enfermedades neurodegenerativas tipos de modelos de herencia by bros

EDITORIAL

Lugar de encuentroSumma Neurolgicaes una publicacin oficial de la

Sociedad Espaola de NeurologaVa Layetana, 57 (Principal 2) 08003 Barcelona Comit de Redaccin Justo Garca de Ybenes Prous Jordi Matas-Guiu Gua Cristina Ramo Tello Jos Luis Molinuevo Guix Jos Antonio Egido Herrero Jos Miguel Polo Esteban Fernando Mulas Delgado Eduardo Antonio Martnez Vila Coordinador Jos Antonio Egido Redactores Jefes Jos Castillo (Medicina) Esteban Garca-Albea (Neurohumanidades) Miguel Aguilar (Teraputica) Rosa Suer (Neuroenfermera) Felisa Justo (Aspectos sociales) Secretara de Redaccin Patricia Belalczar Banco de Tejidos para Investigaciones Neurolgicas Pabelln III (stano) Facultad de Medicina Universidad Complutense de Madrid Avda. Complutense s/n 28040 - Madrid Tel: 91 394 13 26 Fax: 91 394 13 29 Email: [email protected] Web: bancodetejidos.com Diseo y Coordinacin editorial

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Ibez

& Asociados, S. L. EDITORIAL TCNICA Y COMUNICACIN

Plaza

Bravo Murillo, 81 (4 C) 28003 Madrid Telf. 91 553 74 62 Fax: 91 553 27 62 e-mail: [email protected] web: http://www.ibanezyplaza.com Impresin Neografis, S.L. Polig. Ind. San Jose de Valderas I Calle del Vidrio, 12 y 14 28918 Legans (Madrid) Depsito Legal M-21351-2002

a Sociedad Espaola de Neurologa se complace en ofreceros un producto editorial, Summa Neurolgica, que hemos promovido con gran ilusin y que esperamos que pueda tener un espacio en el campo de las revistas mdicas. Nos pareca importante cubrir el vaco que existe entre las revistas de informacin cientfica, caractersticas de las sociedades mdicas, caracterizadas por unas exigencias tremendas desde el punto de vista editorial, y aqullas otras de carcter ms social, promovidas en la mayor parte de los casos por las asociaciones de pacientes con enfermedades neurolgicas y otro tipo de enfermedades. Summa Neurolgica nace con el propsito de cubrir el espacio que puede existir entre unas y otras. El propsito de Summa Neurolgica es en primer lugar, informar a los pacientes con enfermedades neurolgicas, sus familiares, los neurlogos y otros profesionales involucrados en el tratamiento de estos pacientes, de los avances ms importantes que tienen lugar en el terreno de las enfermedades neurolgicas. En segundo trmino nos proponemos realizar un ejercicio de formacin continuada tanto de pacientes y familiares como de profesionales sobre las enfermedades neurolgicas. En tercer lugar, consideramos de absoluta importancia vertebrar un movimiento ciudadano en defensa de los intereses de los pacientes con enfermedades neurolgicas. En este sentido es especialmente importante que la revista pueda ofrecer mtodos teraputicos generalmente no disponibles, as como aspectos de carcter humanstico y social que pueden ser de especial importancia para nuestros pacientes. Un aspecto de Summa Neurolgica, al que en parte debe su nombre, es nuestro propsito de promover la unidad de profesionales, cuidadores y pacientes y dentro de todos los grupos las de todos aquellos que sufren las enfermedades neurolgicas o estn dedicados fundamentalmente al tratamiento de las mismas. En este sentido la revista tendr un carcter global y aunque ir tocando temas que en algunos momentos pueden ser de mayor utilidad para determinadas patologas, procuraremos que no pierda el carcter de publicacin de inters general, con la consideracin de que todo aquello que es beneficioso para un subgrupo de pacientes con enfermedades neurolgicas es a medio plazo de gran importancia para el resto de la colectividad. Quiero agradecer a todas aquellas personas e instituciones que han contribuido a la puesta en marcha del proyecto y citar el apoyo de la industria farmacutica que, a travs de anuncios institucionales, ha posibilitado la salida de este primer nmero. Tambin quiero agradecer el apoyo de la Obra Social de Caja Madrid, de quien esperamos que de un impulso definitivo al proyecto. A todas las personas que han colaborado en la elaboracin del material, tanto a los redactores de los distintos captulos como a los redactores jefes de las secciones de medicina (Prof. Jos Castillo), humanidades (Prof. Esteban Garca Albea), teraputica (Prof. Miguel Aguilar), enfermera (Rosa Suer) y aspectos sociales (Felisa Justo). En el lanzamiento de Summa Neurolgica ha sido fundamental la energa, tesn y claridad de ideas de la Vicesecretara de la Junta Directiva de la Sociedad Espaola de Neurologa y coordinador del proyecto, Jos Antonio Egido Herreros, as como la colaboracin inestimable de Patricia Belalczar y Asuncin Martnez. Esperamos que esta iniciativa tenga inters para todos vosotros y contribuya a mejorar, en todos los sentidos, la situacin de los pacientes neurolgicos en Espaa. Justo Garca de Ybenes Presidente de la Sociedad Espaola de NeurologaVol 1 N 1 2002

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SUMARIO

MEDICINA

10 Mecanismos del sueo y trastornos

del sueo normal en pacientes con enfermedades neurolgicasDiversos marcapasos neurales gobiernan los determinantes fisiolgicos que permiten la declaracin plena de los estados del ser (Vigilia y Sueo) y su oscilacin sincronizada con el ciclo geofsico de 24 horas. Cuando la organizacin cerebral de estos procesos es intrnsecamente anormal, o se deteriora por la concurrencia de una enfermedad neurolgica, se producen diversas alteraciones.

Herencia en enfermedades neurodegenerativasUna gran parte de las enfermedades neurodegenerativas tienen una base gentica, es decir, la enfermedad es consecuencia de un cambio en el ADN del paciente denominado mutacin. Las mutaciones se heredan, pasan de padres a hijos, y esta herencia puede seguir distintos patrones o modelos de herencia. Es fundamental el conocimiento de los modelos de herencia, para determinar el riesgo de padecer la enfermedad en los descendientes de un paciente portador de una mutacin responsable de una enfermedad.

15 EN PORTADA

Aspectos genticos de la Enfermedad de ParkinsonEn la actualidad se postula que la enfermedad de Parkinson puede ser el resultado de la interaccin entre factores hereditarios y ambientales donde el componente gentico causante predispone, pero no determina el desarrollo de la enfermedad.

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Estudio de la circulacin cerebral mediante tcnicas ultrasonogrficas

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En la actualidad se postula que la enfermedad de Parkinson puede ser el resultado de la interaccin entre factores hereditarios y ambientales donde el componente gentico causante predispone, pero no determina el desarrollo de la enfermedad.

Vol 1 N 1 2002

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NEUROHUMANIDADES

TERAPUTICA neurolgicas crnicas y abordaje interdisciplinar

28 Cajal, pintorEn estas fechas se cumplen 150 aos del nacimiento de Cajal. Este artculo describe su faceta de pintor, aficin que le acompa durante su vida. Cajal demostraba una capacidad visual extraordinaria que le permiti levantar en gran parte su magnfica obra histolgica.

38 Enfermedades

31 Lenin

La historia de la humanidad est llena de ejemplos de lderes que gobernaron el mundo y que sufrieron trastornos neurolgicos de diferente ndole. Este es el caso de Lenin que sufri tres apoplejas.

Con el aumento de la esperanza de vida en Espaa se incrementa el nmero de personas "neurolgicamente frgiles"

35 Iconografa histrica neurolgica 36 Tete Montoliu

En 1919 la editorial "Saturnino Calleja" que haba logrado un gran xito editando cuentos (cuentos de Calleja) encarg a los doctores Hernando, Tapia y Maran la publicacin de monografas mdicas.

de Parkinson

42 Programa especfico

Cualquier momento es bueno para recordar a Tete. Representaba una manera especial de ser, un estilo de vida acorde con su obra, lo que llaman en Estados Unidos, un jazzman.

Actualmente no existe un tratamiento que permita curar o prevenir la aparicin de la enfermedad, pero s disponemos de diferentes enfoques o intervenciones que se han mostrado efectivas para atenuar sus signos y sntomas y con ello mejorar la calidad de vida de todos los afectados e indirectamente la de sus cuidadores y familiares.

NEUROENFERMERA 52 El cuidado de la disfagia en el enfermo neurolgicoLa disfagia "neurolgica" se define como la dificultad total o parcial para deglutir debido a una enfermedad o traumatismo neurolgico. Esta alteracin en la deglucin se produce habitualmente en la etapa orofarngea.

ASPECTOS SOCIALES 63 Lista de entidades y asociaciones neurolgicas NOTICIAS DE LA SEN 63 Ictus: El Grupo de Estudio de EnfermedadesCerebrovasculares de la SEN ha elaborado un material didctico para la formacin de pacientes y familiaresVol 1 N 1 2002

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Visa Enfermedades NeurolgicasLa SEN y el Banco Popular han llegado a un acuerdo para la puesta a disposicin de los miembros de la SEN, Sociedades Adheridas, pacientes con enfermedades neurolgicas, familiares y amigos, y la sociedad en general, de una tarjeta VISA con afinidad que se llamar "VISA ENFERMEDADES NEUROLOGICAS". Es importante que esta tarjeta sea solicitada por el mayor nmero de personas posible, pues slo si el nmero de solicitantes alcanza los niveles mnimos ser puesta en funcionamiento. Esperamos que de los fondos que se obtengan a partir de los gastos realizados con esta tarjeta, puedan financiarse programas asistenciales, educativos y de investigacin sobre las enfermedades neurolgicas, en beneficio de los enfermos y DATOS PERSONALESNombre NIF Fecha de Nacimiento Primer apellido Telfono

los profesionales que trabajan en este campo. Os encarezco, por tanto, que procedis a la difusin de esta iniciativa entre vuestros pacientes, amigos, conocidos, personas relevantes socialmente, con objeto de alcanzar la mxima difusin y xito de esta propuesta. Gracias a todos por vuestra colaboracin. Justo Garca de Ybenes Presidente de la SEN

Segundo apellido Horas de llamada: maanas de .... a .... h, tardes de ... a .... h Nmero C. Postal Localidad

Domicilio particular (calle o plaza) Profesin Profesin Si No Banco Indique Banco con preferencia para contacto Sucursal

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MEDICINA

La Neurologa es una de las especialidades mdicas ms desconocidas por el pblico en general,siendo,curiosamente las enfermedades de que se ocupa las que ms repercusin tienen en nuestra sociedad,ya que constituyen las causas mas frecuentes de mortalidad,de invalidez o incluso de absentismo laboral. Este desconocimiento es debido en parte a la gran dispersin de sus areas de competencia que van desde la enfermedad cerebrovascular o los tumores cerebrales,hasta las enfermedades de los msculos o los trastornos del sueo,por poner algunos ejemplos de campos aparentemente dispares. Desde esta seccin de Medicina queremos acercar los temas de la Neurologa a todos aquellos que no trabajan directamente en la especialidad pero que,por uno u otro motivo,estn interesados en su conocimiento. En ella irn apareciendo temas y revisiones sobre enfermedades y trastornos neurolgicos,divulgativo,aunque abordados desde el rigor cientfico. Hemos pedido a los especialistas redactores de los artculos que realicen un gran esfuerzo de simplificacin,de forma que consigan hacer comprensible el lenguaje,muchas veces crptico, que utilizamos los especialistas para hacerlo comprensible incluso a personas sin especial formacin en Medicina.Esto muchas veces no es fcil de conseguir,y desde aqu pedimos al lector una mirada comprensiva. Jos CastilloVol 1 N 1 2002

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MEDICINA

Mecanismos del sueo y trastornos del sueo normal en pacientes con enfermedades neurolgicasJuan A. Pareja Neurlogo Fundacin Hospital Alcorcn

La vida se desarroll y evolucion en un planeta, la Tierra, dinmico, en perpetuo movimiento. La traslacin determina los cambios estacionales y la rotacin ocasiona la alternancia del da y la noche, con un periodo de 24 horas. Los seres vivos se adaptaron a estas condiciones geofsicas y desarrollaron periodos de descanso y actividad o en las formas mas evolucionadas estados de sueo y vigilia. En los animales, los periodos descanso/actividad probablemente cumplen una funcin adaptativa, procurando la reserva de energa en la noche y descargndola plenamente durante el da cuando la conducta defensiva y depredadora es mxima. La sincronizacin de los ritmos sueo/vigilia con el ciclo geofsico noche/da de 24 horas depende de la fundacin de un marcapasos biolgico (ncleo supraquiasmtico) situado en el hipotlamo y que se entrena fundamentalmente por la luz y la actividad fsica y las costumbres sociales (horarios laborales, de comidas, etc.), de tal manera que mantiene al ser ajustado en sus periodos de sueo/vigilia con el ciclo planetario da-noche. A su vez el sueo sigue un ritmo ultradianoVol 1 N 1 2002

El sueo tambin se regula de forma homeosttica, es decir,dependiendo del tiempo de vigilia y sueo previos.Si la noche anterior se ha dormido poco,la noche siguiente se tiende a dormir en exceso para compensar el dficit(menor de 24 horas) por cuanto durante la noche se generan dos tipos fundamentales de sueo: el sueo REM caracterizado por una atona muscular y movimientos oculares rpidos (Rapid Eye Movements) y el sueo NO-REM (caracterizado por 4 estadios I, II, III y IV de sueo de profundidad creciente). Ambos tipos de sueo alternan varias veces a lo largo de una noche. El sueo tambin se regula de forma homeosttica, es decir dependiendo del tiempo de vigilia y sueo previos. Si la noche anterior se ha dormido poco, la noche siguiente se tiende a dormir en exceso para compensar el dficit. El cerebro crea todas las circunstancias que caracterizan el sueo y la vigilia y su oscilacin. Durante el

sueo se inhibe la vigilancia, se bloquea activamente la llegada de informacin externa, se inhibe el tono muscular y se genera una percepcin interna o ensueo. El ensueo est formado bsicamente por imgenes y amplios desplazamientos fsicos en el espacio, con escenas incongruentes, discontinuas (pero potencialmente repetitivas) entre un sueo y el siguiente, con un gran componente emocional, y... con la alucinacin de estar despierto.

LA FUNCIN DEL SUEO Aunque sabemos que el sueo es fundamental para la vida, desconocemos en gran parte sus funciones. El sueo parece tener una funcin restauradora metablica cerebral. La fuente energtica principal del cerebro es la glucosa que extrae de la circulacin. Si la demanda lo requiere, el cerebro puede obtener glucosa recurriendo a los depsitos de glucgeno de las clulas gliales. El metabolismo de la glucosa produce ATP que se degrada a adenosina, que es una sustancia hipnognica, promotora de sueo NO-REM. Durante el sueo se facilita el trnsito de glucosa desde la sangre a los depsitos gliales para ser almacenada en forma de glucgeno reponiendo los depsitos exhaustos por la actividad vigil. El proceso de produccin de glucgeno requiere ATP que durante la noche se degrada a adenosina. Este

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MEDICINA TRASTORNOS DEL SUEO

La fotografa muestra la preparacin de un paciente que va a someterse a un estudio de sueo.

proceso hipnognico-restaurador deja al cerebro en disposicin metablica de atender las demandas de la siguiente vigilia. El sueo y los ensueos tambin procuraran la consolidacin en nuestra memoria de hechos de importancia o de gran calado emocional. Por ltimo, el sueo pudiera ser primordial en la preservacin de la totalidad de la capacidad funcional cerebral, manteniendo competentes diversos sistemas neuronales poco ejercitados en vigilia pero activados y representados simblicamente en los ensueos.

previsible) sincronizada con el ciclo geofsico de 24 horas. Cuando la organizacin cerebral de estos procesos es intrnsecamente anormal, o se deteriora por la concurrencia de una enfermedad neurolgica, se producen diversas alteraciones que en general se manifiestan en cuatro escenarios clnicos fundamentales: 1. Alteracin de la continuidad y de la transicin ordenada de los tres estados del ser Insomnio En un tiempo determinado T, las variables ms importantes que determinan el nivel previsible de alerta o somnolencia son las homeostticas y las cronobiolgicas. El factor homeosttico guarda relacin con la duracin de la vigilia previa (cuanta mayor vigilia previa, mayor propensin a dormir). El factor cronobiolgico depende del ritmo intrnseco del marcapasos biolgico. Las causas ms frecuentes de insom-

nio son las psicolgicas o psiquitricas. Sin embargo las enfermedades neurolgicas degenerativas pueden tambin provocar un acortamiento del tiempo necesario o deseado de sueo. Alteraciones cronobiolgicas El periodo intrnseco del marcapasos circadiano humano se acorta con la edad, probablemente a partir de la sexta dcada de la vida, provocando el patrn caracterstico de dormirse temprano y despertarse precozmente, pero el tiempo total de sueo tiende a ser normal. Diversas enfermedades neurolgicas, particularmente las degenerativas, pueden provocar una alteracin de la regulacin cronobiolgica de los ciclos sueo y vigilia. La disfuncin o degeneracin de las neuronas del marcapasos circadiano, explicara diversas aberraciones cronobiolgicas (adelanto, retraso o irregularidad) de los ciclos sueo-vigilia.Vol 1 N 1 2002

ALTERACIONES DEL SUEO EN ENFERMEDADES NEUROLGICAS Diversos marcapasos neurales gobiernan el reclutamiento sncrono de los determinantes fisiolgicos (Tabla 1) que permiten la declaracin plena de los estados del ser (Vigilia, Sueo NOREM y Sueo REM) y su oscilacin (ordenada y

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En la actualidad, las unidades especializadas cuentan con modernos ordenadores que facilitan el estudio de los pacientes que sufren trastornos del sueo.

sueo REM aparece precozmente en la fase de adormecimiento). Adems la intrusin de sueo NO-REM en vigilia puede ocasionar conducta automtica, mientras la intrusin de la vigilia en el sueo suele ocasionar un sueo de mala calidad con despertares y alertamientos frecuentes. En otras palabras, la narcolepsia est caracterizada por la presencia de estados ambiguos en los que determinantes de la vigilia y el sueo aparecen simultneamente o de forma termporalmente inesperada. La Hipersomnia idioptica se caracteriza por la presencia de una capacidad portentosa e insaciable para dormir, sin otros sntomas REM dependientes acompaantes. 2. Descontrol motor paradjico La afectacin degenerativa de centros locomotores y de regulacin del tono muscular del tronco del encfalo puede ocasionar descontrol motor con la aparicin de movimientos peridicos y aperidicos de las extremidades y alteraciones del tono muscular durante el sueo NOREM y REM, contributivas al insomnio y/o la hipersomnia diurna. El Sndrome de los movimientos peridicos de las piernas se caracteriza por la presencia de contracciones peridicas de los msculos dorsiflexores del pie que ocurren cada 15-40 segundos. Pueden asociarse flexin de las rodillas y de las caderas. Las contracciones de las piernas pueden ocasionar alertamientos intermitentes que si son cuantiosos provocan disrupcin del sueo con la consiguiente hipersomnia diurna. Frecuentemente se asocia al sndrome de las piernas inquietas que consiste en una sensacin imprecisa en las piernas que provoca una irresistible necesidad de moverlas para aliviarse. La inquietud en las piernas suele provocar dificultades para conciliar el sueo.

Las alteraciones cronobiolgicas provocan asincrona de los periodos de vigilia y sueo con respecto al ciclo geofsico da/noche que ocasionan que el paciente no pueda dormir cuando lo desea, o se espera que lo haga de acuerdo con los hbitos normales de la sociedad, aunque el tiempo total de sueo en 24 horas sea normal. Esto conlleva la aparicin de periodos de sueo o vigilia en horas inoportunas con la consecuente queja de insomnio o somnolencia diurna. Bsicamente pueden producirse adelanto de fase (el sueo se inicia antes de lo previsto), retraso de fase (el sueo se inicia ms tarde de lo previsto) y ritmo sueo/vigilia irregular (la vigilia y el sueo se distribuyen de forma errtica durante el da y la noche). El adelanto de fase se produce tpicamente en personas de edad mientras el retraso de fase es tpico de adolescentes y jvenes. El ritmo sueo-vigilia irregular es relativamente frecuente en pacientes con afectacin cerebral difusa incluyendo el origen degenerativo. Es raro observar este sndrome cronobiolVol 1 N 1 2002

El ritmo sueo-vigilia irregular es relativamente frecuente en pacientes con afectacin cerebral difusa incluyendo el origen degenerativo.Es raro observar este sndrome cronobiolgico en sujetos con integridad cognitivagico en sujetos con integridad cognitiva. La narcolepsia, es una causa mayor de hipersomnia. Caractersticamente los pacientes presentan hipersomnia diurna y una serie de sntomas dependientes de la aparicin inoportuna del sueo REM: catapleja (cuando la atona REM intruye en vigilia), parlisis del sueo (cuando la atona REM intruye en la fase del despertar), alucinaciones hipnaggicas (cuando el contenido onrico del

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Los movimientos peridicos y aperidicos durante el sueo pueden sumarse a otras alteraciones motoras complejas con prdida de la atona muscular del sueo REM y liberacin de actividad motora compleja (Trastorno de conducta en sueo REM, vide infra). 3. Conducta anormal o automtica Durante el sueo el ser yace inmvil, y apenas se observan muy breves movimientos como toser, bostezar, estirar el cuerpo, reajustar las sbanas, o cambiar de posicin corporal. Sin embargo, en determinadas condiciones patolgicas, puede emerger una conducta problemtica: vigorosa y an violenta, que puede originar lesiones propias o a terceros. El diagnstico diferencial de las alteraciones que pueden provocar alteraciones conductuales nocturnas durante el sueo incluye tres escenarios principales: parasomnia, crisis epilptica nocturnas y alteracin psiquitrica. Sea cual sea su origen, la conducta anormal nocturna puede considerarse sindrmicamente como automtica. El automatismo (diurno o nocturno) puede ser breve o prolongado (e.g. fuga epilptica) y consiste en el despliegue de conducta compleja en ausencia de la voluntad y de la consciencia. Habitualmente existe amnesia del evento. La conducta automtica requiere la activacin motora y la inactivacin simultnea de la mente. Los mecanismos generales frecuentes que pueden inactivar transitoriamente la consciencia son: hiperexcitacin anormal neurofisiolgica (e.g. crisis parcial compleja), agotamiento neuronal postcrtico, estados ambiguos (e.g. narcolepsia o parasomnias) y activacin psicopatolgica (e.g. estados disociativos psicognicos). En otras palabras, conductas similares, muchas veces

clnicamente indistinguibles, pueden tener sustratos neurofisiolgicos diferentes. El hecho de que cuadros clnicos similares sean producidos por causas diferentes es precisamente la razn por la que los polisomnogramas (PSG) y video-PSG son esenciales para identificar el estado (sueo o vigilia) del cual emerge la conducta problemtica, y las posibles circunstancias que concurren en ese momento (e.g. actividad epileptiforme). Las exploraciones neurolgica y psiquitrica, deben incluirse en el protocolo de estudio de la conducta compleja y violenta durante el sueo.

Las parasomnias son alteraciones motoras o vegetativas indeseables o inoportunas que emergen durante el sueo. Existen dos parasomnias fundamenales que causan la inmensa mayora de los trastornos conductuales durante el sueo: Sonambulismo Tpicamente se inicia en la infancia y suele remitir espontneamente. Sin embargo puede reaparecer o simplemente persistir en la adolescencia y durante la madurez. En el adulto se caracteriza por la presencia de conducta automtica con deambulacin o con realizacin de actos complejos, incluso violentos, en un estado de aparente vigilia pero sin consciencia ni memoria. En otras palabras, est inmerso en un estado ambiguo con mezcla de elementos de vigilia y sueo. El trastorno en s es benigno pero puede requerir tratamiento si acontece con excesiva frecuencia o si tiene consecuencias desagradables. El sonambulismo tpicamente emerge del sueo NOREM, particularmente de los estadios III y IV (sueo profundo o de ondas lentas).

El sonambulismo,ms comn durante la infancia, es un trastorno benigno, pero puede requerir tratamiento si acontece con excesiva frecuencia o si tiene consecuencias desagradables

Tabla 1.Determinantes bsicos de los estados del serEstado Movimientos oculares Tono muscularVigilia Sueo NO-REM Sueo REM Rpidos Lentos Rpidos Normal Disminuido Ausente

EEGDesincronizado Sincronizado Desincronizado

El Polisomnograma registra todos estos parmetros (y otros como respiracin,saturacin arterial de oxgeno, electrocardiograma, posicin corporal, etc.) y permite reconocer los diversos estados, su proporcin y oscilacin a lo largo de la noche, y las circunstancias que los modifican. Adaptado de: Mahowald MW, Schenck CH. Status dissociatus - a perspective on states of being. Sleep 1991: 14:69-79.Vol 1 N 1 2002

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Trastorno de conducta en sueo REM Se caracteriza por la presencia de conducta compleja, vigorosa, problemtica o violenta durante el sueo REM. La conducta anormal representa la escenificacin de ensueos anormales, generalmente violentos. El polisomnograma puede mostrar incremento del tono muscular y/o excesiva actividad fsica muscular durante el sueo REM. En otras palabras coexisten simultneamente determinantes del sueo REM y de la vigilia (intrusin del tono muscular en sueo REM que anula la atona protectora normal). La conducta nocturna es habitualmente breve, compleja y vigorosa y frecuentemente conduce a lesiones del paciente o del compaero de habitacin. Al despertar de uno de estos episodios se produce un rpido estado de alerta y el paciente puede recordar un sueo vvido y violento que se correlaciona con la conducta problemtica observada. Es importante sealar que la violencia relacionada con este trastorno es estado (REM) dependiente y por tanto discordante de la personalidad vigil. Esta alteracin se produce en personas de mas de 50 aos, generalmente varones, y frecuentemente se asocia a enfermedades degenerativas neurolgicas, habitualmente parkinsonismo. La importancia de reconocer esteVol 1 N 1 2002

tipo de conductas estriba en la facilidad con que en general pueden diagnosticarse y la eficacia del tratamiento preventivo. Prcticamente todas las alteraciones reseadas pueden controlarse eficazmente. Por otra parte las implicaciones forenses de la liberacin de conducta violenta por la noche son obvias. 4. Actividad onrica nocturna cuantitativa o cualitativamente anormal, o actividad onrica en vigilia Diversos procesos neurolgicos pueden modificar cualitativamente o cuantitativamente los ensueos. Clnicamente pueden reconocerse diversas alteraciones: ausencia de ensueos, exceso de ensueos (sueo pico) ensueo paroxstico (epilptico) pesadillas, ensueo violento (por ejemplo: Trastorno de conducta en sueo REM), ensueos en vigilia (alucinaciones) y vigilia en los ensueos (sueo lcido, o capacidad de ser conscientes de la ensoacin en curso y modificarla a voluntad). Por otra parte, la deprivacin sensorial y la emergencia simultnea de la percepcin interna podran ser el mecamismo de las alucinaciones. Este concepto implica un isomorfismo entre las alucinaciones y los ensueos dependiendo de la informacin disponible (externa o interna). El proceso de bloqueo de la

El diagnstico de la mayora de los trastornos del sueo suele ser sencillo y el tratamiento preventivo es en general eficaz.Sin embargo nuestro conocimiento de los ensueos y de las funciones que cumplen en el ser humano es muy pobre y se requiere un mayor esfuerzo por parte de las Neurociencias para desvelar los misterios de la actividad onrica

informacin del entorno del adormecimiento y la deprivacin sensorial relativa (aislamiento, oscuridad) favorecen la emergencia de la percepcin internamente generada: ensueos durante la noche y alucinaciones durante el da. Bsicamente se postula que las informaciones externa (entorno) e interna (cortical) son competitivas y excluyentes gracias a un mecanismo neuronal que permite atender al entorno e ignorar la informacin interna durante la vigilia, y procura el proceso contrario durante el sueo. En condiciones de deprivacin sensorial del entorno o desaferentizacin se producen diversas alucinaciones que podran entenderse como atencin simultnea interna y externa. Esto explicara las alucinaciones visuales en las personas con deterioro severo de la agudeza visual (sndrome de Charles Bonnet) o alucinaciones somestsicas del sndrome del miembro fantasma.

CONCLUSIONES El sueo y la vigilia son estados creados por el cerebro, en el cerebro. El polisomnograma es precisamente la tcnica que permite identificar los diversos estados del ser, su oscilacin a lo largo del da y de la noche y de muchas de las circunstancias que los alteran. Las alteraciones del sueo se manifiestan en general como insomnio, hipersomnia, alteraciones conductuales nocturnas y desincronizacin de los ciclos sueo-vigilia con los periodos da y noche planetarios. El diagnstico de la mayora de los trastornos del sueo suele ser sencillo y el tratamiento preventivo es en general eficaz. Sin embargo nuestro conocimiento de los ensueos y de las funciones que cumplen en el ser humano es muy pobre y se requiere un mayor esfuerzo por parte de las Neurociencias para desvelar los misterios de la actividad onrica.

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MEDICINA

Herencia en enfermedades neurodegenerativas: Tipos de modelos de herenciaDavid Mayo Cabrero Fundacin para Investigaciones Neurolgicas Una gran parte de las enfermedades neurodegenerativas tienen una base gentica, es decir, la enfermedad es consecuencia de un cambio en el ADN del paciente denominado mutacin. Las mutaciones se heredan, pasan de padres a hijos, y esta herencia puede seguir distintos patrones o modelos de herencia. Es fundamental el conocimiento de los modelos de herencia, para determinar el riesgo de padecer la enfermedad en los descendientes de un paciente portador de una mutacin responsable de una enfermedad. Las formas de herencia fueron descritas por Gregor Mendel (1.8231.884) al que se considera el padre de la gentica, los modelos de herencia descritos por este monje austriaco son aplicables al modo de herencia de muchas enfermedades neurodegenerativas. Antes de describir los tres modelos de herencia fundamentales, se ha de definir el trmino "penetrancia" que hace referencia al riesgo de padecer una enfermedad de un individuo portador de una mutacin. Penetrancia se define como el tanto por ciento de personas portadoras de mutacin que padecen una enfermedad. La penetrancia en muchas de estas enfermedades es del 100%, es decir la presencia de una mutacin originar la enfermedad en todos los pacientes. Una penetrancia inferior al 100%, por ejemplo 50%, significa que slo la mitad de las personas portadoras de la mutacin va a desarrollar la enfermedad. Los factores que determinan por qu la enfermedad se desarrolla en unos casos si y en otros, no, cuando la penetrancia es incompleta, en muchos casos se desconocen. El conocimiento de estos factores podra ser fundamental pues pudieran prevenir la aparicin de ciertas enfermedades. Modelos de herencia cuando la mutacin esta localizada en un autosoma(cromosoma no sexual): Herencia Autosmica Dominante Herencia Autosmica Recesiva Modelo de herencia cuando la mutacin esta localizada en un cromosoma sexual: Herencia Ligada al sexo. La especie humana tiene 46 cromosomas, 23 proceden del padre y otros 23 proceden de la madre. Dentro de estos 46 cromosomas 2 son los llamados cromosomas sexuales que pueden ser o bien el cromosoma X o el cromosoma Y, cuando un individuo presenta dos cromosomas X es una mujer y cuando presenta un cromosoma X y un cromosoma Y es un varn. Cuando una mutacin responsable de una enfermedad se localiza en los cromosomas sexuales se habla de un modelo de herencia ligado al sexo y el riesgo de padecer la enfermedad ser diferente en funcin de ser varn o mujer. En esta revisin se tratar el caso de mutaciones localizadas en el cromosoma X. Los 44 cromosomas restantes se denominan Autosomas. Cuando la mutacin responsable de la enfermedad se localiza en uno de estos cromosomas se habla de herencia autosmica y es independiente del sexo del individuo, el riesgo es igual para varones que para mujeres; dentro de la herencia autosmica podemos diferenciar dos modelos; el modelo de herencia autosmico dominante y el modelo de herencia autosmico recesivo.Vol 1 N 1 2002

Es fundamental el conocimiento de los modelos de herencia para determinar el riesgo de padecer la anomala en los descendientes de un paciente portador de una mutacin responsable de una enfermedadIndependientemente de la penetrancia, la persona portadora de una mutacin puede trasmitir la mutacin a su descendencia. El conocimiento del modelo de herencia de la enfermedad puede resultar de gran utilidad para conocer el riesgo de padecer la enfermedad de los familiares de un paciente afectado por una patologa de carcter hereditario. Los principales modelos de herencia son:

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MEDICINA MODELOS DE HERENCIA

Figura 1.Modelo Autosmico Dominante

Figura 2.Herencia Autosmica Recesiva 1

Con un crculo se representa a las mujeres, con un cuadrado a los varones; La lnea horizontal representa apareamiento entre una pareja, una lnea vertical el producto de la unin, todos los hijos(en los ejemplos 4, se agrupan con una lnea horizontal (hermanos) de la que salen sus correspondientes lneas verticales que terminan con la representacin de los hijos o hijas (cuadrados o crculos respectivamente). El color negro representa a un individuo afectado mientras el blanco a un individuo sano. Las barras representan a los cromosomas,dos por individuo uno de origen paterno y otro de origen materno; junto a los cromosomas se coloca una letra que indica la presencia de mutacin en el mismo (M) o la ausencia de mutacin (S). En una herencia autosmica dominante como se refleja en el rbol genealgico el 50% de la descendencia independientemente del sexo presentarn la mutacin en uno de los cromosomas; en una herencia autosmica dominante basta que la mutacin est en una de los cromosomas para que el individuo padezca la enfermedad.

En la herencia recesiva se representa en negro a los individuos que bien son enfermos o padecern la enfermedad, en gris a los portadores y en blanco a personas sanas y no portadoras de la mutacin. En este primer ejemplo se representa el caso de una pareja de portadores de la enfermedad (tienen la mutacin en uno de los cromosomas pero para producirse la enfermedad es necesario que las dos cromosomas porten la mutacin), en este caso el 25% de la descendencia heredar las dos copias con la mutacin por lo que padecer la enfermedad, un 50% heredar la mutacin en uno de sus cromosomas (sern portadores que no padecern la enfermedad) y un 25% heredarn los cromosomas sin mutacin, por lo que sern sanos y no portadores.

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HERENCIA AUTOSMICA DOMINANTE (AD) En este modelo basta con que una de las copias (paterna o materna) tenga la mutacin para que se produzca la enfermedad. En este tipo de herencia el riesgo de padecer la enfermedad es de un 50%, es decir, el riesgo que tiene un hijo de padecer la enfermedad de su padre es de un 50% en cada hijo, es conveniente aclarar, que la presencia de la enfermedad en un hijo no excluye la presencia de la enfermedad en el segundo, pues en el segun16

do hijo el riesgo ser igualmente de un 50%. En un modelo de herencia autosmico dominante es caracterstico la aparicin de la enfermedad en todas las generaciones (figura 1).

En un modelo de herencia autosmico dominante es caracterstico la aparicin de la enfermedad en todas las generacionesmino de portador o portadora que hace referencia a aquellos individuos/as que tienen la mutacin en una de las dos copias del ADN (bien la paterna o bien la materna) pero al necesitar que estn las dos copias con mutacin para que desarrollen la enfermedad y al tener mutacin nicamente en una de ellas, no van a padecer la enfermedad pero si

HERENCIA AUTOSMICA RECESIVA (AR) En este modelo de herencia es necesario que las dos copias (paterna y materna) tengan la mutacin para que se desarrolle la enfermedad; en este modelo, a parte de la persona afectada, hay que introducir el tr-




Caso en el que se esquematiza la descendencia entre un paciente afectado por una enfermedad de herencia recesiva con una persona sana y no portadora. En este caso toda la descendencia sern portadores de la enfermedad (uno de los dos cromosomas portarn la mutacin).

En este tercer ejemplo se esquematiza el caso de la descendencia en la que uno de los progenitores padece la enfermedad (los dos cromosomas presentan la mutacin) y el otro progenitor es portador de la mutacin (persona sana pero con la mutacin en uno de sus cromosomas),en este caso el 50% de la descendencia presentar mutacin en los dos cromosomas (personas que desarrollarn la enfermedad) y el otro 50% presentarn la mutacin en uno de los cromosomas (sern portadores de la enfermedad pero no la padecern).

puede trasmitir la mutacin a su descendencia. El riesgo de padecer la enfermedad en un matrimonio entre portadores de la enfermedad es de un 25 %, un 50 % sern portadores de la enfermedad igual que sus padres y por tanto no padecern la enfermedad y un 25% no tendrn la mutacin en ninguna de las copias del ADN. (Figura 2) El riesgo de padecer la enfermedad en un individuo donde uno de sus padres est afectado de una enfermedad con una herencia recesiva y el otro progenitor no presenta la mutacin es de un 0%, es decir, ninguno de los hijos padecer la enfermedad pero sern portadores de la mutacin en una de las copias del ADN. (Figura 3) El riesgo de padecer la enfermedad de un individuo en que uno de sus

Cuando un progenitor est afectado de una enfermedad con herencia recesiva y el otro no presenta la mutacin el riesgo para los descendientes es del 0%, pero los hijos sern portadores de la mutacin en una de las copias de ADNprogenitores es afecto de la enfermedad y el otro es portador de la mutacin es de un 50%. el otro 50% sern individuos portadores de la enfermedad (Figura 4). En el modelo de herencia recesiva la enfermedad no aparece en todas las

generaciones sino que aparece generalmente en generaciones alternas.

HERENCIA LIGADA AL CROMOSOMA X Se produce cuando la mutacin se produce en los cromosomas sexuales, ms concretamente en el cromosoma X. El modelo se comporta como recesivo, pues es necesario que todo el material gentico est mutado para que se desarrolle la enfermedad, en este punto es fundamental, recordar la diferencia entre varones y mujeres, en varones (XY) la presencia de la mutacin en el cromosoma X va a producir la enfermedad pues hay slo una copia y esta est mutada, en cambio, en las mujeres (XX), si una de las copias est mutada no padecern la enfermedad pero la trasmitirn (portadoras); para que una mujer padezca la enfermedad es necesario que sus dos cromosomas X17

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Figura 5.Herencia Ligada al Cromosoma X (Ejemplo 1) Figura 6.Herencia Ligada al Cromosoma X (Ejemplo 2)

En este tipo de herencia se representarn los cromosomas X con una barra de mayor tamao y es en este cromosoma donde va a estar o no la mutacin responsable de una enfermedad y con una barra de ms corta se representa el cromosoma Y que no lleva ningn indicativo. Ejemplo 1: Esquematiza la descendencia de una pareja donde el varn es sano y la mujer portadora de la mutacin.Todos los hijos varones heredarn el cromosoma Y de su padre, de su madre la mitad heredarn el cromosoma con la mutacin (desarrollarn la enfermedad) y el otro 50% el cromosoma sin la mutacin y sern sanos. Las hijas heredarn el cromosoma X sano de su padre y de su madre heredarn la mitad el cromosoma sin mutacin y sern sanas no portadoras y el otro 50% heredarn el cromosoma con la mutacin y sern igual que la madre sanas pero portadoras de la enfermedad.

En este ejemplo se representa la descendencia entre un varn enfermo y una mujer sana y no portadora. En este caso todos los varones heredan el cromosoma Y del padre y al no haber mutacin en los cromosomas X de la madre sern sanos, en el caso de la descendencia femenina, todas las hijas heredarn un cromosoma materno sin mutacin y el cromosoma paterno con la mutacin por lo que sern todas sanas pero portadoras de la mutacin.

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presenten la mutacin. A continuacin se ofrecen tres ejemplos de herencia ligada al cromosoma X. (Figura 5, 6, 7). Cuando una patologa con base gentica sigue un modelo de herencia ligado al cromosoma X, en la familia se ve claramente que los varones son los que padecen la enfermedad y en muy raras ocasiones aparecen mujeres con la enfermedad. Para concluir sealar que si bien muchas enfermedades denominadas monognicas (un solo gen responsable de la enfermedad) siguen estos modelos de herencia, en otras enfermedades denominadas polignicas18

(varios genes responsables de la enfermedad) los modelos de herencia son mucho ms complejos y en muchos casos se desconocen la totalidad de los genes y otros factores responsables de la aparicin de una determinada enfermedad. El conocimiento del modelo de herencia de una enfermedad es fundamental para conocer el riesgo de padecerla por parte de los familiares de la persona afectada y para prevenir futuros casos de la enfermedad en la familia, ayudados as por tcnicas como el diagnstico prenatal que permiten el anlisis gentico del feto para conocer la presencia o ausencia de la mutacin y poder tener la

En las enfermedades denominadas polignicas (varios genes responsables de la enfermedad) los modelos de herencia son mucho ms complejosopcin de interrumpir voluntariamente el embarazo, en caso de que el feto lleve la mutacin. En todos los casos, es imprescindible el conocimiento de la mutacin responsable de la enfermedad, en aquellos casos que sea tcnicamente posible y se dispongan de medios y conocimientos para ello, pues muchas de las enfermedades de carcter hereditario se desconoce cual es el gen que presenta la mutacin por lo que no se puede realizar el estudio gentico.


Figura 7.Herencia Ligada al Cromosoma X (Ejemplo 3)

Una misma enfermedad,en funcin de la mutacin responsable de la misma, puede presentar distintos modelos de herenciaUna vez diagnsticada la mutacin responsable de la enfermedad en un paciente, se puede analizar a la familia para ver qu personas son portadoras y cuales no lo son y por tanto que personas desarrollarn la enfermedad y cuales no en, caso de penetrancia completa (100%). Como se aprecia en la tabla 1, una misma enfermedad en funcin de la mutacin responsable de la misma puede presentar distintos modelos de herencia. En algunas de ellas se combinan el patrn de herencia correspondiente con una penetrancia no completa de porcentaje variable, por lo que en estos casos, la mutacin se heredar conforme a uno de los modelos descritos pero la aparicin de la enfermedad en caso de ser portador de la mutacin no ser del 100% y depender de otros factores bien genticos o bien ambientales.

Descendencia de una pareja donde la madre padece la enfermedad y el padre es sano. En este caso todos los hijos varones heredarn uno de los cromosomas X con la mutacin de su madre por lo que todos padecern la enfermedad y las hijas tendrn un cromosoma X con mutacin de herencia materna y un cromosoma X sin mutacin de origen paterno por lo que sern sanas pero portadoras de la mutacin.

Tabla 1.Distribucin de enfermedades neurodegenerativas en funcin del tipo de herenciaHERENCIA AUTOSMICA DOMINANTE Ataxias autosmicas dominantes (SCAs) HERENCIA AUTOSMICA RECESIVA Ataxia de Friedreich Distona (DYT 2) Cadasil Distonas: (DYT 1,4,5,6,7,8,9,11y 12) Enfermedad de Alzheimer (PSEN 1, PSEN 2 APP) Enfermedad de Huntington Enfermedad de Parkinson Esclerosis Lateral AmiotrficaVol 1 N 1 2002

HERENCIA LIGADA AL SEXO

SBMA Distona (DYT 3)

Enfermedad de Parkinson

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MEDICINA

Aspectos genticos de la Enfermedad de ParkinsonJanet Hoenicka Fundacin para Investigaciones Neurolgicas Universidad Complutense de Madrid Madrid resultados poco concluyentes sobre concordancia de EP en gemelos, que parecan no demostrar una mayor presencia de casos familiares en gemelos verdaderos que en mellizos[2]. Sin embargo, la identificacin en 1990 de una gran familia con numerosos individuos afectos que padecan un parkinsonismo que pareca ser heredado de forma autosmica dominante, indicaba la posibilidad de que la EP poda ser, al menos en parte, un trastorno gentico [3]. En la actualidad, se postula que esta patologa puede ser el resultado de la interaccin entre factores hereditarios y ambientales donde el componente gentico causante predispone, pero no determina el desarrollo de la enfermedad. Esto quiere decir que la etiologa de la EP podra tener carcter multifactorial y variable entre los individuos afectos donde entran en juego una compleja interaccin de factores genticos con el proceso de envejecimiento y ciertos factores ambientales. El conocimiento de los factores genticos causantes de la EP a travs del estudio de familias afectadas esta contribuyendo considerablemente a la comprensin de los mecanismos patognicos que subyacen la enfermedad. Los estudios de aquellas familias cuyos signos y sntomas clnicos se asemejan a la forma idioptica de la EP estn contribuyendo al conocimiento de la etiologa de la forma espordica de EP que es la ms frecuente y adems han permitido la identificacin de siete loci diferentes implicados en la enfermedad (Tabla. 1).

DEFINICIN La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno neurolgico frecuente que se caracteriza por una serie de sntomas clnicos que incluyen acinesia, rigidez, temblor y prdida de reflejos posturales. En el cerebro de los pacientes ocurre una degeneracin en diversas regiones, fundamentalmente la sustancia negra, en las que se produce una prdida de neuronas y unas inclusiones intracelulares llamadas Cuerpos de Lewy (CL). La mayora de los casos de EP son espordicos y, slo entre un 5 y un 10% presenta un patrn de transmisin hereditaria familiar [1]. Hasta fechas recientes las causas de la EP eran desconocidas; sin embargo, la identificacin de mutaciones en genes especficos causantes de sndromes parkinsonianos familiares han puesto en evidencia la importancia de los factores genticos en la etiologa de esta entidad clnica. ES LA ENFERMEDAD DE PARKINSON HEREDITARIA? En los aos 80 se pensaba que la EP tena un origen relacionado con la toxicidad del metil-fenil-tetra-hidropiridinio (MPTP) y de otras sustancias similares presentes en el medio ambiente. La hiptesis ambiental de la etiologa de la EP estuvo apoyada por losVol 1 N 1 2002

1. ENFERMEDAD DE PARKINSON FAMILIAR CON CUERPOS DE LEWY 1.1 Enfermedad de Parkinson ligada al cromosoma 4Q21-Q23 En 1996 Polymeropoulos y col. localizaron por anlisis de ligamiento, en la regin 4q21-q23, el primer locus asociado a esta patologa en una familia con EP de origen italiano con 7 individuos afectos. El anlisis molecular de los miembros de esta familia identific al gen que codifica la protena alfa-sinuclena (PARK1, OMIM: 601508) como el factor gentico candidato asociado a la EP. La secuenciacin del exn 4 de PARK1 revel el cambio de una base en la estructura del DNA llamada guanina por otra base, una adenina (ga) en la posicin 209 del DNA complementario (cDNA), que resultara en la sustitucin del aminocido alanina 53 por treonina en la protena mutante[4]. Tambin se ha identificado en una familia alemana una nueva mutacin en PARK1 que consista en el cambio de la base guanina por citosina gc en la posicin nucleotdica 88 de la secuencia codificante del gen que se asocia a EP. Sin embargo, estos casos son excepcionales ya que el resto de los pacientes con EP no tienen mutaciones en el gen de la alfa-sinuclena lo que indica que existen otros genes implicados[5] La implicacin de alfa-sinuclena en la EP familiar, signific un enorme progreso en el conocimiento de las causas de esta enfermedad en los casos espordicos, puesto que sta protena es el constituyente principal de los Cuerpos de Lewy [6]la marca patolgica de esta enferme-

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MEDICINA GENTICA DEL PARKINSON

dad neurodegenerativa. El estudio de la expresin y localizacin de una nueva protena que interacciona de manera especfica con a-sinuclena, la sinfilina 1 (SNCAIP) [7], ha revelado que un 80-90% de los CL contienen esta protena [8]. Adems, se han demostrado que existe una asociacin entre la EP y variaciones del gen Park1 en combinacin con el alelo E4 de la ApoE [9]. 1.1.1 Patognesis de la EP y el papel de la Alfa-sinuclena Alfa-sinuclena es una protena de 140 aminocidos localizada en las terminaciones sinpticas muy abundante en el sistema nervioso central. Aunque la funcin biolgica de la alfa-sinuclena no es conocida, se cree que podra estar implicada en la plasticidad neuronal [10], en el transporte lipdico y biognesis de la membrana sinptica [11] y en la liberacin de dopamina [12]. La alfa-sinuclena se descubri en el amiloide de las placas seniles presentes en los pacientes con Enfermedad de Alzheimer (EA). Las mutaciones encontradas en PARK1 , ocurren en una regin que podra cambiar el patrn de plegamiento o forma de la alfa-sinuclena facilitando la formacin de agregados proteicos. Este proceso de fibrilizacin de alfa-sinuclena depende de varios factores: tiempo, concentracin y la presencia de mutaciones [13]. 1.2 Enfermedad de Parkinson ligada al cromosoma 4P-14 En 1998, Leroy y col [14] realizaron en pacientes de EP provenientes de 72 familias el anlisis molecular del gen que codifica la enzima ubiquitina carboxilo-terminal hidrolasa I (UCH-L1). La abundancia de UCH-LI en el cerebro, su presencia en los cuerpos de Lewy y su implica-

cin en la ruta metablica de protelisis dependiente de ubiquitinas hacan del gen que codifica esta protena un candidato interesante para la bsqueda de la etiologa de la enfermedad. Los resultados de este estudio permitieron la caracterizacin molecular de una sola de las familias, al detectar una mutacin puntual en un paciente de origen alemn. La mutacin, que consista en el cambio de la base citosina en posicin 227 por una guanina, ocasionara a nivel de la protena la sustitucin de la isoleucina en la posicin 93 por una metionina (I93M) y una disminucin del 50% de la actividad cataltica de la protena. Desde esa primera publicacin cientfica no se han identificado otras familias con mutaciones en este gen. Con respecto a la forma espordica de EP una variante de esta protena que es muy comn en la poblacin, ha sido asociada con una disminucin del riesgo a padecer esta enfermedad, aunque no todas las poblaciones estudiadas [15]. 1.3 Otros LOCI implicados en la Enfermedad de Parkinson con cuerpos de Lewy 1.3.1 Parkinsonismo asociado al cromosoma 2 Adems de los dos genes mencionados, se han identificado lugares en los cromosomas donde podran estar localizados genes implicados en EP. Estos lugares se les llama loci, en plural y locus en singular. Se ha asociado un locus a la EP familiar, con herencia autosmica dominante, en el cromosoma 2p13 al estudiar 6 familias alemanas con EP autosmico dominante comparable con EP idioptico (edad de inicio de 37 a 89 aos) [16]. El gen asociado a EP (PARK3 OMIM: 602404), an sin identificar, est en la actualidad en una regin de 2,5 Mb. El anlisis de 14 genes candidatos de la zona reve-

l la ausencia de mutaciones en los pacientes [17] . 1.3.2 Parkinsonismo asociado al cromosoma 4P14-P16 En 1999[18] se localiz un nuevo locus en el cromosoma 4 implicado en la EP en la posicin citogentica 4p14-p16.1 (Park4) que esta sociado con los pacientes de EP, as como tambin con individuos que presentan un fenotipo clnico de slo temblor postural.

2. PARKINSONISMO SIN CUERPOS DE LEWY El Parkinsonismo juvenil, descrito por vez primera en familias consanguneas Japonesas, muestra una marcada similaridad clnica a la EP con las siguientes caractersticas particulares: presentacin temprana (tpicamente antes de los 40 aos), distona en los comienzos de la enfermedad, fluctuaciones diurnas, severas disquinesias inducidas por la L-DOPA y ausencia de los cuerpos de Lewy en los cerebros de los pacientes [19]. El anlisis molecular de familias en todo el mundo ha permitido la identificacin de un gen en el cromosoma 6 y dos loci en el cromosoma 1 implicados en esta forma de parkinsonismo.2.1 Parkinsonismo juvenil ligado al cromosoma VI El estudio molecular de familias Japonesas con parkinsonismo juvenil autosmico recesivo, permiti la identificacin, en el cromosoma 6q25.2-q27, de Park2 el gen implicado con mas frecuencia en el parkinsonismo familiar en el mundo [20]. Se han descrito diversos tipos de lesiones genticas responsables de la enfermedad en Park2 que son diferentes dependiendo de la poblacin estudiada [21]. El fenotipo clnico de parkinsonismo en familias con lesiones en el gen Park2, no seVol 1 N 1 2002

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limita a los portadores de dos mutaciones, ya que existen familias con pacientes hemizigotos (solo tienen una mutacin) que tambin desarrollan la enfermedad. Este hallazgo sugiere que la hemizigosis para una mutacin podra ser un factor de riesgo gentico, debido a que estos portadores presentan un dficit en el sistema nigroestriatal dopaminrgico [22]. Adems, la implicacin de Park2 en la etiologa de la forma espordica de EP est siendo objeto de estudio en la actualidad por diferentes grupos de investigacin incluido nuestro propio grupo, ya que diferentes polimorfismos o variantes de este gen confieren proteccin o susceptibilidad a la enfermedad . 2.1.1 Patognesis de la EP y el papel de la protena Parkina Park2 codifica una E3 ubiquitinaligasa de 465 aminocidos llamada parkina y por lo tanto coordina la transferencia de ubiquitinas sobre otras protenas sustrato que sern degradadas en el proteosoma [23] [24]. Esta protena se expresa en cerebro presentando mayor abundancia en las neuronas de la Substancia Negra. La tincin observada en estas neuronas permite deducir que Parkina se localiza en el citoplasma de las neuronas en cerebros provenientes de individuos sanos, mientras que en pacientes se han demostrado la ausencia total de sta protena en todas las regiones del cerebrales [25]. La identificacin de protenas ubiquitinadas por parkina est aportando importante informacin acerca de las consecuencias bioqumicas de las mutaciones en Park2. Hasta el momento se han reportado en la literatura al menos seis: a. Sinfilina: interacciona con alfasynuclena [7], est localizada en los cuerpos de Lewy.Vol 1 N 1 2002

b. CDCrel1: abundante en vesculas sinpticas implicada en la liberacin de dopamina [26]. c. alfa-sinuclena glicosilada(alpha Sp22): funcin desconocida. Este hallazgo ha establecido un vnculo entre la EP con cuerpos de Lewy , la EP espordica y el parkinsonismo juvenil sugiriendo que variaciones en la funcin de la parkina podran causar la acumulacin patolgica de alphaSp22 en las formas espordicas de EP [27] [25]. d. Pael-R: Protena que se expresa sobre todo en neuronas dopaminrgicas. A altas concentraciones tiende a desplegarse y se hace insoluble conduciendo a la muerte celular [28]. e. alfa-sinuclena [29] De todas ellas se ha demostrado que alphaSp22 y Pael-R estn elevadas en los cerebros de pacientes con parkinsonismo juvenil lo que ha permitido definir que el mecanismo patognico es la prdida de funcin y la acumulacin en el entorno intraneuronal de protenas reconocidas por la Parkina. 2.2 Parkinsonismo recesivo ligado al cromosoma 1 Recientemente, se han localizado en el cromosoma 1 dos nuevos loci ligados al parkinsonismo recesivo Park6 [30] y Park7 [31]. Park6 se identific en una familia italiana con mltiples lazos de consanguinidad y lenta progresin de la enfermedad en la regin 1p35-36. El anlisis molecular de 8 familias adicionales provenientes de cuatro pases europeos parece indicar la importancia de este locus en las familias europeas no ligadas a Park2. El fenotipo clnico asociado a Park6 se asocia a un amplio rango de variabilidad desde la presentacin juvenil hasta casos indistinguibles a la forma espordica de la

enfermedad. Park7 identificado en una familia consangunea holandesa en el cromosoma 1p36 est localizado a 25 cM de Park 6. Estos hallazgos genticos, aunque slo presentes en un nmero pequeo de familias, estn permitiendo un mejor conocimiento de los mecanismos patolgicos subyacentes y la caracterizacin e identificacin de posibles factores de riesgo gentico asociados a la EP espordica, que es la ms frecuente. Adems, el mayor conocimiento del genoma humano y por lo tanto, de todos los genes, de sus variantes allicas y de los productos codificados por ellos permitirn a medio plazo el estudio de todos los factores de riesgo gentico individuales implicados en esta patologa neurodegenerativa, una de las ms frecuentes que afectan a la poblacin.

3. ESTUDIO DE FACTORES DE RIESGO HEREDITARIOS ASOCIADOS A EP DE HERENCIA COMPLEJA El carcter multifactorial de la etiologa de la EP sugiere que uno o ms genes podran conferir susceptibilidad o incrementar el riesgo de desarrollar EP durante la vida, es por ello que muchos grupos de investigacin han invertido tiempo y esfuerzo en el estudio de genes candidatos. En estos estudios se compara la frecuencia de los alelos, o variantes de los genes, presentes en los pacientes con EP con respecto a la frecuencia en la poblacin control sana. Los datos obtenidos son, en muchos casos, negativos y, a veces, incluso contradictorios. Se ha publicado recientemente el estudio de 20 genes candidatos, encontrndose una asociacin positiva con un factor de crecimiento neuronal (BDNF). Sin embargo, los avances en la gentica molecular y el conocimiento del genoma humano estn abriendo nuevas perspectivas en el campo de

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Tabla 1.Genes implicados en la Enfermedad de Parkinson FamiliarGENPARK1 Polymeropoulos et al., 1997

HERENCIAAutosmica dominante con penetrancia incompleta (aprox.:85%).

REGIN4q21-q22

PROTENAa-Sinuclena

MUTACIONES CLNICAAla53Thr (exn 4) Ala30Pro (exn 3) mltiples

POBLACIN

Presentacin: Italia, 35-55 aos, Grecia parkinsonismo, buena respuesta a L-DOPA. Generalmente presentacin juvenil, buena respuesta a L-DOPA. Todos los grupos tnicos estudiados

PARK2 Kitada et al., 1998

Autosmica recesiva, 6q25.2-27 autosmico dominante, factor de riesgo?

Parkin

PARK3 Gasser et al., 1998 PARK4 Farrer et al., 1999 PARK5 Leroy et al., 1998

Autosmica dominante con penetrancia de 40%. Parkinsonismo autosmico dominante con cuerpos de Lewy. Autosommica dominante con penetrancia incompleta. Autosmico recesivo de comienzo temprano.

2p13 4p15

Europeos

4p14

Ubiquitina carboxilo terminal hidrolasa

Ile93Met

Presentacin: 50 aos, buena respuesta a L-DOPA. De 32-48 aos. De 27-40 aos.

Alemania

PARK6 Valente et al., 2001

1p36-p35 1p36

Italia Holanda

PARK7 Autosmico recesivo van Duijn et al., 2001 de comienzo temprano.

la investigacin de las enfermedades de herencia compleja, as, en la EP, el anlisis de pares de hermanos afectados ha permitido localizar 5 loci de susceptibilidad en el cromosoma 6p (MLOD = 5.07; LOD = 5.47), 17q (MLOD = 2.28; LOD = 2.62), 8p (MLOD = 2.01; LOD = 2.22), 5q (MLOD = 2.39; LOD = 1.50) y 9q (MLOD = 1.52; LOD = 2.59) [24]. Este hallazgo , al menos, indica que en la etiologa de la EP estn implicadas diferentes variantes allicas donde el fenotipo patolgico es el resultado de la expresin de mltiples genes con diferente contribucin y la influencia del medio ambiente.

En cualquier caso, los estudios genticos han permitido grandes avances en el conocimiento de la patologa y la etiologa de la EP. El desarrollo de la neurociencia como rea de investigacin multidisciplinar, donde intervienen los conocimientos mdicos y la biologa molecular, esta permitiendo la mayor comprensin de esta compleja patologa neurodegenerativa. Claramente este conocimiento tendr repercusiones en el diseo de nuevos tratamientos clnicos y quirrgicos orientados a la mejora de la funcin motora y por lo tanto, de la calidad de vida de los pacientes con EP.

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MEDICINA

Estudio de la circulacin cerebral mediante tcnicas ultrasonogrficasJ. Carneado Ruiz Neurlogo Unidad de Ictus Hospital General Universitario Alicante

En Medicina las estudios con tcnicas ultrasonogrficas son los que emplean el uso de ultrasonidos para explorar el cuerpo humano. En la especialidad de Neurologa estas tcnicas diagnsticas ayudan al especialista a investigar cules son las causas de los fallos en la circulacin cerebral (infarto cerebral). Con ellas se pueden estudiar la circulacin cerebral y las arterias cerebrales de forma no invasiva, es decir, sin riesgo para los pacientes, adems de ser una tcnica de exploracin rpida y fiable. Para hacer una exploracin neurovascular los neurlogos disponen en la actualidad de los siguientes sistemas: Estudio con Doppler: Se basa en analizar el sonido. Con este aparato emitimos un sonido que rebota a modo de eco en el torrente sanguneo de la circulacin cerebral. El anlisis de este eco nos informa de la velocidad de la circulacin cerebral, que estar aumentada en los estrechamientos (estenosis) de las arterias cerebrales que son causa de infarto cerebral y disminuida o ausente en las interrupciones de la circulacin (oclusiones). Este aparato lo empleamos para investigar: Las arterias del cuello que llevan laLa tcnica de ecografa intracraneal se est desarrollando mucho en los ltimos aos.En la imagen una fotografa de una exploracin mediante esta tcnica.

circulacin hacia el cerebro (arterias cartidas comn externa e interna y arterias vertebrales.) Investigar si existen estrechamientosu oclusiones en las arterias cerebrales intracraneales. Estudiar si estas estenosis impiden que haya una correcta circulacin cerebral. Estudiar las vas arteriales que a modo de puentes ayudan a salvar las estenosis a las que antes nos referamos.

La ultrasonografa permite estudiar la circulacin cerebral y las arterias cerebrales de forma no invasiva, es decir,sin riesgo para los pacientesVol 1 N 1 2002

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MEDICINA ULTRASONOGRAFA

Estudiar si los tratamientos que hemos decidido emplear para corregir los fallos en la circulacin cerebral han sido tiles. Ecografa de las arterias: Mediante esta tcnica podemos evaluar la presencia, localizacin, caractersticas y morfologa de las lesiones arteriales. Podemos ver cmo es la lesin que produce la estenosis arterial. Con ella exploramos: Las arterias del cuello que llevan la circulacin hacia el cerebro (arterias cartidas comn externa e interna y arterias vertebrales.) Ecografa de las arterias asociada con Doppler: La imagen de la ecografa nos permite estudiar la forma de las arterias y la exploracin Doppler, que antes explicbamos, las caractersticas de la circulacin cerebral.

Con la tcnica de Dplex color las velocidades del flujo de la circulacin se pueden representar en el interior de la arteria a modo de torrente circulatorio. Disponemos de aparatos para explo-

rar la circulacin de las arterias del cuello y la de dentro del crneo. En todas estas tcnicas podemos emplear contrastes (ecopotenciador) para mejorar los resultados de las mismas.

La ecografa arterial permite evaluar la presencia,localizacin, caractersticas y morfologa de las lesiones arteriales. Se puede observar cmo es la lesin que produce la estenosis arterial y actuar para corregirla

Infarto Cerebral. Imagen de un TAC cerebral, en la derecha hay una regin ms oscura que corresponde a una parte del cerebro en la que se ha interrumpido la circulacin cerebral.

En la imagen izquierda vemos una arteria cerebral con una interrupcin de la circulacin cerebral. En la derecha, esa misma arteria en la que esta interrupcin se ha resuelto.

Imagen de un moderno equipo de radiologa vascular intervencionista.Vol 1 N 1 2002

Estudio con la tcnica de Dplex de una arteria cerebral haciendo ecografa del interior del crneo.

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NEUROHUMANIDADES

Se inicia en Summa Neurolgica una seccin fija que bautizamos como Neurohumanidades (y perdonen por el palabro o la palabra compuesta).Como todas las definiciones que tratan de delimitar un campo el nombre de humanidades no es acertado,pero no es fcil encontrar sustituto. Los artculos cientficos realizados con honestidad y capacidad que tratan de avanzar en el complejo mundo de la neurologa,o una revisin y actualizacin de un tema estn cargados de humanidad. Por tanto no se trata de competir en virtudes humanitarias con nadie sino en dedicar un espacio a temas no necesariamente especializados,que reflejan las mltiples facetas de ese poliedro que es el ser humano.Escribamos en una ocasin que el mdico,y en particular el neurlogo,"conocedor de ese singularsimo mecanismo nervioso que subyace en lo ms esencial del hombre,es un testigo de excepcin de la condicin humana y como tal debe de actuar". Tenemos acceso a ese,todava, gran misterio que es la mente humana.Los sueos,las emociones,los defectos simblicos,la epilepsia,la jaqueca,que tanto se integran en la persona enferma siguen desafiando a diario nuestra docta ignorancia.Pero no slo tratamos de descubrir lo que de humano tiene el paciente neurolgico,o la neurologa como especialidad,sino al propio especialista. Es una seccin abierta y participativa que debe ir desde el entretenimiento (arte,msica,pintura,gastronoma,fotografa, rutas tursticas,y un largo etctera) a la historia de la especialidad,al cuento literario,al...Es una seccin por hacer y se har camino al andar. Contamos con vuestra colaboracin. Esteban Garca-Albea RistolVol 1 N 1 2002

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NEUROHUMANIDADES

Cajal, pintor

Acuarela de la ermita de la Virgen de Casbas.

Esteban Garca-Albea

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En estas fechas se cumplen 150 aos del nacimiento de Cajal. Y en esta seccin de la revista que pretende derivar la atencin del lector a temas artsticos, entre otros, quizs sea pertinente recordar esa inclinacin que acompa al maestro durante su vida y que demostraba una capacidad visual extraordinaria que le permiti levantar en gran parte su magnfica obra histolgica. Nos referimos a la pintura. Muchas aficiones le ocuparon desde su infancia. Evoquemos su mana literaria o el ajedrez que abandon por el tiempo que restaba a sus investigaciones, pero centrmonos ahora, siquiera brevemente, en la pintura. Bien pronto se manifestaron sus tendencias a recrear la realidad, a ser testigo asombrado de las posibilidades de las formas garabateando en las revocadas tapias de la28

iglesia de Ayerbe, el pueblo de su niez. Son muchos los dibujos que se conservan de esa poca y que lograba con gran parquedad de medios, obteniendo los colores (una de sus obsesiones) con recursos imaginativos como dejar a remojo los papeles tintados o raspando la pintura de las paredes. Con una tcnica bien trabajada se aventur en rellenar cuartillas y lienzos con dibujos realistas de paisajes o de maicos pintorescos, si bien en ocasiones se aventuraba en leos romnticos pero sin abandonar el carcter recio y acadmico de los retratos. Su padre

De nio se aventuraba en rellenar cuartillas y lienzos con dibujos realistas de paisajes o de maicos pintorescos,y en ocasiones en leos romnticos

en nada valor esta distraccin que consideraba intil cuando no se opuso frontalmente a que su hijo pudiera esquivar con estas inclinaciones la carrera mdica que le haba diseado para su futuro. Pero no ocurri as con sus profesores que le animaron para que desarrollara su potencialidad artstica. Refirindose a su estancia en el Instituto de Huesca donde su traviesa infancia pudo limpiarla por vez primera con un sobresaliente recuerda Cajal: "Mi profesor, don Len Abadas, sorprendido de tan extrao caso de aficin pictrica, puso galantemente a mi disposicin sus colecciones privadas de dibujos que me consenta llevar por turno a casa para trabajar durante las veladas invernales". Fueron aos duros donde en un entorno austero el joven Cajal pudo refugiarse en un mundo fantstico y propio que le revelaron los pinceles. Su objetivo era contemplar la "verdad y la belleza". Y tambin la tcnica. Insatisfecho por los resultados inten-

NEUROHUMANIDADES CAJAL, PINTOR

Dibujo esquemtico de Cajal de la histologa de una laminilla cerebelosa.

Acuarela del Atlas Anatmico realizada en su poca de estudiante de medicina que se conserva en la ctedra de Historia de Medicina de Zaragoza.

t incluso elaborar un diccionario cromtico. Ahora con los colores y despus con las tcnicas tintoriales siempre fue un perfeccionista del proceso. Reprimido este apego del adolescente a las pinturas por su padre, Justo Ramn, y orientada ya su vida hacia la medicina, prendi Cajal su mirada en las figuras anatmicas que reprodujo por centenares. Reiteradamente trat de emular el Curso completo de anatoma del cuerpo humano de Bonells y Lacaba o el Trait danatomie descriptive de Cruveilhier. Estudiante de medicina en Zaragoza acumul lminas para editar junto a su padre un atlas de anatoma fruto de su experiencia observadora que no lleg a culminar y que se conservan en gran parte en la Facultad de Medicina de Zaragoza. Para Justo Ramn las dispersas habilidades de su hijo se haban encauzado perfectamente en su proyecto. As lo evoca Cajal: "Gran pro-

vecho saqu de tal maestro (refirindose a su padre) y de semejante mtodo de aprender; que no hay profesor ms celoso que el que estudia para ensear. Mi lpiz, antao responsable de tantos enojos, hall por fin gracia a los ojos de mi padre, que se complaca ahora en hacer copiar cuanto mostraban las piezas anatmicas". Porque entre los muchos atributos innatos del histlogo, Cajal fue un voyeur, un visual como se consideraba a s mismo. "Todo lo que me entra por el odo pasa sin dejar hue-

Cajal afirmaba: "Todo lo que me entra por el odo pasa sin dejar huella,todo lo que entra por mi mirada permanece"

lla, todo lo que entra por mi mirada permanece" afirmaba. Pues, en efecto, estaba dotado de forma singular para responder y ordenar el mundo visual que la vida le ofreca. Un psiclogo actual dira que como muchos pintores su mente dispona de una innata capacidad visual o visuoestructural o visuoconstructiva muy desarrollada como otros individuos, dentro de esa gran variabilidad que es la funcionalidad del cerebro, asientan de forma ms destacada otras capacidades ms como el lenguaje (la mujer, en general) o la capacidad auditiva (Mozart). Mirn inveterado, pudo aplicar esa pasin desde nio a observar el firmamento (recordemos el impacto que le produjo su visin infantil de un eclipse o cuando ya en la segunda mitad de su vida pudo adquirir el telescopio que siempre aor). O la "verdadera estupefaccin" que le caus su contacto con el naciente mundo de la fotografa. Tiempo29

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NEUROHUMANIDADES CAJAL, PINTOR

Retrato de Cajal por Vzquez Daz (1921)

Boceto de desnudo

habr en otros artculos de hablar de su vanguardista monografa Fotografa de los colores y, otra vez, su juvenil entusiasmo por descubrir el mecanismo intimo que permita mejorar el resultado. En cuanto pudo mont con febril dedicacin un estudio fotogrfico en su domicilio. Y era inevitable por su condicin de voyeur homenajear de continuo con el lpiz o tras la cmara el cuerpo femenino. O a s mismo. La voluminosa coleccin de fotografas, sean autorretratos o no, que nos leg son un patrimonio impagable. De pocos investigadores disponemos una coleccin de testimonios grficos como de Cajal. Pero no fue un observador pasivo. Las imgenes despertaban de inmediato un comentario, una "fantasa calenturienta". Cada mirada iba siempre acompaada de una reflexin, de un afn por aprehender la realidad que est detrs de las imgeVol 1 N 1 2002

La selva ignota que descubre el microscopio era su gran oportunidad,y el mundo histolgico se benefici sobradamente de ello.En los esplndidos dibujos de sus preparaciones se descubre al momento su vocacin pictricanes, por descubrir la esencia que subyace a la apariencia. Por ello, la manigua, la selva ignota que descubre el microscopio era su gran oportunidad, y el mundo histolgico se benefici sobradamente de ello. Como vemos los afanes en lograr tinciones eficaces que permitieran emerger con ms nitidez las

neuronas ("las mariposas del alma") estaban ya impresos en su cerebro infantil. En los esplndidos dibujos de sus preparaciones se descubre al momento su vocacin pictrica. La complejidad de la estructura del sistema nervioso se hizo patente y clara con sus dibujos. Finalizamos este sumario pictrico del maestro recogiendo sus comentarios sobre la pintura moderna que estaba irrumpiendo en su aos de madurez. Quizs porque declinara su cerebro por la edad o porque a un espritu que intent con tesn incomparable reproducir la realidad con lealtad le resultara difcil entender otras formas de pintura, Cajal despreci el nacimiento de la pintura moderna. En el mundo visto a los ochenta aos dedica un captulo tan comprometido como reaccionario a los nuevos creadores, "al sarampin expresionista, cubista, anrquico, cavernario y extico" que haba contagiado a nuestro pas. Del otro gran voyeur, Picasso, critic con fiereza sus idioteces deliberadas, o sus pueriles simbolizaciones geomtricas. Y no cej en repartir mandobles a Matisse, Kandinski, Delaunay, Chirico o Cezanne, todos idlatras de los feo. Aunque acuda a las galeras y profes admiracin por los pintores acadmicos de su tiempo como Sotomayor o grabadores como Dor apenas toler las distorsiones que Vzquez Daz lograba en sus retratos. Dejmoslo aqu, reparemos de nuevo en su visualidad, que en conjuncin con otras virtudes que le adornaban como el tesn, el patriotismo en el sentido ms noble, y la honestidad intelectual sigue siendo modelo para las nuevas generaciones y referencia obligada de la ciencia espaola.

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NEUROHUMANIDADES

LeninAlicia Alonso de Leciana Licenciada en Historia Moderna y Contempornea El 21 de enero de 1924, en Nizhni Nvgorod, cerca de Mosc, muri Vladimir Ilich Ulianov, popularmente conocido como Lenin. Tena 54 aos. En los ltimos meses de su vida, Lenin sufri una serie de ataques de hemipleja que determinaron su progresivo abandono de la actividad poltica, aunque sus facultades mentales, como podremos comprobar a raz de las declaraciones hechas acerca de Stalin, su posible sucesor, se mantuvieron intactas. El informe mdico estableci como causa de su muerte una esclerosis cerebral. Lenin naci el 22 de abril de 1870 en Simbirsk (ciudad que, desde desarrollo poltico posterior, pues ese ao, su hermano Alexander fue ejecutado acusado de conspiracin para asesinar al zar Alejandro III. Inici ese mismo ao sus estudios de derecho en la Universidad de Kazn, de la que fue expulsado por participar en actividades revolucionarias, y no volvi a retomarlos hasta un ao despus, esta vez en la universidad de San Petersburgo. Durante un tiempo ejerci como abogado en esa misma ciudad compatibilizando esta actividad con la creacin de grupos revolucionarios (1895, Unin para la Lucha por la Emancipacin de la Clase Obrera de San Petersburgo) hecho por el cual fue condenado a quince meses de crcel y deportado a Siberia hasta 1900. Durante este destierro contrajo matrimonio con Nadiezhda Konstantinovna Krpskaia.

1924 hasta 1991, se denomin Ulinovsk en su honor), en la ribera de Volga. Su padre era maestro de escuela y junto a l complet los estudios escolares, que termin en el ao 1887. Una fecha clave para su

Enfermos neurolgicos que hicieron historiaPedro J. Garca Ruiz En las ediciones de su ya clsico texto sobre enfermedades cerebrovasculares, James Toole, suele dedicar el libro a algn personaje relevante de este siglo. La tercera edicin fue dedicada a Woodrow Wilson, 28 presidente de Estados Unidos. Wilson destac en su tiempo por ser partidario de un Mundo interrelacionado, unido y pacfico. Fue firme defensor de la entrada de Estados Unidos en la Sociedad de Naciones, algo a lo que los aislacionistas se opusieron con saa. Los esfuerzos de Wilson se vieron truncados por un ictus masivo que lo redujo, segn comentara Churchill en sus memorias, en un despojo inutil. Abundan los enfermos neurolgicos en la Historia de este siglo. En la conferencia de Teheran de 1943, los tres protagonistas aliados: Stalin, Churchill y Roosevelt moriran en los siguientes aos por enfermedades neurolgicas (Roosevelt falleci antes de terminar la guerra mundial). En el lado contrario, un Hitler parkinsoniano y delirante enviaba a sus divisiones a luchas suicidas en el frente del este. Tambin resulta curioso, que el prestigioso mariscal Hindemburg, el nico personaje capaz de contener a un Hitler maniaco en los aos 30, presentase claros signos de deterioro cognitivo, de no ser as, la historia bien pudo ser diferente. Lenin fue una de las raices del imperio sovitico, y como tantos otros de sus contemporneos, vctima de enfermedad cerebrovascular. Cabe preguntarse que hubiera pasado si Lenin hubiera llegado a los aos 30 sin patologa neurolgica. Acaso hubiera podido contrarrestar al padrecito Stalin? Hubiese evitado Lenin las monstruosas purgas que asolaron la Unin Sovitica antes de la segunda guerra mundial? No sabemos la respuesta pero la Historia bien pudo ser diferente. Y es que la Humanidad ha estado gobernada en las etapas crticas del siglo XX por pacientes con grave patologa neurolgica.Vol 1 N 1 2002

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NEUROHUMANIDADES LENIN

Tras el destierro en Siberia, Lenin residi en Londres, Munich, Ginebra y Pars y durante este periodo fue elaborando su sistema poltico y filosfico a la vez que fundaba el peridico Iskra (La chispa) que se convertira en el rgano de comunicacin oficial del recin creado Partido Obrero Socialdemcrata de Rusia (POSDR) y en un instrumento de cohesin entre los socialdemcratas.

TERICO ANTES QUE REVOLUCIONARIO Nosotros, que asociamos la figura de Lenin a la imagen que nos present Eisenstein en Octubre, su magnfico documento sobre la revolucin de octubre de 1917, en la que aparece arengando a las masas y que le ha hecho pasar a la historia como un revolucionario profesional, como un hombre eminentemente prctico, nos resultar novedoso conocerle como un terico. Porque antes que revolucionario, fue terico. Una teora que tiene como objetivo fundamental adaptar las tesis marxistas (planteadas para un pas capitalista, industrializado y con un abundante proletariado que emprendera y liderara la revolucin) a la realidad rusa (la de un pas cuasi feudal, en el que han existido siervos hasta 1861, la mitad de la tierra pertenece a grandes propietarios, la monarqua tiene un carcter absoluto y prcticamente carece de industria solo el 15% de la poblacin es urbana-). Un pas que, en definitiva, ha permanecido ajeno a los procesos de Revolucin Liberal Burguesa que han recorrido Europa a lo largo del siglo XIX. Por todo ello, Lenin considera necesaria la alianza del proletariado obrero y de los campesinos, elemento ste que Marx no contempl. Aunque es consciente de que el campesino ruso no es el portador de una misin revolucionaria, entiende que los revolucionarios pueden realizar, en una primera etapa, junto conVol 1 N 1 2002

Asociamos la figura de Lenin a la imagen que nos present Eisenstein en Octubre su , magnfico documento sobre la revolucin de octubre de 1917,en la que aparece arengando a las masas y que le ha hecho pasar a la historia como un revolucionario profesionaltodos los campesinos, una "dictadura revolucionario-democrtica del proletariado y del campesinado" proponindoles el famoso "reparto negro de las tierras", es decir, el reparto gratuito entre los campesinos de las tierras expropiadas a los terratenientes. Una vez concluida esta etapa, Lenin sabe que la mayora de los campesinos se negarn a ir ms lejos y este ser el momento en el que el proletariado asumir la direccin de la revolucin hasta lograr el establecimiento de una "dictadura del proletariado". De este modo Lenin obvia la fase burguesa de la revolucin pues en Rusia la burguesa es escasa y dbil e incapaz

de revolucin alguna- considerada como etapa intermedia por Marx. En segundo lugar, la concepcin del partido, tema central de Qu hacer?, su principal obra de teora poltica. Un pequeo, disciplinado y centralizado ejrcito compuesto por "revolucionarios profesionales" capaz de acercar el mensaje y el mtodo revolucionario a las masas escapando a la polica poltica. Un partido en el que los intelectuales juegan un papel fundamental como autores de la teora, preparadores de la revolucin y creadores de conciencia poltica. Un partido que, en definitiva, acta como vanguardia del proletariado capaz de conducir a las masas trabajadoras a una inevitable victoria frente al absolutismo zarista. Esta concepcin leninista de lo que debera ser el partido contribuy a la divisin del Partido Obrero Socialdemcrata Ruso (POSDR) en su II Congreso (1903) entre el grupo liderado por Lenin que obtuvo la mayora, de ah el nombre de bolchevique (mayora en ruso) y los mencheviques (minora).

REGRESO A SAN PETERSBURGO Lenin regres a San Petersburgo en 1905, cuando la revolucin haba fracasado prcticamente y en 1907, tuvo que regresar nuevamente a Europa para evitar ser detenido. Y en el exilio le sorprendi el estallido de la I Guerra Mundial. Lenin se opuso a la intervencin de Rusia en el conflicto alegando que supondra una lucha fratricida entre los obreros de toda Europa en beneficio de la burguesa y alent a los socialistas a "transformar la guerra imperialista en una guerra civil". Expuso y sistematiz la concepcin marxista de la guerra en El imperialismo, fase suprema del capitalismo (1916), donde defenda que nicamente una revolucin que destruyera al capitalismo podra proporcionar una paz duradera.

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NEUROHUMANIDADES LENIN

La decisin de Nicols II de entrar en la guerra supuso, en palabras de Lenin "el ms hermoso regalo a la revolucin", pues sirvi para poner de manifiesto la debilidad de la Rusia Zarista. Rusia careca de una industria blica capaz de abastecer las necesidades de armamento, la movilizacin de doce millones de soldados tuvo repercusiones en la agricultura y en la industria y la falta de alimentos provoc un incremento de los precios que se plasm en una oleada de huelgas y violencia desatada cuya manifestacin ms conocida fue el asesinato de Rasputn, favorito de la zarina, en 1916.

ciudad. En la maana del 25 el acorazado Aurora apunta hacia el palacio de invierno donde est reunido el gobierno. En las calles el movimiento fue apoyado por el proletariado dirigido por los soviets.

ESTALLIDO DE LA REVOLUCIN RUSA La situacin descrita provoc el estallido de la Revolucin Rusa de marzo de 1917 (febrero segn el calendario juliano) que derroc al rgimen zarista. Lenin consigui introducirse en el pas un

enfermedades neurodegenerativas tipos de modelos de herencia by bros

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