Buprenorfina/ Naloxona:

Conceptos generales en la dependencia a opiáceos

H. Infanta Leonor

4 de febrero de 2010

Concepto de Dependencia

Enfermedad crónica con

reagudizaciones.

Multifactorial: factores

genéticos y ambientales

Multidimensional:

alteración global de la

salud (físico, social y

psicológico).

Dinámica: evoluaciona a

lo largo del tiempo y el

espacio.

Criterios de Dependencia

CIE-10 (6 criterios)

1. Deseo intenso de consumo

2. Disminución del control

3. Abandono de las actividades

4. Tolerancia

5. Síndrome de abstinencia específico

6. Persistencia en el consumo pese a los daños

>1 mes o repetido en >12 meses

DSM-IV (7 puntos)

1. Consumo durante más tiempo/más cantidad

2. Esfuerzos inútiles de reducir el consumo

3. Mucho tiempo en obtención, consumo y reducción de los efectos

4. Abandono de otras actividades

5. Tolerancia

6. Síndrome de abstinencia específico o alivio del síndrome con el consumo

7. Uso continuado a pesar de los problemas

Patrón desadaptativo, malestar clínico

o deterioro de actividad

Prevalencia anual de abuso de opiáceos en sujetos de 15-64 de años de

edad en Europa, 2004 (o información más reciente disponible)

Source: UNODC, 2006 World Drug Report

Abuso de Opiáceos:

Europa del Este: 2.3 m

Europa Central y Occidental: 1.6 m

Europa Sur-Este: 0.2 m

Europa: 4.0 m

(en porcentaje: 0.7 %)

De los cuales por abuso/adicción

de heroína:

Europa del Este: 1.7 m

Europa Central y Occidental: 1.4 m

Europa Sur-Este: 0.2 m

Europa: 3.3 m

(en porcentaje: 0.6 %)

Modelo de Tratamiento de las Conductas Adictivas

Modelo biopsicosocial

Pluridisciplinar

Equipo terapéutico: enfermero, medico, psicólogo,

trabajador social.

Dinámico e individualizado:

Adaptado al paciente: personalidad, nivel

sociocultural, etc.

Adaptado al momento evolutivo de la enfermedad.

Un poco de historia de los tratamientos

para la adicción a opiáceos

1964: La Metadona es aprobada por la FDA.

1984: La Naltrexona es aprobada por la FDA (en 1989 por la

AEM), su uso ha permanecido muy limitado para la adicción

de opiáceos.

2002: Las presentación de buprenorfina/naloxona

(Suboxone®) es aprobada por la FDA.

2004: La venta y distribución de LAAM se suspende por

toxicidad cardíaca.

2008: Se comercializa buprenorfina/naloxona (Suboxone®)

en España (1 de Mayo).

2010: (25 de enero), financiación por el SNS

Buprenorfina/ Naloxona en el mundo

“Mientras que la metadona administrada por vía oral sigue

siendo la principal droga utilizada para el tratamiento de

sustitución en Europa, la utilización de la buprenorfina

se está haciendo cada vez más habitual”

Observatorio Europeo de las Drogas y Toxicomanías, Informe Anual 2008

Año 2008 España (Buprenorfina/Naloxona)

Año 1996 Francia

(Buprenorfina)

Tratamiento de la

dependencia de opiáceos

Dentro de un marco de

tratamiento médico, social

y psicológico

Para adultos y adolescentes

mayores de 15 años que

deseen recibir tratamiento

para la dependencia opioide

Indicaciones Suboxone

Identificación y componentes

Comprimido sublingual

Cada comprimido contiene una

combinación fija de buprenorfina y

naloxona en una proporción 4:1

2 formulaciones:

Buprenorfina 2 mg/naloxona 0,5 mg

Buprenorfina 8 mg/naloxona 2 mg

Sustancia psicotrópica de tipo III

(OMS)

Eficacia y seguridad equivalente a

buprenorfina, con menor potencial

de consumo indebido, gracias a la

combinación con naloxona

Suboxone® Ficha técnica.

Buprenorfina/naloxona, justificación

Desarrollado para lograr la misma eficacia que

buprenorfina, pero con menor potencial de consumo

indebido

Contiene naloxona, un antagonista de opioides activo por

vía parenteral, para evitar el abuso

Escasa biodisponibilidad cuando se administra por vía

sublingual

Efectos antagonistas cuando se administra por vía

intravenosa en pacientes con dependencia a opioides

El menor potencial de uso indebido puede permitir una

terapia ambulatoria precoz

Mayor acceso a más pacientes

Suboxone®

Combina buprenorfina y naloxona en una sola pastilla.

Se recomienda: NO se recomienda:

Naloxona

Suboxone® actúa

igual que buprenorfina sola.

Suboxone® actúa

igual que naloxona.

Cuando Suboxone® se

administra sublingual, tal y

como se recomienda,

naloxona no actúa:

no tiene ningún efecto.

Naloxona, produce síntomas

de abstinencia en individuos

dependientes de opioides,

con heroína o metadona

(agonistas completos) en su

organismo,en el momento de

la inyección.

Buprenorfina Buprenorfina Naloxona

Cómo actúa Suboxone®

Administración sublingual Utilización incorrecta por

inyección intravenosa

Farmacología - Interacción con el receptor µ

FUNDIDA

Antagonistas

Naloxona

Naltrexona

++ -

Agonistas Totales

Heroína

Morfina

Codeína

Metadona

+ ++

60 w

100 w

Agonistas Parciales

Buprenorfina

Dextropropoxifeno*

++ +

* Retirado del mercado en Junio’09 por riesgo de sobredosis mortal

Afinidad Act. Intrínseca

Agonista parcial de los receptores

opioides mu

Antagonista de los receptores kappa

Menor liberación de dopamina

La heroína y la metadona producen

liberación de dopamina máxima

La buprenorfina produce menor

liberación de dopamina

Gran afinidad por el receptor mu

Desplaza a la mayoría de los opioides

agonistas totales, como la heroína

Se separa de los receptores lentamente

Actividad intrínseca reducida

“Efecto techo”

Johnson RE, et al. Drug Alcohol Depend; 2003.

Heroína,

metadona (agonistas totales)

Buprenorfina (agonista parcial)

= receptores opioides mu

= heroína

= buprenorfina

= dopamina

Buprenorfina:

agonista parcial de los receptores opioideos Mu

Buprenorfina: “techo seguro”

A diferencia de los agonistas

totales, el efecto agonista de

buprenorfina alcanza un

techo1

En caso de sobredosis es

menos probable que

produzca depresión

respiratoria

El efecto techo puede

alterarse en caso de

administración

concomitante de alcohol

u otros depresores del

sistema nervioso central,

o por consumo indebido

de buprenorfina2

1Johnson RE, et al. Drug Alcohol Depend; 2003. 2Suboxone® Ficha técnica.

Umbral de depresión respiratoria

Posibilidad de depresión respiratoria debido a

la actividad en los receptores opioideos

Agonista total – p.ej., morfina/heroína

Agonista parcial – p.ej., Suboxone®

Antagonista – p.ej., naloxona

Dosis de opioide

Inte

nsid

ad d

e los e

fecto

s

ago

nis

tas o

pio

ideos

0

En ausencia de un agonista total

(heroína), buprenorfina se une a

los receptores y produce un

efecto de refuerzo

“Sensación de normalidad”

En presencia de algún agonista

total (heroína), buprenorfina

desplaza al agonista y provoca

síntomas de abstinencia

En la inducción con

Suboxone®, espere a que el

paciente presente síntomas

de abstinencia a fin de

evitar el desencadenamiento

de la abstinencia

Center for Substance Abuse Treatment; DHHS; 2004.

Si se espera 6 horas tras la última dosis de heroína:

Receptor µ Heroína

Efecto total

Receptor µ

Receptor µ

Buprenorfina

Efecto parcial

Síntomas de

abstinencia

Heroína

Buprenorfina

La actividad de buprenorfina depende de las condiciones del receptor Mu

El papel de naloxona

Naloxona presenta

pocos efectos, o

ninguno, cuando

Suboxone® se

administra por vía

sublingual

Si se utiliza Suboxone®

por vía parenteral, en

pacientes con

dependencia de

opioides es probable

que se desencadene la

abstinencia

Stoller KB, et al. Psychopharmacology; 2001.

Buprenorfina/naloxona

Puntuaciones máximas medias de “sensación de malestar”

en la EVA de pacientes con dependencia opioidea tratados

con buprenorfina/naloxona sublingual e inyectada

60

2/0.5 4/1.0 8/2.0 16/4.0

50

40

30

20

10

0

1/0.25

Pu

ntu

ació

n m

áxim

a m

ed

ia e

n las

esca

las v

isua

les a

na

lógic

as

Inyección

Sublingual

†

†

*

*p<0,05

†p<0,01

Agonista Parcial vs.Total

total

agonista

Heroína, metadona (agonistas totales) Buprenorfina/Naloxona

(agonista parcial)

Eficacia

Seguridad: Con efecto techo

Flexibilidad:

Administración diaria, días

alternos ó 3 veces/semana

Eficacia

Seguridad: Sin efecto techo

Flexibilidad:

Administración diaria

“Sensación de normalidad” “Estigma”

Evidencia Científica

Eficacia, Seguridad y Flexibilidad

Experiencia Clínica: Esquema de Inducción1

• Reducción de metadona hasta 30 mg/día.

• Mantener al paciente una semana con 30 mg/día2

• Antes del inicio de Suboxone, esperar hasta la aparición de síntomas ó signos de abstinencia. Como mínimo 24 horas tras la última dosis.

• Esperar hasta la aparición de síntomas o signos de abstinencia. Como mínimo 6 horas tras la última dosis de heroína.

Metadona

1 Ficha Técnica Buprenorfina/Naloxona

2 González-Saiz, Álvarez, Javier. Aspectos farmacológicos de los programas de tratamiento con BUP/NX. T. Adictivos 2008

Antes iniciar la inducción se debe valorar:

1. Tipo de dependencia de opiáceos (de acción prolongada o

corta)

2. Tiempo desde el último consumo de opiáceos y grado de

dependencia opiáceos

Heroína

Resumen Día #1 de la Inducción

Dosis Inicial Suboxone®:2 ó 4 mg sublinguales

Revisar al paciente a las 2-4 horas

Dosis adicional:

2-4mg (MÁX. 8mg)

Si Signos o Síntomas de Abstinencia

Si no hay empeoramiento de

Sintomatología de abstinencia

(o mejoría de la misma)

Si hay empeoramiento de

Sintomatología de abstinencia

Administrar fármacos no

opiáceos y citar al día

siguiente

Evaluar al paciente

antes de tomar la

dosis y…

Resumen Día #2 de la Inducción

…ajustar dosis con

incrementos de 2-8mg

hasta alcanzar un

máximo de 24mg

Resumen Día #3 de la Inducción

Seguir aumentando gradualmente las dosis según

necesidades del paciente con incrementos de 2-8mg hasta

un máximo de 24mg…

…y ajustar la dosis hasta alcanzar la estabilización clínica

La rapidez de inducción facilita la retención en el

programa1

1. Kakko Am J Psychiatry 2007 May; 164 (5):797-803

Ejemplo de esquema de Inducción con Suboxone®

Esquema de inducción con Suboxone®

Día 1

Dosis inicial 2-4 mg

Pueden administrarse dosis adicionales

dependiendo de las necesidades del

paciente

2-4 mg

Día 2

Cuantificación en incrementos de 2-8

mg según

las necesidades de los pacientes

Hasta 24

mg

Desde el

día 3 en

adelante

Continuar con incrementos de 2-8 mg

de dosis progresivamente, según las

necesidades del paciente

Hasta 24

mg

Conclusiones Finales: Estabilización & Mantenimiento

• Dosis única máxima diaria de 24 mg

• Posibilidad de dosificación no diaria

• En días alternos ó 3 veces por semana

• Menos interacciones con fármacos antrretrovirales, pscicofármacos…

• No incremento del intervalo QTc

• Seguro en hepatópatas

• Menos alteraciones cognitivas:

• tener la posibilidad de conducir

• sentirse más alerta

• Normalización del paciente

• Advertencia: No debe utilizarse durante el embarazo y debe evitarse durante la lactancia materna.

Utilización de Suboxone®

con sustancias activas a nivel del citocromo P450

Buprenorfina puede requerir reducción de la dosis si se administra con:

Antifúngicos azólicos (por ejemplo, ketoconazol)

Macrólidos (por ejemplo, eritromicina)

Inhibidores de la proteasa (por ejemplo, ritonavir, indinavir, saquinavir)*

Interacción desconocida con inductores de CYP3A4; controlar cuidadosamente si se administra junto a:

Fenobarbital

Fenitoína

Carbamazepina

Rifampicina

Suboxone® Ficha técnica.

*Actualización en la diapositiva siguiente

Utilización de Suboxone®

con fármacos antirretrovirales: actualización Suboxone® puede administrarse con inhibidores de la transcriptasa inversa

no análogos de nucleósidos (ITINAN) sin ajuste de dosis

Estudio farmacocinético y farmacodinámico de la coadministración de Suboxone® con efavirenz o delavirdina en controles y voluntarios VIH-negativos con dependencia opioidea1

Los ITINAN tuvieron efectos significativos sobre la farmacocinética de buprenorfina, sin síntomas de abstinencia opioidea ni aumento de los efectos adversos

Buprenorfina no alteró la farmacocinética de los ITINAN

Suboxone® puede administrarse con inhibidores de la proteasa (IP) sin ajuste de dosis

Estudio similar con los IP nelfinavir, ritonavir y lopinavir/ritonavir2. DRV/r BID o QD3.

Sólo ritonavir tuvo un efecto significativo sobre la farmacocinética de buprenorfina

Sin síntomas de abstinencia a opioides ni aumento de los acontecimientos adversos

Buprenorfina no alteró la farmacocinética de los IP

1. McCance-Katz EF, et al. Clin Infect Dis. 2006. 2. McCance-Katz EF, et al. Clin Infect Dis. 2006. 3. De Pauw et al. Poster #H-232 presented at ICAAC 2009

Utilización de buprenorfina con psicofármacos

Antidepresivos y Ansiolíticos

Clonazepam1, Diazepam2, Midazolam3 y Flunitrazepam4: existe

un mayor factor de riesgo usado de manera concomitante con

cualquier opiáceo por su posible efecto aditivo sobre el SNC.

Desipramine5 y Fluoxetina6: no han sido observadas

interacciones severas con buprenorfina

Fluvoxamina7: puede inhibir el metabolismo de buprenorfina

causando un incremento de los niveles de buprenorfina.

Paroxetina: Sin datos específicos. Puede generar una leve

inhibición del metabolismo de buprenorfina

Fenobarbital y Sertralina: Sin datos específicos, pero cualquier

interacción no será de carácter severo. 1. Chang and Moody, 2005

2. Pirnay et al,2004/ Litzeris et al, 2006

3. Gueye et al, 2002/ Chang and Moody, 2005

4. Borron et al, 2002/ Kilicarslan and Sellers, 2000/ Pirnay et al, 2004/ Megarbase el at 2005

5. Oliveto et al 1995

6. Iribarne et al, 1998b/ Oliveto et al 1995

7. Christensen et al 2002/ Iribarne et al, 1998b

Es necesario administrar cantidades adecuadas de Suboxone® para

que los pacientes sigan la terapia

Las dosis de buprenorfina ≥8 mg ofrecen un mejor bloqueo frente a

la heroína y otros opiáceos que otras dosis menores

Las dosis ≥8 mg producen mayor saturación de los receptores

mu

Suboxone® reduce la fracción de receptores disponibles, efecto

dosis dependiente

La dosificación subterapéutica de Suboxone® es un motivo frecuente

de uso indebido

Los pacientes con dosis más altas de Suboxone® tienen menos

probabilidad de desear consumir heroína

Comer SD, et al. Psychopharmacology; 2005.

NI ANTES, NI MENOS

Aspectos clave

Aspectos clave

Eficacia y seguridad demostradas en el tratamiento de los

pacientes con dependencia a opioides con escaso potencial

de abuso

Cuando se administra por vía sublingual, actúa como la

monoterapia con buprenorfina

El menor potencial de uso indebido puede permitir una

terapia ambulatoria precoz

Tiene menos riesgo de depresión respiratoria mortal que

los agonistas opioides totales

Facilidad de administración y comodidad de dosificación,

con sabor a lima-limón

Psicotropo, no estupefaciente

NORMALIZACIÓN DEL PACIENTE

Gracias

Cercis Siliquastrum