cancer de ovario: qt intraperitoneal normotermica
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CANCER DE OVARIO: QT INTRAPERITONEAL NORMOTERMICA. Dr Alejandro Castillo Galeazzi 23.09.2014. PERITONEO. PERITONEO. Un órgano Latín pertonaeum Griego peritonaion. “extenderse alrededor”. Anatomía de Grey para estudiantes Elsevier . 2010. COMPONENTES. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Dr Alejandro Castillo Galeazzi
23.09.2014
CANCER DE OVARIO:QT INTRAPERITONEAL NORMOTERMICA
PERITONEO
PERITONEO • Un órgano
• Latín pertonaeum • Griego peritonaion
“extenderse alrededor”
Anatomía de Grey para estudiantes Elsevier. 2010
Liquido peritoneal:
50-100cc <3 g/dl proteínas
SUPERFICIE: 1.72-2.1 m2
Membrana serosa formada por tejido conectivo
Mesotelio
MONOCAPA celular mononuclear
Grosor: 0.5mm
Resistencia al paso de moléculas
pequeñas <30,000Da.
Intesticio:
TEJIDO CONJUNTIVO
FIBROBLASTOS, MASTOCITOS, MONOCITOS y MACROFAGOS.
COLAGENA.
Grosor variable 1-30mm.
Presión hidrostática: NULA a ligeramente
NEGATIVA.
Capilares:
La zona de mayor intercambio de agua y solutos en a nivel
de peritoneo parietal y hepático.
Barrera para el transporte de líquido y solutos•Ultra poros•AGUA y LIPOSOLUBLES
•Poros pequeños:•AGUA y ~ ALBUMINA
•Poros grandes o “rendija”•MACROMOLECULAS
Linfáticos
Capacidad 1mL/min
Zona más activa: LINFATICOS
SUBDIAFRAGMATICOS del lado derecho
COMPONENTES
Flessner M F Am J Physiol Renal Physiol 2005;288:F433-F442
FISIOLOGIA PERITONEAL
Macromoleculas
Endotelio
Mesotelio
Cavidad Peritoneal
Poros pequeños Ultraporos Poros grandes
Final del lumen venular capilar
Final del lumen arteriolar capilar
Osmosis cristaloides y coloides solo
en agua
Permite solo el paso de
pequeñas moleculas de
agua
El mesotelio es mas permeable que el endotelio porque el Gap intra peritoneal es mas largo. Ofreciendo mucha resistencia al transporte de solutos pequeños y grandes
Flessner M F Am J Physiol Renal Physiol 2005;288:F433-F442
BASES DE MANEJO IP
CARCINOMATOSIS1931 Sampson
- Diseminación regional del cáncer en el carcinoma ovárico
“Forma de diseminación del cáncer sobre la superficie del peritoneo.”
Sugarbaker PH. Peritonectomy Procedures. Ann Surg 1995; 221: 29-42•
• 10-20% - Mesotelioma• 7-14% - CA peritoneal primario
• 73% diseminación de tumores intraabdominales
ORIGEN
• Ascitis• Obstrucción intestinal
COMPLICACIONES
La diseminación peritoneal no es un proceso uniforme
“Ineficiencia metastásica”• Células neoplásicas libres:
• Peritoneo - casi siempre progresan = impacto en SG• Circulantes o MO – rara vez progresan = poco o nulo
impacto SG• Manejo efectivo de carcinomatosis = impacto en SG
“BARRERA PERITONEAL”• Grandes moleculas en cavidad peritoneal se
mantienen secuestradas por horas y lentamente se absorben
CONCEPTOS CLAVE
Sugarbaker PH. Int J Hyperthermia. 2007; 23 (5): 431-442
CITORREDUCCION
Dejar tumor de pequeño volumen˂103 células tumorales
Fase proliferativa
Más susceptibles a
QT
QT con mayor penetración
Remueve enfermedad de gran volumen nódulo 1cm = 106 – 107 células tumoralesCélulas poco
oxigenadas Células no
proliferativas
Potencialmente resistentes a
QT
The Oncologist 2009;14:683–694Bristow RE, Tomacruz RS, Armstrong DK et al. J Clin Oncol 2002;20:1248 –1259.
Cada 10% citorreducció
n
5.5% Sobrevida
media
CITORREDUCCIÓN SOBREVIDA MEDIA
˂ 25% 22.7 meses
˃ 75% 33.9 meses +50% SG
Citotóxicos: Relación DOSIS-EFECTO - > tumores pequeños y crecimiento rápido
Agentes alquilantes y platinados: independientes del ciclo celular Su actividad esta en función a su CONCENTRACIONAntimetabolitos: TIEMPO DEPENDIENTES, requieren exposiciones prolongadas 5- FU, gemcitabine, pemetrexed
Compromete la QT IV
Tumores peritoneales ˂ 1 mm se caracterizan:Mayor hipoxia Vasculatura ausente o pobremente
desarrollada
Nat. Rev. Clin. Oncol. 7, 108–115 (2010)Frangioni J V JCO 2008;26:4012-4021
EFECTOS DE LA CITORREDUCCION
FARMACOCINETICA IP
Nat. Rev. Clin. Oncol. 7, 108–115 (2010)
PENETRACIÓN: 3 – 5 mmLimitado a Enf. Residual ˂ 1cm
3 parámetros a considerar:-DOSIS-CONCENTRACION-TIEMPO DE EXPOSICION
Nat. Rev. Clin. Oncol. 7, 108–115 (2010)
Droga
Peso MolecularDalton
Dosis Intraperitoneal (mg∕m2)
AUC tiempo-concentracio
n
Distancia de la
penetración de la droga
Mejora termica
AGENTES CITOTOXICOS IP
QT IP EN CA OVARIO
1744
Nat. Rev. Clin. Oncol. 7, 108–115 (2010)Current clinical Oncology. Maurice Markman. Intraperitoneal cancer therapy. 2007: 11 - 29
1744• Christopher Warrik• 1º terapia
farmacologica IP• Agua Bristol +
“Claret”• Ascitis intratable• Philos. Trans. R.
Soc. Lond. B. Biol 1744; 43
1955• Austin S.
Weisberger• Mostaza
nitrogenada IP en carcinomatosis de ovario
• Eficacia limitada con alta toxicidad
• J. Am Med Assoc 1955; 179(18)
1978• Robert Dedrick y
cols.• Describen
farmacocinética de QT IP en modelos animales y humanos
• Cancer Treat Rep 1978; 62:1
1980• Howell y Markman• Pioneros en uso de
CDDP IP• Uso de Sol. NaCl
para mejorar efecto IP
• J Clin Oncol 1992; 10: 1485
ANTECEDENTES
Primer estudio FASE III – SWOG + GOG + ECOG
Objetivo: Comparar efectos de QT IV vs QT IP en sobrevida
1986-1992
654 pacientes – 546 elegibles
Edad promedio 56 -59 años
GOG 104
Alberts DS et al. N Engl J Med 335:1950-1955, 1996
CEO EC III: ≤ 0.5 cm
˃ 0.5 – 2 cm
ESTANDARn=279Cisplatino 100
mg/m2 IV Ciclofosfamida 600
mg/m2 IV c/21 días x 6
QT-IP n=267Cisplatino 100 mg/m2 IP Ciclofosfamida 600 mg/m2 IV c/21 días x 6
GOG 104
Alberts DS et al. N Engl J Med 335:1950-1955, 1996
QT IP
QT IV
SG
%
SG
%
Microscóp.
<0.5cm
>0.5 - 2cm
TIPO DE QTENF.
RESIDUAL
Grupo N Muertes
SGM (m)
IP 267 147 49
IV 279 174 41
Residual
N Muertes
SGM (m)
Microsc.
139 53 76
< 0.5cm
254 157 42
>0.5-2cm
153 111 32
Efecto toxico> Grado 2
IV (N=276)
IP (N=250)
P
Dolor abdominal
2 18 ˂0.001
Fiebre 5 6 0.45
Tinitus 14 7 0.01
Hipoacusia 15 5 ˂0.001
Efectos neuro musc
21 16 0.18
Efectos neuro musc final Tx
25 15 0.02
Efectos pulmonares
0.4 3 0.002
Toxicidad Hematológica> Grado 3
IV (N=276)
IP (N=250)
Valor de P
Anemia (˂8.0 gr Hgb)
25 26 0.84
Granulocitopenia (˂ 1000 granulocitos)
69 56 0.002
Leucopenia (˂2000 GB)
50 40 0.04
Trombocitopenia (˂50,000 Ptl)
9 8 0.64
Al comparar CDDP IV vs IP, la terapia intraperitoneal significativamente MEJORA SG (49 vs 41 meses) con
MENORES EFECTOS TOXICOS en pacientes con CEO EC III con enfermedad residual <2cm
SG HR 0.76 (P=0.02)
Mejora la sobrevida en un 20%Reduce riesgo de muerte en un 24%
GOG – 111 (1996):Cambia régimen estándar en CEO
CISPLATINO + CISPLATINO +CICLOFOSFAMIDA PACLITAXEL
Objetivo: Comparar SG Y SLP en CEO con residual pequeño volumen tx QT IV vs QT IP.
1992 – 1995
523 px – 462 elegibles
GOG 114
Markman M, et al. J Clin Oncol. 2001; 19(4): 1001-1007
CEO EC III
˂ 1 cm
ESTANDARn=227Cisplatino 75 mg/m2 IV
Paclitaxel 135 mg/m2 IV c/21 días x 6
QT IP n=235Carboplatino AUC = 9 X 2 IV
luego Cisplatino 100 mg/m2 IP
Paclitaxel 135 mg/m2 IV c/21 días x 6
GOG 114
Markman M, et al. J Clin Oncol. 2001; 19(4): 1001-1007
IP IV P RR
Sobrevida Libre Progresión
28 meses 22 meses 0.02 0.78
SG 63 meses 52 meses 0.05 0.81
SGPLE
QT IP
QT IP
QT IV
QT IV18% reducción 2 ciclos QT IP
Toxicidad ˃ 3: Más frecuentes en QT IP
El esquema experimental CBP IV + CDDP IP + TAXOL IV
logra una MEJORA SIGNIFICATIVA en SG y SLP comparado
con el estándar
Primero en reportar SG >5 años
1998-2001
429 pacientes PO citorreducción con residual <1.0cm
- 415 ELEGIBLES
Se valoró CALIDAD DE VIDA
GOG 172
CEO EC III Residual ˂ 1 cm
ESTANDAR 210pxPaclitaxel 135 mg/m2/24 h Cisplatino 75 mg/m2
IV c/21 días x 6
QT IP 205pxPaclitaxel 135 mg/m2/24 h Cisplatino 100 mg/m2
IP D2 Paclitaxel 60 mg/m2 IP D8 c/21 días x
6
Armstrong DK, et al. N Engl J Med 2006;354:34-43.
GOG 172: SOBREVIDA LIBRE DE ENF.
Armstrong D, et al. N Engl J Med. 2006;354:34-43.
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Su
perv
iven
cia
lib
re d
e p
rog
resio
n
0 12 24 36 48 60Meses en estudio
CDDP (IV) Paclitaxel (IV) (n = 210)
CDDP (IP) Paclitaxel (IP + IV)(n = 205)
24 vs 18 mos PFS
GOG 172: SOBREVIDA GLOBAL
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Su
perv
iven
cia
Glo
bal
0 12 24 36 48 60Meses del estudio
CDDP (IV) Paclitaxel (IV)(n = 210)
CDDP (IP) Paclitaxel (IP + IV)(n = 206)
66 vs 50 meses SG
Armstrong D, et al. N Engl J Med. 2006;354:34-43.
IP IV P
PLE 23.8 meses
18.3 meses
0.05
SG 65.6 meses
49.7 meses
0.03
Redujo Riesgo Muerte: 25%
Mejoró SG por 15.9 meses
Ciclos Completados
GOG 172: Ciclos completados
Walker JL, et al. Gynecol Oncol. 2006;100:27-32.
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Pacie
nte
s (%
)
0 1 2 3 4 5 6
100
8
92
74
5952
47 42
% Recibidos
34% se relacionó al CATÉTER:
Infección Obstrucción Fuga Problemas acceso puerto
58% que no completaron ciclos QT IP:
• QT IP utilizó dosis más altas y frecuentes
• Toxicidad mayor en QT IP• Mejora PLE y SG en QT IP• La SG 65.6 meses en QT IP es lo más
largo reportado en un ensayo clínico
Calidad de Vida:
• Mayor toxicidad QT IP (P ≤ 0.001)• Peor antes de ciclo 4 • Peor 3 – 6 semanas después tx• 1 año después tx NO diferencia
con QT IV
Demostraron mejoría en el PLE y SG: 19 – 25 %
ESTUDIOS ALEATORIZADOS QT INTRAPERITONEAL 1a LÍNEA CON PLATINOS
Nat. Rev. Clin. Oncol. 7, 108–115 (2010)Int J Gynecol Cancer 2010;20: S14YS16
Jaaback K, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2011
TIEMPO DE MUERTE
IP IV
ESTUDIOS DE ALTA CALIDAD
Jaaback K, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2011
TIEMPO DE RECURRENCIA
IP IV
ESTUDIOS DE ALTA CALIDAD
Jaaback K, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2011
FIEBRE
FATIGA
GI
INFECCION
METABOLICO
DOLOR
HIPOACUSIA
Jaaback K, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2011
CALIDAD DE VIDA
3-6 semanas post-tx:QoL: IP < IVDolor: IP > IV
1 año post-tx:QoL: IP ~ IVDolor: IP ~ IV
GOG-172
CONCLUSIONES:
- Se ha demostrado en diversos estudios (incluidos fase
III) mejorías en SG del esquema combinado IV+IP al
compararse con el estándar
- Mayores complicaciones con esquema IP (mayoría
relacionadas con catéter)
- Calidad de vida disminuye con esquema IP pero se
«normaliza» a los 12 meses en comparación con IV
- Mayor debilidad: Todos los estudios han utilizado
diferentes regímenes de QT IP y agentes
“Basado en los resultados de los Estudios Clínicos Aleatorizados Fase III, la combinación de QT IV e IP provee un beneficio significativo en SG en mujeres con citorreducción óptima con Cáncer de ovario epitelial en comparación a QT IV únicamente.”
01.05.2006
BENEFICIO:
SOBREVIDA GLOBAL:
21%
HR 0.79 (95% CI: 0.70 –
0.89)
PERÍODO LIBRE DE
PROGRESIÓN: 21%
HR 0.79 (95% CI: 0.70 –
0.90)
QT IP
Segura
Efectiva
CEOEC II-IV
RESECABLE
CITORREDUCIR
<1cm y EC II-III
QT IP
(Cat 1 EC III)
> 1cm óEC IV
QT IV
IRRESECABLE
QT IV
LAPE INTERVALO
NCCN Practice Guidelines. 2014
Repetir cada 3 semanas por 6 ciclos
Paclitaxel 60 mg/m2 IP D8
Cisplatino 75 – 100 mg/m2 IP D2
Paclitaxel 135 mg/m2 IV en 24 hrs D1
NCCN Practice Guidelines. 2014
Retrospectivo 2001-2011
224 pacientes EC III y IV
Citorreducción primaria
Residual <1cm
QT IV + IP vs QT IV/IP
CEO III/IV: ≤ 1.0 cm
IP CONSOLIDACION n=62
IV TXL 175mg/m2 (día 1)
IV CBP AUC 6 (día 1)c/21 días x 6 ciclos
2nd look con residual <1cm:
IP CDDP 75mg/m2c/28 días x 3-5 ciclos
IP PRIMARIA n=162IV TXL 135mg/m2 (día
1) IP CDDP 75mg/m2 (día
2)IP TXL 60mg/m2 (día
8)c/21 días x 6 ciclos
Suidan RS, et al. Gyn Oncol 2014 (in press)
QT IV + IP vs QT IV/IP
Suidan RS, et al. Gyn Oncol 2014 (in press)
SLE SG
23.7m
19.7m
78.8m
57.5m
EC III IP Primaria
IP consolidació
n
P
SLE 24.2m 21.8m 0.24
SG 80.2m 57.9m 0.02CEO EC III/IV con residual
<1cm:Manejo con QT IV/IP es mejor que QT IV + IP
- SG + 21 meses (78.8 vs 57.5)
- SLE + 4meses (23.7vs19.7) – no
significativo
Basados en GOG-114 y GOG-172
845 pacientes (428 IP)
57 años (49-64)
FACTORES PRONOSTICO EN QT-IP
Landrum LM, et al. Gyn Oncol 2013; 130: 12-18
FACTOR N HR (SLE)
P HR (SG)
P
Edad 428 1.0 0.464 1.01 0.012
Raza:- Blanca- Negra- Otra
3902117
Ref.1.10.57
0.72Ref.1.290.7
0.36
Histologia- SP- Endometrioid
e- Mixto- C.Claras- Otro
29849351927
Ref.0.690.942.970.95
-0.130.78<0.000.84
Ref.0.770.944.20.92
-0.310.79<0.000.75
EC- IIIA- IIIB- IIIC
2346336
Ref.2.282.05
-0.030.07
Ref.1.712.04
-0.200.08
GL- Negativo- Positivo- Desconocido
121133174
Ref.0.981.16
-0.940.48
Ref.0.900.97
-0.620.90
Enf. Residual- Microscópico- <0.5cm- >0.5cm
12517255
Ref.1.641.80
-0.0020.005
Ref.1.872.03
-<0.0010.001
FACTORES PRONOSTICO EN QT-IP
Landrum LM, et al. Gyn Oncol 2013; 130: 12-18
HISTOLOGIAENFERMEDAD
RESIDUAL
NO RESIDUALGOG 114 =
41.1mGOG 172 =
60.4m
NO RESIDUALGOG 114 =
83.8mGOG 172 =
127.6mFACTORES PRONOSTICOS INDEPENDIENTES:- EDAD
- HISTOLOGIA- ENFERMEDAD RESIDUAL
FACTORES PRONOSTICO EN QT-IP
Landrum LM, et al. Gyn Oncol 2013; 130: 12-18
EFECTO DE QT-IP EN ENFERMEDAD RETROPERITONEAL
Linfadenectomía – 59% pacientes
GL (+) – 52% pacientes
1.BRAZO IP: GL +/- SIN AFECCION SIGNIFICATIVA A SG Y SLE
2. BRAZO IV: GL (+) MENOR SG QUE GL (-)
3. DATOS SUGESTIVOS DE PATRON DE RECURRENCIA MODIFICADO EN BRAZO IP
PATRONES DE RECURRENCIA
Tanner EJ, et al. Gyn Oncol 2012; 124: 59-62
OBJETIVO: Paciente con adyuvancia IP tendrán mayor cantidad de recurrencias iniciales extraperitoneales que las pacientes con adyuvancia IV
Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
Estudio retrospectivo caso-control
Criterios:- CEO EC IIIC- Seroso papilar alto grado- Citorreducción <1cm
Sitio de 1º recurrencia
QT-IP N=44 (%)
QT-IVN= 60 (%)
P
Número:- Unica- Múltiple
12 (27.3)32 (72.7)
28 (46.7)32 (53.3)
0.066
Sitio:
Pelvis/Abd. Inferior 18 (40.9) 39 (65.0) 0.018
Abd superior 28 (63.5) 24 (40.0) 0.029
Gl abdominales 15 (34.1) 24 (40.0) 0.837
Gl extraabdominales
15 (34.1) 24 (40.0) 0.008
Mets extraabdominales
10 (22.7) 7 (11.7) 0.180
Extraabdominal (Gl o Met)
20 (45.5) 14(23.3) 0.018
1º recurrencia:
Abdomen inferior o Pelvis:QT-IV > QT-IP
Abdomen superior o GL extraabdominales:QT-IV < QT-IP
ESTOS DATOS SUGIEREN QUE LA QT-IP ES ALTAMENTE EFECTIVA EN AREAS ANATÓMICAS
DE DISTRIBUCIÓN PERITONEAL
SUSPENSION DE QT IPToxicidad QT
Complicaciones relacionadas al catéter 33%• Fuga• Ruptura• Oclusión• Infección• Abscesos abdominales• Peritonitis • Fistula• Dolor• Perforación intestinal
• Paclitaxel 2.3%• Adherencias intestinales
Commun Oncol 2010;7:67–72
Retrospectivo 2003-2008
3 centros oncológicos EUA
CEO EC II-IV
288 px elegibles IP o IV
- IV: 252px
- IP: 36 px
ACTUALIDAD
27.4%
18.9%
20.4%
Pb razones para bajo uso de QT IP:
- Rehuso del médico tratante por toxicidad
o complejidad de administración
- No hay entrenamiento adecuado en su
aplicación
- Paciente sin condiciones para recibir IP
- Paciente no acepta manejo IP
Front in Oncol. 2014; 4(43): 1-6
“Opción terapéutica para el manejo de CARCINOMATOSIS PERITONEAL”
Util en pacientes seleccionados:
• CEO EC III
• Citorreducción PRIMARIA óptima (<1cm)
• Buen estado funcional
• Comprometidos a tratamiento (incluido cuidados de catéter)
CONCLUSIONES – QT IP
ESTUDIOS EN PROCESO
QT IP «CONSOLIDACION»
FASE II
QT NEO3-4 ciclos
BRAZO 3
TXL IV + CBP IP +
TXL IP
BRAZO 2
TXL IV + CDDP IP + TXL
IP
BRAZO 1
TXL IV + CBP IV +
TXL IV
«GANADOR»Mackay HJ, et al. Current Oncology 2011; 18(2) 84-90
QT IP «CONSOLIDACION»
Mackay HJ, et al. Current Oncology 2011; 18(2) 84-90
Phase III Clinical Trial of Bevacizumab With IV Versus IP Chemotherapy in Ovarian, Fallopian Tube, and Primary Peritoneal Carcinoma: GOG 252
QT IP + DOSIS DENSAS
Seamon LG, et al. Clin Obst Gyn 2012; 55(1): 131-155