cap1 enfermedades neurodegenerativas por proteopatías

CAPTULO 1

ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS POR PROTEOPATAS

JOS MARA SEGOVIA DE ARANACatedrtico de Medicina InternaUniversidad Autnoma de Madrid

Introduccin

Los avances en gentica molecular han abierto grandes esperanzas en elestudio de las enfermedades neurodegenerativas (EN). Entre los 35.000genes de genoma humano, muchos de ellos van a codificar protenas expre-sadas solamente en el sistema nervioso. Tambin, muchos genes van a codi-ficar protenas que se expresan, con diferentes grados, en distintos tipos deneuronas. De esta manera, ciertas poblaciones neuronales van a ser especial-mente vulnerables a los cambios originados por variaciones genticas porfactores ambientales o por la combinacin de ambos. En clulas de largavida, como las neuronas, una pequea perturbacin puede eventualmenteser importante y tener consecuencias considerables.

El estudio gentico de casos familiares de EN ha permitido conocer lasbases genticas de estos procesos, tanto familiares como espordicos, y abrigarla esperanza de encontrar medicamentos selectivos para corregir o contrarres-tar el trastorno responsable, lo que constituye la moderna farmacogentica.

Hace 25 aos, poco se conoca de las causas de las EN. Hoy est claro queson consecuencia de anormalidades en el proceso de ciertas protenas, deaqu el nombre de proteopatas, que al acumularse en el tejido nervioso,dentro y fuera de las neuronas, produce manifestaciones clnicas, principal-mente demencia.

A esta mayor actualidad contribuyen varios factores o circunstancias:En primer trmino, el envejecimiento masivo y progresivo de la poblacin

no slo en los pases desarrollados, sino tambin en los que estn en vas dedesarrollo, factor de riesgo muy importante para procesos como la enferme-dad de Alzheimer y la de Parkinson.

Igualmente, los grandes avances de la biologa molecular estn profundi-zando de forma decisiva en la explicacin patognica de muchos procesos,

constituyendo la medicina genmica, que es un frente extraordinario llenode posibilidades de todo tipo.

Hay que sealar tambin las investigaciones que han conducido al descu-brimiento y modo de actuacin de los priones, que adems de explicar laproduccin de ciertas formas de enfermedades neurodegenerativas, comoson las encefalopatas espongiformes, han introducido un concepto nuevo,casi revolucionario, al demostrar que una protena puede actuar como unagente infeccioso en el sistema nervioso central y producir degeneracin delmismo. Estas ideas fueron introducidas por Stanley Prusiner, premio Nobelde Qumica en 1997, revelando que una enfermedad puede ser al tiempo denaturaleza gentica o infecciosa.

El estudio conjunto, bajo un mismo epgrafe, de estos procesos est arro-jando luz sobre la etiopatogenia de los mismos al mostrar sus coincidenciasy diferencias dentro de un proceso patolgico que conduce a trastornos cere-brales fatales en la mayora de los casos.

La coincidencia o superposicin en algunos enfermos de cuadros pertene-cientes a entidades distintas son un buen argumento en favor de los aspectoscomunes o compartidos de estas enfermedades cuyo denominador comn esla presencia de protenas especficas que no pueden ser eliminadas adecuada-mente, por un motivo o por otro, de las neuronas o del entorno de las mismas.

En todas las EN hay algn tipo de proceso anormal de las protenas neu-ronales que, segn Prusiner, pueden ser:

a) Plegamiento anormal de protenas.b) Alteraciones en las modificaciones post-translacionales de protenas

nuevamente sintetizadas.c) Anormalidades en el proceso proteoltico.d ) Anomalas en los genes que intervienen en el acoplamiento (splicing).e) Expresin impropia.f) Reduccin del aclaramiento de las protenas degradadas.

En conjunto puede decirse que las protenas defectuosamente procesadas,fcilmente se acumulan cuando los mecanismos celulares para su elimina-cin son ineficaces. Cuando las protenas especficas de cada circuito celularson procesadas de forma inadecuada se produce el mal funcionamiento delas diferentes clases de neuronas y las consiguientes manifestaciones de laenfermedad.

Las EN son procesos crnicos y progresivos y estn caracterizadas porprdidas selectivas y simtricas de neuronas en los sistemas motor sensorialy cognitivo. La delimitacin de los patrones de prdida celular y la identifi-

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cacin de marcadores celulares especficos de la enfermedad han ayudado ala clasificacin nosolgica de estas enfermedades en la forma siguiente:

Placas seniles, ovillos neurofibrilares, prdidas neuronales y deficienciaen acetilcolina definen la enfermedad de Alzheimer.Cuerpos de Lewy y depleccin de dopamina caracterizan a la enfermedadde Parkinson.Inclusiones celulares y axones motores hinchados se encuentran en laesclerosis lateral amiotrfica.El cido gamma-aminobutrico est disminuido o ausente en las neuronasdel neoestriado en la enfermedad de Huntington.

La herencia mendeliana puede ser demostrada en la mayora de las EN.En algunas de ellas, como ocurre en la enfermedad de Huntington, puedeser detectada una historia familiar en casi todos los casos, mientras que enotras, como la enfermedad de Alzheimer, la de Parkinson y la esclerosis late-ral amiotrfica, slo del 1 al 10% de los casos son hereditarios, con frecuenciacon carcter autosmico.

La investigacin de mutaciones en genes candidatos en estas enfermeda-des ha sido muy productiva. Estos estudios, que comenzaron a producirseen la dcada de los aos ochenta con la bsqueda del gen que origina laenfermedad de Huntington, han llevado a identificar genes mutantes en msdel 50% de los trastornos del sistema nervioso.

Las anomalas genticas que originan EN son variadas y complejas. En algu-nas, como la enfermedad de Alzheimer, se han encontrado varios genes, cadauno de los cuales conduce a un sndrome clnico y patolgico parecido, convariaciones nicamente en la edad de comienzo y en la velocidad de progre-sin, lo que sugiere la existencia de diferencias en los mecanismos patognicos.

Enfermedad de Alzheimer.Es un proceso de una enorme importancia actual desde los puntos de

vista mdico, familiar, social, econmico y poltico. Su frecuencia en EE.UU.se estima en cuatro millones de individuos, con 100.000 muertes al ao. Loscostes de tratamiento y asistencia social de estos enfermos suponen anual-mente unos 60.000 millones de dlares, estimndose que un tratamiento quepudiera retrasar el comienzo de la enfermedad en cinco aos supondra unahorro del 50% de esa cantidad anualmente.

La enfermedad se describi en 1907 por Alois Alzheimer, que seal lasalteraciones anatomopatolgicas caractersticas de este proceso, que consis-ten en ovillos neurofibrilares y placas seniles o neurticas. Los ovillos neuro-

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fibrilares son agregaciones de la protena microtubular TAU, que se encuen-tra hiperfosforilada. Al microscopio electrnico, las neurofibrillas de los ovi-llos aparecen como filamentos helicoidales pareados. Las placas senilesresultan del acmulo de varias protenas en una reaccin inflamatoria alre-dedor de los depsitos de la sustancia denominada -amiloide. En algunasplacas neurticas degeneradas se encuentran segmentos de protena TAU. Amedida que las lesiones progresan se pierden neuronas en el hipocampo, enel crtex enthorrinal y en las reas asociadas del neocrtex.

En la patogenia de la enfermedad de Alzheimer se discute si los primeroscambios corresponden a los ovillos neurofibrilares o a las placas seniles, aun-que la mayora se inclina por estas ltimas.

Estudios efectuados en pacientes mayores con el sndrome de Downrevelaron la presencia de ovillos neurofibrilares y placas seniles como en laenfermedad de Alzheimer, lo que sugiri que copias extras de genes en elcromosoma 21 eran capaces de inducir el espectro patognico de estaltima enfermedad neurodegenerativa. El estudio de los depsitos de ami-loide en las placas seniles y en pequeos vasos de la corteza cerebraldemostr que contenan un fragmento proteico, la -amiloide, cuyasecuencia en aminocidos suministr las bases para la clonacin del gen -amiloide. Este gen codifica una protena de larga cadena polipeptdica de695-770 aminocidos, denominada protena precursora amiloide, de la quese origina la -amiloide, fragmento compuesto de 40 42 aminocidos. Laprotena precursora amiloide es una protena transmembrana en la que laporcin -amiloide se extiende desde el exterior hasta la mitad de sucamino en el interior de la membrana. Se han descrito hasta siete diferentesmutaciones en el gen de la protena precursora amiloide, todas las cualesaumentan la produccin de -amiloide de 1-41 aminocidos que conducena las agregaciones fibrilares txicas.

Normalmente, la protena precursora amiloide es escindida por la -secre-tasa y por la -secretasa, desprendiendo un fragmento inocuo de 40 amino-cidos que son fcilmente eliminados del cerebro. Cuando se produce unamutacin en el gen de la protena precursora se origina una escisin dife-rente de la misma por la -secretasa, que da lugar a una produccin excesivade -amiloide 1-42 que se deposita en las lminas aplastadas de los depsi-tos caractersticos de -amiloide en las placas seniles.

Las presenilinas son unas protenas especiales que, como puntadas de unaaguja enhebrada, perforan la membrana celular hasta ocho veces con los ter-minales COOH y NH2 en el citoplasma. No se sabe su funcin, aunque algu-nos creen que es un cofactor de la -secretasa o que es est misma. Susmutaciones son la causa de un 50% de los casos de la enfermedad de Alzhei-


mer. Existe otra variedad, denominada presenilina 2, cuyo gen est situadoen el cromosoma 1 en las familias con comienzo precoz de la enfermedad deAlzheimer.

Otro locus gentico importante en la enfermedad de Alzheimer se encuen-tra en el cromosoma q19 en pacientes con comienzo tardo de la enfermedad.Un gen candidato en esta regin codifica la apolipoprotena E, conocida pri-mero por su papel transportador del colesterol en la sangre. No se hanencontrado mutaciones en esta alipoprotena, pero una de sus tres variantesgenticas, la e-4, aumenta el riesgo de la enfermedad de Alzheimer hasta 10a 20 veces de aparicin ms precoz en personas que son homocigotos paradicha apolipoprotena.

Se han descrito otras mutaciones en otros locus del cromosoma 12 relacio-nadas con el comienzo tardo de la enfermedad y que afectan a genes quecodifican la alfa2-macroglobulina.

Todas estas observaciones han llevado a la construccin de la llamadahiptesis amiloide, fundada en que las mutaciones en los genes de la pro-tena precursora de amiloide y en los de la presenilinas aumentan la produc-cin celular de -amiloide que es txica para las neuronas.

Como la -amiloide es degradada por la -secretasa, se investiga la posibi-lidad teraputica de encontrar pequeas molculas que inhiban dicha secre-tasa, con lo que disminuira la produccin de -amiloide, retardndose as laprogresin de la enfermedad de Alzheimer.

Los ovillos neurofibrilares son agregados de la protena microtubularTAU, que se encuentra hiperfosforilada. Las neurofibrillas en los ovillos apa-recen en el microscopio electrnico como filamentos helicoidales apareados.Las neurofibrillas se asocian con la tubulina, protena que forma los microt-bulos que, como las vigas y columnas de los edificios, sirven de sostn y danformas a las clulas. Son tambin vas por donde circulan las molculasnutrientes y los componentes celulares. Los ovillos de TAU no son exclusi-vos de la enfermedad de Alzheimer, por los que algunos autores no les con-ceden la importancia patognica que se atribuye a las placas seniles.

La demencia frontotemporal o enfermedad de Pick es un proceso caracte-rizado por conducta anormal, sin prdida de memoria, seguida de unademencia progresiva que en algunos enfermos se acompaa de sntomasparkinsonianos, especialmente bradiquinesia y rigidez. Se encuentra unaatrofia selectiva de neuronas en los lbulos frontal y temporal y, en gradomenor, en el hipocampo. Se encuentran inclusiones de protena TAU en lasneuronas y en las clulas gliales, pero no placas seniles. Se han descrito tam-bin otras formas de demencia frontotemporal asociadas con enfermedad deParkinson con polimorfismo en la regin TAU del cromosoma 17q.


Trastornos neurodegenerativos por aumento de la repeticin de trinucle-tidos.

En estas enfermedades, el aumento en el nmero de trinucletidos repeti-dos da lugar a la codificacin de un mayor nmero de secuencias de residuosde glutamina. Estos procesos se caracterizan por depender de una herenciadominante autosmica o herencia ligada al cromosoma X, comienzo de laedad media de la vida, curso progresivo y anticipacin (la presentacin escada vez ms precoz en sucesivas generaciones). Hay predominio de repeti-ciones inestables en el cromosoma paterno y correlacin del nmero de repe-ticiones CAG con la gravedad de la enfermedad y la edad de comienzo.

Las protenas anormales de cada enfermedad se expresan en un ampliorango de tejidos y no estn limitadas slo a las regiones afectadas del cerebro.

Enfermedad de Huntington.Es un proceso autosmico dominante con gran penetracin. El cuadro

caracterstico se compone de corea y progresiva demencia producida porgraves prdidas neuronales, inicialmente en el neostriato y ms tarde en lacorteza cerebral.

La enfermedad de Huntington est relacionada con el cromosoma 4p16.3, enel que un gen, llamado ahora HD, contiene una repeticin CAG inestable en suprimer exon. Los sujetos normales tienen de media 19 CAG repeticiones (rango11-34), mientras que casi todos los enfermos de EH tienen ms de 40. El genHD codifica una protena denominada huntingtina. Cuando hay un nmeroelevado de repeticiones CAG en el gen HD se expresa una protena huntingtinaanormal ms alargada, con 40 a 150 residuos de glutamina. La protena normal,cuya funcin se desconoce, se encuentra en muchas clulas, tanto del sistemanervioso como de estructuras no nerviosas. Los modelos de ganancia de fun-cin de enfermedades por fragmentos de poliglutamina indican que cadaenfermedad neurodegenerativa afecta nicamente a poblaciones de neuronasde una determina rea. Existe la posibilidad de que cada una de estas protenascon fragmentos poliglutamnicos interaccione con protenas an por descubrirque sean verdaderamente especficas de un tipo celular. La protena asociada ala huntingtina, denominada PAH1, es una de estas posibilidades. La PAH1 seexpresa selectivamente en el tejido cerebral y tiende a asociarse con formas dela protena huntingtina que poseen extensiones mayores de repeticiones deglutamina. No existe relacin directa entre la cantidad de huntingtina alargaday la extensin del dao neurolgico. No obstante, tanto los cerebros humanoscomo los de ratones transgnicos con aumentos de repeticiones de trinucleti-dos, afectos de enfermedad de Huntington, muestran inclusiones intranuclea-res de huntingtina y ubiquitina en las neuronas del estriado y de la corteza


cerebral (pero no en el tronco, tlamo o mdula espinal), marcando estrecha-mente los lugares de prdidas neuronales en la enfermedad.

La degradacin intracelular de muchas protenas se produce por su conju-gacin con ubiquitina (un enzima de escisin en el proteasoma, que es unacmara cilndrica que contiene peptidasas). Las inclusiones intranucleares dela enfermedad de Huntington son la consecuencia de un proceso aberrantede transporte de protenas (huntingtina, ubiquitina y otros componentesproteasmicos) hacia el ncleo, donde se encuentran estos depsitos nica-mente en las clulas que van a ser afectadas. Las neuronas parecen que mue-ren por poptosis y son eliminadas rpidamente.

Ataxias espinocerebelosas.Se han descrito diferentes subtipos de estos procesos que presentan diver-

sas manifestaciones (ataxia cerebelosa, oftalmoplejia, nistagmus, signos par-kinsonianos, prdida de visin, hiperreflexia y espasticidad).

Se sealan cinco genotipos que reflejan un aumento en el nmero de repe-ticiones de CAG. Las protenas codificadas por estos genes tienen todas unaumento notable de residuos de glutamina. Las protenas resultantes sedenominan ataxinas y el mecanismo de la enfermedad depende del acmulointranuclear de componentes de ubiquitina que contienen fragmentos de larespectiva protena.

En la ataxia de Friedreich, un trastorno autosmico recesivo, la causa esun aumento del nmero de nucletidos GAA en el primer intron del genFRDA en el cromosoma 9, que codifica la protena frataxina.

Enfermedad de Parkinson.Es la segunda enfermedad neurodegenerativa ms frecuente, despus de

la enfermedad de Alzheimer, con una prevalencia del 2% en personas mayo-res de 65 aos. Los sntomas caractersticos de rigidez, bradiquinesia y tem-blor se asocian con prdidas de neuronas en la sustancia nigra y depleccinde dopamina en el striatum. Existen grandes inclusiones citoplsmicas, lla-madas cuerpos de Lewy, ue son la marca anatomapatolgica de la enferme-dad y que aparecen predominantemente en las neuronas que contienenmelanina de la sustancia nigra.

Estudios genticos en un subgrupo de familias con enfermedad de Parkin-son con herencia autosmica dominante encontraron un locus en el cromo-soma 4q-21-23 y mutacin en el gen que codifica una protena sinptica, la-synucleina.

En enfermos de Parkinson, tanto hereditarios como espordicos, los cuer-pos de Lewy contienen -synucleina, ubiquitina y subunidades proteasmi-


cas. Se han descrito tambin mutaciones en otra protena, la ubiquitin-car-boxy-terminal- hidrolasa, que origina Parkinson familiar. Se supone queestas mutaciones dan lugar a aberraciones en la va proteoltica y a la forma-cin de cuerpos de Lewy.

En otro proceso, de aparicin espordica, llamado demencia de cuerposde Lewy, aparecen estas estructuras patolgicas en las neuronas corticales,que son idnticas bioqumicamente a los cuerpos de Lewy que se encuentranen la enfermedad de Parkinson, tanto hereditaria como espordica.

Se ha descrito una forma infantil de la enfermedad de Parkinson debida ala mutacin en el gen de la ubiquitin-proten-ligasa (parkina), que es un pro-ceso recesivo. La parkina promueve la degradacin de ciertas protenas neu-ronales, especialmente la -synucleina.

La enfermedad de Parkinson en personas de edad avanzada est asociadaen un 20-30% con demencia. El cerebro de estos pacientes contiene cuerposde Lewy, placas seniles y ovillos neurofibrilares. En las placas seniles seencuentra una protena precursora amiloide que constituye aproximada-mente un 10% de las protenas de la placa. La asociacin de demencia y Par-kinson es la segunda forma ms frecuente de enfermedadneurodegenerativa en personas mayores de 60 aos.

Esclerosis lateral amiotrfica.Es el proceso neuromotor ms frecuente, que comienza generalmente en

la quinta a sexta dcada de la vida. En un enfermo tpico, los msculos iner-vados por la va motora se atrofian cuando mueren las segundas neuronas(espinales), conservndose el movimiento de los ojos, del intestino y de lavejiga. La enfermedad es habitualmente espordica, pero en un 1-10% es depresentacin familiar de tipo autosmico dominante. El cuadro clnico deambas formas es similar. El pronstico es grave, muriendo el 95% de losenfermos a los tres a cinco ao del comienzo del proceso.

La causa de la prdida de neuronas motoras en la esclerosis lateral amio-trfica es desconocida, pero un subgrupo de enfermos de la forma familiar(menos del 20%) presentan mutaciones en un gen del cromosoma 21, elsuperxido dismutasa tipo 1 (SOD1) que codifica una protena que inter-viene en la regulacin de radicales libres intracelulares. No obstante, haycontroversias sobre el papel de estas mutaciones, ya que hay enfermos queno tienen reduccin de la concentracin de SOD1.

El reluzol, un inhibidor de la liberacin de glutamato que tiene algnefecto beneficioso en estos enfermos, no afecta a la concentracin de SOD1.De todos modos, depsitos de SOD1 se han encontrado en el sistema ner-vioso central, tanto en casos espordicos como familiares. Algunos creen que


la mutacin en este gen conduce a un aumento de funcin que es letal selec-tivamente para las neuronas motoras.

Enfermedades neurodegenerativas por priones.Este conjunto de procesos completa el espectro de enfermedades neurode-

generativas por proteopatas de una manera singular y sorprendente.Prusiner introdujo la idea revolucionaria de que los priones son protenas

infecciosas que sin poseer en su estructura cidos nucleicos podran desenca-denar reacciones inflamatorias con ciertas peculiaridades. La protena deno-minada prin se encuentra en todos los mamferos estudiados. La formanormal, denominada PrP, est originada en el mismo gen y tiene la mismasecuencia de aminocidos que el prin patolgico (PrPsc) descrito en el scra-bie de la oveja (tembladera). La diferencia entre el prin normal y el patol-gico consiste en el plegamiento de los aminocidos en su conformacintridimensional. La forma normal tiene ms ndices que hojas plegadas,las cuales, por el contrario, son ms abundantes en la variante patolgica delprin (PrPs c). Esto es debido a que en la biologa estructural, una protenadeterminada adopta slo la conformacin que corresponde a su estado msestable termodinmicamente. En este sentido, la transicin estructural delprin normal, con ms a-hlices que hojas -plegadas al prin patolgico, enque estas ltimas son ms abundantes, es un aspecto fundamental de lasenfermedades por priones, que estn dando lugar a numerosas investigacio-nes para aclarar su mecanismo.

Aunque con exactitud no se conocen las funciones normales de los prio-nes, se ha sugerido que intervienen en los fenmenos de adaptacin de laespecies a diferentes medios, interviniendo tambin en los mecanismos delsueo, en el control del envejecimiento celular y en la proteccin a largoplazo de las neuronas.

Segn Prusiner, los cuatro aspectos fundamentales de las enfermedadespor priones son los siguientes.

1. Representan el nico ejemplo de agentes patgenos que no contienencidos nucleicos.

2. Las enfermedades por priones pueden manifestarse como infecciones,procesos genticos hereditarios o espordicos.

3. Las enfermedades por priones son consecuencia de un acmulo dePrPsc, que tiene sustancialmente una conformacin diferente a la de suprecursor normal.

4. El prin PrPsc tiene variables conformaciones, cada una de las cualesparece estar asociada a una enfermedad especfica.


Las enfermedades por priones tienen un amplio espectro de manifestacio-nes clnicas, que incluyen demencia, ataxia, insomnio, paraplejias, pareste-sias y conductas anormales. Anatomopatolgicamente, hay tambin unagran variedad de manifestaciones, desde ausencia de atrofia a gran de exten-sin de atrofias, de mnimas a grandes prdidas neuronales, de escasos agrandes cambios de vacuolacin, es decir trastornos espongiformes, depocas a grandes reacciones de astrocitos (gliosis) y desde ausencia de placasde PrP a una gran abundancia de las mismas.

El 85% de todos los casos de las enfermedades humanas por priones estconstituido por la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob espordica. Las enfer-medades infecciosas y hereditarias constituyen el resto, sealndose lassiguientes entre las hereditarias: forma familiar de la enfermedad de Creutz-feldt-Jakob, enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinler y el insomniofatal familiar. La forma infecciosa est constituida por la variedad joven dela enfermedad de Creutzfeldt-Jakob.

En las formas espordicas de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, el pro-ceso se inicia por una mutacin somtica del gen que codifica el prin nor-mal, de forma similar a lo que ocurre en las mutaciones germ-line. El prinmutado es capaz de reclutar formas silvestres (PrP), lo que ocurre con algu-nos tipos de priones mutados, aunque no en todos. La barrera de activacinque separa al PrP del PrPsc slo es cruzada en raras ocasiones en el conjuntode una gran poblacin.

Aunque las enfermedades infecciosas por priones son escasas (menos del1% de todos los casos), las circunstancias en que se producen son a vecesdramticas y han provocado actualmente gran preocupacin social, econ-mica y sanitaria. Desde hace tiempo se conocan algunos casos de enferme-dad de C-J originados por el implante de productos humanos, como crnea,hormona del crecimiento en extractos hipofisarios, etc., pero el problemaactual est determinado por la ingestin de carne de bovinos afectos de lallamada encefalopata espongiforme o mal de las vacas locas, que ha dadolugar a la aparicin en el Reino Unido, a partir de 1970, de varios casos deenfermedad de C-J en adultos jvenes.

El comienzo de este proceso coincide con el canibalismo industrialimpuesto a herbvoros, generalmente rumiantes, a los que se oblig a comerproductos animales de su especie que, aunque no estuvieran infectados,pudieron forzar biolgicamente a estos animales herbvoros, que se haran car-nvoros, forzamiento que pudiera haber influido en la mutacin del prin nor-mal, que se convertira por este motivo en patolgico. La posibilidaddirectamente infecciosa, es decir la que con los alimentos se transmitiera elprin patolgico, ha sido la ms admitida, aunque hay aspectos que deben ser


a c l a r a d o s. Se admite que para que la infeccin prenda tiene que haber simili-tud, lo ms estrecha posible, entre el prin infectante y el receptor, junto confactores genticos de distintos tipos, que el perodo de incubacin sea muyvariable, desde corto, juvenil, hasta perodos de treinta aos, como ya se hadescrito alguno. Esta informacin ha sido obtenida por investigaciones hechasen ratones transgnicos, lo que da lugar al temor de la posible aparicin decasos tardos en el Reino Unido y en otros pases de Europa por haber ingeridocarne de vacas locas antes de las medidas restrictivas impuestas en la actuali-dad. Estos aspectos se amplan en los correspondientes captulos del curso.

Similitudes entre las diferentes enfermedades neurodegenerativas.

Existe un cierto paralelismo entre el acmulo de protena beta-amiloide enla enfermedad de Alzheimer y la protena prinica en la enfermedad de C-J.En ambas hay un cambio en la configuracin espacial. Se ha observado tam-bin en una variante vascular de la protena prinica la presencia de ovillosneurofibrilares intraneuronales como fenotipo de una mutacin en el codon145 del gen que codifica dicha protena.

Se han descrito tambin otras amiloidosis del sistema nervioso (angiopa-tas islandesa y holandesa) producidas por desrdenes de configuracin pro-teica. En la enfermedad de Alzheimer, la alipoprotena E podra comportarsecomo un chaperon molecular respecto a la protena A4 de la beta-amiloide.

La gentica y la biologa molecular han comenzado a abrir grandes rutas,insospechadas hasta ahora, en el mundo cerrado de las enfermedades neuro-degenerativas, con grandes esperanzas futuras.

Conclusiones generales.

Las enfermedades neurodegenerativas descritas son un buen ejemplo dela naciente proteinmica que comprende el estudio de protenas fundamen-tales en el ciclo celular y en determinadas funciones extracelulares. Apenasse ha comenzado a conocer un pequeo nmero de las cerca de 50.000 prote-nas que las clulas pueden elaborar selectivamente, que son indispensablespara marcar caminos o circuitos especficos de funcin interaccionando conotros circuitos en una complejsima urdimbre estructural y funcional. Lasanomalas y alteraciones pueden tener consecuencias patolgicas, aunque nonecesariamente siempre esto es as, pues existen polimorfismos sin trascen-dencia en el mecanismo de la enfermedad.


Otra de las conclusiones que pueden sealarse es la confirmacin de laidea emergente en genmica de que la clasificacin tradicional en enferme-dades monognicas y multignicas debe ser modificada, matizando queexiste una constelacin de variaciones o mutaciones gnicas que con ms omenos penetracin contribuyen a la produccin de la enfermedad. Existe unjuego entre predisposicin o condicionamiento gentico y factores ambienta-les en la produccin de una determinada enfermedad. Mas en la predisposi-cin hay un juego variado de modificaciones (mutaciones, polimorfismo,traslocaciones, etc.) de los genes, algunas con gran fuerza determinante queapenas necesitan la concurrencia de otras mutaciones ms dbiles o efectivasy que corresponden a las enfermedades monognicas, como la enfermedadde Huntington, fibrosis qustica, enfermedad de Hirschprung, sndrome deMarfan, etc. Hay otras que precisan la concurrencia de otros polimorfismos ode factores ambientales ms poderosos y que corresponden a las enfermeda-des multignicas o multifactoriales. Se trata, en definitiva, de que en la pro-duccin de una determinada enfermedad se produce un juego de genes confuerza de expresin distinta, de combinaciones en un momento del desarro-llo y de cambios a lo largo del tiempo, todo lo cual explica la aparicin ms omenos temprana de los procesos como los descritos en algunas de las enfer-medades neurodegenerativas referidas. Igualmente, en los factores externosexiste una diversidad parecida de los mismos en cuanto a intensidad, combi-nacin con otros factores y cronologa de actuacin de los mismos en dife-rentes momentos del desarrollo.

En resumen, podra decirse que todas las enfermedades neurodegenerati-vas son multignicas, con diferente penetracin de los genes alterados ymultifactoriales con distinta respuesta a las fuerzas patgenas.

Para la medicina predictiva, todas estas ideas tienen una gran trascenden-cia, especialmente en la prevencin dirigida a factores ambientales especfi-cos que pueden ser factores de riesgo en la predisposicin detectada. Laprofilaxis puede hacerse sobre modos y estilos de vida complementados enocasiones con medidas farmacolgicas que bloqueen receptores de factorespatgenos identificados en cada individuo. Y si la enfermedad aparece, com-batirla con medicamentos especficos para una determinada diana, lo queconstituye la moderna farmacogentica.


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