cambios asociados al proceso de envejecimiento

CAMBIOS ASOCIADOS AL PROCESO DE

ENVEJECIMIENTOMargarita Santa María

Geriatría

Universidad Nacional de Colombia

Fedarko NS. Clin Geriatr Med 27 (2011) 27–37

Introducción

Fenómeno multifactorial.

Multiescala:- Molecular:

Proteínas y genes.

- Celular.- Tisular.

Sistema Biológico

Peysselon F Ricard-Blum S. Maturitas 69 (2011) 126–130.

Introducción

Apoptosis: Demolición controlada. Proceso dependiente de ATP.

Senescencia celular: Respuesta de las células normales a los eventos que potencialmente pueden producir cáncer. Acortamiento de los telómeros.

Reparación

Fedarko NS. Clin Geriatr Med 27 (2011) 27–37

Introducción

Redes de interacción.- Modelos de organismos.

- Levaduras- Moscas - Gusanos

- Procesos fisiopatológicos- Metabólicos.- Genes regulatorios.- Señalización.- Redes Hospedero- patógeno.


Introducción

Microambiente celular:- Concentración de factores de

crecimiento.- Metaloproteinasas de la matriz

y presión de oxigeno.- Envejecimiento y la respuesta

hipóxica factor de transcripción HIF-1 conectado en Caenorhabditis elegans.


Introducción Microambiente extracelular de las células. Membranas basales:- Heparan Sulfato.- Glicosaminoglicanos. Cambios relacionados con la edad, como una

red.


Bases de datos relacionados con el envejecimiento JenAge: Bases de datos relacionados con el

envejecimiento. Datos demográficos, enfermedades, y datos biológicos.

Recursos del envejecimiento genómico humano:

- GenAge: Genes asociados con el envejecimiento y la longevidad en organismos..

- AnAge: Longevidad y envejecimiento animal.- NetAge. Contiene genes y proteínas reguladas

por Micro RNA. http://genomics.senescence.info/


http://genomics/

http://genomics/

http://genomics/

Bases de datos relacionados con el envejecimiento Gerontome: Genes relacionados con el

envejecimiento. http://gerontome.kobic.re.kr/ SAGEWEB: Biogerontología.

http://www.sageweb.org/

Aging DB: Biomoleculas envejecimiento durante la restricción calórica.

http://aging.pharm.pusan.ac.kr/AgingDB/ D-SARM : NIA Interacciones mitocondriales. CR –aging. Restricción calórica y aspectos

nutricionales del envejecimiento.

http://www.telemakus.net/CR-aging


http://gerontome.kobic.re.kr/






http://aging.pharm.pusan.ac.kr/AgingDB/






Proteínas y vías relacionadas con el envejecimiento

Transcriptómica: Cuantifica la transcripción de genes.

Redes de co- expresión de genes, con micromatrices de ADN, declinamiento modular en la coexpresión con el envejecimiento y ratones.

Envejecimiento esta dado por la acumulación de daños, en biomoléculas, células, y tejidos.



Cambios postranscripcionales de las proteínas: que alteran sus interacciones.

- Baja afinidad- Interacciones transitorias.- Uniones débiles.- Blanco primario del

envejecimiento.



Redes de interacción proteína – proteína y el perfil de integración de genes integradores, son los que se han establecido para el envejecimiento del cerebro y de la mosca de la fruta.

Envejecimiento centrado en los nodos regulatorios?

Subredes que contienen interacciones entre genes. Positiva o negativamente correlacionados durante el envejecimiento.


Proteínas y vías relacionadas con el envejecimiento Nodos de señalización:- 261 genes.- Proteinquinasa activadora de mitógenos/

Quinasa reguladora de la señal extracelular.

- Fosfoinositol 3 quinasa/proteína quinasa B- JAK/STAT (Janus quinasa/transductor de

señal y activador de transcripción).- Chaperonas: Conectan módulos

funcionales.



Levadura de cerveza: Replicación a lo largo de la vida y el estado quiescente.

Carbohidratos orgánicos

Metabolismo de los ácidos

nucleicos.Ubiquitina

Metabolismo del ADN



Aproximación metabolómica:- Respuesta metabólica a la hipoxia.- Acidosis: tolerancia reducida a la

hipoxia. Redes de gene. La restricción calórica ha mostrado

reversar algunos interacciones vistas en el envejecimiento en la levadura y en ratones.


Drogas y envejecimiento

Olshansky et al, 2007 dividendos de la longevidad.


Envejecimiento del tejido conectivo

Células de tejido

conectivo y la matriz

extracelular.

Biosíntesis

Modificación.

Organización extracelular.

Genética molecular

Matriz extracelularColágenos– 28 tipos.

1. Proteínas estructurales

Heparan Sulfato dermatán sulfato.

2. Proteoglicanos

Fibronectina – Laminina.

3. Glicoproteinas estructurales.

Cambios fenotípicos de la Matriz Extracelular.

Senescencia celular:- Fibroblastos:

- No se dividen.- Biosíntesis de fibronectina.- Menor respuesta a mitógenos

- Condrocitos:- Fibrilación de la superficie articular.- Incremento del colágeno de uniones

cruzadas.

Curación de heridas.

Artrosis de las articulaciones

Factores inflamatorios:- Citoquinas EGF,

PDGF, FGF, TGF’s.- Linfoquinas.

Envejecimiento de la piel:

1. Intrínseco – Genéticamente determinado.

2. Extrínseco: Exposición al ambiente. Foto envejecimiento.

Radicales libres.Glicación no

enzimática de proteínas.

Celular senescencia

Disminución de la síntesis de colágeno.

Desequilibrio entre la producción y la degradación del colágeno.

Menor capacidad de reparación.

Elastolisis. Pérdida de la arquitectura de red.

Fotoenvejecimiento:- Gran daño.- Acumulacion de residuos de la

degradación de la elastina.- Metaloproteinasas son las mediadoras

del daño. Aumento en su expresión.- UV-B y UV-A.- Irreversible???.

Glicación no enzimática:- Hemoglobina y

albumina.- Glicación no enzimatica

del colágeno.

Degradación de cartílago o hueso.

- Aumento de los factores inflamatorios: Trauma – tóxicos.

- Aumento en las metaloproteinasas.

- En el hueso, aumento de extractibilidad del colágeno.

Envejecimiento arterial- Cambios en su composición: Mayor

colágeno que elastina.- Cambios en su estructura: Colágeno es 100

a 1000 veces más rígido que la elastina.- ENDURECIMIENTO:- Aumento de la presión de pulso.- Hipertensión.- Disminución del flujo de las pulsaciones

corriente abajo.

Síndrome de Werner. Autosómico

recesivo.- Ateroesclerosis.- Cataratas.- Osteoporosis.- Calcificación de los

tejidos blandos.- Pérdida de cabello.- Alta incidencia de

cancer.

Enfermedad de Alzheimer Con el envejecimiento Reducción de la actina

en la media de las arteriolas .

- En el cerebro disminución de la irrigación, aumento del colágeno tipo III y tipo IV.

- Amiloide Ab angiopatía amiloide

- Placas seniles.

Sistema inmune

1969 Inmunogerontología:

1. Incremento de autoinmunidad.

2. Falla en la vigilancia que permite la expresión de cánceres.

3. Incremento de la susceptibilidad a las infecciones .

Defensa del hospedero no específica Tejidos – Barrera Mucocutánea. Celulas:- Monocitos - Neutrófilos. - NK Factores solubles.- Citoquinas.- Quemoquinas.- Complemento.

Fagocitosis

Disminuye la fagocitosis por la dificultad de las células de llegar al sitio de la infección.

Capacidad fagocítica in vitro se ve reducida. No esta disminuido la expresión de los Toll

Like Receptors, GM- CSF. Disminución de la actividad de los

macrófagos:- Reducida señal del Interferon gamma de los

linfocitos T.- Disminución de los macrófagos en la médula

ósea.

Fagocitosis Disminución de loas moléculas del MHC

clase II. Pocas señales desde el sitio de infección.

Reducido número de células T activados. Explicación de por que hay mayor

probabilidad de infecciones como TBC. Disminución de las células presentadoras

de antígenos. Células frágiles. Menor producción de IL- 2.

Lisis celular Células NK… En ancianos sanos

no hay pérdida de la función, pero en ancianos frágiles o con multimorbilidades se observan menos citotóxicas.

Linfocitos T Disminución de la función

tímica. Expansión de las células

T de memoria. Dramática disminución de

las células T naives. Poca efectividad, menor

proliferación y menor producción de IL -2

Linfocitos T Daño en las Células T CD 4---

Vacuna de la influenza. Linfocitos CD28 --CD8+ 80-90%

en el anciano. Prácticamente 0 en los neonatos:

- Inertes- Reducida respuesta proliferativa.- Reducida respuesta a unión TCR.- Mantiene capacidad citotóxica y

es resistente a la apoptosis.

- CMV- EBV.

- Hepatitis B

Linfocitos T Aumento CD28 --CD8+:- Incremento de las

infecciones y falta de respuesta en las vacunas.

- Tejido tímico y linfoide anérgico.

- Daño en la inmunidad mediada por células.

Linfocitos T- Daño en las pruebas de

hipersensibilidad en la piel.

- De 80% en individuos jóvenes baja a 20% en los ancianos.

- Por tanto la prueba de tuberculina disminuye la sensibilidad.

- Comprobar respuesta a antígenops de control, cándida, paperas o estreptoquinasa estreptodornasa.

Linfocitos B Declinamiento de la

producción de anticuerpos con la vacunación.

Reducción de la expansión de celulas B.

Inmunoglobulinas:- IgG aumenta.- IgA aumenta. - IgM permanece igual.

Linfocitos B Respuesta postvacunación:- Tardía (6 semanas).- Con rápido declinamiento

de los títulos.- En ancianos frágiles 10 -

30%. Autoanticuerpos:- Celulas parietales.- Antitiroglobulina.- Antineuronal.

Citoquinas Disminución de las

linfoquinas de las celulas T:

Disminución de la producción de IL 2 en respuesta a antígenos específicos.

Th1> TH 2.

TH1:- IL- 2- Interferón -g.- TNF -a.

TH2:- IL-4- IL-5.- IL-6. - IL10

Marcadores inflamatorios del envejecimiento.Disminuidos.

- Gasto tímico.- Células T naive- Diversidad de células T y B - Estímulo coestimulatorio a

células T- Células T CD28- Células T CD45- IL-2, INFg, IL-12, IL-10, IL 13.- Proliferación de los

mitógenos.- Hipersensibilidad retrasada.- Respuesta a la vacunación

Aumentados• Células de memoria T y B.• Expansión oligoclonal de

linfocitos de memoria.• CMV especifico CD8+/CD4+• Células T CD45• Células T CD28 • IL-6 • Células T anérgicas• Factor de células madre.• Factor inhibitorio de

leucemia.

Autoinmunidad Envejecimiento muestra un incremento de

enfermedades autoinmunes. Anticuerpos antifosfolípidos:- ACV.- Demencia vascular- Arteritis temporal.- Enfermedad del corazón isquémica. Autoanticuerpos para el heparan sulfato

vascular

Cáncer Hipotesis 1:- Reconocimiento y destrucción celulas

tumorales. Hipotesis 2:- Sostenimiento en el tiempo de múltiples

eventos genéticos y epigenéticos.- Transformación y crecimiento tumoral

hasta que se hace clínicamente detectable.

Cáncer Suelo

1. Desequilibrio de la proliferación de células directamente controlado por el sistema inmune.

- Gamapatía monoclonal alcanza el 79% de los mayores de 95 años.

- Mieloma y desórdenes relacionados.- Neoplasia benigna de células B.- Deficiencia inmune.- Estimulación antigénica crónica.

Cáncer Vigilancia inmune.- Entre más retos inmunológicos mayor

incidencia de neoplasias.- Menos neoplasias en los menos competentes

inmunológicamente.- ¿Por qué la mayor incidencia de cáncer en los

inmunocomprometidos? Las neoplasias más comunes en inmunosuprimidos no son las más comunes en ancianos.

Infecciones: Mayor morbilidad y mortalidad en los

ancianos:- Susceptibilidad:- Virus de la Influenza.- Neumococo.- Infecciones en la piel.- Gastroenteritis x Clostridium difficile.- Tuberculosis.- Herpes zoster.

Causas secundarias de inmunodeficiencia

Malnutrición. Comorbilidad

es Polifarmacia. VIH. Stress.

Sistema cardiovascular

Estructura vascular Capas vasculares - túnicas- Túnica adventicia:

- Fibras colágenas.- Fibras elásticas.

- Túnica media:- Tejido conectivo.- Células musculares lisas.- Tejido elástico

- Túnica íntima:- Tejido conectivo- Células endoteliales.

Estructura vascular Remodelamiento.

Dilatación de las grandes arterias elasticas

Incremento en el tamaño de la luz

Engrosamiento de la pared arterial

(engrosamiento intimal)

Estructura vascular

Función endotelial Desequilibrio de la relajación dependiente del

endotelio. Reducción de la capacidad de producción del

óxido nítrico. Menor efectividad de la acetilcolina. Incremento en el riesgo cardiovascular.

medicalmyths.wordpress.com

Rigidez arterialAumento de la onda de pulso.

La aorta y sus ramas no se expanden ni se contraen con los cambios en la presión sanguínea.

Rigidez arterial Aumento en la

presión arterial sistólica y disminución de la diastólica.

Hipertensión sistólica aislada.

Incrementa el riesgo cardiovascular.

Menor respuesta a los a- adrenérgicos. En las arteriolas.

Corazón Aumento de la grasa

epicárdica. Depósitos de calcio. Incremento

asociado a la edad de las aurículas

Engrosamiento de la pared del ventrículo izquierdo.

Corazón Disminución del número de células

marcapasos en el nodo sinoatrial. Disminución de los miocitos cardíacos.

(Se calcula que se pierde 35% a la edad de 70 años). Se reemplazan con fibroblastos.

Procesos:

1. Apoptosis.

2. Necrosis.

3. Hipertrofia.

Corazón: función miocárdica

Cambios aparentes durante el ejercicio. Menor incremento de la frecuencia

cardiaca con la posición supina. Se conserva la función ventricular sístolica

izquierda. Volumen minuto, levemente incrementado. Función sistólica preservada.

Corazón: función miocárdica Función diastólica comprometida. Tasa de llenado ventricular en la diastole

temprana disminuye al 50% en los ancianos mayores de 80 años.

Causa: Mayor rigidez. Aumento de la captación de calcio por los

miocitos.

Corazón: función miocárdica Incremento en la presión

de llenado diastólico aumenta el tamaño de la aurícula izquierda.

Dado que la aurícula promueve el llenado diastólico los ancianos pueden ser más proclives a presentar falla cardíaca izquierda.

Sistema respiratorio

Pulmones Mayores exposiciones ambientales. ROS: Especies reactivas de oxígeno. Procesos inflamatorios crónicos, con

aumento del NF kB. Aumento de la afluencia de neutrófilos.

Pulmones Factores que afectan la función

pulmonar en el envejecimiento:

1. Prematuros.

2. Asma.

3. Exposición ambiental.

4. Nutrición

5. Infecciones respiratorias

Aceleran el envejecimiento pulmonar.

Pulmones. Alveolos Dilatación de los

ductos alveolares. Caída de la

superficie alveolar en 20 %.

Pérdida en las fuerzas de tensión y tendencia al colapso.

Reducción de las células glandulares.

Pulmones. Pared torácica. Pérdida de los espacios de los discos

intervertebrales. Osificación de los cartílagos intercostales. Calcificación de las articulaciones de las

costillas. Reducción del 10% de la capacidad vital

forzada. Reducción de la miosina, con lo cual se

produce pérdida de la fuerza en los músculos respiratorios.

Cambios funcionales Capacidad pulmonar total: sin cambios. 120% más gasto energético al respirar. Aumento del volumen residual y de la

capacidad residual funcional. Disminución de la sensibilidad a los beta

agonistas. Alteración a la sensibilidad a la hipoxia.

Sistema Nervioso

Estado mental Cambios encontrados en el envejecimiento:- Disminución en la velocidad del

procesamiento.- Disminución en la flexibilidad cognitiva.- Percepción visoespacial.- Disminución de la memoria de trabajo.- Disminución de la atención sostenida.- Disminución en la capacidad de aprender

información remota.- Disminución para aprehender nueva

información codificada.

Función de los pares craneales- Disminución de la capacidad

de discriminar entre olores. - Cambios a nivel de:- Epitelio olfatorio.- Bulbo olfatorio- Nervios olfatorios.

Recordar que si bien hay cambios en el envejecimiento hay causas que pueden empeorarlo o agravarlo como infecciones o trauma.

Visión Disminución en los fotoreceptores. Menor visión en bajo contraste y

pobre iluminación. Daño en la acomodación que lleva a

presbicia. Patologías que incrementan el daño:- Cataratas.- Glaucoma.- Degeneración macular.

Visión Pupilas pequeñas:- “Miosis senil”.- Disminución del tono simpático

preganglionar. - Pérdida de la reacción pupilar en 5 –

19% de los ancianos sin alteración neurológica asociada.

Parálisis de la mirada vertical. Limitante para la conducción.

Pérdida del fenómeno de Bell.

Función auditiva y vestibular Perdida de los cilios cocleares. Atrofia de la “stria vascularis” Presbiacusia: Afecta a las tonalidades de

alta frecuencia. Deterioro en la discriminación del habla. Disminución de los reflejos

vestibuloespinales. Secundario a los cambios locales del

oído y a las pérdidas neuronales en el núcleo vestibular.

Signos motores

Sarcopenia. No son normales las fasciculaciones!!! Disminución de la fuerza muscular de prensión y

deltoides en la edad de 60 años. Pérdida en la velocidad de coordinación motora. Hallazgos aislados:- Leve temblor y vacilación en la prueba de dedo –

nariz.- Leve bradiquinesia.

Motor Paratonia: cambios relacionados con la

edad en los ganglios basales. Prevalencia del temblor esencial: 1,7 – 23%. Corea senil. Disquinesia idiopática lingual – facial -

bucal. Es necesario descartar el uso de neurolépticos.

Postura y marcha.

Disminución del poder neuromuscular. Incremento del tono muscular. Disminución de la longitud del paso. Dificultad en el balance con los ojos

cerrados. Reducción en el aclaramiento del piso. Amplia base de sustentación.

Reflejos Reflejos miotendinosos: Hiporreflexia: - Aprehensión- Enfermedad articular. Reflejos disminuidos:- Primer reflejo que se disminuye es el Aquiliano.- Reflejos superficiales: Abdominal, clemastérico

y plantar.

Sensibilidad Disminución de la sensibilidad a la vibración.- 12 – 68% de los ancianos.- Disminuye la vibración de alta frecuencia, en

menor proporción la de baja frecuencia. Disminución en la propiocepción:- Prevalencia de 2 – 44 %- Leve balanceo en la prueba de Romberg.- Incremento en el umbral del dolor, pero

mayor tipo y número de dolores.

Reflejos primitivos Reflejo palmomentoniano: Disfunción

del lóbulo frontal. Reflejo de hociqueo. Reflejo de succión. Reflejo de agarre. Reflejo glabelar.

Resumen1. Enlentecimiento

psicomotor.

2. Disminución de la agudeza visual.

3. Disminución de la capacidad para mirar hacia arriba.

4. Disminución de la agudeza auditiva en el lenguaje hablado.

5. Disminución del volumen muscular.

6. Enlentecimiento motor leve.

8. Disminución de la sensibilidad vibratoria.

9. Balanceo leve en el Test de Romberg.

10. Leve lordosis y restriccion del movimiento en cuello y espalda.

11. Depresión en el reflejo del tendón de Aquiles.

Sistema gastrointestinal

Hambre postprandial y el deseo de comer están disminuidos.

Incremento en la leptina. Sensación de saciedad temprana Alta prevalencia de ERGE. Declinamiento del ácido gástrico. Disminución de síntesis de

prostaglandinas, bicarbonato.

Colon Incremento en el depósito de colágeno. Atrofia de la muscularis propia. Incremento en las células proliferativas

en las criptas. Incremento en el tiempo del transito

colónico.

Cambios anorectales. Disminución de la presión del esfínter

anal en reposo.- Cambios en la composición muscular.- Alteraciones en el nervio pudendo.- Disminución de la evacuación rectal ,

con pobre sensación de llenado rectal.

Tracto urinario

Tasa de filtración glomerular Cambios en la función

glomerular. Debatido. Aumento en la

creatinina?... No necesariamente por la disminución en la masa muscular.

Cistatina C.

Flujo Sanguíneo renal Perdidas del 10 % por década. Defectos corticales en parches. Aumento de la vasoconstricción renal Menor respuesta a los vasodilatadores Aumentada a los vasoconstrictores Bajos niveles de renina y angiotensina

II.

Función tubular La capacidad de tebeclina con la

edad. La capacidad de reabsorber agua

sodio y otras sustancias esta alterada.

No se afecta la capacidad de mantener equilibrio hidroelectrolítico en reposo.

En cambios de desequilibrio hidroelectrolítico rápidamente se afecta la homeostasis

Cambios estructurales Disminución en el número y tamaño de

las nefronas en la corteza renal Perdida del parénquima renal con un

cambio a tejido conectivo. Esclerosis: lobulacion del glomérulo Aumento de las células mesangiales.

Disminución de las células epiteliales. Grandes vasos renales se observan

escleróticos.

Tracto urinario bajo Síntomas irritativos

bajos pueden deberse a una hiperactividad del detrusor.

Subactividad y disfuinción sensorial.

Alteración en la capacidad de almacenar orina

Detrusor subactivo puede coexistir con detrusor hiperactivo.

Sensaciones menos eficientes.

Gracias

cambios asociados al proceso de envejecimiento

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