cáncer de páncreas ¿qué fármacos?, ¿qué biomarcadores ... · paal et al. eur j biochem....

Cáncer de páncreas ¿Qué fármacos?, ¿qué biomarcadores?, ¿qué pacientes?

Fernando Rivera Herrero

Sv Oncología Médica

Hospital Universitario “M. de Valdecilla”

Guion Introducción

Hasta el 2010…

F III positivos:

FOLFIRINOX / GEM-Abraxane

Segundas líneas

En el 2013-2014 otros dos fracasos más..:

CO-101, Ganitumumab

…pero en el 2014 datos prometedores

MM-398, Inmunoterapia, GS 1C4D4, Ruxolitinib, Veliparib

Conclusiones

Adenoca de Páncreas Sv 5a <5% 1

Estadío

Resecable (Est I-II) 15% Sv 5 a: 25% Loc. Avanzado (T4; St III) 40% Sv mediana : 12-15 m Metastásico (M1; St IV) 45% Sv mediana : 5-8 m

INTRODUCCIÓN

Cáncer de páncreas ¿Qué fármacos?, ¿qué biomarcadores?, ¿qué pacientes?

Sv 5 a

1.- De Angelis R et al. EUROCARE-5. Lancet Oncol 2014; 15: 23–

34

Metastatic pancreatic cancer:

Three groups of patients

“Optimum” “Suboptimum” “Fragile””

- PS (ECOG) 0-1 2 >2 - Weight loss <10% 10-25% >25% - Colest/Thromboemb no moderate important - Age <75y 75-85y >85y - Comorbidities no moderate important - Geriatric Sind no no yes

CRITERIA ??

% of pts ??

20% ? 40% ? 40% ?

Guion Introducción

Hasta el 2010…

F III positivos:


Segundas líneas


CO-101, Ganitumumab



Conclusiones

Advanced pancreatic cancer CT vs BSC

Meta-analysis CT vs BSC

(Sultana et al. J Clin Oncol. 2007 Jun 20;25(18):2607)

7 studies, 432 pts

Improvement in OS with CT

HR 0,64 95% C.I.: 0,42-0,98

“Óptimo” “Subóptimo” “Frágil””

- Gem (30 min) + + - - GEMOX / GEMCAP + - - - Gem-Erlotinib + + -

Opciones

C. páncreas metast. Tto hasta el 2010

Tres grupos de pacientes

¿20% de pts? ¿40% de pts? ¿40% de pts?

Rta, SLP y Sv en Adenoca de Páncreas avanzado

- Gem (30 min) 5-12% 3,5m 5,5m 18% - GEMOX / GEMCAP 25% 5 m 7m 25% - Gem-Erlotinib 8,6% 3,8m 6,3m 24%

Tratamiento Rta SLP SV Sv 1a

Guion Introducción

Hasta el 2010…

F III positivos:


Segundas líneas


CO-101, Ganitumumab



Conclusiones

342 PTS (2005-09, 48 centers)

Rand PII: 88 pts RR 31,8 vs 11,3%P.III

Criteria <76 y

M1

PS ECOG 0-1

Bilirrubine < 1,5 x UNL

Normal renal,hema.function No cardiocirc. disease...

FOLFIRINOX

F. II-III Prodige 4- ACCORD 11 FOLFIRINOX vs Gemcitabine

Gem (30 min)

6 m (stop and go)

1ºendpoint:OS OS (median) 11,1 m HR 0,57 p<0,0001 6,8 m

1 year 48,4% 20,6%

PFS 6,4 m HR 0,47 p<0,0001 3,3 m

RR: 31,6% p<0,0001 9,4%

Dis Control: 70,2% p<0,0001 50,9%

Conroy T et al. N Engl J Med 2011;364:1817-25.

F. III Prodige 4- ACCORD 11 FOLFIRINOX vs Gemcitabina

Obj 2º: SLP

Mediana: 6,4 m vs 3,3 m HR 0,47 p<0,0001

G-CSF 42% 5%

F. III Prodige 4- ACCORD 11 Toxicity: G 3-4

No colangitis and no more toxicity in patients with biliar stent

Guion Introducción

Hasta el 2010…

F III positivos:


Segundas líneas


CO-101, Ganitumumab


MM-398,Inmunoterapia, GS 1C4D4, Ruxolitinib, Veliparib

Conclusiones

14

nab®-Paclitaxel

130 nm de tamaño1,2

1. Desai et al. SABCS. 2004 [Abstract 1071].

2. Kratz et al. J Control Release. 2008;132(3):171-183.

3. Peters,Jr. Serum albumin. Adv Protein Chem. 1985;37:161-245.

4. Desai. Drug Delivery Report. 2008;Winter 2007/2008(16):35-41.

5. Paal et al. Eur J Biochem. 2001;268:2187-2191.

nab® es una marca comercial registrada de Celgene Corporation.

Albúmina

Paclitaxel

Complejo

nab-Paclitaxel

Molécula individual

nab-Paclitaxel

4-14 nm de

tamaño3,4

• Una única molécula de albúmina puede unir hasta 6 o 7 moléculas de

paclitaxel5

• Mecanismo antitumoral innovador

›Transcitosis Caveolar a través de la célula endotelial ›Captación metabólica de albúmina alta por tumor3 ›Uníón SPARC-albumina en el estroma tumoral

1. Purcell et al. Biochim Biophys Acta. 2000;1478:61–68;. 2. Paal et al. Eur J Biochem. 2001;268:2187–2191 3. Desai N Drug Delivery Report. 2007/2008;16:37–41;

Nab-Paclitaxel Explotando las propiedades transportadoras de la albúmina

• Albumina: transportador natural de moléculas hidrofóbicas (ácidos grasos, hormonas, vitaminas…)1–3

nab-paclitaxel may deplete the fibrotic stroma in patient-derived pancreatic cancer xenografts

◆ substantial reduction in stromal components post-treatment with nab-paclitaxel but not gemcitabine alone.

◆ - stromal targeting?? ◆ - SPARC in stroma

◆ Further studies ongoing to evaluate role of stroma

von Hoff, J Clin Oncol, Oct 2011 ; 1Maitra et al., AACR-NCI-EORTC Molecular Targets, Boston 2009 ; Infante et al., 2007, J Clin Oncol 25(3): 319-25

IHC Staining of Tumor Collagen Type I

861 PTS M1

KPS ≥ 70

Bilirrubine < UNL nabPaclitaxel-Gem nabP; 125 mg/m2 iv Gem: 1000 mg/m2 iv semanalmente 3/4 sems

F. III MPACT 1 nabPaclitaxel-Gem vs Gemcitabine

Gem (30 min)

Gem 1000 mg/m2 iv sem 7/8 sem seguido de 3/4 sems

1ºendpoint:OS

1.- Von Hoff DD et al. N Engl J Med 2013; 2.- (OS updated results) Goldstein D et al. ASCO-GI 2014

Sv 2 (mediana) 8.7 m HR 0,72 p<0,0001 6,6 m

1 año 35% 22%

2 años 10% 4%

SLP 5.5 m HR 0,69 p<0,001 3,7 m

Rta (rev central): 23% p<0,001 7%

Dis Control: 48% p<0,001 33%

SLP

CA19-9, carbohydrate antigen 19-9; Gem, gemcitabine; KPS, Karnofsky performance status; nab-P, nab-paclitaxel; ULN, upper

limit of normal. Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with

Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) [abstract LBA148]. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013;

January 24-26; San Francisco, CA.

OS - Prespecified Subgroups

1

8

14 Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with

Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) [abstract LBA148]. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013;

January 24-26; San Francisco, CA.

Preferred Term nab-P + Gem

n = 421

Gem

n = 402

Patients with at least 1 AE leading to death, % 4 4

Grade ≥ 3 hematologic AEs,a %

Neutropenia

Leukopenia

Thrombocytopenia

Anemia

38

31

13

13

27

16

9

12

Patients who received growth factors, % 26 15

Febrile neutropenia,b % 3 1

Grade ≥ 3 nonhematologic AEsb in > 5% of patients, %

Fatigue

Peripheral neuropathyc

Diarrhea

17

17

6

7

< 1

1

Grade ≥ 3 neuropathy

Time to onset in days, median

Time to improvement by ≥ 1 grade in days, median

Time to improvement to grade ≤ 1 in days, median

Patients who resumed nab-P, %

140

21

29

44

113

29

--

--

a Based on lab values. b Based on investigator assessment of treatment-related events. C Grouped term.

AE, adverse event, Gem, gemcitabine; nab-P, nab-paclitaxel.

Safety

NabPaclitaxel en Ca de Páncreas

Reciente aprobación por FDA (2013) y EMA y AEM (2014) de nabPaclitaxel para adenoca de páncreas metástasico

Abraxane en combinación con gemcitabina está indicado en el

tratamiento de primera línea en pacientes adultos con adenocarcinoma de páncreas metastásico.

AB

R/0

78/0

6-1

1/0

6-1

3 D

ate

of

pre

p:

June 2

011

• Glicoproteína con diversas funciones en el intersticio extracelular: mineralización ósea, interacción con colágeno, estímulo de MMP, angiogénesis…

• SPARC es segregado por las células tumorales al intersticio1

• SPARC promueve las metástasis, la remodelación tisular y la angiogénesis1

• Niveles altos de SPARC a nivel intersticial son frecuentes en distintos tumores y se asocian a peor pronóstico1–3

• SPARC se une a la albúmina y por tanto también a nab-Paclitaxel y este puede ser el mecanismo de la acción de nab-Paclitaxel sobre el intersticio tumoral1

1. Aapro MS & Minckwitzb GV. Eur J Cancer Suppl. 2008;6:3–11. 2. Chin et al. Int J Cancer. 2005;913:789–797.

3. Watkins et al. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2005;72:267–272.

SPARC (Secreted Protein Acidic and Rich in Cysteine, Osteonectina, BM-40)

AB

R/0

78/0

6-1

1/0

6-1

3 D

ate

of

pre

p:

June 2

011

SPARC Expression in Microarrays Performed on Tumors Taken Directly From Patients

Tumor Type # with SPARC */# studied (%)

Breast 6/9 67%

Ovary 5/15 33%

Pancreas 13/16 81%

Melanoma 15/17 88%

Adrenal 2/5 40%

Colon 4/15 27%

Total† 76/113 67%

*Increased expression at level of 0.001 versus normal tissue

Data Courtesy, Dan Von Hoff † Includes data not shown

AB

R/0

78/0

6-1

1/0

6-1

3 D

ate

of

pre

p:

June 2

011

SPARC Protein (42kDa) is Overexpressed in Multiple Tumor Types - Marker of Poor Prognosis

P = 0.047

MELANOMA--Massi et al. 1999 BREAST---Watkins et al. 2005

NSCLC---Koukourakis et al. 2003 HEAD & NECK---Chin et al. 2005

ESOPHAGEAL---Yamashita et al. 2003 PANCREATIC---Infante et al. 2007

GASTRIC---Wang et al. 2004

BLADDER---Yamanaka et al. 2001

MENINGIOMA---Bozkurt et al. 2009

24 CONFIDENTIAL – STRICTLY FOR INTERNAL USE ONLY This document is intended for use by internal Celgene marketing personnel only and MUST NOT, under any circumstances, be distributed externally. This document is NOT for sales representative use.

Should you wish to adapt any content for use in your market you MUST seek local review and approval prior to external dissemination.

OS in Advanced Pancreatic Cancer With nab-Paclitaxel Plus Gemcitabine Therapy

High SPARC Expression Correlated With Improved OS

in Patients With Pancreatic Cancer Who Received

nab®-Paclitaxel Plus Gemcitabine in a Phase I/II Trial

Stromal SPARC correlated with OS (p=0.013)

but SPARC in tumour cells did not (p=0.15)

0

25

50

75

100 High SPARC Expression (n = 19) Low SPARC Expression (n = 17)

P = .0431

8.1 months

Pro

ba

bil

ity

of

su

rviv

al (%

)

0 5

Months

30 10 15 20 25

17.8 months

Von Hoff et al. J Clin Oncol. Oct 2011

Investigation of the functional importance of SPARC with respect to nab-paclitaxel is ongoing.

nab® is a registered trademark of Celgene Corporation. OS, overall survival; SPARC, Secreted Protein Acidic and Rich in

Cysteine.

High SPARC Low SPARC

MPACT: Biomarker analysis ongoing

Stromal SPARC expression Invitrogen ON-1, IHC

Guion Introducción

Hasta el 2010…

F III positivos:


Segundas líneas


CO-101, Ganitumumab



Conclusiones

Gemcitabina en 1ª línea

(Gem; Gem-Abrax; Gem-Cap

Gem-plat; Gem-Erlotinib)

NO Gemcitabina en 1ª línea

(Folfirinox)

CONKO 003 (Pelzer JCO 2008)

PACREOX (Gill ASCO 2014)

5FU-AF-Oxa. vs 5FU-AF

Gemcitabina en 1ª línea

(Gem; Gem-Abrax; Gem-Cap

Gem-plat; Gem-Erlotinib)

SEGUNDAS LINEAS

PS 0-1

F. III

Advanced Pancreatic Cancer 2nd line Oxaliplatin (after Gem failure)

Part 1 1 (Only 46 out of 165 planned pts were included)

Ox-Fu-Fol vs BSC : OS 4 m vs 2,5 m p: 0,008

Part 2 2 : 168 pts

Ox-Fu-Fol vs Fu-Fol

Median OS

mediana

Ox-Fu-Fol 6,5 m

Fu-Fol 3,2 m

p: 0,014 1º endpoint: OS

1.- Oettle, ASCO-05 # 4031 2.- Pelzer. ASCO-08 # 4507 3.- Gill S, ASCO-2014 #4022

P. III CONKO 003

P. III PANCREOX 3

108 pts

FOLFOX vs FOLF

Median OS

mediana

FOLFOX 6,1 m

FOLF 9,9 m

p: 0,02

Cáncer de Páncreas metastásico

M Benavides et al. Clin Transl Oncol

DOI 10.1007/s12094-014-1177-7

Guion Introducción

Hasta el 2010…

F III positivos:


Segundas líneas


CO-101, Ganitumumab


MM-398,Inmunoterapia, GS 1C4D4, Ruxolitinib, Veliparib

Conclusiones

Predictive Factors in Pancreatic Cancer

hENT1

Gem require hENT1 to cross the plasma membrane

hENT1-low cells are resistant to gemcitabine 1

21 pts with Metastatic PC treated with Gem Low hENT1 worse OS 2 Median OS 13 m

Median OS 4 m

1.- Veltkamp et al. Oncologist. 2008;13:261 2.- Spratlin et al. Clin Cancer Res. 2004;10:6956 3.- Neptolemus JP et al, EPC Prague 2012

Ventana hENT1 assay (IHC): 66% low hENT1 (primary=mts)

CO-101 Elaidic acid

367 pts Metastatic Panc Cancer

hENT1 (IHC) mandatory 64% low

CO-101 Gem (30 min)

1º endpoint: OS

LEAP trial

2º endpoint: predictive value of hENT1 No predictive value

All pts Low hENT1 pts

Poplin et al. J Clin Oncol 2013

For reactive use only.

©2011 Amgen Inc. All rights reserved.

GAMMA: Phase 3 Study of Ganitumab (AMG 479) in Combination with Gemcitabine in Metastatic Pancreatic Cancer GAMMA: Gemcitabine and Ganitumab in Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas

N = 825, randomized 2:2:1 ratio*

*Stratified by ECOG PS (0 or 1), and the presence of liver metastases (yes or no). † On days 1 and 15 of each cycle ‡ Gemcitabine 1000 mg/m2 days 1, 8, 15 of each cycle

Available from http://www.clinicaltrials.gov. Accessed June 18, 2011.

Data on file, Amgen. Study 20060540 Protocol.

AE = adverse event, AJCC = American Joint Committee on Cancer, CR = complete response, DOR = duration of response, ECOG PS = Eastern Cooperative Oncology

Group Performance Status, FACT-Hep-HS = FACT Hepatobiliary Questionnaire-Hepatobiliary subscale, ORR = objective response rate, OS = overall survival,

PFS = progression-free survival, PK = pharmacokinetic, PR = partial response, Q2W = every 2 weeks, SD = stable disease, TTP = time to progression,

• PFS

• 12-month survival rate

• Incidence of AE, laboratory abnormalities and immunogenicity

• OS within a biomarker-enriched sub-population

• ORR, TTP, DOR, Disease control (PR+CR+SD)

• Ganitumab dose exposure, dose intensity and PK parameters

• Change in hepatobiliary symptoms using FACT-Hep HS

Secondary

Endpoints

Placebo Q2W†

+ Gemcitabine‡

Ganitumab 12 mg/kg Q2W† +

Gemcitabine‡

Ganitumab 20 mg/kg Q2W† +

Gemcitabine‡

Cycle repeated every 28 days (± 3 days)

• Histologically or cytologically

confirmed metastatic

adenocarcinoma of the pancreas

(AJCC Stage IV)

• ECOG PS of 0 or 1

• Men or women ≥ 18 years of age

OS

Primary Endpoint

Key Inclusion Criteria

Guion Introducción

Hasta el 2010…

F III positivos:


Segundas líneas


CO-101, Ganitumumab



Conclusiones

MM-398 (nal-IRI) (nanoliposomal irinotecan )


2nd line after Gem

MM-398/FU/Fol FU/Fol

1º endpoint: OS(median) 6.1 m HR 0.67;p 0.012 4.2 m p 0.94 4.9 m

F. III NAPOLI-1

MM-398

Rand P II: GVAX+CRS207 vs GVAX

ASCO-GI 2013

CRS-207 CY/GVAX

Mesothelin specific T Cell Responses

Mesothelin: broadly overexpressed in Pancreatic Cancer 1

1.- Hassan et al. Eur J Cancer 2008

Rand P II: GVAX+CRS207 vs GVAX

OS, 1º endpoint

CRS207

P.II Rand NCT 02004262

Adv Panc Canc 2nd line 1º endpoint OS

GVAX+CRS207

QT

ASCO-GI 2013

GS-1C4D4 (monoclonal anti-PSCA)


GS-1C4D4-Gem Gem

1º endpoint: 6 m OS 60.9 % p 0.03 40.4 %

median OS 7.6 m 5.5 m

RR 21.6 % 13.1 %

Rand. F. II 1

1.- Wolpin BM et al. Ann Oncol 2013

Ruxolitinib (inhibidor de JAK-1 y JAK-2)


2nd line after Gem

Cape-Ruxolitinib Cape- placebo

1º endpoint: OS(median) 4,5 m HR 0.79; p 0.25 4,3 m

F. II randomizado

Hurwitz H et al. ASCO-2014, #4000

Veliparib (Inhibidor de PARP)

Mut en BRCA 1,2 5-8% de C.Páncreas

F IB : Cis-Gem-Veliparib 1 9 pts con mut BRCA 1,2: 5 RP y 4 EE

F II rand Cis-Gem +/- Veliparib en pts con Mut en BRCA en marcha (NCT01585805)

1.- O´Reilly EM, et al. ASCO 2014, #4023

Biologics in Panc Cancer / Biomarkers Hedgehog Inhibitors: IPI-926

Notch Pathway:Demcizumab…

Multi TKI: dasatinib, AZD0530

Antiangiogenics: VEGF-TRAP, PTK 787/ZK

PI3K Inhibitors: BAY80-6946

HDAC Inhibitors: Depsipéptido, MGCD0103

Apoptosis targets: conatumumab, AEG 35156,CS-1008

HSP90 inhibitors: KOS-953, IPI-504

Hypoxia activated agents: TH 302…

Inmunotherapy: GVAX/CRS207…

Other….

Guion Introducción

Hasta el 2010…

F III positivos:


Segundas líneas


CO-101, Ganitumumab



Conclusiones

Conclusiones

Conclusiones Mal pronóstico. Pts óptimos/subóptimos/frágiles

Hasta el 2010: Gem; Gem-erlo; Gem-Cap; Gem-Ox

Desde el 2010 dos importantes F III positivos

FOLFIRINOX

MPACT: Gem-Nabpaclitaxel

Pendiente el análisis de SPARC en MPACT

Papel de las segundas líneas en pacientes seleccionados. ¿FOLF vs FOLFOX? (CONKO 003 y PANCREOX)

Posible papel del MM-398

2013-14 0tros dos fracasos: CO-101, Ganitumumab

En el 2014 resultados prometedores: Inmunoterapia, anti-PSCA, anti JAK y anti PARP

Múltiples nuevas dianas en desarrollo

necesidad de biomarcadores

Gracias Gracias

cáncer de páncreas ¿qué fármacos?, ¿qué biomarcadores ... · paal et al. eur j biochem....

Documents