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Cncer de mamaM. Martn Angulo, M. Arroyo Yustos, M. L. Villalobos Len y M. lvarez de Mon SotoServicio de Enfermedades del Sistema Inmune y Oncologa. Hospital U. Prncipe de Asturias. Unidad Asociada I + D al Consejo Superior de Investigaciones Cientficas (Centro Nacional de Biotecnologa). Departamento de Medicina. Universidad de Alcal. Madrid

ResumenEl cncer de mama es la neoplasia ms frecuente en la mujer, siendo su etiologa desconocida y probablemente relacionada con mltiples factores. Suele presentarse como masa, siendo im-prescindible realizar una prueba de imagen mamaria y biopsiar las lesiones sospechosas. En los estadios precoces o localmente avanzados, el tratamiento incluye la ciruga (conservadora si es posible) seguida de tratamiento adyuvante: radioterapia (si ciruga conservadora y/o afectacin ganglionar), quimioterapia si se considera indicada (en ocasiones como tratamiento sistmico primario), trastuzumab (tumores HER2 positivos) y hormonoterapia (tumores con sobreexpresin de receptores hormonales). En caso de existir metstasis a distancia los objetivos principales del tratamiento son el mantenimiento de la calidad de vida y el aumento de la supervivencia. En funcin de las caractersticas del tumor y de la localizacin de las metstasis, pueden utilizarse tratamientos sistmicos (hormonoterapia, quimioterapia y agentes biolgicos) combinados o no con tratamientos locales como la ciruga y la radioterapia.

AbstractBreast cancer

Breast cancer is the most common malignancy in women, and its aetiology is unknown but is probably related to numerous factors. Breast cancer usually presents as a mass. It is essential that breast imaging tests are conducted and that suspicious lesions are biopsied. In early or locally advanced stages, the treatment includes surgery (conservative, if possible), followed by adjuvant therapy: radiation therapy (if conservative surgery is performed and/or there is lymph node involvement), chemotherapy if considered appropriate (occasionally as primary systemic therapy), trastuzumab (HER2-positive tumours) and hormone therapy (tumours with hormone receptor overexpression). In the event of existing distant metastases, the main objectives of treatment are maintaining quality of life and increasing survival. Based on the characteristics of the tumour and the location of the metastases, systemic treatments (hormone therapy, chemotherapy and biological agents) can be used, combined or not with local treatments such as surgery and radiation therapy.

Palabras Clave:

- Cncer de mama

- Her2

- Receptores hormonales

- Trastuzumab

- Bevacizumab

Keywords:

- Breast cancer

- Her2

- Hormonal receptor

- Trastuzumab

- Bevacizumab

ACTUALIZACIN

Concepto

La mayora de las neoplasias mamarias se originan en el in-terior de los conductos como consecuencia de la transforma-cin clonal de una clula epitelial con infiltracin posterior y extensin localmente a travs de los vasos linfticos, y a dis-tancia por va sangunea.

Epidemiologa

El cncer de mama es la neoplasia ms frecuente en la mujer. A lo largo de la vida lo padecer una de cada 8-10 mujeres. Es una enfermedad de pases desarrollados, con mayor incidencia en Estados Unidos, Australia, norte de Europa y Argentina. En Espaa se diagnostican ms de 15.000 casos nuevos al ao y

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ENFERMEDADES ONCOLGICAS (IV)

fallecen 6.000 mujeres por esta causa. Aunque est en segun-do lugar entre las causas de muerte tras las enfermedades cardiovasculares, conlleva el mayor nmero de aos poten-ciales de vida perdidos1. La mayora de los casos se diagnos-tican entre los 35 y los 80 aos, con una mxima incidencia entre los 45 y los 65 aos. La mortalidad en Espaa comenz a descender en el ao 1992 (un 2% anual), gracias a los pro-gramas de cribado y los nuevos tratamientos. Esta tendencia se mantiene hasta la actualidad. La supervivencia en nuestro pas es superior a la media europea (83%).

Etiopatogenia

La etiologa del cncer de mama es desconocida y probable-mente multifactorial. Entre los factores de riesgo destacan los que enumeramos a continuacin.

Edad y gnero

Es un tumor 100 veces ms frecuente en mujeres que en hombres y aumenta exponencialmente con la edad hasta los 50 aos.

Historia personal de cncer de mama

Haber padecido cncer de mama aumenta el riesgo de desa-rrollo de cncer en la mama contralateral. El riesgo para le-siones in situ es del 5% a los 10 aos. En mujeres con cncer de mama invasivo previo el riesgo de cncer contralateral es del 1% al ao en las mujeres premenopusicas y del 0,5% al ao para las postmenopusicas.

Las lesiones no proliferativas (cambios fibroqusticos, pa-pilomas, fibroadenomas) no estn asociadas con un aumento del riesgo de cncer de mama. Este riesgo s est aumentado en las lesiones proliferativas, ligeramente (riesgo relativo [RR] 1,3-2) en las que no presentan atipia (fibroadenoma complejo, hiperplasia, papilomas intraductales) y ms evi-dente (RR 4-6) en lesiones con atipia (hiperplasia lobulillar o ductal con atipia), siendo todava mayor si son lesiones mul-tifocales.

Historia familiar y factores genticos

Tan slo el 10% de los casos tiene historia familiar. Tener un familiar de primer grado con cncer de mama duplica el ries-go. Se estima que el 5-10% de los casos se deben a mutacio-nes de los genes BRCA-1 y BRCA-2. Ambos son genes supre-sores de tumor localizados en los cromosomas 17 y 13, respectivamente. BRCA-1 conlleva tambin mayor riesgo de padecer cncer de ovario y cncer colorrectal, as como au-mento del cncer de prstata en varones. BRCA-2 implica mayor incidencia de tumores contralaterales y de cncer de mama en el varn. Otros genes de alta penetrancia que supo-nen mayor riesgo son p53 (sndrome de Li-Fraumeni), PTEN (sndrome de Cowden) y ATM (ataxia telangiectasia).

Factores dietticos y estilo de vida

Las diferencias geogrficas en la incidencia del cncer de mama estn en probable relacin con la dieta y el estilo de vida. El sobrepeso parece aumentar el riesgo de cncer de mama en mujeres postmenopusicas; sin embargo, en mu-jeres premenopusicas parece tener el efecto contrario, sien-do menor el riesgo de cncer de mama en mujeres con un ndice de masa corporal (IMC) igual o mayor a 31 kg/m2. La actividad fsica parece aportar un modesto efecto pro-tector. Entre los factores dietticos cabe destacar el aumen-to de riesgo de cncer de mama con sobreexpresin de re-ceptores hormonales asociado al consumo de alcohol, as como el posible aumento de riesgo relacionado con el con-sumo de grasas.

Factores hormonales

La relacin entre niveles estrognicos y el desarrollo de cn-cer de mama est claramente establecida. La exposicin pro-longada a altas concentraciones de estrgenos aumenta el riesgo de cncer de mama. Se consideran factores de riesgo: menarquia precoz (antes de los 12 aos), menopausia tarda, nuliparidad, tratamiento hormonal sustitutivo. Entre los fac-tores protectores podemos destacar: lactancia materna2 y primer parto a edad temprana. El riesgo asociado al uso de anticonceptivos es todava controvertido. Otra hormona im-plicada en la etiopatogenia del cncer de mama es el IGF-I (insulin growth factor).

Factores ambientales y ocupacionales

Las radiaciones ionizantes, fundamentalmente en la infancia y la adolescencia, son factores de riesgo para el desarrollo de cncer de mama. En cuanto a los factores ocupacionales, se ha encontrado asociacin entre ciertas profesiones sanita-rias, farmacuticas, profesoras, telefona y radio, industria qumica y el cncer de mama, aunque es difcil separar la profesin de los hbitos de vida y el nivel social.

Bifosfonatos

Varios estudios han demostrado un papel protector de los bifosfonatos orales3,4. Debido a que la densidad sea baja se relaciona con un menor riesgo de cncer de mama, no est claro si el efecto protector de los bifosfonatos es real o existe un factor de confusin relacionado con la densidad sea.

Factores de riesgo para el cncer de mama en el varn

Destacamos los siguientes factores de riesgo: sndrome de Klinefelter, patologa testicular y heptica, historia familiar de cncer de mama y mutaciones BRCA-2.

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CNCER DE MAMA

Estrategias de disminucin de riesgo

Cambios en el estilo de vida

Minimizar la duracin de la terapia hormonal sustitutiva, lactancia materna al menos 6 meses, evitar el sobrepeso, re-ducir el consumo de alcohol, actividad fsica regular, evitar el tabaco.

Quimioprevencin

En mujeres con riesgo elevado de cncer de mama puede reducirse este riesgo utilizando frmacos antiestrognicos. Los primeros en demostrar su eficacia fueron tamoxifeno y raloxifeno. En el ao 2011 se public un estudio que demos-tr la eficacia de exemestno en esta indicacin3.

Clasificacin patolgica

La unidad ducto-lobulillar es la estructura bsica de la gln-dula mamaria, y en su epitelio se originan la mayora de las neoplasias. Al proceder de una glndula deben denominarse adenocarcinomas. Con menor frecuencia se desarrollan neo-plasias benignas y malignas mixtas de tejido conjuntivo y epitelial como el cistosarcoma phyllodes, y otras no epiteliales como sarcomas, linfomas, etc. En la mama tambin pueden metastatizar otras neoplasias. La clasificacin ms usada es la de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS). El carci-noma ductal supone el 85% del total y el carcinoma lobular un 15%.

Lesiones no invasivas

A continuacin se enumeran las lesiones no invasivas (tabla 1).

Carcinoma ductal in situ o carcinoma intraductalSe caracteriza por la proliferacin de clulas epiteliales que no sobrepasan el lmite de la membrana basal. No suele ser palpable, y en la mayora de los casos es un hallazgo mamo-

grfico (microcalcificaciones agrupadas). Constituye el 20% de los cnceres de mama, y hasta un 20% son multifocales (en el mismo cuadrante) y un 30% multicntricos (ms de un cuadrante afectado). Hay 5 subtipos comedoniano, slido, cribiforme, papilar y micropapilar. Es bsico el diagnstico diferencial con la hiperplasia ductal atpica. Cuando existe carcinoma ductal in situ (CDIS) extenso rea mayor de 2,5 cm existe alto riesgo de recidiva aun tras ciruga amplia y radioterapia, especialmente en los comedonianos. A diferen-cia de los lobulares, slo un 3% son bilaterales.

Carcinoma lobulillar in situEl carcinoma lobulillar in situ (CLIS) suele ser un hallazgo casual de una biopsia realizada por otra razn. No es una lesin premaligna. Se considera un marcador de riesgo para el desarrollo del cncer de mama.

Enfermedad de PagetEs una variante del CDIS que se caracteriza por la presencia de clulas de Paget en la epidermis del pezn.

Lesiones invasivas

Carcinoma ductalEs el subtipo ms frecuente (65-80%). Tiende a formar es-tructuras glandulares sin rasgos propios (not otherwise specified [NOS]). Suele tener asociado un componente in situ. El gra-do de diferenciacin se clasifica en tres grupos segn las ca-tegoras de Bloom-Richardson adoptadas por la OMS, y ms recientemente la clasificacin de Elston. Otros CDI de me-jor pronstico que el clsico son: a) medular (5%); mujeres jvenes, masa bien definida similar a un fibroadenoma; b) papilar (1-2%); edad ms avanzada, crecimiento lento; c) tu-bular (1-2%); tumores pequeos de bajo grado y d) mucino-so o coloide (2%) con abundante mucina extracelular.

Carcinoma lobularTiende a ser bilateral y multicntrico. Suelen presentarse como una masa o densidad asimtrica en la exploracin fsica y la mamografa. No se asocia con microcalcificaciones. Debe realizarse una resonancia magntica (RM) para valorar bien el tamao del tumor debido a su carcter difuso e infil-trante. La forma clsica del CLI expresa receptores de estr-genos y progesterona (RE/RP) y no el c-erb-B2.

Histologas menos frecuentes

Cistosarcoma phyllodes (tumor mixto epitelial y mesenquimal que engloba lesiones benignas y malignas), sarcomas, linfo-mas, melanomas o metstasis de carcinomas renales, pulmo-nares, melanoma, etc.

Historia natural

El cncer de mama se origina en el epitelio glandular, atravesan-do posteriormente la membrana basal e infiltrando el estroma

TABLA 1Principales diferencias entre el carcinoma ductal in situ y el carcinoma lobulillar in situ

Carcinoma ductal in situ Carcinoma lobulillar in situ

Presentacin Hallazgo incidental, anormalidad mamogrfica, ocasionalmente palpable, unifocal

Hallazgo incidental, con frecuencia multifocal

Localizacin predominante Conductos Lobulillos

Tamao celular Medio o grande Pequeo

Patrn Comedo, cribriforme, micropapilar, papilar, slido

Slido

Calcificaciones Con frecuencia Poco frecuentes

Riesgo de cncer invasivo posterior

Alto Bajo

Localizacin del cncer invasivo posterior

Ipsilateral Ipsi o contralateral

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ENFERMEDADES ONCOLGICAS (IV)

desde donde puede invadir los vasos linfticos y/o sanguneos. Los gan-glios axilares son la principal rea de drenaje de la mama, sobre todo en los tumores que se localizan en el cua-drante supero-externo; en los tumo-res situados en los cuadrantes inter-nos la cadena ganglionar mamaria interna puede verse afectada. Al infil-trar los vasos sanguneos de la gln-dula mamaria pueden desplazarse clulas tumorales al torrente sangu-neo y colonizar rganos a distancia, dando lugar a las metstasis. Los r-ganos en los que con ms frecuencia metastatiza el cncer de mama son el hueso, el pulmn y el hgado, y con menor frecuencia la piel, el cerebro, las meninges, el peritoneo y los rga-nos genitales.

Clnica

La forma de presentacin ms ha-bitual es como masa/ndulo indo-loro, detectado por la propia pa-ciente o el clnico en una revisin rutinaria. Los signos que nos han de hacer sospechar un cncer de mama son: a) masa dura y fija a planos profundos o a la piel con o sin retraccin de la misma; b) retraccin del pezn; c) edema cutneo en piel de naranja y d) adenopatas axilares. En caso de que exista te-lorragia hay que descartar un tumor intracanalicular. En al-gunos casos, slo se observan signos inflamatorios con au-mento de tamao de la glndula, eritema y calor, siendo obligado el diagnstico diferencial entre mastitis y carcino-ma inflamatorio. En tumores muy evolucionados puede ob-servarse la presencia de una masa ulcerada o la prctica des-truccin de la glndula mamaria. En pacientes con afectacin metastsica los sntomas suelen estar relacionados con la lo-calizacin de las metstasis (dolor seo, fractura patolgica, disnea, etc.). En casos ms raros, la enferma refiere sntomas relacionados con un sndrome paraneoplsico (dermatomio-sitis).

Diagnstico

A continuacin comentaremos las principales tcnicas diag-nsticas (fig. 1).

Mamografa

Alta sensibilidad (detecta hasta el 90% de las neoplasias ma-marias), sobre todo en mamas de baja densidad, pero baja especificidad. Los hallazgos se clasifican segn seis catego-ras establecidas por el ACR (American College of Radiology) que definen el sistema BI-RADS (Breast Imaging-Reporting

And Data System) (tabla 2). Siempre debe hacerse un estudio bilateral para detectar tumores contralaterales (mayor riesgo en mujeres menores de 55 aos y en el carcinoma lobulillar). Las imgenes que podemos encontrar en una mamografa son: a) masa espiculada, es el hallazgo ms especfico de ma-lignidad y en un 90% de los casos corresponde a un carcino-ma invasivo; b) microcalcificaciones (60%), cuando son lineales se asocian frecuentemente al subtipo comedocarcinoma, y tienen mayor valor predictivo que las glandulares, estn muy asociadas a CDIS, aunque no son criterio para diferenciarlo del CDI.

Es importante determinar en el estudio mamogrfico si se trata de un cncer multifocal (varios focos en el mismo cua-

Benigno: volver al programa de

cribado

Maligno: tratamiento

quirrgico definitivo

Biopsia guiadapor imagen

Biopsia con aguja gruesa

Lesin no palpable Lesin palpable

BI-RADS 1-2 Normal o benigno: volver al programa

de cribado

BI-RADS 3 Probablemente

benigno: mamografa a los 6 meses

Valorar la necesidad de ms estudios(mamografa ecografa)

Comparar con estudios previos

Volver al programade cribado

BI-RADS 4-5Exploracin y

coordinacin con ginecologa y/o ciruga

Sin cambios

Mamografa anormal

Fig. 1. Algoritmo diagnstico del cncer de mama.

TABLA 2Categoras mamogrficas: BI-RADS (Breast Imaging Reporting and Data System)

Categora Recomendacin Probabilidad de malignidad

0: incompleta Necesidad de ms estudio No aplicable

1: normal Seguimiento normal 0%

2: benigna Seguimiento normal 0%

3: probablemente benigna

Seguimiento de intervalo corto

< 2%

4: anormalidad sospechosa

Considerar biopsia 2-95%

Bajo riesgo

Riesgo intermedio

Moderado-alto riesgo

5: altamente sugestivo de malignidad

Realizar biopsia o ciruga > 95%

6: carcinoma comprobado con biopsia

Tratamiento indicado

Fuente: Breast Imaging Reporting and Data System (BI-RADS) Atlas38.

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CNCER DE MAMA

drante) o multicntrico (varios cuadrantes), especialmente en aquellas pacientes en las que se plantee ciruga conservadora.

Ecografa

Tcnica complementaria a la mamografa. Muy til para diferen-ciar las masas solidas de las qusticas, y como gua para los pro-cedimientos diagnsticos y la colocacin de marcadores radioo-pacos al mismo tiempo que la biopsia en las pacientes candidatas a tratamiento sistmico primario (TSP) y posterior ciruga con-servadora. Tiene mayor especificidad que la mamografa.

Tambin se utiliza para valorar la afectacin axilar en pa-cientes con adenopatas sospechosas de forma previa a la ci-ruga, realizando puncin-aspiracin con aguja fina (PAAF) de aqullas ecogrficamente patolgicas.

Resonancia magntica

Tiene una alta sensibilidad (91%) pero una especificidad limita-da. Es muy til en la deteccin de carcinomas ocultos en pacien-tes con metstasis axilares de un adenocarcinoma o carcinoma pobremente diferenciado, y en los carcinomas lobulares. Debe realizarse en las pacientes en las que se valore la ciruga conser-vadora para descartar multicentricidad, ya que en un 10-18% de los casos se detecta un segundo tumor ipsilateral.

Biopsia

Es imprescindible para planificar el tratamiento y evaluar el pronstico. Debe realizarse una biopsia incisional (core needle breast o tru-cut), ya que la PAAF no proporciona tejido sufi-ciente para determinar si el carcinoma es invasivo, el estado de los receptores hormonales o la amplificacin o no del cerbB2.

Estudio de extensin

Debe realizarse una radiografa de trax y analtica completa con funcin heptica y renal a todas las pacientes. En tumo-res avanzados, o en caso de alteracin de la bioqumica srica y/o sospecha clnica hay que valorar otras pruebas de imagen (ecografa abdominal, tomografa computadorizada [TC] traco-abdominal, gammagrafa sea). Los marcadores tu-morales no estn indicados en la evaluacin inicial, slo se recomiendan como monitorizacin de respuesta al trata-miento en la enfermedad metastsica. La tomografa por emisin de positrones (PET)-TC se reserva para el estudio de pacientes con elevacin de marcadores tumorales sin ha-llazgos en las pruebas radiolgicas convencionales.

Estadificacin

Para clasificar a las pacientes con cncer de mama en funcin de la extensin de su enfermedad se utiliza el sistema TNM de la American Joint Committee on Cancer (AJCC) que evala el tamao tumoral (T), la afectacin ganglionar (N) y la pre-

sencia o no de metstasis a distancia (M). En la tabla 3 se muestra la sptima edicin actualizada en 2010.

Factores pronsticos

Son factores pronsticos aqullos que en el momento del diagns-tico, y con independencia del tratamiento, proporcionan informa-cin sobre la evolucin clnica. Estos marcadores son indicadores de crecimiento, invasin y potencial metastsico. Los ms utiliza-dos en la prctica clnica son los que exponemos a continuacin.

Estado ganglionar y tamao tumoral

El estado ganglionar es el factor pronstico independiente ms im-portante, existiendo correlacin directa con la supervivencia. El dimetro microscpico del tumor primario invasivo es el segundo factor en importancia, con clara correlacin con la afectacin ganglionar y la supervivencia.

Subtipo y grado histolgico

Tienen mejor pronstico los subtipos histolgicos papilares puros, mucinosos o tubulares. Para valorar el grado histol-gico, el sistema ms empleado es el de Bloom-Richardson, limitado por la variabilidad entre patlogos (indiferenciados y grado nuclear alto, tienen peor pronstico).

Invasin vascular y linftica

Considerado un factor pronstico independiente por el gru-po de expertos de St. Gallen.

Marcadores de proliferacin

Una alta tasa de proliferacin se correlaciona con un peor pronstico en las enfermas no tratadas. Su valoracin puede realizarse por diferentes mtodos, siendo las tcnicas de in-munohistoqumica (IHQ) con anticuerpos dirigidos a ant-genos de proliferacin celular (Ki-67/MIB-I) las ms utiliza-das por su reproducibilidad y especificidad.

Receptores hormonales

Los receptores de estrgenos y progesterona (RE/RP) deben valorarse en el tumor primario, ya que su expresin determina el tratamiento en carcinomas infiltrantes tanto en la enfermedad localizada como metastsica. Las pacientes con RE positivos tie-nen mejor pronstico, no estando tan claro el valor de los RP.

Sobreexpresin HER2

En el 25-30% de los carcinomas invasivos de mama est amplifi-cado el oncogn c-erb-B2 (cromosoma 17) o sobreexpresado el receptor HER-2/neu. Su activacin pone en marcha vas de sea-

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ENFERMEDADES ONCOLGICAS (IV)

lizacin intracelular relacionadas con la diferenciacin, crecimien-to y supervivencia celular, lo que conlleva una reduccin en la su-pervivencia libre de enfermedad (SLE) y global en estas pacientes. Su conocimiento ha supuesto una nueva diana teraputica.

Perfiles de expresin gnicaEl desarrollo de microarrays de ADN complementario (cADN) ha permitido analizar miles de genes y clasificar el cncer de

mama en base a la expresin gnica. Perou et al4 han identi-ficado 5 subtipos principales:

Luminales A y BEl subtipo A tiene mayor expresin de RE, mientras que el B es menos hormonosensible y puede sobreexpresar HER2, por ello tiene peor pronstico. Los tumores BRCA-2 suelen ser luminales.

TABLA 3Clasificacin TNM y estadificacin del cncer de mama

Adaptada de AJCC Cancer Staging Manual, 7 ed (2010).

Tumor primario (T)

Tx No puede evaluarse el tumor primario

T0 Sin evidencia de tumor primario

Tis Carcinoma in situ

Tis (DCIS) Carcinoma ductal in situ

Tis (LCIS) Carcinoma lobulillar in situ

Tis (Pagets) Enfermedad de Paget del pezn NO asociada con carcinoma invasivo y/o carcinoma in situ (DCIS y/o LCIS) en el parnquima mamario subyacente. Si existe carcinoma en el parnquima mamario asociado a la enfermedad de Paget, se categoriza en funcin del tamao del tumor del parnquima

T1 Tumor 20 mm de dimetro mayor

T1mic Tumor 1 mm de dimetro mayor

T1a Tumor > 1 mm pero < 5 mm de dimetro mayor

T1b Tumor > 5 mm pero < 10 mm de dimetro mayor

T1c Tumor > 10 mm pero < 20 mm de dimetro mayor

T2 Tumor > 20 mm pero < 50 mm de dimetro mayor

T3 Tumor > 50 mm de dimetro mayor

T4 Tumor de cualquier tamao con extensin directa a la pared torcica y/o la piel (ulceracin o ndulos cutneos)

T4a Extensin a la pared torcica, no incluye invasin nica del msculo pectoral

T4b Ulceracin y/o ndulos satlites y/o edema (incluido piel de naranja) de la piel, que no cumpla criterios de carcinoma inflamatorio

T4c T4a y T4b

T4d Carcinoma inflamatorio

Ganglios linfticos regionales (N)

Clasificacin clnica (cN)

NX No pueden evaluarse los ganglios linfticos regionales

N0 Sin evidencia de afectacin de ganglios linfticos regionales

N1 Adenopatas ipsilaterales mviles en los niveles I y II de la axila

N2 Adenopatas ipsilaterales en los niveles I y II de la axila fijas o formando un conglomerado; afectacin de mamaria interna en ausencia de adenopatas axilares

N2a Adenopatas ipsilaterales en los niveles I y II de la axila fijas o formando un conglomerado

N2b Afectacin de mamaria interna en ausencia de adenopatas axilares

N3 Metstasis en regin infraclavicular (nivel III axilar) ipsilateral con o sin afectacin de niveles I y II; o afectacin de mamaria interna con adenopatas en nivel I, II axilar; o metstasis en regin supraclavicular ipsilateral con o sin afectacin de axila o mamaria interna

N3a Metstasis en regin infraclavicular (nivel III axilar) ipsilateral

N3b Afectacin de mamaria interna con adenopatas en nivel I, II axilar

N3c Metstasis en regin supraclavicular ipsilateral con o sin afectacin de axila o mamaria interna

Clasificacin patolgica (pN)

pNx No pueden evaluarse los ganglios linfticos regionales

pN0 Sin evidencia de afectacin de ganglios linfticos regionales

pN0(i) Sin afectacin histolgica, inmunohistoqumica (IHC) negativa

pN0(i+) Clulas tumorales 0,2 mm (detectadas por H-E o IHC)

pN1 Micrometstasis; o metstasis en 1-3 ganglios linfticos axilares; y/o en mamaria interna con metstasis en BSGC no detectadas clnicamente

pN1mi Micrometstasis (> 0,2 mm y/o ms de 200 clulas pero < 2,0 mm)

pN1a Metstasis en 1-3 ganglios (al menos una > 2,0 mm)

pN1b Metstasis en mamaria interna con micro o macrometstasis detectada en BSGC pero no clnicamente

pN1c Metstasis en 1-3 ganglios axilares y en mamaria interna con micro o macrometstasis detectada en BSGC pero no clnicamente

pN2 Metstasis en 4-9 ganglios axilares; o afectacin de mamaria interna detectada clnicamente en ausencia de afectacin axilar

pN2a Metstasis en 4-9 ganglios axilares (al menos una > 2,0 mm)

pN2b Afectacin de mamaria interna detectada clnicamente en ausencia de afectacin axilar

pN3 Metstasis en ms de 10 ganglios axilares; o afectacin infraclavicular (nivel III axilar); o afectacin de mamaria interna ipsilateral clnicamente evidente en presencia de uno o ms ganglios axilares de niveles I o II afectados; o 3 o ms ganglios axilares y en mamaria interna con micro o macrometstasis detectadas en el ganglio centinela pero no clnicamente

pN3a Metstasis en ms de 10 ganglios axilares (al menos una > 2,0 mm); o afectacin infraclavicular (nivel III axilar)

pN3b Afectacin de mamaria interna ipsilateral clnicamente evidente en presencia de uno o ms ganglios axilares de niveles I o II afectados; o 3 o ms ganglios axilares y en mamaria interna con micro o macrometstasis detectadas en el ganglio centinela pero no clnicamente; o afectacin supraclavicular ipsilateral

pN3c Metstasis en ganglios supraclaviculares

Metstasis a distancia

Mx Mtastasis a distancia no evaluadas

M0 Sin evidencia clnica o radiolgica de metstasis a distancia

cM0(i+) Sin evidencia clnica o radiolgica de metstasis a distancia pero con deteccin de clulas tumorales circulantes, en medula sea o en otro tejido no ganglionar regional, menores de 0,2 mm

M1 Metstasis a distancia detectable clnica o radiolgicamente y/o mayores de 0,2 mm histolgicamente confirmadas

Estadios

0 Tis N0 M0

IA T1 N0 M0

IB T0 N1mi M0

T1 N1mi M0

IIA T0 N1 M0

T1 N1 M0

T2 N0 M0

IIB T2 N1 M0

T3 N0 M0

IIIA T1 N2 M0

T2 N2 M0

T3 N1 M0

T3 N2 M0

IIIB T4 N0 M0

T4 N1 M0

T4 N2 M0

IIIC Cualquier T N3 M0

IV Cualquier T Cualquier N M1

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CNCER DE MAMA

BasalTambin conocido como triple negativo (RH-/HER2-), aun-que estos conceptos no son totalmente equiparables. Los tumores BRCA-1 son en su mayora basales.

HER2 +Se asocian con marcadores de mal pronstico como altera-ciones en genes de angiognesis, protelisis y con la enzima topoisomerasa IIa. No expresan RE.

NormalSon tumores con caractersticas similares a las del tejido ma-mario normal.

Para identificar subgrupos de enfermas de alto y bajo riesgo de recada, seleccionando as el tratamiento adyuvante ms adecuado en cada caso, se han desarrollado herramientas de perfiles genticos: a) Oncotype Dx5 del grupo del NSA-BP (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project) se basa en anlisis de RT-PCR (reverse transcriptase polymerasa chain reaction) en tejido fijado en parafina y sobre un panel de 21 genes 16 relacionados con cncer y 5 de control deter-mina una escala de recurrencia (recurrence score) que estima el riesgo de recidiva en los 10 aos siguientes al diagnstico y establece tres grupos de riesgo, cuantificando as la probabi-lidad de recurrencia en pacientes con estadios I-II, ganglios negativos y RE positivos6; b) MammaPrint del grupo ho-lands del Netherlands Cancer Institute, que analiza 70 genes relacionados con la proliferacin, invasin, metstasis, inte-gridad del estroma y angiognesis7.

Tratamiento

El tratamiento del cncer de mama debe realizarse por equipos multidisciplinares que incluyan gineclogos, cirujanos plsticos, radioterapeutas, onclogos mdicos, radilogos, patlogos y re-habilitadores. Se basa en la combinacin de ciruga, radiotera-pia, quimioterapia y hormonoterapia. La seleccin del trata-miento depende del estadio, edad de la enferma, estado de los receptores hormonales y de la existencia de amplificacin del gen HER2. En los ltimos aos, se ha incorporado a la toma de decisiones el uso de plataformas que permiten clasificar a las pacientes en funcin del riesgo de recada, utilizando perfiles de expresin gnica como son Oncotype Dx y MammaPrint.

Tratamiento quirrgico

Desde que en 1894 Halsted implant la mastectoma radical (extirpacin en bloque de la mama, los msculos pectorales y los 3 niveles ganglionares de la axila) como estndar en el tra-tamiento del cncer de mama, el enfoque de dicha enfermedad ha cambiado de forma sustancial, dejando de tratarse como una enfermedad exclusivamente locorregional para considerarse una enfermedad sistmica desde el inicio de su historia natural.

Tipos de ciruga de la mama

Ciruga conservadora. Tratamiento quirrgico de eleccin en la mayora de las enfermas (seguido de radioterapia com-

plementaria). Precisa la reseccin del tumor con mrgenes ptimos, macroscpico 0,5-1 cm, microscpico mayor de 1 mm, y mayores en caso de la presencia de extenso compo-nente intraductal. En el caso de que el tamao del tumor inicial no permita la ciruga conservadora, puede plantearse la administracin de TSP previa colocacin de marcador radioopaco. Contraindicaciones: enfermedad multicntrica; microcalcificaciones difusas de caractersticas malignas; ra-dioterapia previa; mrgenes positivos tras repetidas reseccio-nes; desproporcin entre tamao tumoral y mama pese al TSP con esttica desfavorable; esclerodermia y lupus erite-matoso sistmico (contraindicaciones relativas); embarazo (contraindicacin relativa, se puede plantear tratamiento conservador seguido de quimioterapia adyuvante a partir del segundo trimestre y radioterapia tras el parto).

Mastectoma radical modificada. Incluye la mama y la fas-cia del pectoral mayor, siendo la tcnica de eleccin en las pacientes no candidatas a ciruga conservadora.

Mastectoma ahorradora de piel (skin sparing). Opcin en pacientes que desean una reconstruccin mamaria. Puede con-servarse el complejo areola-pezn (nipple-sparing) en casos se-leccionados como son los tumores pequeos (T1) y perifricos.

Varios estudios aleatorizados han demostrado la equiva-lencia entre mastectoma con diseccin axilar y tratamiento conservador (tumorectoma/cuadrantectoma, diseccin axi-lar y radioterapia)8-11.

Reconstruccin mamaria La reconstruccin mamaria puede realizarse en el mismo acto quirrgico que la mastectoma o en diferido, utilizando tanto tejido autlogo como implantes. Se considera una con-traindicacin relativa de la reconstruccin inmediata la nece-sidad de tratamiento radioterpico adyuvante.

Papel de la ciruga en la enfermedad metastsicaEl tratamiento locorregional (ciruga, radiofrecuencia, radio-terapia estereoatxica) de las lesiones metastsicas puede su-poner un beneficio potencial en supervivencia en pacientes seleccionadas. Las mejores candidatas son aquellas con me-tstasis nicas en una sola localizacin y con un intervalo li-bre de progresin largo.

Algunos estudios retrospectivos han demostrado cierto beneficio de la ciruga del tumor primario en pacientes con cncer de mama metastsico (CMM), pero su papel no queda claro y suele reservarse como tratamiento paliativo en caso de ulceracin y/o sangrado.

Estudio de la afectacin ganglionar

Biopsia selectiva de ganglio centinela (BSGC). Se basa en la observacin de la migracin de clulas desde el tumor pri-mario hacia la primera estacin ganglionar del drenaje linf-tico. Se realiza mediante la inyeccin de un radiotrazador alrededor del tumor o en la regin de la areola que permite la deteccin de dicho ganglio utilizando una gammacmara durante la ciruga. Est indicada en tumores infiltrantes o microinfiltrantes sin afectacin ganglionar (requiere evalua-

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cin de cadenas ganglionares mediante ecografa y PAAF de las adenopatas sospechosas); carcinoma intraductal (CID) extenso (mayor de 4 cm) y alto grado y/o con comedonecro-sis y/o indicacin de mastectoma.

Linfadenectoma axilar. En el caso de no poder realizarse BSGC se debe realizar una reseccin de los ganglios de los niveles axilares I y II (debe incluir al menos 10 ganglios); si existe afectacin macroscpica de ganglios de nivel I o II se resecarn tambin los ganglios del nivel III. Tambin debe realizarse en presencia de micro o macrometstasis en la BSGC.

Factores que influyen en las tasas de recada local

Mrgenes de reseccin. Mrgenes negativos y ausencia de enfermedad invasiva o intraductal, tienen bajas tasas de reci-diva local. Las pacientes con mrgenes positivos o descono-cidos deben ser reoperadas, ya que la tasa de recidiva local es alta, incluso con radioterapia.

Edad. Pacientes con edad inferior a 35-40 aos suelen tener tumores con caractersticas patolgicas de mal pronstico como mayor tamao, invasin vascular linftica, grado 3, RE negativos y presencia de EIC, lo que puede influir en el ries-go local, aunque ajustado a estos factores, la edad es un factor de peor pronstico vital y de recidiva local.

Extenso componente intraductal. Slo es factor de riesgo para recidiva local si los mrgenes no son evaluados.

Radioterapia

Es el tratamiento fundamental en el cncer de mama, tanto en estadios precoces como en enfermedad metastsica. Entre los efectos secundarios especficos podemos encontrar: ra-diodermitis, neumonitis rdica, cardiotoxicidad (menor con las nuevas tcnicas de planificacin) y aplasia medular (si se administra sobre lesiones seas).

Carcinoma no invasivoLa radioterapia disminuye la tasa de recidiva local en pacien-tes con CID tratadas con ciruga conservadora. Este benefi-cio es mayor en CID de alto grado y cuando existe afectacin de mrgenes. Ningn estudio ha demostrado un aumento de la supervivencia. Algunos autores recomiendan la utilizacin del ndice pronstico de Van Nuys para decidir qu pacientes deben recibir radioterapia12.

Carcinoma invasivo

Tratamiento conservador. Todas las pacientes tratadas con ciruga conservadora deben recibir radioterapia adyuvan- te en la mama. Existen distintas pautas de administracin (50 Gy en 25 sesiones durante 35 das o 42.5 Gy en 16 sesio-nes durante 22 das) con resultados comparables a los de SLE y supervivencia global (SG) en pacientes sin afectacin axilar13. Asimismo, existe evidencia de la reduccin del riesgo

de recada local si se aade una dosis adicional (16 Gy) de radioterapia, boost, sobre el lecho de la ciruga en pacientes con afectacin axilar, invasin linfovascular o mrgenes qui-rrgicos prximos14. Podra considerarse no administrar ra-dioterapia adyuvante en pacientes mayores de 70 aos con tumores menores de 2 cm, ganglios negativos, RE+ y en tra-tamiento con tamoxifeno15,16. En la actualidad existen otras tcnicas de radioterapia en investigacin como son la irradia-cin parcial de la mama o el hipofraccionamiento.

Mastectoma. Debe administrarse radioterapia en tumores mayores de 5 cm; si existe infiltracin de piel o pared torci-ca; en caso de carcinoma inflamatorio; mrgenes positivos o prximos (menos de 1 mm); si existe afectacin ganglionar (siempre que haya 4 o ms ganglios afectos y recomendable en caso de afectacin de 1 a 3 ganglios17).

Irradiacin de cadenas ganglionares. Debe realizarse siempre en caso de afectacin de 4 o ms ganglios. En pre-sencia de 1 a 3 ganglios positivos deben tenerse en cuenta otros factores de riesgo a la hora de decidir el tratamiento complementario con radioterapia.

Tratamiento sistmico

QuimioterapiaLa quimioterapia es uno de los pilares del tratamiento sist-mico del cncer de mama. Su uso se considera en tres esce-narios: adyuvante a ciruga, neoadyuvante o prequirrgica y en la enfermedad metastsica.

Quimioterapia adyuvante. El cncer de mama se considera una enfermedad sistmica, y se sabe que desde estadios pre-coces existe enfermedad micrometastsica y/o clulas tumo-rales circulantes. Hasta un tercio de las enfermas sufren a lo largo del seguimiento una recidiva local o a distancia. Por ello, tras la ciruga siempre hay que valorar el tratamiento adyuvante sistmico. Los datos del metaanlisis del Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG)18 con quimioterapia y tamoxifeno (TAM) adyuvante muestran una reduccin en las tasas de recurrencia y muerte en todos los grupos de edad (menores de 70 aos para quimioterapia). Pese a ello, no podemos olvidar la toxicidad, a corto y largo plazo, y que, a pesar del tratamiento, existe un grupo de pa-cientes que recae y fallece como consecuencia de la recidiva tumoral. Es por esto que en los ltimos aos se est realizan-do un gran esfuerzo para establecer factores pronsticos y predictivos que nos ayuden a definir mejor nuestra estrategia teraputica. En este sentido, existen diversas herramientas como son el Adjuvant Online (www.adjuvantonline.com), las guas clnicas (St. Gallen o NCCN) o los test genmicos co-mentados anteriormente. Los primeros frmacos que de-mostraron, ya en los aos 70, superioridad frente a esquemas clsicos como el CMF fueron las antraciclinas. Este benefi-cio es independiente de la presencia o no de afectacin gan-glionar, del estado de los receptores hormonales y del trata-miento con tamoxifeno. La cardiotoxicidad de estos frmacos (dosis acumulativa para adriamicina de 450 mg/m2 y para

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epirrubicina de 1.000 mg/m2) limita su administracin en enfermas mayores de 65 aos, con hipertensin arterial (HTA), cardiopata y/o radioterapia torcica previa.

En los ltimos aos, varios estudios cuestionan el papel de las antraciclinas en el tratamiento adyuvante de las pa-cientes con cncer de mama19,20. Esto ltimo se debe a la in-troduccin, en la dcada de los 90, de los taxanos (paclitaxel o docetaxel) al tratamiento adyuvante del cncer de mama, demostrando un claro beneficio en la SLE y SG al aadirse a un esquema con antraciclinas, tanto en pacientes con afec-tacin ganglionar21, como en pacientes con ganglios negati-vos22. Este beneficio es independiente del estado menopusi-co, nmero de ganglios afectados y estado de los receptores y del HER2. Desde la publicacin del estudio ECOG 1199, las pautas de administracin de los distintos taxanos son: pa-clitaxel semanal (80 mg/m2) y docetaxel cada 3 semanas (100 mg/m2). La seleccin del esquema debe hacerse en funcin del perfil de toxicidad y las preferencias de la paciente.

Quimioterapia neoadyuvante o tratamiento sistmico primario. Es el que se administra antes del tratamiento local, habitualmente antes de la ciruga. Su objetivo fundamental es reducir el tamao tumoral, teniendo su principal indica-cin en los carcinomas localmente avanzados (CLAM) e in-flamatorios y tambin en las pacientes no candidatas de ini-cio a tratamiento conservador locorregional. Ningn ensayo clnico ni metaanlisis ha encontrado diferencia entre SG o SLE, pero s un aumento de la tasa de cirugas conservado-ras. El objetivo del tratamiento neoadyuvante es lograr una respuesta patolgica completa (RCp) entendida como ausen-cia de clulas tumorales en la mama (y axila, dependiendo de los estudios), ya que se correlaciona con mejores SLE y SG. Los esquemas de quimioterapia utilizados son bsicamente los mismos que los empleados en adyuvancia.

Enfermedad metastsica. La supervivencia media es de 2-3 aos, y el objetivo del tratamiento del CMM es prolongar la supervivencia y mejorar los sntomas y la calidad de vida de las enfermas, ya que no es una enfermedad curable. Por ello, a la hora de decidir el tratamiento es importante conocer: la extensin de la enfermedad, el estado de los RH y la expre-sin del HER2, as como el estado general y los sntomas de la paciente. En pacientes oligosintomticas con RH positivos e intervalo libre de enfermedad (ILE) prolongado la hormo-noterapia se considera la primera opcin; sin embargo, en pacientes con elevado volumen de enfermedad, rpida pro-gresin y muy sintomticas, debe considerarse iniciar un tra-tamiento con quimioterapia. En este caso, debe tenerse en cuenta el tratamiento recibido en adyuvancia y el ILE si se trata de una recidiva. En tumores con sobreexpresin de HER2 debe asociarse siempre un frmaco anti-HER2.

Habitualmente se utilizan frmacos en monoterapia, de forma secuencial23, lo que minimiza los efectos secundarios, reservando el tratamiento con poliquimioterapia para situa-ciones en las que es preciso obtener una respuesta rpida de la enfermedad. La duracin del tratamiento en las pacientes que responden no est clara. Las guas de la NCCN reco-miendan continuar hasta conseguir la progresin, aunque en estudios comparativos no se ha encontrado diferencia en SG,

pero s un incremento en el tiempo de la progresin a costa de mayor toxicidad.

Las antraciclinas fueron los frmacos de referencia hasta la llegada de los taxanos a finales de los aos noventa. Pueden utilizarse tanto en monoterapia (adriamicina 60 mg/m2 cada 3 semanas o epirrubicina 100 mg/m2 cada 3 semanas) como en combinacin (AC/EC, FAC/FEC). Debido a la toxicidad cardaca de este grupo de frmacos, en los ltimos aos se han incorporado al tratamiento las adriamicinas liposomales (Caelix o Myocet) que permiten prolongar el tratamiento ms all de las dosis mximas.

Actualmente, sin embargo, los taxanos (paclitaxel, doce-taxel) se consideran la primera lnea de tratamiento para el cncer de mama avanzado. Paclitaxel presenta el inconve-niente de posibles reacciones de hipersensibilidad relaciona-das con el disolvente lipdico Cremophor EL, el que se re-quiere dada la escasa solubilidad del frmaco. Para intentar obviar este problema, se ha desarrollado un agente en el que paclitaxel se administra como una suspensin de nanopart-culas de albmina (Abraxane). Estos frmacos pueden utili-zarse en monoterapia, como parte de un esquema de poliqui-mioterapia o combinados con agentes biolgicos como se comentar ms adelante.

Otros frmacos de elevada utilidad en este estadio son los que enumeramos a continuacin.

Capecitabina. Fluoropirimidina oral con tasas de respuesta en monoterapia del 20 al 35%. Al igual que los taxanos, pue-de administrarse en monoterapia o en combinacin, tanto con otros quimioterpicos como con agentes biolgicos. Su principal toxicidad es el sndrome mano-pie, y precisa ajuste de dosis en funcin del aclaramiento de creatinina.

Gemcitabina. Es un citosttico con escasa actividad en mo-noterapia, por lo que suele usarse en combinacin con car-boplatino, taxanos o vinorelbina.

Vinorelbina. Es un frmaco activo y bien tolerado en mono-terapia (tasa de respuestas del 35 al 50%). Su toxicidad limi-tante de dosis es la mielosupresin y la emesis, y se controla con antiserotoninrgicos. Puede utilizarse por va oral o pa-renteral, lo que supone una ventaja aadida. En ocasiones se utiliza combinada con otros frmacos, siendo especialmente eficaz la combinacin con capecitabina o con trastuzumab.

Eribulina24. Frmaco antimicrotbulo que ha demostrado eficacia en pacientes altamente pretratadas.

HormonoterapiaHasta un 75% de las pacientes diagnosticadas de cncer de mama presentan RH positivos, lo que hace de la hormonote-rapia el tratamiento sistmico ms importante, con mejora en la SG y SLE en todos los subgrupos de enfermas. Los mecanismos de actuacin de estos tratamientos son: a) elimi-nacin de la fuente estrognica mediante la supresin ovri-ca en las pacientes premenopusicas y con los inhibidores de la aromatasa (IA) en las mujeres posmenopusicas; b) con el bloqueo de la unin de los estrgenos al receptor con los moduladores selectivos del receptor estrognico (SERM)

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como el TAM y c) con agentes antiestrognicos puros o de-gradadores selectivos del RE (SERD) como fulvestrant.

Hormonoterapia adyuvante. Premenopusicas. Tamoxife-no (20 mg diarios durante 5 aos) es el tratamiento estndar en pacientes premenopusicas con RE positivos, consiguien-do una reduccin del riesgo relativo de recidiva del 45%, y de muerte del 32% en mujeres menores de 50 aos. Tambin reduce el riesgo de desarrollar cncer de mama contralateral. En relacin con la supresin ovrica con anlogos de hormo-na liberadora de hormona luteinizante (LHRH) se ha visto que reducen el riesgo de recidiva en un 30%, aunque no est claro que la supresin farmacolgica durante 2 o 3 aos sea tan eficaz como la ablacin permanente. El estudio SOFT (Suppression of Ovarian Function Trial), actualmente en mar-cha, pretende aclarar las dudas respecto a la combinacin de la supresin ovrica con tamoxifeno. Deben valorarse los anlogos de la LHRH en pacientes que no queden ameno-rreicas tras la quimioterapia (habitualmente mujeres menores de 40 aos). Respecto a los IA, es importante recordar que no son activos en pacientes con funcin ovrica conservada, pu-diendo incluso provocar su estimulacin. Por esto, en pacien-tes que queden amenorreicas tras la quimioterapia, hay que confirmar el estado de menopausia determinando los niveles de estradiol, hormona luteinizante (LH) y hormona folicu-loestimulante (FSH) doce meses despus de la falta de mens-truacin antes de plantear el tratamiento con un IA.

Postmenopusicas. Existen dos opciones de tratamiento hor-monal adyuvante: tamoxifeno e IA. Varios estudios han de-mostrado la superioridad de los IA frente a tamoxifeno, tanto como tratamiento de inicio (ATAC25 y BIG 1-9826) como cuando se utiliza de forma secuencial con tamoxifeno. La se-cuenciacin puede realizarse tras 2-3 aos de tamoxifen (IES27, ARNO, ABCSG-828 e ITA29) o tras 5 aos de tamoxi-feno (MA-1730 y NSABP-B33).

Neoadyuvancia. Es una opcin a considerar en pacientes con tumores hormonosensibles. En mujeres postmenopusi-cas hay varios estudios que han analizado la eficacia de los IA como TSP. Los estudios PROACT (Preoperative Arimidex Compared to Tamoxifeno) e IMPACT31 (Immediate Preoperative Anastrozole, Tamoxifen, or Combined with Tamoxifen) han de-mostrado la superioridad de los IA frente a TAM en este escenario22,23. En general, se recomienda una duracin de tratamiento de al menos 6 meses cuando se haga con inten-cin neoadyuvante.

Enfermedad metastsica. Premenopusicas. Un metaan-lisis32 de 4 ensayos aleatorizados que analizaban la combina-cin de tamoxifeno y supresin ovrica con la supresin ov-rica concluy que la combinacin obtena mejores tasas de SG y supervivencia libre de progresin (SLP) en pacientes con enfermedad metastsica con RH positivos20. En base a esto, se recomienda la combinacin en primera lnea de hor-monoterapia en estas pacientes.

Postmenopusicas. Las opciones de tratamiento incluyen IA, fulvestrant, TAM y progestgenos (acetato de megestrol).

Elegiremos uno u otro frmaco en funcin del tratamiento previo, su duracin y el tiempo hasta la progresin desde el ltimo agente administrado. En pacientes hormonosensibles con CMM en el momento del diagnstico y no candidatas a quimioterapia de inicio se administrar un IA en primera lnea.

Agentes biolgicos

Trastuzumab. Anticuerpo monoclonal humanizado dirigido frente al dominio extracelular del receptor HER2 que blo-quea las vas de sealizacin mediadas por l. Su actividad antitumoral se relaciona con: a) infrarregulacin de expre-sin de HER2 en la superficie celular, b) bloqueo parcial de la activacin de los heterodmeros HER2/HER3, c) sensibi-lizacin de las clulas tumorales frente al factor de necrosis tumoral, d) inhibicin de la angiognesis, e) papel en la res-puesta inmune va clulas natural killer y f) sensibilizacin de las clulas neoplsicas a la quimioterapia. Su amplificacin/sobreexpresin confiere peor pronstico a las pacientes.

Enfermedad metastsica. Trastuzumab en combinacin con paclitaxel es el tratamiento estndar en primera lnea de pa-cientes metastsicas HER2 positivas, ya que aumenta la tasa de respuestas objetivas (50% frente a 32%) la duracin de la respuesta, el tiempo a la progresin (7,4 frente a 4,6 meses) y la mediana de supervivencia (25,1 frente a 20,3 meses), con una reduccin del riesgo de muerte del 20% con menor tasa de mortalidad a 1 ao (22% frente a 33%)33. Se ha estudiado en combinacin con otros citostticos como docetaxel, vino-relbina, capecitabina y gemcitabina, siendo importante des-tacar un gran sinergismo in vitro con vinorelbina, con tasas de respuesta en estudios fase II superiores al 50% y sin toxi-cidad cardaca. Se recomienda mantener trastuzumab hasta su progresin o toxicidad cardaca que no revierta tras su suspensin. Existen algunos estudios que demuestran tam-bin la eficacia de trastuzumab cuando se mantiene con la progresin, combinndolo con otro quimioterpico. Tam-bin hay datos que avalan su uso en combinacin con hor-monoterapia en pacientes hormonosensibles.

Adyuvancia. Cuatro grandes estudios que incluyeron ms de 13.000 pacientes en estadios precoces con ganglios afectados o negativos pero con factores de alto riesgo demostraron que la administracin de trastuzumab, ya sea concomitante con taxanos y/o de forma secuencial a la quimioterapia, logra una disminucin del riesgo de recidiva del 50% y un beneficio en la SLE34. No hay datos en pacientes con tumores menores de 1 cm, ni en combinacin con hormonoterapia, por lo que no se administrar en enfermas que no sean candidatas a qui-mioterapia. En base a los datos disponibles en la actualidad, se administrar tratamiento con trastuzumab durante 1 ao a pacientes con ganglios positivos o negativos con factores de alto riesgo que vayan a recibir quimioterapia.

Neoadyuvancia. Se recomienda aadir trastuzumab al TSP en todas las pacientes HER2 positivas.

De las toxicidades comunicadas, la ms relevante es la cardaca, con una incidencia de insuficiencia cardaca (NYHA

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[New York Heart Association]) clase III/IV del 0,6 al 3,9%. Es una cardiotoxicidad de tipo 2, en la que no existe muerte sino disfuncin celular y no acumulativa, a diferencia de las antra-ciclinas35. Es a menudo reversible y responde a tratamiento mdico. En las enfermas que vayan a recibir este frmaco se determinar la fraccin de eyeccin de ventrculo izquierdo (FEVI) basal y cada 3 meses. Se exige una FEVI basal supe-rior al 50%. Hay mayor riesgo de toxicidad cardaca en en-fermas con HTA, FEVI lmite y edad superior a 50 aos.

Lapatinib. Es una pequea molcula con actividad tirosin-quinasa que inhibe de forma dual el receptor del factor de crecimiento epidrmico (EGFR/HER1) y el HER2. Este frmaco ha demostrado actividad en pacientes en progresin tras tratamiento con antraciclinas, taxanos y trastuzumab cuando se combina con capecitabina (aumento de la tasa de respuestas y del tiempo a la progresin: 36,9 semanas frente a 19,736).

Bevacizumab. Es un anticuerpo monoclonal recombinante que acta frente al VEGF (vascular endotelial growth factor), inhibiendo la neoangiognesis tumoral. En enfermas con cncer de mama se ha estudiado en combinacin con diver-sos agentes (paclitaxel, capecitabina, docetaxel, nab-pacli-taxel), demostrando un aumento de la SLP (11,8 frente a 5,9 meses en combinacin con paclitaxel37) y en la tasa de res-puesta global sin impacto en la supervivencia. Respecto a la toxicidad especfica destacan: HTA, proteinuria, cefalea y alteracin de la cicatrizacin.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

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Cncer de mamaConceptoEpidemiologaEtiopatogeniaEdad y gneroHistoria personal de cncer de mamaHistoria familiar y factores genticosFactores dietticos y estilo de vidaFactores hormonalesFactores ambientales y ocupacionalesBifosfonatosFactores de riesgo para el cncer de mama en el varn

Estrategias de disminucin de riesgoCambios en el estilo de vidaQuimioprevencin

Clasificacin patolgicaLesiones no invasivasCarcinoma ductal in situ o carcinoma intraductalCarcinoma lobulillar in situEnfermedad de Paget

Lesiones invasivasCarcinoma ductalCarcinoma lobular

Histologas menos frecuentes

Historia naturalClnicaDiagnsticoMamografaEcografaResonancia magnticaBiopsiaEstudio de extensinEstadificacin

Factores pronsticosEstado ganglionar y tamao tumoralSubtipo y grado histolgicoInvasin vascular y linfticaMarcadores de proliferacinReceptores hormonalesSobreexpresin HER2Perfiles de expresin gnicaLuminales A y BBasalHER2 +Normal

TratamientoTratamiento quirrgicoTipos de ciruga de la mamaCiruga conservadoraMastectoma radical modificadaMastectoma ahorradora de piel (skin sparing)

Reconstruccin mamariaPapel de la ciruga en la enfermedad metastsicaEstudio de la afectacin ganglionarBiopsia selectiva de ganglio centinela (BSGC)Linfadenectoma axilar

Factores que influyen en las tasas de recada localMrgenes de reseccinEdadExtenso componente intraductal

RadioterapiaCarcinoma no invasivoCarcinoma invasivoTratamiento conservadorMastectomaIrradiacin de cadenas ganglionares

Tratamiento sistmicoQuimioterapiaQuimioterapia adyuvanteQuimioterapia neoadyuvante o tratamiento sistmico primarioEnfermedad metastsicaCapecitabinaGemcitabinaVinorelbinaEribulina24

HormonoterapiaHormonoterapia adyuvantePremenopusicasPostmenopusicas

NeoadyuvanciaEnfermedad metastsicaPremenopusicasPostmenopusicas

Agentes biolgicosTrastuzumabEnfermedad metastsicaAdyuvanciaNeoadyuvancia

LapatinibBevacizumab

Conflicto de intereses