Biomarcadores en cáncer de próstata

Urology weekFundació Puigvert

26 de Septiembre de 2013Dr.Oscar Rodríguez Faba

Definición

Marcadores Tumorales(marcadores de cáncer o Biomarcadores):• Son sustancias presentes al diagnóstico,

producidas por el tumor mismo o producidas por el huésped en respuesta al tumor que puede ser medido en sangre, tejido o secreciones y que puede ser utilizado para diferenciar tejido normal de tumor.

Marcadores Tumorales

• Son un espectro de sustancias:– Enzimas– Hormonas– Carbohidratos– Antígenos sanguíneos– Proteinas– Receptores– Genes o productos genéticos

¿Porqué son importantes?

• Existen 200.000 nuevos casos de Ca. próstata anualmente en USA

• 30.000 muertes anuales por Ca. próstata

• Una parte de los cánceres de próstata que se diagnostican con el PSA no llegarán a ser clinicamente significativos

Problemas con el screening. PSA

• NO es específico, con el resultado de una tasa de biópsias negativas de hasta el 70%.

• Estudio Europeo: Screening en 1410 hombres. Necesario tratar 48 para prevenir 1 muerte por Ca. próstata

• Estudio Sueco (watchfull waiting):– Relative risk for surgery: 0.62 (0.44-0.87)– NNT 15 overall and 7 for men younger than 65y

¿Cómo podemos mejorar el screening y las decisiones terapéuticas?

• Nomogramas– Incluyen Gleason Score, cilindros positivos, % de

cilindros positivos, y PSA– Otros factores de riesgo: Hª familiar, edad, raza

• Biomarcadores– Implementan la información clínica

Nomograma de Kattan

Stephenson et al, J natl CI, 2006

¿Cómo pueden los biomarcadores mejorar el manejo del Ca. próstata?

Categorias de biomarcadores

Orina Sangre Tejidos

Marcadores urinarios

• Proteinas– Psa ratio

orina/suero– Annexina A3– MMP9– Proteomicos

• DNA– Glutathione-S-

transferasa P1– Otros ensayos

methylation- specificos con PCR

• RNA– PCA3– TMPRSS2-ERG

(genes de fusión)

Roobol et al, Acta oncologica, 2011

PCA3 en orina• Encontrado por la expresión diferencial de

porciones de ARN no codificante en cáncer versus otras condiciones de la próstata.

• Kit comercial, test aprovado.

• Muestra de orina después de un tacto rectal.

• Puede usarse como marcador de screening y con información pronóstica

PCA3: Screening

• Diversos estudios han mostrado mayor especificidad que el PSA: 80-90%, pero incluye pacientes solo con PSA elevado

• PCA3 en pacientes con PSA 4-10ng/ml:–Especificidad: 71-93% Sensibilidad: 53-84%

Roobol et al, Eur Urol, 2010

PCA3 y gen de fusión TMPRSS2-ERG

• Fusión de un promotor androgénico y un oncogén

• Mejoría de la efectividad diagnóstica: – PCA3: 0.65 PCA3 + Fusion: 0.77– PCA3 + gene-fusion + PSA: 0.80

Aubin et al, J Urol, 2008

PCA3: Indicador pronóstico

• Algunos estudios lo relacionan con la agresividad del tumor.

• Estudio Reduce de quimioprevención con Dutasteride– Asociación debil PCA3 con Gl 7 o superior– Dado el bajo número de tumores de alto riesgo, es

estudio es más débil

1. Hessels et al, Prostate, 2010 2. Whitman et al, J Urol, 2008 3. Aubin et al, Urology, 2011

Marcadores sanguíneos• Diagnostico

– PSA– Velocidad de PSA– PSA lire– Pro-PSA– PSA asociado a HBP

• Prognóstico– Kallikreina hunmana 2– Plasminógeno activador

deUrokinasa– Transforming Growth

factor β1– Interleukina-6– Endoglina

Limitaciones del PSA total• Las células neoplásicas producen niveles

variables dePSA l

• Sensitivity: 52% Specificity: 63%

¿ Qué punto de corte?

PSA (ng/ml) Percent CaP (%)

<0.6 6.6

0.6-1.0 10.1

1.1-2.0 17.0

2.1-3.0 23.9

3.1-4.0 26.9

PCPT

Thompson et al, NEJM, 2004

Velocidad de PSA

• Medida de los cambios en el PSA total con el tiempo

1. Shariat et al, Acta Onc, 2011 2. D’amico et al, NEJM, 2004 3. Carter et al, J NCI, 2006

Diagnóstico

• Incremento del riesgo de muerte con niveles de velocidad de pSA superiores a 0.35 – 2.0 ng/ml por año

• No predice progresión termprana pero si agresividad

Pronóstico

Porcentaje del PSA libre

• Isoforma del PSA que se mantiene sin unir en el plasma

• Porcentaje del PSA libre en relación al total con el PSA entre 4-10ng/ml– fPSA < 25% indicador de biópsia

1. Catalona et al, JAMA, 19982. Canto et al, J Urol, 2004

Combinación de isoformas

Vickers et al, BMC Med, 2008

• Endoglina: Receptor de superficie– Pre-prostatectomía: Predice gleason score y recurrencia

Svatek et al, CCR 2008

Combinación de biomarcadores y nomogramas

• Los Biomarcadores sirven para suplementar y no remplazar los datos clínicos

• Nomogramas deKattan + panel de biomarcadores:– TGF-β1, IL-6R, IL-6, endoglin, VEGF, VCAM-1

• Mejoran un 15% la predicción de los nomogramas de Kattan– 71.6% versus 86.6%

Shariat et al, Acta Onc, 2011

Marcadores tisulares

• Diagnóstico– High molecular

weight cytokeratin– p63– AMACR

• Pronóstico– Human kallikrein type 2– Prostate specific

membrane antigen– Ki-67– Androgen receptor– Gene fusions– PTEN– P53– SPINK1/TATI– MSMB– EZH2– Heat shock proteins– DNA methylation– HER2

Antigeno de membrana prostático específico

Cuando está elevado se asocia a alto grado y recurrencia

Perner S, et al, Human Path, 2007

Traducción clínica de los biomarcadores como dianas terapeuticas

• PSMA– PSMA- estudios fase I– Ca. próstata resistente a la castración

• Endoglina

- Estudios en fase I

www.nih.gov, 2011

Resumen

• Los biomarcadores son un importante complemento para el diagnóstico y el pronóstico del Ca. próstata

• Se pueden valorar en orina sangre y tejido

• Para convertirse en importante elemento de decisión es necesario validarlos.