cáncer puede definirse como una masa autónoma de tejido cuyo crecimiento es anormal respecto al...
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Cáncer puede definirse como una masa autónoma de tejido cuyo crecimiento es anormal respecto al resto de los tejidos y tal anormalidad persiste luego de cesar los estímulos que provocaron el cambio.-
•Metástasis:
•Tumores malignos y benignos
Agentes Anticancerígenos
PROLIFERACIÓN:El organismo genera factores de crecimiento celular e inhibidores de crecimiento celular que están habitualmente en equilibrio.
En la células cancerigenas se produce un aumento desmedido y descontrolado de la proliferación por disminución del factor inhibidor o por incremento del factor de crecimiento.
Agentes Anticancerígenos
Agentes Anticancerígenos
Cáncer: Principios Importantes
Ciclo celular: Fase G1: Es la etapa después del
nacimiento de la célula. Se sintetizan
proteínas y ARN.
Fase S: Es la fase sintética, es decir la de
replicación del ADN.
Fase G2: Es la etapa previa a la mitosis
Fase M: Es la etapa de Mitosis (división
celular)
Fase G0: Es el paso de la célula al estado
de reposo (no proliferativo)
Agentes Anticancerígenos
Cáncer: Principios Importantes
Ciclo celular: ● Agentes Anticancerígenos
específicos:
Fase SCitarabina5-Fluoruracilo6-MercaptopurinaMetotrexato
Fase G2
Bleomicina
Fase MAlcaloides de la VincaTaxol
● Agentes Anticancerígenos NO
específicos: Agente alquilantesCisplatinoActinomicina DDoxorubicina
Agentes Anticancerígenos
Terapias anticancerígenas
Cirugía: ● Método más antiguo.
● Tumor bien localizado
● Sólo si no hay metástasis
● Puede afectar órganos vitales
Radiación: ● Aplicar Rayos X sobre el tumor para destruir el ADN y matar las células
cancerígenas
● Tumor bien localizado
● Sólo si no hay metástasis
● Puede afectar órganos vitales
Quimioterapia: ● Complementaria a la Cirugía y la Radiación
● Efectiva contra tumores con metástasis
● No es efectiva contra tumores de gran tamaño (falta de
irrigación sanguínea al interior)
Agentes Anticancerígenos
Terapias anticancerígenas
Quimioterapia anticancerígena en los últimos 40 años
Detección temprana → tumores más pequeños → quimioterapia más efectiva
Ej: •cáncer testicular: (tratamiento con cis-platino) remisión parcial o completa en el 85% de los casos y sobrevivencia de 5 años en el 90% de los casos.•Linfoma de Hodgkins con tratamiento la remisión completa supera el 80%
Actúan alquilando el DNA (más comunmente la posición 7 de guanina)Mostazas nitrogenadas:
Agentes Anticancerígenos
Agentes alquilantes
H3C NCH2
CH2
CH2
CH2
Cl
Cl
HO2C HO2C
H2N
Mecloretamina
NCH2
CH2
CH2
CH2
Cl
ClN
CH2
CH2
CH2
CH2
Cl
Cl
NP
ON
CH2
CH2
CH2
CH2
Cl
Cl
O
H
NP
ON
CH2
H
CH2 ClO
CH2 CH2 Cl
Clorambucilo Melfatan
Ciclofosfamida Ifosfamida
AR
OM
ÁT
ICA
SF
OS
FA
MID
AS
AL
QU
ÍLIC
AS
R NCH2
CH2
CH2
CH2
Cl
Cl
Mostazas Nitrogenadas
bis(2-cloroetil)amina
Agentes alquilantes
Mostazas Nitrogenadas. Mecanismo
H3C NCH2
CH2
CH2
CH2
Cl
Cl
etaparápida H3C N
CH2
CH2
CH2
CH2 Claziridinio
etapalenta
Y
H3C NCH2
CH2
CH2
CH2
Y
Cl
etaparápida
H3C N
CH2
CH2
CH2
CH2 Y
Z
etapalenta
H3C NCH2
CH2
CH2
CH2
Y
ZHN
N
N
O
H2N N
O
O
OP-O
O
O-
OPO
OH
7
guanosina fosfato
Agentes alquilantes
Mostazas Nitrogenadas.
Efectos: Entecruzamiento
de cadenas de ADNHN
N
N
O
H2N N
O
O
OP-O
O
O-
OPO
OH
CH2 CH2 N CH2 CH2
CH3NH
N
N
O
NH2N
O
O
O P O-O
O-
O P O
OH
7
9
HN
N
N
O
H2N N
O
O
OP-O
O
O-
OPO
OH
7
guanosina fosfato
Agentes alquilantes
Mostazas Nitrogenadas.
Efectos: DespurinaciónHN
N
N
O
H2N N
O
O
OP-O
O
O-
OPO
OH
CH2 CH2 N CH2 CH2
CH3NH
N
N
O
NH2N
O
O
O P O-O
O-
O P O
OH
7
9
HOH
HN
N
N
O
H2N N
O
O
OP-O
O
O-
OPO
OH
CH2 CH2 N CH2 CH2
CH3NH
N
N
O
NH2N
O
O
O P O-O
O-
O P O
OH
7
9
OH HO
+
Agentes alquilantes
Mostazas Nitrogenadas. Efectos: Apareamientos
anormales
NN
O
O
H3C
NN
N
NNH
H
H
timina adenina
NN
N
O
NN
N
NO
citosina guanina
HH
H
NHH
Apareamiento normal de bases del ADN
HN
N
N
O
H2N N
O
O
OP-O
O
O-
CH2 CH2 N CH2
CH37
9
N
N
N
OH
H2N N
O
O
OP-O
O
O-
CH2 CH2 N CH2
CH37
9
tautómeroceto
tautómero enol
NN
O
O
H3C
H
timina
Apareamiento anormal de bases del ADN
NN
N
NO
guanina alquilada
NHH
H
CH2 CH2 N CH2
CH3
Agentes Anticancerígenos
Agentes alquilantes
Mostazas Nitrogenadas
H3C NCH2
CH2
CH2
CH2
Cl
Cl
MecloretaminaAL
QU
ÍLI C
AS
HO2C HO2C
H2NN
CH2
CH2
CH2
CH2
Cl
ClN
CH2
CH2
CH2
CH2
Cl
Cl
Clorambucilo MelfatanAR
OM
ÁT
ICA
S
NP
ON
CH2
CH2
CH2
CH2
Cl
Cl
O
H
NP
ON
CH2
H
CH2 ClO
CH2 CH2 Cl
Ciclofosfamida IfosfamidaFO
SF
AM
IDA
S
Agentes Anticancerígenos
Agentes alquilantes
Mostazas Nitrogenadas. CiclofosfamidaN
PO
NCH2
CH2
CH2
CH2
Cl
Cl
O
HEs la mostaza nitrogenada más utilizada
Es un profármaco, requiere activación metabólica:
NP
ON
CH2
CH2
CH2
CH2
Cl
Cl
O
H
hidroxilación metabólica
NP
ON
CH2
CH2
CH2
CH2
Cl
Cl
O
HHOciclofosfamida 4-hidroxiciclofosfamida
HNP
ON
CH2
CH2
CH2
CH2
Cl
Cl
O
HOaldofosfamida
aldehido
desoxigenasaHO2C HNP
ON
CH2
CH2
CH2
CH2
Cl
Cl
O
Hcarboxifosfamida
(inactivo)
HNP
HON
CH2
CH2
CH2
CH2
Cl
Cl
O
H
O
Mostaza fosfamida(ACTIVO)
+
acroleína(tóxica)
HSSO3 Na
Mesna
O
mesna-acroleína(destoxificación)
SO3SNa
Otros alquilantes:
Busulfan:
OO
SS
CH3H3C
O O
O O
Busulfan
OO
SS
CH3H3C
O O
O O
HN
N
N
O
H2N N
O
O
OP-O
O
O-
OPO
OH
7
HN
N
N
O
H2N N
O
O
OP-O
O
O-
OPO
OH
7
OS
CH3
O O
Agentes Anticancerígenos
Otros Agentes alquilantes
Triazenos (Dacarbazina, Procarbazina)Dacarbazina: Es un profármaco, requiere activación metabólica:
N
N
H N NN
CH3
CH3
CONH2 oxidaciónenzimática
C P450N
N
H N NN
CH3
H
CONH2
+ CH2O
tautomerización
N
N
H HN NN CH3
CONH2
B H
N
N
H NH2
CONH2
+N N CH3
Dacarbazina
HN
N
N
O
H2N N
ADN
7
HN
N
N
O
H2N N
CH3
7
ADN
+ N2
Agentes Anticancerígenos
Complejos de Platino
CisplatinoComplejo de platino (II) unido a dos ligandos cloro y dos amoníaco
● Actúa entrecruzando cadenas de ADN
Los ligandos cloro son desplazados por el ataque del N-7 de guanina
HN
N
N
O
H2N N
ADN
PtNH3
NH3
NHN
N
O
H2N
NADN
Agentes Anticancerígenos
Complejos de Platino
CisplatinoComplejo de platino (II) unido a dos ligandos cloro y dos amoníaco
● Actúa entrecruzando cadenas de ADN
Los ligandos cloro son desplazados por el ataque del N-7 de guanina
Carboplatino
(menor nefrotoxicidad)
Agentes Anticancerígenos
Antimetabolitos
Son compuestos de estructura similar a los metabolitos naturales.
Afectan la biosíntesis del ADN.
Los más comunes son los que contienen cambios bioisostéricos
Cambios bioisostéricos:
● H → F
● O → S o –CH2-
● OH → NH2
● Análogos de pirimidinas
● Análogos de purinas
● Análogos del ácido fólico
Agentes Anticancerígenos
Antimetabolitos
Análogos de pirimidinas5-Fluorouracilo y 5-fluoro-2’-desoxiuridina:
El 5-fluorouracilo se incorpora al sistema biológico de la célula cancerígena biosíntetizándose los correspondientes nucleótidos que se incorporan al ARN y ADN, afectando la correcta formación de las cadenas.
Una de las acciones más importantes de estos derivados es la inhibición de la timidato sintetasa
HN
NH
O
O
F
HN
O
O
F
N
O
OH
HO
5-fluorouracilo
5-fluoro-2'-desoxiuridina
5
5
Se incorporan al sistema biológico de la célula cancerígena formando: 5-fluoruridina trifosfato (5-FUTP) para el RNA y 5-fluor desoxiuridina trifosfato (5-FdUTP), para el DNA
Agentes Anticancerígenos
Antimetabolitos
Biosíntesis de
desoxitimidina
Monofosfato: O
OH
H
HH
HN
N
O
O
OP-O
O
O-
H
dUMP
O
OH
H
HH
HN
N
O
O
OP-O
O
O-
CH3
dTMP(desoxitimidina monofosfato)
O
OH
H
HH
HN
N
O
O
OP-O
O
O-
H
NHN
NHN
N
O
NH2
R
N5,N10-metilen tetrahidrofolato5
10
dUMP
timidilato sintetasaSH
O
OH
H
HH
HN
N
O
O
OP-O
O
O-
H
NHN
NHN
N
O
NH2
R
timidilato sintetasaS
TRANSFERENCIA DEL PROTÓN DEL URACILO AL NITROGENO DEL FOLATO
O
OH
H
HH
HN
N
O
O
OP-O
O
O-
NHN
NHN
HN
O
NH2
R
timidilato sintetasaHS
+O
OH
H
HH
HN
N
O
O
OP-O
O
O-
CH3
dTMP(desoxitimidina monofosfato)
dihidrofolato +
Análogos de pirimidinas5-Fluorouracilo y
5-fluoro-2’-desoxiuridina:
Agentes Anticancerígenos
Antimetabolitos
O
OH
H
HH
HN
N
O
O
OP-O
O
O-
F
NHN
NHN
N
O
NH2
R
N5,N10-metilen tetrahidrofolato5
10
dUMP
timidilato sintetasaSH
O
OH
H
HH
HN
N
O
O
OP-O
O
O-
F
NHN
NHN
N
O
NH2
R
timidilato sintetasaS
TRANSFERENCIA DEL FLUOR POSITIVO NO ES POSIBLE Y LA ENZIMA QUEDA INHIBIDA
O
OH
H
HH
HN
N
O
O
OP-O
O
O-
NHN
NHN
HN
O
NH2
R
timidilato sintetasaHS
+
Análogos de pirimidinas5-Fluorouracilo y
5-fluoro-2’-desoxiuridina:
Inhibición de la
timidato
sintetasa por el
5-fluorouracilo
5-FdUMP
Agentes Anticancerígenos
Antimetabolitos
Análogos de pirimidinas5-Fluorouracilo y
5-fluoro-2’-desoxiuridina:
HN
N
O
O
F
ADN
-H+N
N
O
O
F
ADN
N
N
O
O
F
ADN
Mayor acidez:
Agentes Anticancerígenos
Antimetabolitos
Análogos de pirimidinasCitarabina (Ara-C)
O
OHOH
HO
N
N
NH2
O
O OH
OH
HO
N
N
NH2
O
2'
Citarabina Citidina
arabinosa ribosa
Forma el trifosfato e interfiere de diversos procesos relacionados con la biosíntesis del ADN: Ej: 1) se incorpora al ADN produciendo lecturas incorrectas 2) Inhibe DNA polimerasa
Agentes Anticancerígenos
Antimetabolitos
Análogos de purinas6-mercaptopurina y 6-tioguanina
HN
N NH
N
O
HN
N NH
N
S
hipoxantina 6-mercaptopurina
HN
N NH
N
O
H2N
HN
N NH
N
S
H2N
guanina 6-tioguanina
Afectan la síntesis de DNA de varias maneras. Ej: inhiben la conversión del ácido inosínico en ácido adenílico y ácido guanílico
Adenosina Guanosina
Agentes Anticancerígenos
Antimetabolitos
Análogos de purinasFludarabina
N
NN
N
NH2
O
OHOH
HO
Adenosina
N
NN
N
NH2
O
OH
HO
Fludarabina
OH
F
Agentes Anticancerígenos
Antimetabolitos
Análogos de purinasPentostatina: Inhibidor análogo del estado de transición.
Inhibe el enzima adenosina deaminasa
2’-desoxiadenosina
2’-desoxiinosina
Agentes Anticancerígenos
Antimetabolitos
Análogos del ácido fólico (Antifolatos)Las coenzimas derivadas del ácido tetrahidrofólico son esenciales para la transferencias de
unidades de un átomo de carbono en diversas biosíntesis
El ácido tetrahidrofólico es esencial para la síntesis de purinas, la transformación de
desoxiuridina en desoxitimidina, en la síntesis de metionina y glicina, etc.
N
N NH
Ntetrahidrofolato
tetrahidrofolato
Glutamina
Ácido aspártico
GlicinaCO2
Ácido tetrahidrofólico (FH4)
Cofactores del FH4
Timidina Purinas MetioninaGlicina
ADN ARN, ADN Proteínas
Agentes Anticancerígenos
Antimetabolitos
Análogos del ácido fólico (Antifolatos)El ácido tetrahidrofólico se obtiene por reducción
enzimática del ácido fólico adquirido en la dieta.
Enzima: dihidrofolato reductasa (DHFR)
N
N
N
NHN
HNCO2H
CO2H
H2N
OH
O
PteridinaÁc.
p-aminobenzoico
Ác.glutámico
ÁCIDO FÓLICO
N
N
N
N
NHN
CO2H
CO2H
H2N
NH2
O
METOTREXATO
CH3
MetotrexatoEs el único antifolato comercial. Inhibidor de la DHFRLa dihidrofolato reductasa tiene mayor afinidad por el metotrexato que por el ácido fólico
Agentes Anticancerígenos
Antibióticos antitumorales
Antraciclinas
Actúan mediante dos efectos:
● Intercalación en la doble hélice del ADN
● Daño a las cadenas de ADNDoxorubicina (X=OH)
Daunorubicina (X=H)
Compuestos de origen natural que, originalmente evaluados como antibióticos se convirtieron
luego en antitumorales debido a su citotoxicidad
La intercalación hace que las bases se separen distorcionándose el esqueleto de la doble hélice, disminuyendo el
ajuste de la misma.
Agentes Anticancerígenos
Antibióticos antitumorales
Estructura de la Daunorubicina intercalada en la doble hélice del ADN
Antraciclinas● Intercalación en la doble hélice del ADN
Agentes Anticancerígenos
Antibióticos antitumorales
Mecanismo de transferencia electrónica de las antraciclinas para dañar de ADN
Antraciclinas● Daño a las cadenas de ADN
La citocromo P450 reductasa transfiere un electrón a la antraciclina formando un radical semiquinona que,
a su vez, puede regenerar la antraciclina al transferir un electrón al oxígeno liberando un radical
superóxido o un hidroxi-radical que cortan las cadenas de ADN.
Este es tambíen el principal efecto adverso de la antraciclinas ya que estos radicales producen
cardiotoxicidad
Radical
semiquinona
Antraciclina Radical superóxido
Los radicales producen la ruptura de la cadena de ADN por dos mecanismos:
a) Abstracción del hidrógeno de C-5’
b) Abstracción del hidrógeno de C-4’
4’
Agentes Anticancerígenos
Antibióticos antitumorales
radical peróxido
Agentes Anticancerígenos
Antibióticos antitumoralesEndiinas● Cortan las cadenas de ADNLas endiinas son antibióticos antitumorales altamente citotóxicos cuya acción se basa en la generación por
reordenamiento de Bergman de un biradical 1,4-deshidrobenceno muy reactivo
Calicheamicina
Agentes Anticancerígenos
Antibióticos antitumorales
Calicheamicina
Cicloaromatización
de Bergman
biradical
1,4-deshidrobenceno
EndiinasMecanismo: generación por reordenamiento de Bergman de un biradical 1,4-deshidrobenceno.
Agentes Anticancerígenos
Antibióticos antitumoralesEndiinasEl biradical 1,4-deshidrobenceno produce la ruptura de la cadena de ADN por dos mecanismos:
a) Abstracción del hidrógeno de C-5’
b) Abstracción del hidrógeno de C-4’
4’
biradical1,4-deshidrobenceno
R =
Agentes Anticancerígenos
AntimitóticosAfectan la división celular
Inhibidores de los microtúbulosLos microtúbulos están formados por la polimerización de un dímero integrado por α y β tubulina (estructuralmente: polipéptidos)
Los microtúbulos son esenciales para la mitosis
Agentes Anticancerígenos
Antimitóticos
Los microtúbulos son esenciales para la mitosis
Agentes Anticancerígenos
AntimitóticosInhibidores de los microtúbulos
Afectan la polimerización/despolimerización de los microtúbulos impidiendo al mitosis
Alcaloides de la Vinca
Vincristina y Vinblastina son alcaloides muy relacionados estructuralmente, presentes en la planta
conocida como Vinca Rosea. Sus propiedades antitumorales se conocen desde hace 50 años
N
N
HO CO2CH3
OAcR
H
H
N
H3CO2C
NH
OH
MeO
Vincristina R= CHOVinblastina R= CH3
microtúbulos
Agentes Anticancerígenos
Antimitóticos
Inhibidores de los microtúbulos
Taxol El taxol es considerado uno de los más grandes hallazgos en la terapia anticancerígena de los últimos tiempos…Se une a la β-tubulina del microtúbulo evitando su despolimerización
NHO O
OH
OH
O
OAcH
O
O
HO
AcO O
OTaxol
(Paclitaxel)
● Historia
● 1963 → Extracto activo obtenido de la corteza del árbol Taxus
brevifolia
● 1971 → Se identifica Taxol como el componente activo
● Problema: obtención de cantidad suficiente de taxol…
Inhibidores de los microtúbulos
Taxol El taxol es considerado uno de los más grandes hallazgos en la terapia anticancerígena de los últimos tiempos…Se une a la β-tubulina del microtúbulo evitando su despolimerización
Agentes Anticancerígenos
Antimitóticos
● Historia
● 1963 → Extracto activo obtenido de la corteza del árbol Taxus
brevifolia
● 1971 → Se identifica Taxol como el componente activo
● Problema: obtención de cantidad suficiente de taxol…
● 1988 → Potier demuestra que se puede obtener por
semisíntesis de las hojas Taxus baccata
● 1992 → comercialización
● 1994 → Primera Síntesis Total (Holton)
OH
O
OAcH
O
HO
HO
HO O
O
10-deacetilbacatina III
13
10
4
NHO O
OH
OH
O
OAcH
O
O
HO
AcO O
OTaxol
(Paclitaxel)
13
10
4
(4 pasos de síntesis)
Inhibidores de los microtúbulos
Taxol Relaciones Estructura-Actividad
Agentes Anticancerígenos
Antimitóticos
NHO O
OH
OH
O
OAcH
O
O
HO
HO O
OTaxotere
13
10
4
O
(semisintético a partir de10-deacetilbacatina III)
NHO O
OH
OH
O
OAcH
O
O
HO
AcO O
O
13
10
4
Anillo oxetanoindispensable
Grupo benciloxiindispensable
Eliminación del acetato disminuye
levemente actividad
Hidroxilo NO es indispensable
Reducción del grupo ceto aumenta
levemente la actividadGrupo N-aciloindispensable
Grupo feniloindispensable
Hidroxilo debe estar libre o en forma de éster
fácilmente hidrolizable
9 7
21
Las terapias “ADEPT” (Antibody-directed enzyme prodrug therapy) tienen como objetivo la liberación del compuesto citotóxico solamente en las cercanías del tumor, con el objetivo de disminuir los efectos secundarios.
célulatumoral
célulatumoral
célulatumoral
-lactamasa OHAnticuerpomonoclonal
antígenosdel tumor
N
CO2H
HH
O
RCONH S
O
O
complejo de platino
N
CO2H
HH
O
RCONH S
O
O
complejo de platino +
OH
Metodologías en desarrollo: Terapias “ADEPT”
Tratamiento enzimático con prodrogas
dirigido por anticuerpos
Agentes Anticancerígenos