casos en los qu

sospecha desobediencia grave y peligrosa, 0 en los de fra

del tratamiento oral, el paciente podra tratarse con inyeccio

de decanoato de flufenazina, decanoato de haloperidol u o

preparados de accion prolongada. Ya que en much os casos

pacientes paranoides delirantes creen que la medicina es "v

no", a menudo se les aplican preparados inyectables de ac

prolongada.

Puesto que no se puede elegir un farmaco antipsicotico

base en el efecto terapeutico esperado, la seleccion de una mcacion particular para el tratamiento suele depender de los

tos adversos. Si un paciente ha reaccionado bien a un farm




con anterioridad, probablemente debera administrarsele de nue-

vo. Si el paciente tiene antecedentes de cardiopatia 0 accidente

vascular cerebral y es grave el peligro de hipotension, debera

utilizarse un neuroleptico potente, en la dosis mas pequefia que

muestre eficacia (cuadro 18-1). Si parece importante volver mi-

nimo el riesgo de sintomas extrapiramidales agudos, debera con-

siderarse la administracion de tioridazina 0 clozapina, 0 de

risperidona en dosis bajas. Si el paciente experimentara trastor-

nos graves por interferencia con la eyaculacion, 0 si existe peli-gro grave de toxicosis cardiovascular 0 autonomica de otro tipo,

cabria preferir las dosis bajas de un neuroleptico potente. Si son

indeseables los efectos sedantes, sera preferible un farmaco po-

tente. Pueden ser mas seguras en ancianos las dosis pequefias de

antipsicoticos de potencia alta 0 moderada. Si el paciente tiene

trastornada la funci6n hepatica 0 hay peligro de que sufra icteri-

cia, podran emplearse dosis bajas de un agente de potencia alta.

La experiencia del medico con un farmaco particular puede su-

perar todas las otras consideraciones. La habilidad en el empleo

de los farmacos antipsicoticos depende de la seleccion de una

dosis adecuada pero no excesiva, los conocimientos sobre 10

que se debe esperar, y el juicio sobre el momento en que debeninterrumpirse el tratamiento 0 cambiarse los farmacos.

Algunos pacientes no reaccionan de manera satisfactoria al

tratamiento con farmacos antipsicoticos, y muchos esquizofre-

nicos desorganizados de manera cronica, aunque auxiliados du-

rante los periodos de exacerbacion aguda de su enfermedad,

pueden manifestar reacciones insatisfactorias entre las fases mas

agudas de la enfermedad. Quiza no pueda identificarse de ante-

mana al individuo especifico que no reaccionara, y los pacien-

tes de un subgrupo pequefio evolucionan malo incJuso Began a

empeorar con la medicaci6n. Debera revalorarse el diagnostico

si un paciente no mejora despues de un cicio de tratamiento ade-

cuado, 0 deja de reaccionar a otro farmaco administrado al regi-

men de dosificacion adecuada.

Por 10general se requieren dos a tres semanas mas para de-

mostrar efectos positivos francos en los esquizofrenicos hospi-

talizados. Los beneficios maximos en los pacientes cronicamente

psicoticos pueden requerir seis semanas a seis meses. En con-

traste, puede observarse mejoria de algunos pacientes aguda-

mente psic6ticos en plazo de 48 h. No se ha observado que los

regimenes posologicos agresivos 0 la administracion parenteral

de un farmaco antipsicotico al principio de una psicosis aguda

mejoren la tasa de aparicion de reacciones terapeuticas (Baldes-

sarini y col., 1988). Se pueden utilizar agentes sedantes 0 ansio-

liticos, como las benzodiazepinas potentes, por periodos breves,

durante el inicio del tratamiento con agentes neurolepticos; care-cen de eficacia para el tratamiento prolongado del psic6tico cro-

nico y, en especial, el paciente esquizofrenico, Despues de la

reaccion inicial, los farmacos suelen administrarse en conjunto

con medidas terapeuticas psicologicas, de sosten y de rehabili-

tacion.

No se cuenta con pruebas convincentes de que las combina-

ciones de farmacos antipsicoticos ofrezcan alguna ventaja. En

algunos casos es util la combinacion de un farmaco antipsicoti-

co y un agente antidepresivo, sobre todo en los pacientes psico-

ticos deprimidos 0 en los casos de depresion mayor agitada con

rasgos psicoticos, Sin embargo, no se ha comprobado la suge-

rencia de que la administracion de un antidepresivo triciclico 0

un estimulante pueda reducir la apatia y el aislamiento en caso

de esquizofrenia, y tampoco se ha aceptado de manera universal

el postulado de que clozapina, risperidona, difenilbutilpip

ridinas, benzamidas u otros agentes de aparicion mas recie

tenga valor extraordinario contra estos sintomas "negatives"

la esquizofrenia.

EI regimen de dosificacion optima de los farmacos antipsi

ticos requiere individualizacion para establecer las dosis que

eficaces, bien toleradas y aceptadas por un paciente. Las r

ciones entre dosis y reaccion de los efectos antipsicoticos y

efectos neurologicos adversos se superponen, y puede ser diestablecer un punto terminal de una reaccion terapeutica de

da. La dosis eficaz tipica de clorpromazina es de 300 a 500

dia; con 5 a 15 mg/dia de haloperidol suelen producirse efec

antipsicoticos claramente manifiestos. Las dosis de s610 5

200 mg/dia de cJorpromazina (0 de 2 a 6 mg de haloperido

flufenazina al dia) pueden tener eficacia y ser mejor tolera

por muchos pacientes, sobre todo despues de la mejoria ini

de los sintomas agudos (Baldessarini y col., 1988). La m

guia para orientar el regimen de dosificaci6n es la observac

cuidadosa de la reacci6n cambiante del paciente.

En el tratamiento de las psicosis agudas se incrementa la

sis del farmaco antipsicotico durante los primeros dias, paragrar control de los sintomas. A continuacion, la dosis se aj

durante las varias semanas que siguen, segun 10justifique el

tado del paciente. En ocasiones esta iridicada la medicacion

renteral en los pacientes muy agitados; se administran por

intramuscular 5 mg de haloperidol 0 flufenazina, 0 dosis e

valentes de otro agente. La reaccion deseada suele obtene

cuando se-,ran dosis adicionales a interval os de cuatro a o

horas durante las primeras 24 a 72 h, porque la aparicion de

efectos se puede retrasar durante varias horas. Rara vez es n

sario administrar mas de 20 a 30 mg de flufenazina 0 haloperi

(0 una cantidad equivalente de otro agente) por 24 h. La ag

cion grave, 0 por 10 demas mal controlada, suele tratarse

seguridad mediante el empleo de sedacion auxiliar (p..ej.,

una benzodiazepina como lorazepam) y vigilancia estrecha

un lugar seguro. Debe estarse al tanto de las reacciones diston

agudas, que son posibles, en especial muy al principio de la

ministracion energica de neurolepticos potentes. Es mas pro

ble que ocurra hipotensi6n si se da un agente de potencia b

como clorpromazina, a una dosis alta 0 en inyecci6n. Se

administrado algunos agentes antipsic6ticos, como flufenaz

otras piperazinas y haloperidol, en dosis de varios cientos

miligramos al dia, sin que se produzca un desastre, aunque e

dosis altas de agentes potentes no brindan resultados superio

de manera importante 0 sostenida para tratar las psicosis agu

a cronicas, y pueden producir efectos antipsicoticos inferio1 0 mismo que aunarse a un riesgo incrementado de efectos n

rol6gicos y adversos de otros tipos (Aubree y Lader, 19

Baldessarini y col., 1988). Despues de un periodo inicial de

tabilizacion, son eficaces y seguros los regimenes basados

una sola dosis diaria (de manera caracteristica 5 a 10 mg/dia

haloperidol, flufenazina 0 su equivalente); a esto puede se

cierto grado de seleccion del momento en el que ocurren

efectos adversos, de modo que sea posible volver minimo

malestar del paciente. .

En el cuadro 18-1 se muestran los limites posologicos ord

rios y extremos de los farmacos antipsicoticos que se utilizan

Estados Unidos. Estos limites se han establecido, en su maparte, para el tratamiento de los pacientes esquizofrenicos

maniacos. Aunque los pacientes internados con trastornos



dos suelen requerir dosis mas altas de un farmaco antipsicotico

que los pacientes externos, mas estables, el concepto de que

bastara con una.dosis de sosten baja 0 flexible durante la asis-

tencia prolongada de un paciente psicotico recuperado en parte,

o cronico, encuentra apoyo en diversas pruebas apropiadamente

controladas (Baldessarini y col., 1988; Herz y col., 1991; Kane

y col., 1983).

En las revisiones de casi 30 estudios prospectivos controla-dos que abarcaron a cerca de 3 500 pacientes esquizofrenicos, la

tasa media global de recidiva fue de 58% en los pacientes en

quienes se suprimio la adrninistracion de farmacos antipsicoti-

cos y se dio un placebo, en comparacion con s610 16% de los

que prosiguieron bajo tratamiento farmacologico (Baldessarini

y col., 1990; Baldessarini, 1996b). A menudo, el regimen de do-

sificacion en los casos cronicos puede disminuirse a valores del

orden de 50 a 200 mg de c1orpromazina (0 su equivalente) al

dia,sin signes de recaida, Puede resultar util un tratamiento flexi-

ble en el cual el regimen de dosificaci6n se ajuste a los requisi-

tos cambiantes, y entraiia la posibilidad de reducir la incidencia

de efectos adversos. En estos casos puede ser muy eficaz el tra-tamiento de sosten con inyecciones del ester de decanoato de

flufenazina 0 de haloperidol cada dos a cuatro semanas (Kane y

col., 1983).

Otra aplicacion aceptada de los farmacos antipsicoticos es el

tratamiento de los trastornos cognoscitivos (p. ej., delirio 0 de-

mencia). Se pueden administrar de manera temporal mientras se

busca con energia una causa estructural, infecciosa, metab61ica

o toxica corregible. En ocasiones se administran durante perio-

dos prolongados cuando no puede encontrarse una causa corre-

gible. Tampoco en estos casos hay farmacljli.especificos 0 guias

de referencia posologica establecidas para estas indicaciones,

aunque se prefieren los agentes de alta potencia (Prien, 1973).

En pacientes con "sindromes cerebrales" agudos sin probabili-

dad de convulsiones, pueden ser eficaces las dosis pequeiias fre-

cuentes (p. ej., 2 a 6 mg) de haloperidol 0 piperazina para con-

trolar la agitacion. Deben evitarse los agentes de potencia baja,

por su mayor tendencia a producir sedacion, hipotensi6n y con-

vulsiones, y los que tienen efectos anticolinergicos centrales

pueden empeorar la confusion y la agitaci6n. Los farmacos anti-

psicoticos potentes tienden en mucho menor grado que los se-

dantes a producir confusion adicional 0 trastorno de la memoria

en los pacientes delirantes 0 que han caido en la demencia.

Ha mostrado cierta eficacia el empleo de farmacos antipsico-

ticos en los casos de mania y depresion. La mayor parte de los

neurolepticos son eficaces para tratar la mania, yen muchos ca-sos se emplean como parte de un tratamiento con litio 0 agentes

anticonvulsivos, como valproato de sodio 0 carbamazepina (cap.

19). De hecho, a menudo es impractico intentar tratar al pacien-

te maniaco con litio solo durante la primera semana de su enfer-

medad, en la cual suelen requerirse farmacos antipsicoticos; se

pueden utilizar tambien de manera temprana dosis sedantes de

agentes ansioliticos potentes para tratar la mania. No se han efec-

tuado estudios adecuados sobre los posibles efectos preventivos

a largo plazo de los farmacos antipsicoticos en la enfermedad

maniacodepresiva. Los narcolepticos pueden tener tambien una

funcion limitada en el tratamiento de la depresi6n. En estudios

controlados se ha demostrado la eficacia de divers os farmacosantipsicoticos en ciertos pacientes deprimidos, en especial los

que tienen agitacion intensa 0 delirios psicoticos, y la adicion de

unneuroleptico a un antidepresivo en caso de depresion psicotica


puede brindar resultados que se aproximan a los obtenidos

el tratamiento electroconvulsivo (Brotman y col., 1987; Ch

col., 1987).

Se ha considerado a la ansiedad como posible indicacion

el empleo de farmacos antipsicoticos, sobre todo en dosis b

En vista de la gran variedad de efectos adversos trastornante

graves, es inapropiado el uso sistematico de estos farmacos

esta finalidad. En casos raros, los pacientes que tienen ansieinvalidante que no reacciona a los farmacos sedantes y an

liticos 0 al tratamiento con agentes antidepresores pueden b

ficiarse de una prueba breve con un agente antipsicotico,

embargo, no es probable que la prueba breve sea de benef

prolongado para el paciente que sufre ansiedad debilitante

tratamiento a largo plazo puede entraiiar riesgos, como discin

tardia, que superan en gran medida los beneficios inciertos d

administraci6n de neurolepticos para aliviar los sintomas de

siedad.

EI estado del tratamiento farmacologico de la psicosis d

infancia y de otros trastornos de la conducta en nifios es co

so, a causa de incongruencias en el diagnostico y de la escde estudios controlados. Los neurolepticos pueden benefici

los nifios con trastornos caracterizados por aspectos que se

servan en las psicosis del adulto, 10mismo que a los que exp

mentan el sindrome de Tourette. Suelen preferirse dosis baja

los agentes mas potentes, con objeto de evitar la interfere

con las actividades diurnas 0 el rendimiento escolar (Bieder

y Jellinek, 1984). EI trastorno de atenci6n, con hiperactivida

sin ella (trastorno de hiperactividad con deficit de atencion)

acciona mal a los farmacos antipsicoticos, pero a menudo

bien a ciertos estimulantes. Se emplea con frecuencia metilf

dato, pero tambien tienen eficacia las anfetaminas, y a vece

administra pemolina. En ocasiones se utilizan agentes an

presores en los pacientes que reaccionan mal 0 de manera

sostenida a los estimulantes, 0 que desarrollan efectos adve

como perdida de peso, dis foria 0 tics. Se han caracterizado

todo detalle los tipos triciclicos de los antidepresores, per

algunos casos pueden ser eficaces tambien los inhibidores

recaptacion de serotonina (cap. 19; Biederman y col., 1

Zametkin y Rapoport, 1987). Es limitada la informacion s

la posologia de los farmacos antipsic6ticos en nifios, y suced

mismo con el numero de farmacos aprobados en la actual

en Estados Unidos para la administraci6n en preadolescen

Las dosis recomendadas de agentes antipsicoticos para lo

nos en edad escolar con grados moderados de agitaci6n son

bajas que las que se recomiendan para los nifios con psicagudas, que pueden requerir dosis semejantes a las admini

das a los adultos (total de miligramos por dia) (Baldessa

1996a; Biederman y Jallinek, 1984; Popper, 1987; vease

bien el cuadro 18-1). La experiencia mas importante es la o

nida con la clorpromazina, cuya dosis unica recomendada e

cerca de 0.5 mg/kg de peso corporal administrados a interv

de cuatro a seis horas por via oral, 0 de seis a ocho horas po

intramuscular. Los limites posologicos sugeridos son de 200

dia (por via oral) en preadolescentes, 75 mg/dia (via intram

cular) en nifios de cinco a 12 afios de edad 0 que pesan 23

kg, Y40 mgldia (por via intramuscular) para nifios menore

cinco afios de edad 0 hasta de 23 kg de peso corporal. Lasunicas ordinarias de otros agentes de potencia relativamente

son 0.25 mg/kg de triflupromazina, 0.25 a 0.5 mg/kg de tio

zina y 0.5 a 1.0 mg/kg de clorprotixeno, hasta un total de




mg/dia (despues de los seis afios de edad). En el caso de los

neurolepticos de alta potencia, las dosis diarias de trifluoperazina

son de 1a 15 r ng (seis a 12 afios de edad) y de 1a 30 mg (mas de

12 afios de edad), las de flufenazina de 0.05 a 0.10 mg/kg hasta

lIegar a 10 mg (despues de los cinco afios de edad), y 0.05 a 0.1

mglkg de perfenazina hasta llegar a 6 mg (despues del afio de

edad). Se han empleado en nifios haloperidol y pimozida, sobre

todo para el sindrome de Tourette; se recomienda el haloperidolen dosis de 2 a 16 mg/dia en nifios mayores de 12 afios,

Con frecuencia, la mala tolerancia a los efectos adversos de

los farmacos antipsicoticos limita el regimen de dosificaci6n que

puede administrarse a los pacientes ancianos. Se debe proceder

con precauci6n en estos casos, mediante dosis pequefias y re-

partidas de agentes de potencia moderada 0 alta, con la esperan-

za de que los pacientes ancianos requieran dosis que sean de la

mitad 0 menos de las que requieren los adultos jovenes (Jenike,

1985; Raskin y col., 1981).

APLICACIONES MEDICAS DIVERSASDE LOS FARMACOS NEUROLEPTICOS

Los farmacos neurolepticos tienen diversas aplicaciones,

ademas del tratamiento de pacientes psiquiatricos. Predo-

mina entre estas aplicaciones el tratamiento de nausea y

v6mito, alucinosis a1coh6lica, ciertas enfermedades neu-

ropsiquiatricas caracterizadas por trastomos de los movi-

mientos (en particular, sindrome de Tourette y enferrne-

dad de Huntington) y, en ocasiones, prurito (para el cual

se recomienda trimeprazina) e hipo resistente a otras me-

didas.

Nausea y vomlto. Muchos agentes antipsicoticos pueden pre-

venir el vomito de causa especifica cuando se administran en

dosis no sedantes relativamente bajas. En el capitulo 38 se co-

menta esta aplicaci6n.

Otros trastornos neurepslqulatriees. Los farrnacos antipsi-

coticos resultan utiles para el tratamiento de diversos sindromes

con rasgos psiquiatricos que se caracterizan tambien por trastor-

nos del movimiento. Entre ellos destacan el sindrome de Tourette

(caracterizado por tics, otros movimientos involuntarios, explo-

siones de agresividad, grufiidos y vocalizaciones que en muchos

casos son obscenas; vease Shapiro y col., 1988) y la enfermedadde Huntington (caracterizada por coreoatetosis grave y progre-

siva, sintomas psiquiatricos y demencia, con una base claramente

genetic a; Chase, 1976). En la actualidad, el haloperidol se con-

sidera el farmaco preferente en estos trastornos, aunque tal vez

no sea unico en sus acciones antidiscineticas, Se utiliza tambien

pimozida, una difenilbutilpiperidina (caracteristicamente en do-

sis diarias de 2 a 10 mg). La pimozida entrafia cierto riesgo de

trastornar la repolarizacion cardiaca, y debe interrumpirse su

administracion si la duracion del intervalo Q-T pasa de 470 ms,

sobre todo en un nino. En el sindrome de Tourette pueden ser

eficaces tambien la clonidina y otros antidepresores (Spencer y

col.,1993).

Sindromes de abstinencia. Los farmacos antipsicoticos ca-

recen de utilidad en el tratamiento de la abstinencia de opioides,

y esta contraindicada su aplicacion para tratar la abstinencia

barbituricos y otros sedantes, 0 de alcohol, por el gran riesg

que produzcan convulsiones. Se pueden utilizar eficazmen

sin riesgos en las psicosis que concurren con el alcoholismo

nico, en especial el sindrome conocido como alucinosis alc

lica (Kaplan y Sadock, 1989).

II. FARMACOS UTILIZADOS PARA TRATAR

LAANSIEDAD

La ansiedad es un sintoma cardinal de muchos trastom

psiquiatricos, y un componente casi inevitable de muc

trastomos medicos y quirurgicos. De hecho, es una e

cion humana universal estrechamente relacionada co

miedo apropiado, y que en muchos casos tiene finalida

psicobiologicamente adaptativas. Una generalizacion

nica de maxima importancia consiste en que la ansie

es, con una frecuencia bastante escasa, una "enfermed

en si misma. La ansiedad, que se acompafia de ma

caracteristica de trastomos "psiconeuroticos", no se

plica con f~idad en terminos biologicos 0 psicologi

las hip6tesis contemporaneas atribuyen la producci6n

este problema a la sobreactividad de los sistemas adre

gicos 0 a la disregulaci6n de los sistemas serotoninergi

en el SNC (Hoehn-Saric, 1982; Gorman y col., 1

Coplan y col., 1992). Ademas, los sintomas de ansie

concurren a menudo con depresi6n y, en especial, con

tomo distimico (depresi6n "neurotica" cr6nica), pan

agorafobia y otras fobias especificas, trastomo obse

compulsivo, alteraciones de la alimentaci6n y muchostomos de la personalidad. En ocasiones, a pesar de la

loraci6n concienzuda de un paciente, no se encuentra

enferrnedad primaria tratable 0, si se encuentra una

trata, al mismo tiempo sera conveniente afrontar de m

ra directa la ansiedad. En estas situaciones se usan a

nudo, y de manera apropiada, medicaciones ansiolit

(Hollister y col., 1993; Janicak y col., 1993; Lader, 19

En la actualidad, las benzodiazepinas son los age

ansioliticos mas utilizados para el trastomo de ansie

generalizado. Algunas benzodiazepinas (alprazolam,

nazepam y lorazepam) son eficaces para tratar la ansiegrave con sobreactividad auton6mica intensa (trastom

panico), al igual que diversos agentes antidepresores (

19; Dubovsky, 1990; Lader, 1994; Rickels y Schwe

1987; Symposium, 1982, 1983, 1988). Para la ansie

generalizada inespecifica, parece tener poca importa

el agente determinado que se seleccione. En los pacie

ancianos 0en los que tienen trastomos de la funcion h

tica se favorece en muchos casos la prescripci6n de

zepam en dosis pequefias divididas, a causa de la br

dad de su accion y de su conjugaci6n y eliminaci6n dire

Esta ultima propiedad la comparte el lorazepam, per

el alprazolam, el cual requiere oxidacion del anillo a

de la conjugacion, aunque su vida media es ligeram

mas corta que la dellorazepam (12 contra 14 h; vease



17). Las benzodiazepinas se administran a menudo a pa-

cientes extemos con ansiedad aunada a sintomas de de-

presion, aunque no se ha demostrado con claridad su efi-

cacia especifica sobre los aspectos centrales de la depresion

mayor grave. En muchos casos se emplean tambien ben-

zodiazepinas potentes, de manera adjunta, para el trata-

miento a corto plazo de los pacientes agudamente psicoticos

o maniacos (cap. 19; Baldessarini, 1996a).

Las reacciones mas favorables a las benzodiazepinas se ob-

tienen en situaciones que se caracterizan por manifestaciones de

ansiedad relativamente agudas en pacientes medicos 0 psiquia-

tricos que tienen una enfennedad primaria modificable 0 tras-

tomos de ansiedad primarios. Sin embargo, los pacientes ansio-

sos de este grupo tienen tambien una tasa alta de reacci6n a los

placebos, y es probable que experimenten mejoria espontanea,

Se utilizan tambien farmacos ansioliticos para tratar a la ansie-

dad mas persistente 0 recurrente que ocurre en las neurosis; es-

tan menos claras en estas situaciones las nonnas de referencia

para su aplicaci6n apropiada. Aunque preocupa el potencial de

habituaci6n y abuso de los sedantes, algunos estudios sugieren

que los medicos tienden a ser conservadores y pueden incluso

tratar de'manera deficiente a los pacientes ansiosos. Pueden abs-

tenerse de prescribir estos farmacos a menos que sean graves

los sintomas 0 la disfunci6n, 0 a interrumpir el tratamiento en

plazo de unas cuantas semanas, con una gran proporci6n de re-

caidas. Los pacientes con trastomo de personalidad 0 antece-

dentes de abuso de sedantes 0 alcohol pueden estar en especial

peligro de incremento de la dosis y dependencia de las benzo-

diazepinas. Estos farmacos entrafian cierto riesgo de producir

trastomos cognoscitivos y de las funciones motoras que requie-

ren habilidad, sobre todo en los ancianos, en quienes son causafrecuente de confusi6n, delirio (considerado err6neamente en

ocasiones como demencia primaria) y caidas que ocasionan frac-

turas (Ray y col., 1987); es menos probable q~as azapironas

produzcan estos trastomos. Es limitado el riesgo de mortalidad

por sobredosis aguda de benzodiazepinas en ausencia de otras

cerebrotoxinas 0 alcohol; el riesgo de suicidio con buspirona es

muy bajo. Un aspecto particulannente controvertido del empleo

de benzodiazepinas, en especial las de potencia alta, es el trata-

miento prolongado de los pacientes con sintomas sostenidos 0

recurrentes de ansiedad. En estos casos se han observado bene-

ficios durante varios meses por 1 0 menos, pero no esta claro en

que grado pueden distinguirse los beneficios a largo plazo de losefectos inespecificos ("placebo") despues de originarse toleran-

cia, por una parte, 0 la prevenci6n de la ansiedad relacionada

con la abstinencia por el otro (Lader, 1994). En el apendice I se

revisa el estado de los agentes sedantes y ansioliticos como sus-

tancias bajo control federal.

Los sedantes con efectos utiles contra la ansiedad con-

servan su sitio entre los farmacos prescritos con mayor

frecuencia. Sigue siendo incierto el termino generico apro-

piado para los agentes de este grupo, y se emplean en la

actualidad denominaciones como agentes antiansiedad,

ansioliticos y tranquilizantes. La mayor parte de los far-macos utilizados para tratar la ansiedad son sedantes 0,

por 1 0 menos, tienen muchas propiedades en comun con


los sedantes tradicionales, como los barbituricos. In

las benzodiazepinas tienen propiedades sedantes, en

ticular cuando se administran en grandes dosis. La

diversidad de compuestos que se emplean para tra

ansiedad complica en gran medida los esfuerzos por

blecer generalizaciones al respecto. Muchos de esto

macos se describen en otros capitulos de esta obra (

17,20 Y24). En esta seccion se cubre un numero limde agentes que se utilizan a menudo para tratar la ans

y la disforia leve, y solo se insistira en esta aplica

Como el campo esta dominado por las benzodiazep

son estas las que reciben la mayor atencion, Se cuent

diversas revisiones de la farmacologia de estos ag

en particular las benzodiazepinas (Hollister y col.,

Neumeyery Booth, 1995; Rosenbaum, 1987; Sympo

1988; vease tambien el cap. 17).

Historia. Los seres humanos han buscado agentes qui

para modificar los efectos del estres y las sensaciones de mtar, tensi6n, ansiedad y disforia, desde los inicios de la h

escrita. Muchos de estos esfuerzos han culminado en la

ci6n de agentes que suelen clasificarse como sedantes,

cuales el de mayor uso es uno de los mas antiguos, el e

Durante el ultimo siglo empezaron a aplicarse como sedan

el ejercicio medico sales de bromuro y compuestos con e

semejantes a los del alcohol, entre ellos paraldehido e hidr

cloral; a estos siguieron, en los primeros afios del siglo x

barbiniricos. Estos fueron los agentes ansioliticos predom

tes durante toda la primera mitad de este siglo; sin embar

el decenio de 1950 preocupaba mucho su proclividad a i

tolerancia, dependencia fisica y reacciones potencialmente

tales durante la abstinencia, 1 0 que estimul6 la busqueda de

tes mas seguros. Como resultado inicial, se obtuvieron com

tos como el meprobamato. A pesar de la aceptaci6n inic

algunos de estos compuestos para la sedaci6n durante e

en busca de efectos hipn6ticos, presentan muchas de las m

caracteristicas indeseables de los barbituricos, entre ellas:

limitado de separaci6n entre sus efectos ansioliticos de u

y la sedaci6n excesiva, ademas de proclividad a producir d

dencia fisica e intoxicaci6n aguda grave tras la sobredosific

(Greenblatt y Shader, 1971). Esto abri6 el camino para el

brimiento del clordiazep6xido a finales del decenio de 1

para la sintesis de cerca de 3 000 benzodiazepinas, de las

casi 50 estan actualmente en aplicaci6n clinica. Los sedanesta clase han dominado el mercado y el ejercicio medi

los ultimos afios, el alprazolam, el diazepam, ellorazepam

congeneres se encuentran al frente de la lista en cuanto a

ro de prescripciones emitidas para todos los farmacos util

en el ejercicio medico.

BENZODIAZEPINAS

En la actualidad, para el tratamiento de la ansiedad

comiendan nueve derivados de la benzodiazepina.

orden de aparicion son clordiazepoxido, diazepam, opam, clorazepato, lorazepam, prazepam, alprazol

halazepam; ademas, se utiliza clonazepam (que se d




gue por sus propiedades anticonvulsivas potentes) para el

tratamiento del trastomo de panico (Rosenbaum, 1987).

Estos farmacos, empleados con frecuencia para tratar la

ansiedad, comparten otras indicaciones terapeuticas, en

particular sedacion e inducci6n del suefio.Aunque se anun-

cian con insistencia otras benzodiazepinas por sus efectos

sedantes 0 hipnoticos, las diferencias entre ellas y las nue-

ve recomendadas para tratar Ia ansiedad son sutiles y, po-

siblemente, insignificantes (Greenblatt y col., 1983). En

el cuadro 18-3 se seiialan los preparados disponibles y los

regimenes de dosificacion recomendados para el tratamien-

to de la ansiedad.

Historia. La primera benzodiazepina que dio buenos resulta-

dos, el clordiazepoxido, fue desarrollada por el grupo de Stern-

bach en los Roche Laboratories a finales del decenio de 1950

(Neumeyer y Booth, 1995). EI c1ordiazep6xido habia manifes-

tado propiedades de relajaci6n muscular y bloqueo de los refle-

jos raquideos en animales. Produjo tambien "amansamiento" enlos animales en dosis mucho mas bajas que las que producian

ataxia 0 inducian suefio. Estas observaciones condujeron a la

ejecuci6n de pruebas clinicas del farmaco en seres humanos,

para evaluar sus efectos ansioliticos (Symposium, 1982).

Quimica. Sternbach ha revisado las relaciones entre estru

ra y actividad de las benzodiazepinas (Symposium, 1982).

capitulo 17 se ilustran las estructuras de las benzodiazep

generalmente recomendadas para el tratamiento de Ia ansi

(fig. 17-1; Neumeyer y Booth, 1995).

Propiedades farrnacologicas

Clordiazepoxido, diazepam y lorazepam se pueden co

derar farmacos prototipicos de esta clase.

Sistema nervioso central. Efectos en fa conduc

neurofisiologicos. Se pueden demostrar con facilidad

animales de experimentacion los efectos de las benzod

zepinas para el alivio de la ansiedad (Eison, 1984). En

procedimientos caracterizados por conflicto a causa

castigo, las benzodiazepinas reducen en gran medida

efectos supresores del castigo. No se observan efectos

sitivos eIlolMltemodelo experimental con los antidepreso

y los antipsicoticos,

Son particularmente grandes las dificultades para v

rar la eficacia terapeutica de los farmacos psicotropic

Cuadro 18-3. Compuestos utilizados para tratar la ansiedad: formas posol6gicas y dosis

Nombre comercial Dosis diaria

en Formas ordinaria, Dosis diaria

Nombre generico Estados Unidos posol6gicas* mg,t extrema, mg

Benzodiazepinns

Alprazolam XANAX 0 0.75 a 1.5 0.5 a4

Clordiazepoxido LlBRIUM,otros 0, I }5 a40 10 a 100

25 a 200 (parenteral, puede 25 a 300 (parenter

repetirse en 2 a 4 h)

Clonazepamt KLONOPIN 0 1.5 a 10 O.~ a 20

Clorazepato TRANXENE O§ 15 a 60 7.5 a 90

Diazepam VALlUM,otros o §, I, L 4 a 40 2 a 40

2 a 20 (parenteral; puede

repetirse en 3 a 4 h)

Ha la z epam PAXIPAM 0 60 a 160 20 a 160

Lor a zepam Arrvor.otros 0, I 2a6 I a 10

2 a 4 (parenteral)

Oxazepam SERAX, ZAXOPAM 0 30a 60 30 a 120

Prazepam CENTRAX 0 20 a40 10 a 60

Agente at/pica

Buspirona BUSPAR 0 20 a 30 15 a 60

• Formas posologicas: 0, oral s6lida; I, inyecci6n; L, oralliquida.

t Las dosis diarias se expresan en miligramos totales por dia, suponiendo que se reparten en dos 0 cuatro porciones durante ese dia. EI clordiazep6xid

el diazepam se administran en dosis parenterales unicas. Todas las dosis son para adultos 0 adolescentes, Para nifios de seis a 12 afios de edad, el clordiaz

xido se puede administrar por via oral, repartido en varias dosis diarias de lOa 30 mg. EI diazepam puede administrarse en varias dosis, de 3 a 10 mg/

nifios mayores de seis meses de edad. En el caso de nifios de menor edad, deben consultarse las instrucciones del fabricante. No se recomienda el cloraz

para nifios menores de nueve afios.

t EI clonazepam se utiliza sobre todo como anticonvulsivo, pero se ha administrado para tratar el trastomo de panico, como medio auxiliar en camania aguda, y para facilitar la abstinencia de otras benzodiazepinas de accion mas breve.

§Hay tambien clorazepato en comprimidos de liberaci6n lenta (TRANXENE-SO)ara administrarse una vez al dia. Se dispone tambien de capsul

diazepam de liberaci6n lenta (VAL-RELEASE).



en seres humanos en el caso de los farmacos ansioliticos,

a causa de la cont r ibucion de factores no f a rmaco log icosal tratamiento de este trastomo; por tanto, se han obtenido

resultados dispares. En muchos estudios se ha demostrado

que las benzodiazepinas son mas eficaces que el placebo

para el tratamiento de grupos variados de pacientes neu ro -

ticos ansiosos. Sin embargo, se han informado tambien

resultadosnegativos (Janicak y col., 1993). La aceptacionclinic a de estos f a rmaco s parece ser resultado de una com-

binaci6n de sus acciones farmacologicas, su seguridad re-

lativa y la demanda extraordinaria de agentes de este tipo

tanto por medicos como por pacientes.

En c omun con los barbi tur icos , el c lo rd i a zepox ido blo-

quea la excitaci6n del EEG producida por estimulaci6n de

la formaci6n reticular del tallo encefa l ico 0 mesence fa lo ,

Las benzodiazepinas ejercen acciones depresivas centra-

les sobre los reflejos raquideos, mediadas en parte por el

sistema reticular del tallo encefa l ico, Al igual que el me-

probamato y los barbituricos, el clordiazepoxido deprimela duracion de la descarga electrica ulterior en el sistema

limbico, con inclusion de region septal, amigdala, hipo-

campo e hipotalamo. Virtualmente todas las benzodiaze-

pinas elevan el umbral convulsivo, y son anticonvulsivas.

Con esta finalidad se utili zan en clinic a clonazepam, dia-

zepam y clorazepato (cap. 20).

Existe, a dema s , gran in te res por los efectos de las ben-

zodiazepinas sobre la neurotransmisi6n en el prosence fa lo ,

que es mediada por el acidov-aminobutirico (GABA). Uno

de los sistemas inhibidores mas importantes de la neuro-

transmisi6n en el cerebro es el mediado por los receptores

GABAA y los canales del ion Cl- (caps. 12 y 17). Se ha

estimulado la inves t igacion de este sistema gracias a las

observaciones electrofisiologicas de la potenciaci6n de los

efectos inhibidores del GABA por las benzodiazepinas (10

mismo que por el alcohol y los barbituricos), y al descu-

brimiento de sitios especificos de fijaci6n para las benzo-

diazepinas en diversas regiones del encefalo, en particular

cerebelo, corteza cerebral y sistema limbico (Potokar y

Nutt, 1994). Se piensa que estos sitios se encuentran en un

complejo macromolecular proteinico que incluye a la gran

familia de receptores GABAA y un canal de Cl': (Burt y

Kamatchi, 1991). La fijaci6n de las benzodiazepinas pue-de ser modulada tanto por el GABA como por el Cl-, in-

c1uso despues de purificaci6n extensa de los sitios de fUa-

cion. Diversas imidazol-benzodiazepinas, que actuan como

antagonistas de las benzodiazepinas (p. ej., flumazenil 0

Ro-15-l788) y compuestos de la carbolina con acciones

fisio16gicas opuestas a las de las benzodiazepinas [agonis-

tas inversos, incluso el etil-p-carbolina-3-carboxilato $-CCE) y su congenere 6,7-dimetoxi (DMCM)] inhiben de

manera competitiva la fijaci6n de las benzodiazepinas. En

concentraciones de orden terapeutico, las benzodiazepi-

nas pueden reducir tambien la excitabilidad de algunas neu-ronas por acciones que no abarcan ni al GABA ni a tras-

tomos de la permeabilidad de la membrana al Cl-. Por tanto,

Capitulo /8 Farmacos y tratamiento para trastornos psiquiatricos

los mecanismos celulares, ademas de la facilitacion

portante de la conductancia de Cl- mediada por el GA

pueden contribuir a los efectos de las benzodiazepinas

la conducta. (Vease Burt y Kamatchi, 1991; Pole,

Symposium, 1988; vease tambien cap. 17.)

Efectos sobre el sueiio. Las benzodiazepinas se pueden

zar con eficacia como hipn6ticos, en conjunto con su apliccomo agentes ansioliticos (cap. 17). Parecen tener s610 c

dad leve para suprimir el sueiio REM, pero manifiestan te

cia a suprimir las fases mas profundas del sueiio, en espe

etapa 4 (a la vez que incrementan el tiempo total de suefi

se ha podido aclarar la importancia de esta observaci6n, p

ha usado diazepam para el tratamiento de los "terrores n

nos" que se originan durante la etapa 4 del sueiio.

Aparatos cardiovascular y respiratorio. Los efecto

diovasculares de las benzodiazepinas son leves, 10 cual a

su aplicaci6n frecuente en pacientes cardiacos. En una

intravenosa de 5 a 10 mg, el diazepam produce disminleve de la respiraci6n, la presi6n arterial y el trabajo de

triculo izquierdo por contracci6n. Pueden producirse tambi

mento de la frecuencia cardiaca y disminucion del gast

diaco. Los efectos son minimos, y es poco probable q

benzodiazepinas administradas en las dosis terapeuticas o

rias por via oral depriman en grado importante la funci6

diovascular.

Musculo estriado. EI diazepam y otras benzodiazepinas

lizan con amplitud como relajantes musculares, aunque l

tudios controlados no han podido demostrar de manera so

da una ventaja de las benzodiazepinas sobre el placebo 0 elacetilsalicilico. Ocurre cierta relajaci6n muscular despues

administraci6n de la mayor parte de los depresores del S

parecen pequeiias las ventajas de las benzodiazepinas cuan

administran por via oral (cap. 17).

Absorcion, distribueien, biotransformaclen y ellm

cion. Prazepam, clonazepam y oxazepam se absorben

lentitud relativa despues de su administracion oral, y

za no se alcancen concentraciones plasmaticas max

de los mismos durante horas. En contraste, el diazepa

absorbe con rapidez y llega en concentraciones.maxim

en cerea de una nora en el adulto, y hasta en 15 a 3en nifios. Alprazolam, clordiazepoxido, halazepam y

zepam tienen tasas intermedias de absorci6n. Cloraze

y prazepam no aparecen como tales en la sangre. El

zepato se descarboxila con rapidez en el tubo digestiv

el producto, N-desmetildiazepam (nordazepam; desox

moxepam) se absorbe con rapidez; el prazepam se ab

con lentitud y se transforma primordialmente en n

zepam en el higado, antes de llegar a la circulacion

ral. Otras benzodiazepinas se convierten tambien en n

zepam in vivo, entre ellas clordiazepoxido, diaze

halazepam_(Greenhlatt--yrol-;;i981. on excepci6nlorazepam, las benzodiazepinas se absorben de m

impredecible despues de inyecci6n intramuscular, pe



450 Seccion III Farmacos call accion ell el sistema nervioso central

absorben con rapidez administradas por via sublingual

(Greenblatt y col., 1983).

La mayor parte de las benzodiazepinas se fijan en gran

proporci6n (85 a 95%) a proteinas plasmat icas , factor que

limita la eficacia de la dialisis para tratar la intoxicacion

aguda. Los volumenes manifiestos de distribucion de

la mayor parte de las benzodiazepinas varian entre 1 y 3

L/kg.Con frecuencia producen confusion los aspectos farma-

cocineticos que se informan para estos agentes, porque los

metabolitos activos de vida media prolongada pueden alte-

rar en grado notable la durac ion de los efectos. De manera

sobresaliente, la producci6n de nordazepam, de acci6n

prolongada, como metabolito activo de diversas benzodia-

zepinas, puede extender varias veces la duracion de sus

efectos. Un ejemplo sobresaliente es el halazepam (vida

media en plasma de 14 h), cuya durac ion de la accion refleja

en gran medida su conversion metabolica en nordazepam,

que tiene una vida media de hasta 100 h. El nordazepamse 3-hidroxila de manera subsecuente hasta otro compues-

to activo, oxazepam, antes de su inactivaci6n al conjugar-

se con acido glucuronico. Ya no se expende halazepam en

Estados Unidos para aplicaci6n clinica. En el capitulo 17

se describe en mayor detalle el metabolismo de las benzo-

diazepinas, que se resume en el cuadro 17-1.

La vida media que suele establecerse para la fase de

eliminaci6n de las benzodiazepinas mas l ipof i las no ilus-

tra adecuadamente la cinetica de la fase distributiva

inicial, que puede ser importante desde el punto de vista

clinico. Por ejemplo, la semidistribucion (fase a) del dia-

zepam es de cerca de una hora, en tanto que la vida media

(fase f 3 ) es de cerca de 1.5 dias al principio, e incluso mas

tiempo despues del tratamiento prolongado. El diazepam

se absorbe con rapidez y se descarga en los tejidos con

gran perfusion, entre ellos el cerebro, en el cual produce

un efecto psicotropico rapido. A continuaci6n el farmaco

se redistribuye hacia tejidos menos bien perfundidos. Por

tanto, el diazepam tiene una acci6n que se inicia con rapi-

dez, pero de durac ion breve de spue s de una sola dosis, a

causa de su redistribuci6n hacia el exterior del cerebro, si

bien suvida media es prolongada. Mas aun, aunque las

correlaciones entre las concentraciones plasmaticasde la sbenzodiazepinas y sus efectos clinicos son limitadas, las

concentraciones plasmaticas de solo el doble de las que

sue len considerarse eficaces conllevan grados indeseables

de sedaci6n. Por este motivo, las benzodiazepinas no se

administran ni con eficacia ni con seguridad una vez al

dia; incluso las que tienen vidas medias prolongadas se

administran mejor en dos a cuatro porciones para el trata-

miento de la ansiedad durante el dia, a fin de evitar la in-

toxicacion temprana y la reaparici6n ulterior de los sinto-

mas de ansiedad 0 de abstinencia leve.

Co~liisoeniooiazepiIIas- t ieruien -a _ experimen-tar interacciones farmacocineticas minimas con otros far-

macos, aunque pueden inhibir su metabolismo oxidativo

cimetidina, disulfiram, isoniazida y anticonceptivos or

les, y al parecer 10 incrementa la rifampicina. En el neon

to prematuro y el anc iano , la vida media del diazepam pu

de ser tres a cuatro veces mas prolongada que en los adulto

j6venes, los nif ios 0 incluso los neonatos a te rm in o. E s ma

la hepatopatia grave puede incrementar la vida media d

diazepam por un factor de dos a cinco. Como la formacio

de conjugados con el acido glucur6nico no se restringereticulo endoplasmico hepatico, oxazepam y lorazepam

pueden ser mas seguros en pacientes con funci6n hepatic

gravemente trastornada si reciben estos agentes en dos

pequefias divididas. El oxazepam puede ser mas segu

para los ancianos, por su acci6n relativamente breve.

mayor parte de las benzodiazepinas se excretan casi p

completo por la orina, en forma de metabolitos oxidados

conjugados con el acido glucur6nico (cap. 7).

Greenblatt y colaboradores (1981) han ofrecido info

maci6n sobre las propiedades farmacocineticas y el met

bolismo de las benzodiazepinas iveanse tambien Symposium, 1982, y apendice II).

Tolerancia y depend en cia fisica. Si se administran d

sis de benzodiazepinas durante periodos prolongados, y

continuaci6n se interrumpen de manera repentina, puede

sobrevenir sintomas graves de abstinencia, que en ocasi

nes incluyen convulsiones (Woods y col., 1987). A cau

de su larga vida media y la conver s ion en metabolitos a

tivos durante la accion de larga durac ion , los sintomas

abstinencia despues del empleo prolongado pueden no

manifiestos durante una semana 0 mas despues de intrrupci6n repentina de la administracion del farmaco, y te

deran a ser leves (Lader, 1994; Rickels y col., 1988;Woo

Y col., 1987). En la mayor parte de los casos, de spue s de

abstinencia gradual de las dosis ordinarias de agentes

accion prolongada no sobreviene sindrome de abstinen

cia. Sin embargo, algunas observaciones sugieren que

benzodiazepinas potentes con acciones de duraci6n rela

vamente breve se pueden acompafiar de aparicion de s

tomas de ansiedad entre las dosis; se ha observado tam

bien dificultad para interrumpir el tratamiento. No esta cla

en que grado estos fen6menos representan reaccionesdependencia 0 de abstinencia leve, a diferencia de

reaparici6n de los sintomas primarios para los cuales

adminis t r o originalmente el tratamiento.Alprazolam y lo

zepam parecen vincularse con una mayor frecuencia

reacciones de este tipo. La sustituci6n de estos agentes p

una benzodiazepina de accion mas prolongada (p. ej.

mg de clonazepam por cada 1 a 2 mg de alprazolam

lorazepam) puede brindar efectos ansioliticos mas sost

nidos y facilitar la supresion gradual del tratamiento

(Rosenbaum, 1987).

Reacciones toxicas y efectos adversos. Los efectos a

versos esperados de los depresores del SNC, consistente



en somnolencia y ataxia, son extension de las acciones far-

macol6gicas de estos agentes.

En elcaso del diazepam, cabe esperar efectos ansioliticos con

concentraciones sanguineas de 300 a 400 ng/ml, en tanto que

algunosefectos sedantes y el trastorno psicomotor empiezan con

concentraciones simi lares; cabe esperar i n toxicac ion franca del

SNCcon concentraciones de 900 a 1000 ng/ml (Morselli, 1977).L a s concentraciones t e rapeut i cas del c l o rd i a zepox i do se encuen -

tranentre 700 y 1 000 ng/ml.

En ocasiones se relacionan con las benzodiazepinas el incre-

mentode la hostiIidad y la irritabilidad, y la apar i c ion de sueiios

vividos 0 aterradores. Por aiiadidura, una de las causas mas fre-

cuentesde los estados de con fu s i on reversibles en los ancianos

es el uso excesivo de sedantes de todo tipo, incluso 1 0 que po-

dria denominarse de ordinario "dosis pequeiia" de benzod i a ze -

pinas. ...

En algunos pacientes se produce aumento de peso, que puede

serresultado de apetito renovado. Entre las otras reacciones toxi-

casque se observan con el clordiazepoxido estan erupci6n cuta-

nea,nausea, cefalalgia, trastornos de la funci6n sexual, vertigos

y aturdimiento. Rara vez se han informado agranulocitosis y

reacciones hepaticas. Se han observado irregularidades mens-

truales,y las mujeres quiza dejen de ovular mientras toman ben-

zodiazepinas.

Es frecuente la sobredosificacion de benzodiazepinas, pero

son raras las secuelas graves, a menos que se e s t en tomando

otros f a rmacos 0 etanol. Se han informado algunas defunciones

condosis que pasan de 700 mg de diazepam 0 clordiazepoxido.

L a ventaja sobresaliente de los f a rmacos de este grupo es su

margen notable de seguridad. EI tratamiento de la sobredosi-

ficaci6n es puramente de sosten de las funciones respiratoria y

,,"8rdiova:~~ullii.D,~"'.)llVi.;mir..,' '1t~~ ~ut ~~as, ;midamJ:,~;-zodiazepinas (en especial flumazenil) tienen efectos antagonis-

tas selectivos contra las benzodiazepinas, podria culminar en la

creaci6n de antidotos clinicamente utiles para los pacientes que

han tornado sobredosis (Brogden y Goa, 1988; cap. 17).

Son motivo de controversia los efectos teratogenos de las ben-

zodiazepinas u otros efectos t6xicos de estas sustancias en el

feto (Cziezel y Lendvay, 1987; Laegreid y col., 1992). La suge-

rencia mas persistente, pero aun no comprobada, ha sido que

puede producirse un incremento pequeiio en el riesgo de defor-

midades del surco de la linea media del labio 0 el paladar, aun-

que estos fenomenos quedan bastante por debajo del riesgo glo-

bal de defectos del nacimiento (entre 2 y 5% en la poblaci6ngeneral), y se pueden corregir mediante intervencion quinirgica.

Las benzodiazepinas deprimen la funci6n del SNC en el neona-

to, y sobre todo en el prematuro. Las concentraciones de estos

farmacos en la sangre del cordon umbilical pueden exceder a las

observadas en la circulacion materna; como se menciono, feto y

neonato son mucho menos capaces de metabolizar las benzo-

diazepinas que los adultos. Por tanto, la exposicion intrauterina

del feto a las benzodiazepinas podria incrementar la necesidad

de brindarle apoyo respiratorio despues del parto.

Interacciones con otros farmacos. Son infrecuentes las inte-

racciones de las benzodiazepinas con otros farmacos y, salvopor el efecto aditivo con otros depresores del SNC, suelen care-

cer de importancia. Ya se mencionaron las interacciones farma-

Capitulo J (i Farmacosv tratamiento para trastornos psiquiatrnos

cocineticas menores. EI tabaquismo intenso puede disminu

eficacia de las dosis ordinarias de estos farmacos.

OTROSSEDANTESEMPLEADOS

CONTRA LA ANSIEDAD

Se han utilizado muchas clases de farmacos que actuanel SNC para la sedacion diuma y el tratamiento de la

siedad, pero en la actualidad, su aplicacion en el tratamien

de estos trastomos resulta virtualmente obsoleta. En

estos farmacos estan carbamatos del propanedio/ (p.

meprobamato y tibamato), barbituricos (cap. 17) y o

no barbituricos semejantes desde el punto de vista far

cologico.

La supresi6n de los agentes sedantes mas antiguos en el e

cicio psiquiatrico moderno se debe, primordialmente, a su

dencia a producir grados indeseables de sedaci6n 0 intoxicac

franca en las dosis requeridas para aliviar la ansiedad; mepromato y barbituricos tienden a producir tolerancia, dependen

fisica, reacciones graves de abstinencia e intoxicacion que p

en peligro la vida cuando se toman dosis excesivas.

Otros farmacos que se utilizan para el tratamiento de la an

dad son ciertos agentes anticolinergicos y antihistaminicos.

tre ellos es t a la hidroxizina, antihistaminico que no es un ag

eficaz ansiolitico, a menos que se administre en dosis que

ducen sedaci6n notable (400 mg/dia) (Goldberg, 1984; cap.

Propranololy otros antagonistas de los receptoresji-adrenergic

pueden reducir los s in to m a s a u to n om i co s que acompaiian a fo

situacionales especificas, pero no parecen ser eficaces para

tar la ansiedad generalizada 0 el trastorno de panico; asimisotros farmacos antiadrenergicos, entre enos 'la clomdma,

den modificar la expresi6n autonomica de la ansiedad, per

se ha demostrado de manera convincente su utili dad cli

en el tratamiento de trastornos graves de ansiedad (Ricke

Schweizer, 1987; Tyrer, 1980).

Una nueva clase de agentes de aparici6n reciente,

efectos beneficiosos en los trastomos caracterizados

ansiedad 0 disforia de intensidad moderada, son las az

ronas (azaspirodecanedionas), cuyo representante cli

actual es la buspirona (cuadro 18-3).

o

C \ j N _ / \ / \ { } \ C 5 >o

BUSPIRONA

Creada originalmente como agente antipsicotico po

cial con actividad antidopaminergica debil, la buspiro

cuenta con propiedades farrnacol6gicas diferentes tan

las de los neurolepticos como a las de los sedantes, e

ellos las benzodiazepinas (Rickels y col., 1988; Sussm1994; Yocca, 1990). Sus acciones antidopaminergicas

tan limitadas in vivo, y no inducen efectos extrapiramidal




clinicos adversos. Ademas, no interactuan con los sitios

de fijaci6n para las benzodiazepinas ni facilitan la acci6n

del GABA, no son anticonvulsivas (y pueden incluso dis-

minuir debilmente el umbral convulsivo), no parecen pro-

ducir tolerancia ni reacciones de abstinencia, y no mani-

fiestan tolerancia cruzada con las benzodiazepinas u otros

sedantes. La buspirona y varios de sus congeneres experi-

mentales (p. ej., gepirona, ipsapirona, tiaspirona) tienenafinidad selectiva por los receptores de serotonina del tipo

5-HTIA' de los cuales parecen ser agonistas parciales (cap.

11).

Las azapironas presentan afinidad selectiva por los recepto-

res de serotonina 5-HT1A marcados con el radioligando 8-hidroxi-

2-(dipropilamino) tetralina (8-0H-DPAT), y baja afinidad por los

5-HT2• Son agonistas relativamente activos de los autorreceptores

5-HT1A somatodendriticos, en tanto que manifiestan antagonis-

mo variable por los receptores 5-HT1A posinapticos. Los efectos

agonistas de las azapironas a nivel de los autorreceptores 5-HT lA

presinapticos incluyen disminucion del disparo de las neuronasserotoninicas del rafe dorsal y disminucion de la sintesis y descar-

ga de serotonina. Los bloquean de manera selectiva los antagonis-

tas 5-HT1A como (-)-pindolol. Las acciones antiserotoninergicas

prolongadas de las azapironas pueden producir adaptaciones,

incluso disminuci6n de los receptores 5-HT2 (pero probablemente

no de los 5-HT lA) en la corteza cerebral.

Las azapironas tienen tambien interacciones moderadas con

los sistemas dopaminergico y noradrenergico cerebrales, con

tendencia a incrementar el recambio de ambas catecolaminas,

tal vez por acci6n en los autorreceptores. No inducen catalepsia

y pueden revertir los efectos catalepticosde los neurolepticos,

pero antagonizan algunas acciones de los agonistas completosde la dopamina, a la vez que parecen actuar como agonistas so-

bre receptores desaferenciados de dopamina. En dosis altas tie-

nen tambien una accion debil de aumento de la prolactina en

animales, que no se observa con dosis clinicas moderadas.

Las azapironas no compiten con los sitios de fijaci6n de las

benzodiazepinas ni facilitan la accion del GABA pero, en

su lugar, pueden tener ciertas interacciones antagonistas con

la transmision GABAergica (sin pruebas de inducir convul-

siones).

Un metabolito principal de la buspirona y de su congenere

dimetilico gepirona es la 1-(2-pirimidil)-piperazina (l-PP), que

se forma por desalquilacion de la cadena lateral butilo a nivel

del nitrogeno de piperazina. Este producto del desdoblamiento

se encuentra en el tejido cerebral en concentraciones mucho mas

altas que los compuestos originarios. Cuenta con cierta activi-

dad farmacologica, incluso antagonismo de los receptores a2-

adrenergicos, pero probablemente poca acci6n a nivel de los si-

tios serotoninergicos, y efecto limitado contra la ansiedad. Se

oxida en mayor grado aim hasta 5-hidroxi-I-PP, metabolito uri-

nario principal, aunque la hidroxilacion puede preceder a la

desalquilacion. La buspirona tiene biodisponibilidad de mala

clase (5% 0menos), se fija en gran medida en proteinas plasma-

ticas (95%) con un volumen aparente de distribucion de 5 L/kg,

y su vida media es de cerca de 2.5 h.

La buspirona tiene acciones beneficiosas en los pacien-

tes ansiosos, en particular los que presentan ansiedad ge-

neralizada de gravedad limitada (Taylor, 1988). A d

rencia de las benzodiazepinas potentes y de ciertos farm

cos antidepresores (cap. 19), la buspirona carece de acc

nes utiles en caso de ansiedad grave con ataques de pani

Tampoco comparte su eficacia con los antidepresores co

monoterapia en el trastorno obsesivo-compulsivo y en

trastorno de hiperactividad con deficit de atenci6n, a

que algunos informes sugieren actividad antiobsesivacuando se afiade a los antidepresores activos sobre la

rotonina. La falta de tolerancia cruzada es compatible

falta de protecci6n clinica contra la ansiedad ocasiona

por abstinencia, cuando el tratamiento con una benz

diazepina se cambia repentinamente por un regimen

buspirona; es mas probable que se tolere la transici6n g

dual entre estas clases de agentes ansioliticos (Lader

Olajide, 1987). Las acciones facilitadoras adrenergica

centrales de la buspirona pueden empeorar las reaccion

de abstinencia de las benzodiazepinas. Por otra parte,

tos efectos pueden contribuir a las observaciones clinide efectos moderados de mejoramiento del animo, 0dis

ricos, de la buspirona. Es indispensable una investigaci6

mas profunda, para comprender las acciones y la apli

ci6n clinic a 6ptima de las azapironas.

PERSPECTIVAS

La aceptaci6n reciente mas amplia de la clozapina p

uso general ha estimulado un interes sin precedentes

los agentes antipsic6ticos con bajo riesgo de efectos n

ro16gicos extrapiramidales adversos y gran eficacia.

clozapina puede tener ambas propiedades deseables (Bal

ssarini y Frankenburg, 1991; Zarate y col., 1995). Sin

bargo, los riesgos de convulsiones (a dosis altas), se

ci6n, aumento de peso, fiebre, leucopenia y agranulocitos

mortal en potencia que acompafian a la clozapina com

can su aplicaci6n, limitan su aceptaci6n generalizada y

hecho que se busquen alternativas mas seguras. Se co

cen muchos analogos de la benzepina, y se hansometido

cierta valoraci6n clinica. Entre enos estan jluperlapi

(eliminada del mercado a causa de leucopenia), olanzap

(tienobenzodiazepina analoga), zotapina y seroquel (I204,636), que se encuentran en pruebas clinicas (Meltz

1992; Moore y col., 1992). La mayor parte de estos ag

tes tienen neurofarmacologia compleja parecida a la d

clozapina, con interacciones en diversas clases de rec

tores. .

Un criterio relacionado que estimu16 la clozapina c

siste en someter a prueba a los agentes con aceton

antidopaminergicas y de otras c1ases, en particular a

gonismo de los receptores 5-HT2 centrales de serotoni

Los compuestos de la benzepina mencionados tienen

tas propiedades, 10mismo que el benzisoxazol risperidoNo se ha demostrado su superioridad sobre otros neu

lepticos. El riesgo de efectos extrapiramidales adver



con la risperidona es moderado 0 bajo en dosis menores

de 6 mg/dia. Su vida media breve suele requerir adminis-

traci6n potencialmente incomoda en varias dosis al dia. Se

encuentran en desarrollo la amperozida y otros diversos

antagonistas mixtos D2/5HT2 (Gerlach, 1991; Meltzer,

1992).

Otros criterios para la innovacion en el desarrollo de

agentes antipsicoticos incluyen modificaciones novedosas

de la funcion cerebral de la dopamina, como empleo de

agonistas parciales con efectos preferenciales a nivel

de los autorreceptores D2 presinapticos (Baldessarini,

1996b; Meltzer, 1992). Entre los ejemplos estan el precla-

mol (S[-]-3-PPP), la aminoergolina SDZ-MAR-327, el

pramipexol (SND-9l9), y laS(+)-II-hidroxi-N-n-propilno-

raporfina. Algunos compuestos que se consideran antago-

nistas D2 s~lectivos tienen un riesgo sorprendentemente

limitado de producir efectos extrapiramidales adversos,

quiza en parte por su efecto a nivel de los receptores de

serotonina. Entre los ejemplos estan emonaprida, eticlo-prida, racloprida y remoxiprida; se pospuso la autori-

zacion para el empleo de la remoxiprida a causa de una

relacion rara de este farmaco con anemia aplastica. Las

R ( + )-benzazepinas enantiomericas sustituidas manifiestan

gran selectividad por los receptores D 1 de la dopamina;

entre ellas se encuentran los compuestos experimentales

SKF-83566 y SCH-23390, y el producto ultimo en apare-

cer analogo tetraciclico de accion mas prolongada SCH-

39166. Estos agentes tienen utilidad como ligandos expe-

rimentales, pero no han podido dilucidarse aun sus acciones

clinicas (Daly y Waddington, 1992; Neumeyer y col.,1992).

Por ultimo, el descubrimiento de diversos productos

genicos queparecen representar nuevos subtipos de re-

ceptores de la dopamina animan la busqueda de agentes

selectivos para ellos. De manera notable, los receptores

D3 estan distribuidos preferencialmente en la porcion

limbica del prosencefalo (Baldessarini, 1996b; Civelli y

col., 1993; Gingrich y Caron, 1993). Entre los agentes par-

cialmente selectivos por los receptores D3 estan diversas

hidroxiaminotetralinas (en particular R [+] -7-hidroxi -N,N-

dipropilaminotetralina, sus congeneres y un analogo trici-

clico designado PD-128,907), 10 mismo que las hexahidro-

benzofenantridinas, con otros agentes en desarrollo

(Baldessarini, 1996b; Baldessarini y col., 1993; Waters y

col., 1993; Watts y col., 1993). Los receptores D4 de la

dopamina tienen tambien interes por su prevalencia muy

baja en los ganglios basales extrapiramidales y su selecti-

vidad por la clozapina y las S(+)-aporfinas, que parecen

ser antagonistas selectivos de la dopamina limbica

(Baldessarini, 1996b; Van Tol y col., 1991).

Son prospectos innovadores para el tratamiento de los

trastomos de ansiedad las extensiones de la farmacologia

de las benzodiazepinas (Potokar y Nutt, 1994). Los ade-lantos recientes en la comprension molecular del comple-

jo de receptor GABAA, receptor de benzodiazepinas y ca-

Capitulo 18 Farmacosy tratamientopara trastornospsiquiatricos

nal del Cl- indican que esta acumulaci6n de forma an

de proteinas transmembrana incluye representantes de,

1 0 menos, 16 subunidades proteinicas en cinco grupos

/ 3 , y, 0 , p); se supone que las benzodiazepinas se flja

subunidades alfa y que el GAB A 10 hace a subunidades

Se producen diversas combinaciones de las subunidad

en diferentes poblaciones celulares (p. ej., las que con

nen la combinacion aI,/32,Y2representan al tipo I de

ceptor de bezodiazepinas, u WI> caracteristico del cere

1 0 ; los tipos W2, menos preponderantes en el SNC, y W

encuentran en tejidos perifericos, entre enos el higad

Esta complejidad puede producir lineas para identifica

los agentes selectivos de subtipos de receptor 0 incl

regionales con propiedades farmacol6gicas mejoradas (

17). Entre los ligandos por tipos especificos de recepto

de benzodiazepina estan algunas no benzodiazepinas.

de ellas, el a1pidem, que es un imidazol-piridina, es se

tivo WI y W3 Y tiene actividad ansiolitica de utilidad e

ser humano, pero su toxicidad hepatica hizo que se retra del mercado. De manera alternativa, se ha encontra

que algunos derivados de la benzodiazepina cuentan

actividad antico1ecistocinina central; se ha implicado

colecistocinina como sustrato biologico para la ansied

y se han propuesto antagonistas como agentes potencia

contra este trastorno (Browne y Shaw, 1991).

Un criterio particularmente alentador es el desarrollo

la prueba clinica de ligandos del receptor de benzodiaz

pina con actividad agonista intermedia entre los agonis

completos como el diazepam y un antagonista como

flumazenil (cap. 17; Browne y Shaw, 1991; Potokar y N1994). Las benzodiazepinas y las /3-carbolinas pueden

ner divers as acciones agonistas, agonistas parciales, a

nistas inversas (reducen los efectos del GABA sobre

entrada de Cl-) y antagonistas (bloqueo completo, par

e inverso de los agonistas).Algunas con actividad agon

parcial parecen tener efectos ansioliticos de utilidad

riesgos bajos de sedacion excesiva y de trastorno cogn

citivo, de tolerancia y dependencia. El alpidem es

agonista parcial WI; otros ejemplos de agonistas parcia

de la benzodiazepina son las benzodiazepinas imidazolic

bretazenil e imidazenil. El bretazenil manifiesta activid

contra el panico incluso cuando se toma de manera

termitente, con potencial de abuso 0 riesgo de depend

cia bajos. Otros agonistas parciales que no son derivad

de la benzodiazepina son la ,d-carbolina abecarnilo

pazinaclona heterociclica. El abecarnilo es tambien se

tivo para subtipos particulares de receptores de ben

diazepina.

El desarrollo reciente de diversos agentes psicotropic

innovadores que se considera actuan en la neurotransmisi6

serotoninergica central (p. ej., buspirona, risperidon

antidepresores que inhiben la captaci6n), y el aclaramie

to de gran variedad de subtipos de receptores de la sernina y agentes que interactuan con elIos, han animado

firmeza la creacion de agentes psicotropicos adiciona




que actuan en la produccion de la serotonina. Un criterio

consiste en la produccion ulterior de analogos de la azapi-

rona como ligandos 5-HTIA' Otro es el empleo de antago-

nistas de los receptores 5-HT3; algunos modulan la sinte-

sis y la descarga de dopamina, y otros han manifestado

propiedades en pruebas con animales que sugieren activi-

dad ansiolitica. Los agentes con actividad anti 5-HT3selec-

tiva son el compuesto antiemetico de acci6n breve ondan-setr6n y la benzamida zacoprida; se conocen muchos otros,

pero estan sujetos s610 a pruebas clinicas limitadas en los

trastornos psiquiatricos, entre ellos la psicosis y la an-

siedad.

Otros criterios para la farmacoterapia de los trastornos

de ansiedad incluyen el uso de compuestos antiadrenergicos

que suelen utilizarse para la hipertensi6n u otras indica-

ciones cardiovasculares, incluso los antagonistas f3-adre-

nergicos propranolol y atenolol y el agonista a2 clonidina

(cap. 10). Estos compuestos no han demostrado ser m

eficaces en los trastornos graves de ansiedad, pero pue

modificar la expresi6n auton6mica de las fobias si

cionales, como la ansiedad por las presentaciones en

blico (Dubovsky, 1990; Rickels y Schweizer, 1987).

aspecto tecnico del estudio de los agentes ansioliticos

sido la aparicion de diversos procedimientos de labor

rio que pueden inducir sintomas del tipo de los del panenuna situaci6n control ada como base para someter a p

ba nuevos tratamientos contra el panico (Gorman y c

1987).

Es razonable esperar que la expansi6n rapida de si

blancos macromoleculares novedosos para la creaci6n

farmacos con accion en el SNC culmine en principio

agentes innovadores para el tratamiento de las psicos

los trastornos de ansiedad en el futuro (Baldessarini, 19

Williams, 1991).

Se encontrara una descripci6n mas amplia de los trastornos mentales, en el capitulo 389 d e Harrison: PrincipiosMedicina Intema, 138ed., McGraw-Hillllnteramericana de Espana, 1994.

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capitulo 18

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